RU2209628C2 - Пероральная фармацевтическая композиция на основе соединения, имеющего антигрибковую активность, и способ ее получения - Google Patents
Пероральная фармацевтическая композиция на основе соединения, имеющего антигрибковую активность, и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2209628C2 RU2209628C2 RU2001104894/14A RU2001104894A RU2209628C2 RU 2209628 C2 RU2209628 C2 RU 2209628C2 RU 2001104894/14 A RU2001104894/14 A RU 2001104894/14A RU 2001104894 A RU2001104894 A RU 2001104894A RU 2209628 C2 RU2209628 C2 RU 2209628C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- oral pharmaceutical
- hydrophilic polymer
- coating
- inert core
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 18
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 11
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 15
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims abstract description 9
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 239000002356 single layer Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 claims description 5
- HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 2-butan-2-yl-4-[4-[4-[4-[[(2s,4r)-2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3O[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229950005137 saperconazole Drugs 0.000 claims description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 4
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical group CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 claims 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229920002538 Polyethylene Glycol 20000 Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005137 deposition process Methods 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Фармацевтическая композиция выполнена в форме гранул и включает в качестве активного ингредиента антигрибковое соединение - итраконазол или саперконазол. Гранулы имеют инертное ядро размером 50 - 600 мкм и покрытие. Покрытие включает единственный слой, полученный распылением на указанное инертное ядро раствора, включающего итраконазол или саперконазол, гидрофильный полимер и неионное поверхностно-активное вещество. Нанесение покрытия осуществляется при постоянной скорости в течение всего процесса. Указанное покрытие подвергается единственной стадии сушки при 45oС. Нанесение покрытия и его сушка проводятся в одном и том же аппарате, что дает преимущество в стоимости, во времени проведения процесса и улучшает химическую и физическую целостность гранул. Фармацевтическая композиция обеспечивает улучшенную растворимость указанных антигрибковых соединений и их повышенную биодоступность. 2 с. и 5 з.п.ф-лы.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к пероральной фармацевтической композиции, включающей соединение с антигрибковой активностью, которая решает проблемы низкой биодоступности, обусловленной плохой растворимостью антигрибковых соединений в водной среде.
Настоящее изобретение относится к пероральной фармацевтической композиции, включающей соединение с антигрибковой активностью, которая решает проблемы низкой биодоступности, обусловленной плохой растворимостью антигрибковых соединений в водной среде.
Настоящее изобретение также относится к способу получения указанной пероральной фармацевтической композиции, который имеет преимущество перед общепринятыми способами.
Предпосылки изобретения
Проблемы растворимости, связанные с химической структурой азолов, таких как итраконазол и саперконазол, соединений, описанных, соответственно, в патентах США 4267179 и 4916134, пытаются решить приготовлением различных фармацевтических форм на основе разных методов введения.
Проблемы растворимости, связанные с химической структурой азолов, таких как итраконазол и саперконазол, соединений, описанных, соответственно, в патентах США 4267179 и 4916134, пытаются решить приготовлением различных фармацевтических форм на основе разных методов введения.
Известно, что растворимость соединения можно увеличить, если его добавлять к гидрофильному полимеру и наносить смесь на инертное ядро. При этом получается готовая форма композиции, в которой заметно улучшается биодоступность соединения.
В патенте ЕР 658103 (опубликован в Испании как ES 2097536 Т3) гранулы итраконазола и саперконазола приготавливают на основе такой технологии. Патент описывает приготовление раствора антигрибкового соединения и гидрофильной полимерной гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС) в этаноле и метиленхлориде, который распыляют в псевдоожиженном слое на инертные ядра, имеющие размер 600 - 700 мкм. После того, как процесс распыления заканчивается, гранулы сушат в том же устройстве в течение 10 мин при 50-55oС, и после этого они должны вводиться в вакуумную сушилку примерно на 36 ч при 80oС. Сухие ядра просеивают и подвергают второму процессу нанесения покрытия в псевдоожиженном слое для образования еще одного слоя раствором полиэтиленгликоля 20000 (PEG 20000). По окончании процесса гранулы сушат в устройстве в течение 10 мин при 50-55oС и затем подают на них сухой воздух при 20-25oС в течение 5-15 мин. Когда процесс сушки заканчивают, гранулы хранят в подходящих контейнерах.
