NO320054B1 - Oral farmasoytisk sammensetning med en forbindelse som har antisopp aktivitet og en metode for dens fremstilling - Google Patents
Oral farmasoytisk sammensetning med en forbindelse som har antisopp aktivitet og en metode for dens fremstilling Download PDFInfo
- Publication number
- NO320054B1 NO320054B1 NO20010289A NO20010289A NO320054B1 NO 320054 B1 NO320054 B1 NO 320054B1 NO 20010289 A NO20010289 A NO 20010289A NO 20010289 A NO20010289 A NO 20010289A NO 320054 B1 NO320054 B1 NO 320054B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- oral pharmaceutical
- compound
- hydrophilic polymer
- inert core
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 17
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 title claims description 15
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 10
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 9
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 6
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002356 single layer Substances 0.000 claims description 5
- HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 2-butan-2-yl-4-[4-[4-[4-[[(2s,4r)-2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3O[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 4
- 229950005137 saperconazole Drugs 0.000 claims description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 claims 1
- 230000001716 anti-fugal effect Effects 0.000 abstract 3
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 abstract 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 6
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229920002538 Polyethylene Glycol 20000 Polymers 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Description
Den foreliggende oppfinnelse angår en oral farmasøytisk sammensetning som omfatter en forbindelse som har antisoppaktivitet og hvor problemene med lav biotilgjengelighet, på grunn av dårlig oppløselighet av antisoppforbindelser i et vandig medium, er løst. Den foreliggende oppfinnelse angår også en fremgangsmåte for å oppnå nevnte orale farmasøytiske sammensetning som har fordeler over konvensjonelle metoder.
Problemene med oppløselighet assosiert til kjemiske strukturer med azoler såsom itrakonazol- og saperkonazol-forbindelser som er beskrevet henholdsvis i US patent 4 267 179 og 4 916 134, er forsøkt løst ved å fremstille forskjellige farmasøytiske fonner på basis av de forskjellige administrasjonsmetoder.
Det er kjent.at oppløseligheten til en forbindelse kan øke når den blir tilsatt til en hydrofil polymer og påføre blandingen en inert kjerne. En formulering blir oppnådd som forbedrer bemerkelsesverdig biotilgjengeligheten til forbindelsen.
I patent EP 658103 (publisert i Spania som ES 2097536 T3) blir pellets av
itrakonazol og saperkonazol fremstilt på basis av denne teknologi. Det er beskrevet fremstilling av en oppløsning i etanol og metylenklorid av antisoppforbindelsen og den hydrofile polymer hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) som blir sprayet i et fluidisert sjikt på inerte kjerner som har en størrelse mellom 600 og 700 am. Når sprayeprosessen er avsluttet blir kulene tørket i samme apparat i 10 min. ved en temperatur på 50-55°C, deretter må de innføres i en vakuumtørker i ca. 36 timer ved en temperatur på 80°C. De tørre kjernene blir siktet og blir utsatt for en andre beleggingsprosess for å danne et andre lag med en oppløsning av polyetylenglykol 20000 (PEG 20000) i et fluidisert sjikt. Når prosessen er avsluttet blir kulene tørket i apparatet i 10 min. ved 50-55°C og deretter blir tørr luft ved 20-25°C tilført i løpet av 5-15 min. Når tørkeprosessen er avsluttet blir de lagret i egnede beholdere.
EP 658103 lærer at det andre belagte lag med PEG 20000, som er et forseglende beleggs lag, blir påført for å forhindre pellets fra å klebe seg, og at det er nødvendig å ha inerte kjerner av en størrelse mellom 600 og 700 |um for å unngå tørkeproblemer og pelletaggregering. I henhold til EP 658103 omfatter inerte kjerner som har en større størrelse en mindre spesifikk overflate, hvorved det belagte lag må være meget tykt og således vanskelig å tørke, mens hvis den inerte kjernestørrelse er altfor liten gir det opphav til et tynt beleggingslag, lett å tørke men som kan gjennomgå agglomereringsfenomen under beleggingstrinnet.
Det er derfor en hensikt å tilveiebringe en farmasøytisk sammensetning uten ovennevnte ulemper og en fremgangsmåte til fremstilling derav. Denne hensikt er oppnådd med foreliggende oppfinnelse kjennetegnet ved det som fremgår av de vedlagte krav.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en oral farmasøytisk formulering og en arbeidsmetode som tillater å løse problemene med oppløselighet, tørking og biotilgjengelighet av pelletene med antisoppforbindelser.
