KR100572135B1 - 항진균 활성을 갖는 화합물의 경구용 약제 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 활성성분으로서 항진균 활성을 갖는 화합물, 불활성 핵 및 활성성분을 포함하는 피막을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 이는 불활성 핵의 입자 크기가 50 내지 600㎛임을 특징으로 하고, 또한 피막이, 항진균 활성을 갖는 화합물, 친수성 중합체 및 비이온성 계면활성제를 포함한 용액을 불활성 핵에 분무시킴으로써 생성된 단층을 가짐을 특징으로 한다. 본 발명의 방법은 항진균제, 친수성 중합체 및 비이온성 계면활성제로 구성된 용액을 공정을 통하여 일정한 피복 속도로 크기가 50 내지 600㎛인 불활성 핵에 분무하여 단층으로 피복시킴으로써 수행되고, 당해 피막을 단일 건조시키는 공정은 동일한 장치로 수행할 필요가 있다.
항진균성, 불활성 핵, 피막, 분무, 친수성 중합체, 비이온성 계면활성제
Description
본 발명은 항진균성 화합물을 포함하는 경구용 약제학적 조성물에 관한 것으로, 이 조성물에서는 수성용매중에서의 상기 항진균성 화합물의 불량한 용해도로 인한 낮은 생체이용률 문제가 해결되었다.
본 발명은 또한 종래의 방법을 능가하는 장점을 갖는 경구용 약제학적 조성물을 수득하는 방법에 관한 것이다.
미국 특허 제4,267,179호 및 제4,916,134호에 각각 기재되어 있는 화합물, 이트라코나졸 및 사퍼코나졸 등 아졸의 화학 구조와 관련된 용해도 문제가 다른 투여방법에 기초한 다른 약제학적 제형을 제조하는 방식으로 그 해결이 시도되고 있다.
화합물의 용해도는 그 화합물을 친수성 중합체와 혼합하여 이 혼합물을 불활성 핵 표면에 적용하면 증가된다는 것이 공지되어 있다. 이 화합물의 생체이용률이 현저히 개선된 제형이 수득된다.
유럽 공개특허공보 제658103호(스페인에서는 스페인 공개특허공보 제2097536 T3호로 공개됨)에서는, 이러한 기술에 기초하여 이트라코나졸 및 사퍼코나졸 펠렛을 제조한다. 당해 문헌에는 크기가 600 내지 700㎛인 불활성 핵 표면에 유동상으로 분무되는, 에탄올과 메틸렌 클로라이드 중의 항진균성 화합물과 친수성 중합체인 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 용액의 제조방법이 기재되어 있다. 일단 분무 공정이 완료되면, 비드를 50 내지 55℃의 온도에서 10분 동안 동일한 장치 속에서 건조시키고, 그 후에는 80℃의 온도에서 약 36시간 동안 진공 건조기에 도입해야 한다. 건조된 핵을 체로 걸르고 제2 피복 공정으로 처리하여 유동상 형태의 폴리에틸렌 글리콜 20000(PEG 20000) 용액으로 제2 층을 형성한다. 공정이 완료되면, 비드를 50 내지 55℃에서 10분 동안 이 장치 속에서 건조시킨 다음, 20 내지 25℃의 건조 공기를 5 내지 15분 동안 공급한다. 건조 공정이 완료되면 적합한 용기 속에 저장한다.
유럽 공개특허공보 제658103호에는 밀봉 피막 층인, PEG 20000으로 된 제2 피막 층을 도포하여 펠렛이 서로 부착하는 것을 방지하고, 건조 문제 및 펠렛 응집을 피하기 위하여 불활성 핵의 크기를 600 내지 700㎛로 할 필요가 있다는 것이 교시되어 있다. 당해 유럽 공개특허공보 제658103호에 따르면, 크기가 더 큰 불활성 핵은 더 작은 비표면을 포함하고 따라서 피막 층은 매우 두꺼워질 필요가 있어 건조시키기 어려운 한편, 불활성 핵 크기가 너무 작은 경우에는 얇은 피막 층이 수득되어 건조시키기에는 용이하지만 피복 단계중에 응집 현상이 일어날 수 있다.
본 발명은 항진균성 화합물 펠렛의 용해도, 건조 문제 및 생체이용률 문제를 해결하기 위한 경구용 약제학적 제형 및 이의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 신규한 제형은 항진균성 화합물을 포함하는 단일층의 활성 충전물로 피복된 불활성 핵을 포함하는 구형 비드로 이루어지는 것을 특징으로 한다. 불활성 핵의 피복방법은 항진균성 화합물의 용액을 분무시켜 수행한다.