В ЕР 658103 говорится, что второй слой покрытия PEG 20000, который является изолирующим слоем, наносят для предохранения крупинок от слипания, и необходимо, чтобы инертные ядра имели размер между 600 и 700 мкм во избежание проблем сушки и агрегирования крупинок. Согласно ЕР 658103, инертные ядра, имеющие более крупный размер, имеют меньшую удельную поверхность, в силу чего необходимо, чтобы слои покрытия были очень толстыми и, следовательно, затрудняется их сушка, в то время как, если размер инертного ядра будет слишком мелким, получается тонкий слой покрытия, который легко сушится, но подвергается явлению агломерации во время стадии нанесения покрытия.
Описание изобретения
Настоящее изобретение предоставляет пероральную готовую форму фармацевтической композиции и способу получения, который позволяет решить проблемы растворимости, сушки и биодоступности пилюль или гранул антигрибковых соединений.
Настоящее изобретение предоставляет пероральную готовую форму фармацевтической композиции и способу получения, который позволяет решить проблемы растворимости, сушки и биодоступности пилюль или гранул антигрибковых соединений.
Новая готовая форма композиции, являющаяся объектом настоящего изобретения, характеризуется тем, что она состоит из сферических гранул, включающих инертное ядро, покрытое единственным слоем активного ингредиента, включающего антигрибковое соединение. Нанесение покрытия на инертные ядра осуществляют распылением раствора антигрибкового соединения.
Пероральная фармацевтическая композиция настоящего изобретения включает:
a) инертное ядро
b) растворимый активный слой, полученный из раствора, включающего:
- активный ингредиент, имеющий антигрибковую активность;
- гидрофильный полимер;
- неионное поверхностно-активное вещество.
a) инертное ядро
b) растворимый активный слой, полученный из раствора, включающего:
- активный ингредиент, имеющий антигрибковую активность;
- гидрофильный полимер;
- неионное поверхностно-активное вещество.
Активными ингредиентами, имеющими антигрибковую активность, охватываемыми объемом настоящего изобретения, являются итраконазол, (±)-цис-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил-метил)-1,3-диоксолан-4-ил] метокси] фенил] -1-пиперазинил] фенил] -2,4-дигидро-2-(1-метилпропил)-3Н-1,2,4-триазол-3-он, и саперконазол, (±)-цис-4-[4-[4-[4-[2-(2,4-дифторфенил)-2-(1H-1,2,4-триазол-1-ил-метил)-1,3-диоксолан-4-ил] метокси] фенил] -1-пиперазинил]фенил]-2,4-дигидро-2-(1-метилпропил)-3Н-1,2,4-триазол-3-он.
Инертные ядра являются нейтральными сферическими микрогранулами, которые могут иметь в своем составе одно или несколько из следующих веществ: сорбит, маннит, сахароза, крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, глюкоза, трегалоза, мальтит и фруктоза. Их размер составляет между 50-600 мкм, предпочтительно 500-600 мкм.
В настоящем изобретении раствор, распыляемый на инертные ядра, образуется активным ингредиентом, имеющим антигрибковую активность, растворенным в смеси органических растворителей, образованной этанолом и метиленхлоридом, в которой растворен гидрофильный полимер, и поверхностно-активным веществом.
Гидрофильным полимером может быть НРМС, гидроксипропилцеллюлоза (НРС), поливинилпирролидон (PVP), метакрилаты и т.п. Массовое соотношение антигрибкового ингредиента и полимера (м/м) находится в пределах 1:1-1:3.
Неионным поверхностно-активным веществом могут быть сложные эфиры пропиленгликоля, сложные эфиры глицерина, (моно-, ди-, три-)ацетилированный сорбитан, (моно-, ди-, три-)ацетилированная сахароза, сложные эфиры жирных кислот и полиоксиэтиленсорбитана, полиоксиэтилена алкиловые эфиры с жирной цепью, сополимеры полиоксиэтилена-полиокси-пропилена и т.п. Массовое соотношение антигрибкового агента и поверхностно-активного вещества лежит в пределах 1,5:1-29:1.
Еще одним объектом настоящего изобретения является способ получения галеновых готовых форм препаратов изобретения.
Способ описывается ниже, где особое внимание уделяется количествам каждого компонента и используемой методике.
Этанол и метиленхлорид (65:35 по массе) смешивают в емкости подходящего размера из нержавеющей стали. Добавляют антигрибковое соединение (2,8-5,0 мас.%), гидрофильный полимер (3,5-6,3 мас.%) и поверхностно-активное вещество (0,2-2,0 мас.%).
После этого раствор для покрытия распыляется в псевдоожиженном слое на нейтральные гранулы, имеющие размер 50 - 600 мкм, предпочтительно 500-600 мкм для получения одного слоя. В течение всего процесса скорость распыления является постоянной, а температура поддерживается на уровне 45oС.
Когда стадия нанесения покрытия заканчивается, гранулы выдерживают в устройстве в течение 15 мин при 45oС, что является последней стадии сушки.
Данная технология позволяет работать с инертными ядрами размером 50 - 600 мкм, что является более мелким, чем размеры, указанные в ЕР 658103, и благоприятствует процессу нанесения покрытия вследствие увеличения удельной поверхности; на удивление данный размер не создает проблем агломерации и нет необходимости в дополнительном слое уплотняющего или изолирующего покрытия из PEG 20000, так как включение неионного поверхностно-активного вещества предотвращает агломерацию частиц.
В случае настоящего изобретения стоимость процесса снижается благодаря уменьшению времени и используемого оборудования, и, в то же самое время, конечная сушка гранул является благоприятной, снижая таким образом до минимума риск невыполнения требований Proper Manufacturing Standarts.
В настоящем изобретении используется псевдоожиженный слой, в котором осуществляется процесс нанесения покрытия. Нет необходимости использовать еще одно устройство для сушки гранул с покрытием: напротив, достаточной является короткая стадия сушки (15 мин при 45oС), осуществляемая в одном и том же устройстве после завершения стадии нанесения покрытия из одного слоя. Таким образом, не только снижается время процесса по сравнению с патентом ЕР 658103, поскольку пилюли или гранулы нет необходимости помещать в вакуумную сушилку; но и в то же время исключается стадия подвержения их экстремальным температурам порядка 80oС в течение 36 ч.
Температура, действию которой подвергаются ядра в течение процесса напыления, составляет 45oС, что ниже рабочей температуры в патенте ЕР 658103, и это также является положительным фактором для регулирования химической стабильности активного действующего начала и для того, чтобы избежать недостатков, уже обсуждавшихся и в ЕР 658103, связанных с тем, что высокие температуры могут ускорять сушку гранул с риском образования неоднородных слоев и имеющих высокую пористость.
Скорость распыления во время процесса нанесения покрытия является фактором, который учитывается для получения более высокой эффективности процесса. В ЕР 658103 рекомендуется начинать с низкой скорости, которая постепенно увеличивается во время процесса; упоминается даже, что слишком высокая скорость может вызывать избыточное увлажнение гранул, приводящее к явлениям агломерации. В противоположность этому, если скорость низкая, могут происходить потери продукта вследствие сушки самого спрея. В ЕР 658103 скорость распыления в начале нанесения покрытия, для получения первого слоя, составляет около 600-700 г/мин и увеличивается до 800 г/мин после того, как будет израсходовано 30% раствора для покрытия. Данный интервал скорости выше, чем используемый в настоящем изобретении. Скорость нанесения покрытия в настоящем изобретении ниже и поддерживается постоянной на протяжении всего процесса.
В настоящем изобретении технология, описанная в ЕР 658103, усовершенствована, поскольку процесс осуществляется с инертными ядрами меньшего размера, чем у ядер, описанных в ЕР 658103, не вызывая агломерации гранул. С другой стороны, распыление при более низкой скорости достигается без каких-либо потерь продукта, и сушка конечных гранул осуществляется при более низких рабочих температурах и при сокращении процесса сушки практически до времени загрузки.
Использование одного аппарата, в котором проводят и стадию нанесения покрытия, включающего только один слой, и сушку, дает дополнительное преимущество не только в стоимости, но также и во времени проведения процесса, а это, в свою очередь, влечет за собой меньшие обращения с конечными гранулами и улучшение их химической и физической целостности.
Пример
В контейнере из нержавеющей стали смешивают 18,60 кг метиленхлорида и 10,00 кг этанола; затем вводят 0,98 кг итраконазола, 1,32 кг гидроксипропилметилцеллюлозы и 0,39 кг полоксамера.
В контейнере из нержавеющей стали смешивают 18,60 кг метиленхлорида и 10,00 кг этанола; затем вводят 0,98 кг итраконазола, 1,32 кг гидроксипропилметилцеллюлозы и 0,39 кг полоксамера.