Den nye formulerte gjenstand i henhold til foreliggende oppfinnelse er kjennetegnet ved at det består av sfæriske kuler som omfatter en inert kjerne belagt med et enkelt lag med aktiv ladning som omfatter en antisoppforbindelse. Fremgangsmåten til å belegge de inerte kjerner blir utført ved å spraye en oppløsning av antisoppforbindelsen.
Den orale farmasøytiske sammensetning i henhold til foreliggende oppfinnelse omfatter:
a) en inert kjerne,
b) et oppløselig aktivt lag oppnådd fra en oppløsning som omfatter:
- et aktivt prinsipp som har antisoppaktivitet,
- en hydrofil polymer,
- en ikke-ionisk surfaktant.
Det aktive prinsipp som har antistoffaktivitet inkludert i området til foreliggende oppfinnelse er itrakonazol, (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl-metyl)-l,3-dioksolan-4-yI]metoksy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(l-metylpropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-on, og saperkonazol, (+)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(234-difluorfenyl)-2-(lH-l,2s4-triazol-l-yl-metyl)l,3-dioksolan-4-yl]metoksy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(l-metylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on.
De inerte kjerner er nøytrale sfæriske mikrokuler som kan ha i sin sammensetning én eller flere av de følgende stoffer: sorbitol, manriitol, sakkarose, stivelse, mikrokrystallinsk cellulose, laktose, glukose, trehalose, maltitol og fruktose. Deres størrelse er mellom 50-600 (im, fortrinnsvis mellom 500-600 um.
I den foreliggende oppfinnelse er oppløsningen som skal sprayes på inerte kjerner dannet ved at det aktive prinsipp som har antisoppaktivitet, oppløst i en blanding av organiske oppløsningsmidler dannet av etanol og metylenklorid, i hvilke den hydrofile polymer blir oppløst, og et surfaktant.
Den hydrofile polymer kan være HPMC, hydroksypropylcellulose (HPC), polyvinylpyrrolidon (PVP), metakrylater, etc. Vekt til vekt forholdet (vekt/vekt) mellom antisoppmidlet og polymeren er i området [(1:1)-(1:3)].
Den ikke-ioniske surfaktant kan være propylenglykolestere, glyserol estere, (mono-di-tri-)acetylert sorbitan, (mono, di-tri)acetylert sakkarose,
polyoksyetylensorbitanestere av fettsyrer, polyoksyetylenalkyletere av fettkjede,
polyoksyetylen-polyoksypropylenkopolymerer etc. Vekt til vekt forholdet mellom antisoppmidlet og surfaktanten ligger i området [(1,5:1)-(29:1)J.
En annen hensikt med den foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte til å fremstille de galeniske formuleringer i henhold til oppfinnelsen. 1 det følgende er metoden beskrevet, med spesiell vekt på forholdene til hver komponent og metodologien brukt.
I en rustfri stålttank av egnet størrelse, blir etanol og metylenklorid (65:35)
(vekt/vekt) blandet. Antisoppforbindelsen (2,8 %-5,0 %) (vekt/vekt), den hydrofile polymer (3,5 %-6,3 %) (vekt/vekt) og surfaktanten (0,2 %-2,0 %) (vekt/vekt) blir tilsatt.
Deretter blir beleggingsoppløsningen sprayet for å oppnå et enkelt lag på de nøytrale pellets som har en størrelse mellom 50 og 600 um, fortrinnsvis 500-600 lim, i et fluidisert sjikt. Under hele prosessen er sprayehastigheten konstant og temperaturen blir opprettholdt på 45°C.
Når beleggingstrinnet er avsluttet blir pelletsene holdt i apparatet i 15 min. ved en temperatur på 45°C, idet dette er det siste tørketrinn.
Denne teknologien tillater at man arbeider med inerte kjerner i en størrelse mellom 50 og 600 um, som er mindre enn de krevd i EP 658103 og som tilgodeser beleggingsprosessen på grunn av en økning av spesifikk overflate; overraskende, siden denne størrelse ikke gir opphav til noe agglomereringsproblem og i tillegg er laget med PEG 20000 forseglingsbelegg ikke nødvendig fordi inkorporering av ikke-ionisk surfaktant overraskende forhindrer partikkelagglomerering.