본 발명의 경구용 약제학적 조성물은 하기 성분을 포함한다:
(a) 불활성 핵; 및
(b) 항진균 활성을 갖는 활성성분, 친수성 중합체 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 용액으로부터 수득한 가용성 활성층
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본 발명의 영역 내에 포함되는 항진균 활성을 갖는 활성성분은 이트라코나졸, (±)-시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일-메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온, 및 사퍼코나졸, (±)-시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일-메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온이다.
불활성 핵은, 하기 물질 중 하나 이상을 그 조성에 포함할 수 있는 중성 구형의 마이크로비드이다: 소르비톨, 만니톨, 사카로스, 전분, 미세결정성 셀룰로스, 락토스, 글루코스, 트레할로스, 말티톨 및 프럭토스. 이들의 크기는 50 내지 600㎛, 바람직하게는 500 내지 600㎛이다.
본 발명에서, 불활성 핵에 분무하는 용액은 항진균 활성을 갖는 활성성분을 에탄올과 메틸렌 클로라이드에 의해 형성된 유기 용매의 혼합물에 용해시키고, 여기에 친수성 중합체와 계면활성제를 용해시켜 형성한다.
친수성 중합체는 HPMC, 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 메타크릴레이트 등일 수 있다. 항진균제와 중합체 사이의 중량 대 중량 비(w/w)의 범위는 1:1 내지 1:3이다.
비이온성 계면활성제는 프로필렌 글리콜 에스테르, 글리세롤 에스테르, (모노-, 디-, 트리-)아세틸화 소르비탄, (모노-, 디-, 트리-) 아세틸화 사카로스, 지방산의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 지방 쇄의 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 등일 수 있다. 항진균제와 계면활성제의 중량 대 중량 비의 범위는 1.5:1 내지 29:1이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 갈렌(Galen)식 제형의 제조방법이다.
다음에, 각각의 성분의 비율과 사용된 방법론에 특별히 주목하여 방법을 기재하였다.
적합한 크기의 스테인레스 강 탱크에, 에탄올과 메틸렌 클로라이드(65:35)(w/w)를 혼합한다. 항진균성 화합물(2.8 내지 5.0%)(w/w), 친수성 중합체(3.5 내지 6.3%)(w/w) 및 계면활성제(0.2 내지 2.0%)(w/w)를 가한다.
그 후, 피복 용액을 분무하여 유동 상으로, 크기가 50 내지 600㎛, 바람직하게는 500 내지 600㎛인 중성 펠렛 위에 단층을 수득한다. 전체 공정 동안 분무 속도를 일정하게 하고 온도를 45℃에서 유지한다.
피복 단계가 완료되면, 펠렛을 장치 속에서 15분 동안 45℃의 온도에서 유지하며, 이는 마지막 건조 단계이다.
이러한 기술로 크기가 50 내지 600㎛인 불활성 핵를 제조할 수 있으며, 당해 크기는 유럽 특허 제658103호에서 청구한 것보다 작고, 또한 비표면의 증가로 인하여 피복 공정을 촉진시키는데, 놀랍게도, 비이온성 계면활성제의 혼입으로 입자 응집이 방지되기 때문에, 이러한 크기는 어떠한 응집 문제도 일으키지 않으며, 추가의 PEG 20000 밀봉 피막 층이 필요하지 않다.
본 발명으로 공정 비용이 시간 및 장치 사용의 감소로 절감되는 동시에, 비드의 최종 건조가 촉진되어, 적합한 제조 표준을 충족시키지 못할 위험성을 최소화시킨다.
본 발명은 피복 공정 수행시 유동상을 사용한다. 제2 장치를 사용하여 피복된 비드를 건조시킬 필요가 없으며, 오히려, 짧은 건조 시간(45℃에서 15분) 동안 단층의 피복 단계를 완료한 후 동일한 장치에서 수행하는 것으로 충분하다. 따라서, 펠렛 또는 비드가 진공 건조기에 위치할 필요가 없기 때문에, 유럽 특허 제658103호의 가공 시간에 비하여 단축된 가공 시간 뿐만 아니라, 동시에 이를 36시간 동안 80℃의 극도의 온도로 처리하는 단계를 피할 수 있다.
분무 공정 동안, 핵을 처리하는 온도는, 유럽 특허 제658103호의 작업 온도보다 낮은 45℃이며, 이는 또한 활성성분의 화학 안정성을 조절하고, 유럽 특허 제658103호에 이미 언급된, 고온으로 비드의 건조를 촉진시켜 비균일하고 다공도가 높은 층을 형성시키는 위험을 발생시키는 단점을 극복하기 위한 긍정적인 인자이다.
피복 공정 동안, 분무 속도는 공정에서 더 높은 효율성을 수득하기 위하여 고려해야 하는 인자이다. 유럽 특허 제658103호에서는 낮은 속도로 출발하여 공정 진행에 따라 점진적으로 증가시키는 것이 바람직하며, 심지어 너무 높은 속도는 비드의 과도한 습윤화를 일으켜 응집 현상을 발생시킨다고 언급되어 있다. 반대로, 속도가 낮으면 분무 자체의 건조로 인하여 낮은 제품 손실이 발생한다. 유럽 특허 제658103호에서는 피복 개시시 분무 속도가, 제1 층의 형성을 위하여 약 600 내지 700g/분이며, 일단 피복 용액의 30%가 소비되면 800g/분으로 상승시킨다. 이러한 속도 범위는 본 발명에 사용되는 범위보다 속도가 빠르다. 본 발명의 피복 속도는 더 느리고 전체 공정을 통하여 일정하게 유지된다.
본 발명에서는, 비드의 응집이 발생하지 않으면서 유럽 특허 제658103호에 기술된 것보다 더 작은 크기의 불활성 핵로 작업을 수행하기 때문에, 유럽 특허 제658103호에 기재되어 있는 기술을 개선시켰다. 다른 한편으로, 낮은 속도에서 분무하면, 생성물 손실이 없게 되고, 최종 비드의 건조가 더 낮은 작업 온도에서 수행되고, 실질적으로 건조 공정을 적재 시간으로 단축시킨다.
하나의 층만을 형성하는 피복 단계와 건조 단계를 모두 실시할 수 있는 단일 장치를 사용하면, 비용 뿐만 아니라 가공 시간 상에서 또 다른 이점을 수득할 수 있으며, 이는 차례로 최종 비드를 덜 취급하고도, 이의 화학적 및 물리적 통합성을 개선시키도록 한다.
메틸렌 클로라이드 18.60kg과 에탄올 10.00kg을 스테인레스 강 용기에서 혼합한 다음, 이트라코나졸 0.98kg, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 1.32kg 및 폴록사머 0.39kg을 도입한다.
유동상에 사카로스(62.5 내지 91.5%)와 전분(37.5 내지 8.5%)으로 구성된, 크기가 500 내지 600㎛인 불활성 핵 2kg을 도입하고, 이를 30g/분의 피복 속도 및 45℃의 제조 온도에서 미리 제조한 용액으로 피복한다. 일단 피복 단계가 완료되면, 충전시킨 핵을 45℃에서 15분 동안 동일한 장치 속에서 건조시킨다.
Claims (11)
- 이트라코나졸 및 사퍼코나졸로부터 선택된 활성성분으로서의 항진균성 화합물; 불활성 핵; 및 상기 활성성분을 포함하는 피막을 포함하는 펠렛 형태의 경구용 약제학적 조성물로서,상기 불활성 핵의 입자 크기는 50 내지 600㎛이고, 상기 피막은 항진균성 화합물, 친수성 중합체 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 용액을 상기 불활성 핵에 분무하여 수득된 단일층으로 이루어진 것을 특징으로 하는 펠렛 형태의 경구용 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 불활성 핵의 입자 크기가 500 내지 600㎛인 것을 특징으로 하는 경구용 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 친수성 중합체가 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 폴리비닐 피롤리돈(PVP) 및 메타크릴레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구용 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 프로필렌 글리콜 에스테르, 글리세롤 에스테르, (모노-, 디-, 트리-)아세틸화 소르비탄, (모노-, 디-, 트리-)아세틸화 사카로스, 지방산의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 지방 쇄의 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구용 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 최종 펠렛 중의 친수성 중합체, 비이온성 계면활성제, 활성성분 및 불활성 핵의 비율이 각각 친수성 중합체 25 내지 60%, 비이온성 계면활성제 1 내지 15%, 항진균성 화합물 19 내지 30% 및 불활성 핵 10 내지 45%인 것을 특징으로 하는 경구용 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 항진균성 화합물과 친수성 중합체의 중량 대 중량 비가 1:1 내지 1:3이고, 항진균성 화합물과 계면활성제의 중량 대 중량 비가 1.5:1 내지 29:1인 것을 특징으로 하는 경구용 약제학적 조성물.
- (a) 항진균제, 친수성 중합체 및 비이온성 계면활성제로 구성된 용액을 전체 공정을 통하여 일정한 피복 속도로 크기가 50 내지 600㎛인 불활성 핵에 분무하여 단층 피막을 형성하는 단계; 및(b) 피막을 동일한 장치 속에서 단일 건조시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 경구용 약제학적 조성물의 제조 방법.
- 제5항에 있어서, 친수성 중합체의 비율이 27 내지 55%인 것을 특징으로 하는 경구용 약제학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 비이온성 계면활성제의 비율이 3 내지 10%인 것을 특징으로 하는 경구용 약제학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 항진균성 화합물의 비율이 20 내지 25%인 것을 특징으로 하는 경구용 약제학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 불활성 핵의 비율이 15 내지 43%인 것을 특징으로 하는 경구용 약제학적 조성물.
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