В псевдоожиженный слой вводят 2 кг инертных ядер, состоящих из сахарозы (62,5-91,5%) и крахмала (37,5-8,5%), имеющих размер 500-600 мкм, и покрывают их предварительно приготовленным раствором при скорости распыления 30 г/мин и при температуре продукта 45oС. После того, как стадия нанесения покрытия заканчивается, загруженные ядра сушат в том же устройстве в течение 15 мин при 45oС.
Claims (7)
1. Пероральная фармацевтическая композиция в форме гранул, включающая в качестве активного ингредиента соединение, обладающее антигрибковой активностью, выбранное из итраконазола и саперконазола, инертное ядро и покрытие, включающее указанный активный ингредиент, отличающаяся тем, что инертное ядро имеет размер 50 - 600 мкм, и указанное покрытие включает единственный слой, полученный распылением на указанное инертное ядро раствора, включающего указанное соединение, имеющее антигрибковую активность, гидрофильный полимер и неионное поверхностно-активное вещество.
2. Пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанное инертное ядро имеет размер 500 - 600 мкм.
3. Пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанный гидрофильный полимер выбран из группы, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), гидроксипропилцеллюлозу (НРС), поливинилпирролидин (PVP) и метакрилаты.
4. Пероральная фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанное неионное поверхностно-активное вещество выбрано из сложных эфиров пропиленгликоля, сложных эфиров глицерина, (моно-, ди-, три-)ацетилированного сорбитана, (моно-, ди-, три-) ацетилированной сахарозы, сложных эфиров жирных кислот и полиоксиэтиленсорбитана, полиоксиэтилен алкиловых эфиров с жирной цепью и сополимеров полиоксиэтилена-полиоксипропилена.
5. Пероральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что количества гидрофильного полимера, неионного поверхностно-активного вещества, активного ингредиента и инертного ядра в конечных гранулах составляют соответственно, %: гидрофильный полимер - 25-60, предпочтительно 27-55; неионное поверхностно-активное вещество - 1-15, предпочтительно 3-10; антигрибковое соединение - 19-30, предпочтительно 20-25, и инертное ядро - 10-45, предпочтительно 15-43.
6. Пероральная фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что массовое соотношение антигрибкового соединения и гидрофильного полимера составляет (1: 1)-(1: 3) и антигрибкового соединения и поверхностно-активного вещества - 1,5: 1-29: 1.
7. Способ получения пероральной фармацевтической композиции по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что осуществляют следующие стадии: а) нанесение покрытия, включающего единственный слой, на инертные ядра, имеющие размер 50 - 600 мкм, с помощью распыления раствора, состоящего из антигрибкового агента, гидрофильного полимера и неионного поверхностно-активного вещества, при постоянной скорости нанесения покрытия в течение всего процесса и b) единственную стадию сушки указанного покрытия при 45oС в одном и том же устройстве.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ESP9801539 | 1998-07-21 | ||
| ES009801539A ES2157731B1 (es) | 1998-07-21 | 1998-07-21 | Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2001104894A RU2001104894A (ru) | 2002-12-27 |
| RU2209628C2 true RU2209628C2 (ru) | 2003-08-10 |
Family
ID=8304581
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001104894/14A RU2209628C2 (ru) | 1998-07-21 | 1999-07-20 | Пероральная фармацевтическая композиция на основе соединения, имеющего антигрибковую активность, и способ ее получения |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6737082B1 (ru) |
| EP (1) | EP1103252B1 (ru) |
| JP (1) | JP4190732B2 (ru) |
| KR (1) | KR100572135B1 (ru) |
| AT (1) | ATE234077T1 (ru) |
| AU (1) | AU750730B2 (ru) |
| BG (1) | BG65187B1 (ru) |
| BR (1) | BR9912300A (ru) |
| CA (1) | CA2337509C (ru) |
| CZ (1) | CZ291938B6 (ru) |
| DE (1) | DE69905905T2 (ru) |
| DK (1) | DK1103252T3 (ru) |
| EE (1) | EE04415B1 (ru) |
| ES (2) | ES2157731B1 (ru) |
| HK (1) | HK1037531A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20010128B1 (ru) |
| HU (1) | HU228895B1 (ru) |
| IL (1) | IL140910A (ru) |
| ME (1) | MEP26708A (ru) |
| MX (1) | MXPA01000681A (ru) |
| NO (1) | NO320054B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ509886A (ru) |
| PL (1) | PL194740B1 (ru) |
| PT (1) | PT1103252E (ru) |
| RS (1) | RS50063B (ru) |
| RU (1) | RU2209628C2 (ru) |
| SK (1) | SK283279B6 (ru) |
| TR (1) | TR200100177T2 (ru) |
| UA (1) | UA64009C2 (ru) |
| WO (1) | WO2000004881A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200101293B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8709479B2 (en) | 2005-03-18 | 2014-04-29 | Ethypharm | Sublingual coated tablet of fentanyl |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT877563E (pt) * | 1996-01-31 | 2004-08-31 | Univ South Alabama | Preparacoes alimentares e vitaminicas contendo o isomero natural de folatos reduzidos |
| US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| SK8562002A3 (en) | 1999-12-23 | 2003-10-07 | Pfizer Prod Inc | Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations |
| FR2842736B1 (fr) | 2002-07-26 | 2005-07-22 | Flamel Tech Sa | Formulation pharmaceutique orale sous forme d'une pluralite de microcapsules permettant la liberation prolongee de principe(s) actif(s) peu soluble(s) |
| US20040115287A1 (en) * | 2002-12-17 | 2004-06-17 | Lipocine, Inc. | Hydrophobic active agent compositions and methods |
| DK1438961T4 (da) * | 2003-01-14 | 2014-11-17 | Acino Pharma Ag | Bioækvivalent sammensætning af itraconazol dispergeret i en hydrofil polymer |
| PT1438960E (pt) * | 2003-01-14 | 2007-06-19 | Cimex Pharma Ag | Composição de itraconazole disperso num polímero hidrofílico possuindo biodisponibilidade melhorada |
| FR2852607B1 (fr) * | 2003-03-20 | 2006-07-14 | Procede de fabrication de microspheres de sucre de petite taille, les microspheres susceptibles d'etre obtenues par ce procede et leurs applications | |
| FR2857591B1 (fr) * | 2003-07-17 | 2007-11-02 | Ethypharm Sa | Particules comprenant un principe actif sous forme de co-precipite |
| ES2667668T3 (es) * | 2003-07-17 | 2018-05-14 | Janssen Sciences Ireland Uc | Procedimiento para preparar partículas que contienen un antiviral |
| EP2404602A1 (en) | 2005-08-22 | 2012-01-11 | The Johns Hopkins University | Hedgehog pathway antagonists to treat cancer |
| CN101283984B (zh) * | 2007-04-12 | 2010-05-26 | 永胜药品工业股份有限公司 | 高生物使用率的经杀真菌剂和聚合物涂覆的核心微粒状物 |
| US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
| WO2011107466A2 (de) * | 2010-03-05 | 2011-09-09 | Basf Se | Schmelzüberzogene arzneiformen |
| US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
| US9498485B2 (en) | 2014-08-28 | 2016-11-22 | Lipocine Inc. | Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters |
| WO2016033549A2 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
| MA40982A (fr) * | 2014-11-19 | 2017-09-26 | Biogen Ma Inc | Formulation de bille pharmaceutique comprenant du fumarate de diméthyle |
| RU2017141029A (ru) * | 2015-05-25 | 2019-06-25 | Сан Фармасьютикал Индастриз Лимитед | Фармацевтическая пероральная композиция изотретиноина для применения один раз в сутки |
| AU2017310506B2 (en) | 2016-08-11 | 2019-11-21 | Dmk Pharmaceuticals Corporation | Drug compositions |
| US20180147215A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Lipocine Inc. | Oral testosterone undecanoate therapy |
| US11564910B2 (en) | 2017-12-08 | 2023-01-31 | Adamis Pharmaceuticals Corporation | Drug compositions |
| CN112313289A (zh) * | 2018-04-27 | 2021-02-02 | 凸版印刷株式会社 | 缓释性复合颗粒、缓释性复合颗粒的制造方法、干燥粉体、以及壁纸 |
| WO2023118082A1 (en) * | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Palau Pharma, S.L.U. | Multiparticulate albaconazole composition |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4218458A (en) * | 1978-06-23 | 1980-08-19 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| US4916134A (en) * | 1987-03-25 | 1990-04-10 | Janssen Pharmacuetica N.V. | 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones |
| IE61651B1 (en) * | 1990-07-04 | 1994-11-16 | Zambon Spa | Programmed release oral solid pharmaceutical dosage form |
| PH30929A (en) * | 1992-09-03 | 1997-12-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Beads having a core coated with an antifungal and a polymer. |
| US5567441A (en) * | 1995-03-24 | 1996-10-22 | Andrx Pharmaceuticals Inc. | Diltiazem controlled release formulation |