Med den foreliggende oppfinnelse er omkostningene ved fremgangsmåten redusert ved en reduksjon i tid og i anvendelse av apparatet, og på samme tid blir den avsluttende tørking av kulene begunstiget, for således å minimalisere risikoen for ikke å oppfylle de "korrekte fabrikkasjonsstandarder".
Den foreliggende oppfinnelse bruker et fluidisert sjikt i hvilke beleggingsprosessen blir utført. Det er ikke nødvendig å bruke et annet apparat til å tørke de belagte kuler, tvert imot er det tilstrekkelig med et kort tørketrinn (15 min. ved 45°C) utført i det samme apparat etter at beleggingstrinnet til det enkle laget er fullstendig. Således er ikke bare fremstillingstiden redusert i forhold til den til EP 658103 fordi pelletene eller kulene ikke har behov for å bli plassert i en vakuumtørker, men på samme tid er trinnet hvor de utsettes for ekstreme temperaturer på.80°C i 36 timer unngått.
Under sprayeprosessen er temperaturen som kjernene blir utsatt for 45°C, lavere enn arbeidstemperaturen i EP 658103. Dette er også en positiv faktor for å kontrollere den kjemiske stabilitet til det aktive prinsipp og for å unngå den ulempen, som allerede er kommentert i EP 658103, at høye temperaturer kan akselerere tørkingen av kulene med risiko for dannelse av lag som er ikke-enhetlige og som har en høy porøsitet.
Under beleggingsprosessen er sprayehastigheten en faktor som må vurderes for å oppnå en høyere effektivitet av prosessen. I EP 658103 er det anbefalt å starte med en lav hastighet som gradvis økes i løpet av prosessen, det er til og med nevnt at en altfor høy hastighet kan forårsake utstrakt fuktning av kulene som resulterer i agglomereringsfenomen. Tvertimot hvis hastigheten er lav kan produkttap skje på grunn av tørking av sprayen i seg selv. I EP 658103 er sprayehastigheten i begynnelsen av beleggingen, for å oppnå det første lag, ca. 600-700 g/min. og den blir hevet til 800 g/min. når 30 % av beleggingsoppløsningen er blitt forbrukt. Dette området av hastigheter er høyere enn de brukt i foreliggende oppfinnelse. Beleggingshastigheten i foreliggende oppfinnelse er lavere og blir opprettholdt konstant gjennom hele prosessen.
I den foreliggende oppfinnelse har teknologien beskrevet i EP 658103 blitt forbedret siden arbeidet ble utført med inerte kjerner av mindre størrelse enn de beskrevet i EP 658103, uten å forårsake agglomerering av kulene. På den annen side blir det oppnådd spraying ved lavere hastigheter uten produkttap og tørking av de endelige kulene blir utført ved lavere arbeidstemperaturer, som reduserer tørkeprosessen praktisk talt til opplastningstiden.
Anvendelse av et enkelt apparat i hvilke både beleggingstrinnet, som omfatter bare ett lag, og tørketrinnet tillater en ytterligere fordel ikke bare omfattende omkostninger men også omfattende prosesseringstid, og dette i sin tur involverer mindre behandling av den endelige kule med forbedringer både av den kjemiske og fysiske integritet.
Eksempel
18,60 kg metylenklorid og 10,00 kg etanol blir blandet i en rustfri stålbeholder, deretter blir 0,98 kg itrakonazol, 1,32 kg hydroksypropylmetylcellulose og 0,39 kg poloksamer innført.
I det fluidiserte sjikt blir det innført 2 kg av inerte kjerner sammensatt av sakkarose (62,5 %-91,5 %) og stivelse 37,5 %-8,5 %) som har en størrelse på 500-600 um, og de blir belagt med oppløsningen tidligere fremstilt med en sprayehastighet på 30 g/min. og ved en produkttemperatur på 45°C. Når beleggingstrinnet er avsluttet blir de oppladede kjerner tørket i det samme apparat i 15 min. ved 45°C.
Claims (7)
1. ' Oral farmasøytisk sammensetning i form av en pellet, som omfatter en forbindelse som har antisoppaktivitet som aktivt prinsipp, valgt mellom itrakonazol og saperkonazol, en inert kjerne og et belegg som inkluderer nevnte aktive prinsipp,
karakterisert ved at nevnte inerte kjerne har en partikkelstørrelse mellom 50 og 600 um og ved at nevnte belegg omfatter et enkelt lag oppnådd ved spraying på nevnte inerte kjerne av en oppløsning som omfatter nevnte forbindelse som har antisoppaktivitet, en hydrofil polymer og en ikke-ionisk surfaktant.
2. Oral farmasøytisk sammensetning som angitt i krav 1, karakterisert ved at den inerte kjerne har en partikkelstørrelse mellom 500 og 600 um.
3. Oral farmasøytisk sammensetning som angitt i krav 1, karakterisert ved at nevnte hydrofile polymer er valgt blant gruppen som består av hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), hydroksypropylcellulose (HPC), polyvinylpyrrolidon (PVP) og metakrylater.
4. Oral farmasøytisk sammensetning som angitt i krav 1, karakterisert ved at nevnte ikke-ioniske surfaktant er valgt fra -propylenglykolestere, glyserolestere, (mono, di, tri)acetylert sorbitan, (mono, di, tri)acetylert sakkarose, polyoksyetylensorbitanestre av fettsyrer, polyoksyetylenalkyletere av -fettkjede, polyoksyetylen-polyoksypropylen kopolymerer.
5. Oral farmasøytisk sammensetning som angitt i et av de foregående krav, karakterisert ved at forholdene mellom hydrofil polymer, ikke-ionisk surfaktant, aktivt prinsipp og inert kjerne i den avsluttende pellet er henholdsvis: hydrofil polymer (25-60 %), fortrinnsvis (27-55 %), ikke-ionisk surfaktant (1-15 %), fortrinnsvis (3-10 %), anti sopp forbind el se (19-30 %), fortrinnsvis (20-25 %), og inert kjerne (10-45 %), fortrinnsvis (15-43 %).
6. Oral farmasøytisk sammensetning som angitt i et av de foregående krav, karakterisert ved at vekt til vekt forholdet mellom anti soppforbindel sen og den hydrofile polymer er [(1:1)-(1:3)] og mellom antisoppforbindelsen og surfaktanten er [(1,5:1)-(29:1)].
7. Fremgangsmåte til å oppnå en oral farmasøytisk sammensetning som angitt i et av de foregående krav.
karakterisert ved at følgende trinn blir utført: a) en belegging som består av et enkelt lag på de inerte kjerner som har en størrelse mellom 50 og 600 nm ved hjelp av spraying av en oppløsning sammensatt av antistoffmidlet, den hydrofile polymer og den ikke-.ioniske surfaktant, med en konstant beleggingshastighet gjennom hele prosessen; og b) et enkelt tørketrinn av nevnte belegg i samme apparat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES009801539A ES2157731B1 (es) | 1998-07-21 | 1998-07-21 | Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion. |
| PCT/ES1999/000230 WO2000004881A1 (es) | 1998-07-21 | 1999-07-20 | Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20010289D0 NO20010289D0 (no) | 2001-01-17 |
| NO20010289L NO20010289L (no) | 2001-03-07 |
| NO320054B1 true NO320054B1 (no) | 2005-10-17 |
Family
ID=8304581
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20010289A NO320054B1 (no) | 1998-07-21 | 2001-01-17 | Oral farmasoytisk sammensetning med en forbindelse som har antisopp aktivitet og en metode for dens fremstilling |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6737082B1 (no) |
| EP (1) | EP1103252B1 (no) |
| JP (1) | JP4190732B2 (no) |
| KR (1) | KR100572135B1 (no) |
| AT (1) | ATE234077T1 (no) |
| AU (1) | AU750730B2 (no) |
| BG (1) | BG65187B1 (no) |
| BR (1) | BR9912300A (no) |
| CA (1) | CA2337509C (no) |
| CZ (1) | CZ291938B6 (no) |
| DE (1) | DE69905905T2 (no) |
| DK (1) | DK1103252T3 (no) |
| EE (1) | EE04415B1 (no) |
| ES (2) | ES2157731B1 (no) |
| HK (1) | HK1037531A1 (no) |
| HR (1) | HRP20010128B1 (no) |
| HU (1) | HU228895B1 (no) |
| IL (1) | IL140910A (no) |
| ME (1) | MEP26708A (no) |
| MX (1) | MXPA01000681A (no) |
| NO (1) | NO320054B1 (no) |
| NZ (1) | NZ509886A (no) |
| PL (1) | PL194740B1 (no) |
| PT (1) | PT1103252E (no) |
| RS (1) | RS50063B (no) |
| RU (1) | RU2209628C2 (no) |
| SK (1) | SK283279B6 (no) |
| TR (1) | TR200100177T2 (no) |
| UA (1) | UA64009C2 (no) |
| WO (1) | WO2000004881A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200101293B (no) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE262799T1 (de) * | 1996-01-31 | 2004-04-15 | Univ South Alabama | Lebensmittel und vitamin herstellungen mit natürlichem isomeren von reduzierten folaten |
| US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| JP2003518485A (ja) | 1999-12-23 | 2003-06-10 | ファイザー・プロダクツ・インク | 向上された薬物濃度を与える医薬組成物 |