| EA001219B1 (ru) * | 1996-05-20 | 2000-12-25 | Жансен Фармасетика Н.В. | Антигрибковые композиции с улучшенной биологической доступностью |
| DE69710729T2 (de) * | 1996-05-24 | 2002-08-14 | Schering Corp., Kenilworth | Fungizide zusammensetzung mit erhörter bioverfügbarkeit |
| CA2258683C (en) * | 1996-06-28 | 2007-07-31 | Schering Corporation | Oral composition comprising a triazole antifungal compound |
| DE19626924C2 (de) * | 1996-07-04 | 1999-08-19 | Epazon B V | Gerät zur Bereitstellung eines Atemgases |
| KR100520936B1 (ko) | 1997-03-26 | 2005-10-17 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 항진균제 및 중합체로 코팅된 코어를 갖는 펠릿제 |
-
1998
- 1998-07-21 ES ES009801539A patent/ES2157731B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-07-20 UA UA2001021260A patent/UA64009C2/uk unknown
- 1999-07-20 DE DE69905905T patent/DE69905905T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-20 JP JP2000560874A patent/JP4190732B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-20 WO PCT/ES1999/000230 patent/WO2000004881A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-07-20 RS YUP-39/01A patent/RS50063B/sr unknown
- 1999-07-20 EP EP99931261A patent/EP1103252B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-20 SK SK86-2001A patent/SK283279B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-07-20 ME MEP-267/08A patent/MEP26708A/xx unknown
- 1999-07-20 EE EEP200100041A patent/EE04415B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-20 PL PL99345625A patent/PL194740B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-07-20 KR KR1020017000783A patent/KR100572135B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-07-20 TR TR2001/00177T patent/TR200100177T2/xx unknown
- 1999-07-20 IL IL14091099A patent/IL140910A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-07-20 CZ CZ2001175A patent/CZ291938B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-07-20 BR BR9912300-2A patent/BR9912300A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-07-20 ES ES99931261T patent/ES2194480T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-20 DK DK99931261T patent/DK1103252T3/da active
- 1999-07-20 MX MXPA01000681A patent/MXPA01000681A/es active IP Right Grant
- 1999-07-20 RU RU2001104894/14A patent/RU2209628C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-20 CA CA002337509A patent/CA2337509C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-20 NZ NZ509886A patent/NZ509886A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-20 HU HU0103708A patent/HU228895B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-07-20 AT AT99931261T patent/ATE234077T1/de active
- 1999-07-20 US US09/744,322 patent/US6737082B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-20 PT PT99931261T patent/PT1103252E/pt unknown
- 1999-07-20 AU AU47821/99A patent/AU750730B2/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-01-17 NO NO20010289A patent/NO320054B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 ZA ZA200101293A patent/ZA200101293B/en unknown
- 2001-02-21 BG BG105282A patent/BG65187B1/bg unknown
- 2001-02-21 HR HR20010128A patent/HRP20010128B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-11-27 HK HK01108330A patent/HK1037531A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8709479B2 (en) | 2005-03-18 | 2014-04-29 | Ethypharm | Sublingual coated tablet of fentanyl |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2209628C2 (ru) | Пероральная фармацевтическая композиция на основе соединения, имеющего антигрибковую активность, и способ ее получения | |
| JP2865869B2 (ja) | 抗真菌剤とポリマーを用いてコーティングされた核をもつビーズ | |
| EP0527637A1 (en) | Spheroids containing dittiazem and a spheronizing agent | |
| AU729038B2 (en) | Benzimidazole pharmaceutical composition and process of preparation | |
| JP2003300907A (ja) | 抗真菌製剤、及びその製造方法ならびに使用 | |
| JP2002520351A (ja) | 抗菌・カビ剤及びポリマーを被覆したコアを有するペレット | |
| US20010053387A1 (en) | Benzimidazole pharmaceutical composition and process of prepatation | |
| WO2005016317A1 (en) | Process for manufacture of extended release pellets containing diltiazem hci |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140721 |