| FR2842736B1 (fr) | 2002-07-26 | 2005-07-22 | Flamel Tech Sa | Formulation pharmaceutique orale sous forme d'une pluralite de microcapsules permettant la liberation prolongee de principe(s) actif(s) peu soluble(s) |
| US20040115287A1 (en) * | 2002-12-17 | 2004-06-17 | Lipocine, Inc. | Hydrophobic active agent compositions and methods |
| DE60312636T3 (de) * | 2003-01-14 | 2014-12-24 | Acino Pharma Ag | Bioaequivalente Zusammensetzung in der Form einer festen Dispersion enthaltend Itraconazol und ein hydrophiles Polymer |
| DK1438960T4 (da) * | 2003-01-14 | 2013-03-25 | Cimex Pharma Ag | Sammensætning af itraconazol dispergeret i en hydrofil polymer med forhøjet biotilgængelighed |
| FR2852607B1 (fr) * | 2003-03-20 | 2006-07-14 | Procede de fabrication de microspheres de sucre de petite taille, les microspheres susceptibles d'etre obtenues par ce procede et leurs applications | |
| FR2857591B1 (fr) * | 2003-07-17 | 2007-11-02 | Ethypharm Sa | Particules comprenant un principe actif sous forme de co-precipite |
| WO2005011702A1 (en) * | 2003-07-17 | 2005-02-10 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Process for preparing particles containing an antiviral |
| FR2883179B1 (fr) | 2005-03-18 | 2009-04-17 | Ethypharm Sa | Comprime enrobe |
| EP2404602A1 (en) | 2005-08-22 | 2012-01-11 | The Johns Hopkins University | Hedgehog pathway antagonists to treat cancer |
| CN101283984B (zh) * | 2007-04-12 | 2010-05-26 | 永胜药品工业股份有限公司 | 高生物使用率的经杀真菌剂和聚合物涂覆的核心微粒状物 |
| US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
| EP2542222A2 (de) * | 2010-03-05 | 2013-01-09 | Basf Se | Schmelzüberzogene arzneiformen |
| US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
| WO2016033549A2 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
| US9498485B2 (en) | 2014-08-28 | 2016-11-22 | Lipocine Inc. | Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters |
| MA40982A (fr) * | 2014-11-19 | 2017-09-26 | Biogen Ma Inc | Formulation de bille pharmaceutique comprenant du fumarate de diméthyle |
| RU2017141029A (ru) * | 2015-05-25 | 2019-06-25 | Сан Фармасьютикал Индастриз Лимитед | Фармацевтическая пероральная композиция изотретиноина для применения один раз в сутки |
| US10137111B2 (en) | 2016-08-11 | 2018-11-27 | Adamis Pharmaceuticals Corporation | Drug compositions comprising an anti-parasitic and proton pump inhibitor |
| JP2020503269A (ja) | 2016-11-28 | 2020-01-30 | リポカイン インコーポレーテッド | 経口ウンデカン酸テストステロン療法 |
| WO2019113493A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Adamis Pharmaceuticals Corporation | Drug compositions |
| CN112313289A (zh) * | 2018-04-27 | 2021-02-02 | 凸版印刷株式会社 | 缓释性复合颗粒、缓释性复合颗粒的制造方法、干燥粉体、以及壁纸 |
| WO2023118082A1 (en) * | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Palau Pharma, S.L.U. | Multiparticulate albaconazole composition |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4267179A (en) * | 1978-06-23 | 1981-05-12 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| US4916134A (en) * | 1987-03-25 | 1990-04-10 | Janssen Pharmacuetica N.V. | 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones |
| IE61651B1 (en) * | 1990-07-04 | 1994-11-16 | Zambon Spa | Programmed release oral solid pharmaceutical dosage form |
| PH30929A (en) * | 1992-09-03 | 1997-12-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Beads having a core coated with an antifungal and a polymer. |
| US5567441A (en) * | 1995-03-24 | 1996-10-22 | Andrx Pharmaceuticals Inc. | Diltiazem controlled release formulation |
| NZ330739A (en) * | 1996-05-20 | 1999-06-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Particulate solid dispersion of itraconazole and a water soluble polymer |
| CA2255663C (en) * | 1996-05-24 | 2002-08-20 | Schering Corporation | Antifungal composition with enhanced bioavailability |
| CN1228693A (zh) * | 1996-06-28 | 1999-09-15 | 先灵公司 | 含有三唑类抗真菌化合物的口服组合物 |
| DE19626924C2 (de) * | 1996-07-04 | 1999-08-19 | Epazon B V | Gerät zur Bereitstellung eines Atemgases |
| ATE241969T1 (de) * | 1997-03-26 | 2003-06-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Tabletten mit einem kern, der mit einem pilzbekämpfungsmittel und einem polymeren beschichtet ist |
-
1998
- 1998-07-21 ES ES009801539A patent/ES2157731B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-07-20 IL IL14091099A patent/IL140910A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-07-20 RU RU2001104894/14A patent/RU2209628C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-20 BR BR9912300-2A patent/BR9912300A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-07-20 CA CA002337509A patent/CA2337509C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-20 UA UA2001021260A patent/UA64009C2/uk unknown
- 1999-07-20 JP JP2000560874A patent/JP4190732B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-20 SK SK86-2001A patent/SK283279B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-07-20 DE DE69905905T patent/DE69905905T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-20 MX MXPA01000681A patent/MXPA01000681A/es active IP Right Grant
- 1999-07-20 PT PT99931261T patent/PT1103252E/pt unknown
- 1999-07-20 HU HU0103708A patent/HU228895B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-07-20 CZ CZ2001175A patent/CZ291938B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-07-20 NZ NZ509886A patent/NZ509886A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-20 ES ES99931261T patent/ES2194480T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-20 EE EEP200100041A patent/EE04415B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-20 KR KR1020017000783A patent/KR100572135B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-07-20 WO PCT/ES1999/000230 patent/WO2000004881A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-07-20 ME MEP-267/08A patent/MEP26708A/xx unknown
- 1999-07-20 AT AT99931261T patent/ATE234077T1/de active
- 1999-07-20 TR TR2001/00177T patent/TR200100177T2/xx unknown
- 1999-07-20 DK DK99931261T patent/DK1103252T3/da active
- 1999-07-20 RS YUP-39/01A patent/RS50063B/sr unknown
- 1999-07-20 US US09/744,322 patent/US6737082B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-20 AU AU47821/99A patent/AU750730B2/en not_active Ceased
- 1999-07-20 EP EP99931261A patent/EP1103252B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-20 PL PL99345625A patent/PL194740B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-17 NO NO20010289A patent/NO320054B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 ZA ZA200101293A patent/ZA200101293B/en unknown
- 2001-02-21 BG BG105282A patent/BG65187B1/bg unknown
- 2001-02-21 HR HR20010128A patent/HRP20010128B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-11-27 HK HK01108330A patent/HK1037531A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO320054B1 (no) | Oral farmasoytisk sammensetning med en forbindelse som har antisopp aktivitet og en metode for dens fremstilling | |
| JP2865869B2 (ja) | 抗真菌剤とポリマーを用いてコーティングされた核をもつビーズ | |
| EP1010423B1 (en) | Oral pharmaceutical preparation comprising an antiulcer benzimidazole derivative, and process for its production | |
| EP0630646B1 (en) | Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose | |
| PL190566B1 (pl) | Peletka, zawierająca rdzeń pokryty itrakonazolem i polimerem i sposób jej wytwarzania oraz postać dawki farmaceutycznej | |
| US6673373B2 (en) | Antifungal formulation and the methods for manufacturing and using the same | |
| JP2002520351A (ja) | 抗菌・カビ剤及びポリマーを被覆したコアを有するペレット | |
| US20070148240A1 (en) | Oral formulation containing itraconazole and methods for manufacturing and using the same | |
| US7314641B1 (en) | High-bioavailability particle coated with fungicide and polymer | |
| WO2010138064A1 (en) | Aqueous film coating composition | |
| WO2005016317A1 (en) | Process for manufacture of extended release pellets containing diltiazem hci |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |