JP2002520351A - 抗菌・カビ剤及びポリマーを被覆したコアを有するペレット - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、７１０−１１８０μｍ（１６−２５メッシュ）糖コア、水溶性ポリマー及び抗菌・カビ剤の被覆フィルム、並びに密封被覆層を含んでなり、その場合、ジクロロメタンの残留濃度が６００ｐｐｍ未満であるペレット；該ペレットを含んでなる製薬学的剤形並びに該ペレットの製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明はイトラコナゾールの新規なペレット、該ペレットの製造方法及びその
ようなペレットの治療的に有効な量を含んでなる経口剤形に関する。

【０００２】 イトラコナゾールのようなアゾール抗菌・カビ剤（ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ）の
有効な製薬学的組成物の開発は、該抗菌・カビ剤が水にほんのわずかにしか解け
ないことにより著しく妨げられる。ＷＯ−８５／０２７６７及びＵＳ−４，７６
４，６０４中に記述されたようにシクロデキストリンまたはその誘導体との複合
体形成により該化合物の溶解性及び生物学的利用能を高めることができる。

【０００３】 １９９４年３月１７日に公開されたＷＯ−９４／０５２６３には、アゾール抗
菌・カビ剤、より具体的にはイトラコナゾール（またはサペルコナゾール）、及
びポリマー、より具体的にはヒドロキシプロピルメチルセルロースを被覆した２
５−３０メッシュ糖コア（６００−７１０μｍ）を有するビーズが開示されてい
る。密封フィルム被覆で仕上げた、そのような薬剤被覆コアはビーズと呼ばれる
。約１００ｍｇのイトラコナゾールに等しい約４６０ｍｇのビーズを経口投与の
ために適当な硬質ゼラチンカプセル（サイズ０）中に充填する。それらのカプセ
ル剤は商標Ｓｐｏｒａｎｏｘ^TMで多数の国で市販されている。アゾール抗菌・カ
ビ剤は被覆ビーズの表面から容易に放出され、それはアゾール抗菌・カビ剤の以
前に既知の経口剤形より改善された生物学的利用能をもたらす。

【０００４】 ＷＯ−９４／０５２６３中に記述されたような被覆ビーズの製造は、特に建て
られた工場において特別な技術及び特別な装置を必要とする。実際、先行類似技
術において記述されたビーズは、多数の操作工程を必要とするかなり複雑な方法
で製造される。まず、適当な溶媒系に適切な量の抗菌・カビ剤及び親水性ポリマ
ー、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を溶解するこ
とにより薬剤含有溶液を調製する。適当な溶媒系は、塩化メチレンとアルコール
の混合物を含んでなる。該混合物は、薬剤物質の溶媒として作用する重量で少な
くとも５０％の塩化メチレンを含んでなるべきである。ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースは塩化メチレン中に完全には溶解しないので、少なくとも１０％の
アルコールを添加しなければならない。続いて、下部スプレーインサートを備え
た流動層粗砕機で２５−３０メッシュ糖コアを薬剤被覆する。噴霧速度を注意深
く調節すべきであるだけでなく、流動層粗砕機中の温度制御もきわめて重要であ
る。従って、この工程は高品質生成物を再現性よく得るために多数の制御を必要
とする。さらに、この技術は、被覆中に存在する塩化メチレン及びメタノールま
たはエタノールのような残留有機溶媒の問題の適切な解決を必要とする。薬剤被
覆中間体生成物中に残留する可能性があるあらゆる溶媒を除くために、真空中で
の乾燥工程が必要とされる。続いて、乾燥した薬剤被覆コアに密封被覆をつける
。

【０００５】 ＷＯ−９４／０５２６３は、コアの大きさがかなり重要であることを説明して
いる。一方で、コアが大きすぎると、薬剤被覆層をつけるために利用できる表面
積が少なく、それはより厚い被覆層をもたらす。被覆層中の残留溶媒レベルを減
らすために強力な乾燥工程が必要とされるのでこれは製造方法に問題をもちだす
。強力な乾燥条件はペレットからの薬剤溶解に不都合に影響を及ぼす可能性があ
り、それ故、製造工程中に非常に十分に制御されるべきである。他方で、小さい
コアは被覆のために利用できるより大きい全面積を有し、より薄い被覆層をもた
らす。従って、残留溶媒レベルを減らすためにはるかに強力でない乾燥工程を用
いることができる。しかしながら、小さすぎるコア、例えば５００−６００μｍ
（３０−３５メッシュ）コアは、被覆工程中に著しい凝集傾向を示すという不都
合な点があった。従って、６００−７１０μｍ（２５−３０メッシュ）コアが、
凝集にも強力な乾燥工程によっても方法が拘束されない最適サイズに相当すると
結論づけた。

【０００６】 コアが比較的大きく、７１０−１１８０μｍ（２５−１６メッシュ）、特に７
１０−１０００μｍ（２５−１８メッシュ）、とりわけ７１０−８５０μｍ（２
５−２０メッシュ）であり、そして該薬剤被覆コア中の残留溶媒レベルが調和に
関する国際会議（International Conference on Harmonisation）（ＩＣＨ）［
１９９８年３月より有効であるＣＨ題目Ｑ３Ｃ不純物：残留溶媒（ＣＰＭＰ／Ｉ
ＣＨ／２８３／９５）］により定められた制限内である薬剤被覆コアを含んでな
る製薬学的剤形を利用できることが非常に望ましい。その場合、ジクロロメタン
及びメタノールは両方ともクラス２溶媒であるとみなされ、薬剤におけるその存
在は制限されるべきであり；それらのそれぞれの許容日被爆量（Permitted Dail
y Exposure）（ＰＤＥ）は６ｍｇ／日及び３０ｍｇ／日であり；製薬学的剤形中
のそれらのそれぞれの濃度限度は６００ｐｐｍ及び３０００ｐｐｍである。

【０００７】 先に記載したように、比較的大きいコア及び比較的厚い薬剤／ポリマー被覆層
を有するビースにおいてこれらの低い残留溶媒レベルを達成することは難しい。
薬剤被覆が厚くなるにつれて、残留溶媒が外に向かって拡散するのにより時間が
かかる。溶質の拡散の速度はその濃度勾配に比例し、圧力を下げることは残留溶
媒レベルを下げるために役立つはずであると分かる。

【０００８】 しかしながら、通常の加熱技術を用いる場合、より低い圧力は同時に薬剤被覆
ビーズへの熱伝達の効率を下げ、従って、残留溶媒の蒸発は遅くなる。本発明は
、低圧環境で薬剤被覆コアに効率よく熱を伝達し、従って、ＩＣＨにより出され
た上記のガイドラインを満たす薬剤被覆コアを得ることができる方法を提供する
。その方法は、薬剤中の残留溶媒に対する最新の国際制限を満たす比較的大きい
ビーズを得ることを初めて可能にする。

【０００９】 イトラコナゾールまたは（±）−シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２
，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル
メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペ
ラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）−３Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−３−オンは、経口、非経口及び局所的使用のため
に開発された広範囲の抗菌スペクトルの抗菌・カビ化合物であり、ＵＳ−４，２
６７，１７９中に開示されている。そのジフルオロ類似体、サペルコナゾールま
たは（±）−シス−４−［４−［４−［４−［［２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−
ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニル］フェニル
］−２，４−ジヒドロ−２−（１−メトキシプロピル）−３Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−３−オンは、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）種に対し
て向上した活性を有し、ＵＳ−４，９１６，１３４中に開示されている。イトラ
コナゾール及びサペルコナゾールは両方とも４種のジアステレオ異性体の混合物
からなり、その製造及び有用性はＷＯ−９３／１９０６１中に開示されており；
イトラコナゾール及びサペルコナゾールのジアステレオ異性体を［２Ｒ−［２α
、４α、４（Ｒ＊）］］、［２Ｒ−［２α、４α、４（Ｓ＊）］］、［２Ｓ−［
２α、４α、４（Ｓ＊）］］及び［２Ｓ−［２α、４α、４（Ｒ＊）］］と称す
る。以下に用いられる場合、「イトラコナゾール」という用語は広く解釈される
べきであり、イトラコナゾールまたはその立体異性体の一つまたはその立体異性
体の２つもしくは３つの混合物の遊離塩基形態及び製薬学的に許容しうる付加塩
を含んでなる。好ましいイトラコナゾール化合物は遊離塩基形態の（±）−（シ
ス）型である。適切な酸と塩基形態の反応により酸付加形態を得ることができる
。適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫
酸；硝酸；リン酸等のような無機酸；または例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキ
シ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタン二酸、プロ
パン二酸、ブタン二酸、（Ｚ）−ブテン二酸、（Ｅ）−ブテン二酸、２−ヒドロ
キシブタン二酸、２，３−ジヒドロキシ−ブタン二酸、２−ヒドロキシ−１，２
，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸
、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸等のような有
機酸を含んでなる。 イトラコナゾールの半減期は十分に高いのでその治療的に
有効な血漿レベルを少なくとも２４時間容易に保つことができると言ってもよい
。その条件は、イトラコナゾールが血漿に到達しなければならないことである。
溶解したイトラコナゾールの胃からの吸収は元来問題ではない。従って、イトラ
コナゾールの徐放性剤形の必要はなく、即時放出形態が好都合である。言い換え
れば、治療的に有効な量のイトラコナゾールの投与に関する主要な問題は、まず
第一に、イトラコナゾールの十分な量が循環中に入るために十分に長く溶液中に
とどまり、そして容易に生体が利用できない形態、特に（イトラコナゾールが水
性媒質中に沈殿する場合に形成される）結晶性イトラコナゾールに転化されない
ことを保証することに関する。

【００１０】 予期せず、今回、ＷＯ−９４／０５２６３中に記述されたものより大きく、残
留溶媒レベルがＩＣＨのガイドラインの範囲内であるペレットを結局都合よく製
造できることが見いだされた。これらの新規なペレットでは、減圧下でペレット
にマイクロ波または高周波を照射することにより残留溶媒レベルを下げる。おそ
らく、放射を用いる乾燥工程の向上した効率を優れた熱伝導により説明すること
ができ；通常の加熱は粒子の衝突時のエネルギー交換によるが、照射は溶媒を蒸
発させるために必要なエネルギーを薬剤被覆粒子に直接伝達する。

【００１１】 また、本発明は、菌・カビ感染を患っている患者に投与することができるイト
ラコナゾール及び水溶性ポリマーの製薬学的組成物も提供する。剤形は、以下に
詳細に記述するような治療的に有効な量の新規なペレットを含んでなる。

【００１２】 特に、本発明は、（ａ）約７１０−１１８０μｍ（２５−１６メッシュ）、特
に７１０−１０００μｍ（２５−１８メッシュ）、とりわけ７１０−８５０μｍ
（２５−２０メッシュ）の直径を有する中心の、丸いまたは球状のコア、（ｂ）
水溶性ポリマー及び抗菌・カビ剤の被覆フィルム、並びに（ｃ）密封被覆ポリマ
ー層を含んでなり、該ペレット中の残留溶媒レベルが、調和に関する国際会議（
ＩＣＨ）［１９９８年３月より有効であるＩＣＨ題目Ｑ３Ｃ不純物：残留溶媒（
ＣＰＭＰ／ＩＣＨ／２８３／９５）］により定められた制限内である、すなわち
、該ペレット中のジクロロメタンの濃度が６００ｐｐｍ未満、好ましくは３００
ｐｐｍ未満、最も好ましくは２５０ｐｐｍ未満であることを特徴とするペレット
に関する。

【００１３】 コアに薬剤被覆層をつけるために必要なアルコール性補助溶媒は、たとえエタ
ノールがメタノールより高い沸点及びわずかに高い潜熱蒸発を有し、従って大き
いエネルギー投入量を必要としても、メタノール、クラス２溶媒よりむしろ好ま
しくはエタノール、クラス３溶媒である。

【００１４】 ＣＲＣハンドブック、第６４版、Ｆ−１１４頁中に記述されたような呼称標準
試験ふるいを通してふるいにかけることにより本明細書に記載した寸法のコアを
得ることができる。呼称標準ふるいは、メッシュ／孔幅（μｍ）、ＤＩＮ ４１
８８（ｍｍ）、ＡＳＴＭ Ｅ１１−７０（番号）、Ｔｙｌｅｒ^R（商標）（メッシ
ュ）またはＢＳ ４１０（メッシュ）基準値を特徴とする。この記述及び請求の
範囲の全体にわたって、粒度はμｍ単位のメッシュ／孔幅及びＡＳＴＭ Ｅ１１
−７０基準における対応するふるい番号に関連して示される。

【００１５】 本発明のペレットのコアとしての使用のために適当な材料は多種多様であり、
ただし、該材料は製薬学的に許容でき、そして適切な寸法（約１６−２５メッシ
ュ、好ましくは約２０−２５メッシュ）及び堅さを有する。そのような材料の例
は、ポリマー、例えばプラスチック樹脂；無機物質、例えばシリカ、ガラス、ヒ
ドロキシアパタイト、塩（塩化ナトリウムもしくはカリウム、炭酸カルシウムも
しくはマグネシウム）等；有機物質、例えば活性炭、酸（クエン酸、フマル酸、
酒石酸、アスコルビン酸等）並びに糖類及びその誘導体である。特に適当な材料
は、糖、オリゴ糖、多糖及びそれらの誘導体、例えば、グルコース、ラムノース
、ガラクトース、ラクトース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、デキスト
リン、マルトデキストリン、セルロース、微晶質セルロース、ナトリウムカルボ
キシメチルセルロース、澱粉（トウモロコシ、イネ、ジャガイモ、コムギ、タピ
オカ）等のような糖類である。

【００１６】 本発明のペレットのコアとしての使用のために適当な特に好ましい材料は、２
０−２５メッシュ糖コア（ＵＳＰ ２２／ＮＦ ＸVII、ｐ．１９８９）を含み、
それは６２．５％−９１．５％（ｗ／ｗ）のショ糖からなり、残りは澱粉及びお
そらくデキストリンであり、そして製薬学的に不活性または中性である。従って
、これらのコアは当該技術分野において中性ペレットとしても知られている。

【００１７】 ２０−２５メッシュ糖コアから得ることができるペレットは、ペレットの総重
量に基づいて重量でおおよそ：（ａ）３５〜６０％のコア材料；（ｂ）２３〜３
７％の水溶性ポリマー；（ｃ）１５〜２５％の抗菌・カビ剤；及び（ｄ）２〜４
％の密封被覆ポリマーを含んでなる。

【００１８】 本発明のペレットの水溶性ポリマーは、２０℃溶液で２％水溶液中に溶解した
場合に１〜１００ｍＰａ．ｓの見かけ粘度を有するポリマーである。例えば、水
溶性ポリマーを - メチルセルロースのようなアルキルセルロース、 - ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース及びヒドロキシブチルセルロースのようなヒドロキシアルキルセ
ルロース、 - ヒドロキシエチルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース
のようなヒドロキシアルキルアルキルセルロース、 - カルボキシメチルセルロースのようなカルボキシアルキルセルロース、 - ナトリウムカルボキシメチルセルロースのようなカルボキシアルキルセルロー
スのアルカリ金属塩、 - カルボキシメチルエチルセルロースのようなカルボキシアルキルアルキルセル
ロース、 - カルボキシアルキルセルロースエステル、 - 澱粉、 - ナトリウムカルボキシメチルアミロペクチンのようなペクチン、 - キトサンのようなキチン誘導体、 - アルギン酸、そのアルカリ金属及びアンモニウム塩、カラギーナン、ガラクト
マンナン、トラガカントゴム、寒天−寒天、アラビアゴム、グアルゴム並びにキ
サンタンゴムのような多糖、 - ポリアクリル酸及びその塩、 - ポリメタクリル酸及びその塩、メタクリル酸コポリマー、 - ポリビニルアルコール、 - ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルとポリビニルピロリドンのコポリマー、 - ポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシド及びエチレンオキシドとプ
ロピレンオキシドのコポリマーのようなポリアルキレンオキシド を含んでなる群から選択することができる。製薬学的に許容でき、先に定義した
ような適切な物理化学特性を有する挙げなかったポリマーは、本発明の薬剤被覆
コアを調製するために同様に適している。

【００１９】 薬剤被覆層は、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈ
ｏｃｅｌ^R（商標）、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ^R（商標））、メタクリレート（Ｅｕ
ｄｒａｇｉｔ Ｅ^R（商標））、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ^R
（商標））またはポリビドンのような水溶性ポリマーを含んでなる。好ましい水
溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはＨＰＭＣである。
該ＨＰＭＣは、それを水溶性にするために十分なヒドロキシプロピル及びメトキ
シ基を含有する。約０．８から約２．５までのメトキシ置換度及び約０．０５か
ら約３．０までのヒドロキシプロピルモル置換を有するＨＰＭＣは一般に水溶性
である。メトキシ置換度は、セルロース分子のアンヒドログルコース単位当たり
に存在するメチルエーテル基の平均数をさす。ヒドロキシプロピルモル置換は、
セルロース分子の各アンヒドログルコース単位と反応したプロピレンオキシドの
平均モル数をさす。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒプロメロース（
hypromellose）の米国採用名称である（Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ、Ｔｈｅ Ｅｘｔ
ｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、第２９版、１４３５頁を参照）。好ましく
は、低い粘度、すなわち約５ｍＰａ．ｓを有するヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ５ｍＰａ．ｓを
用いる。４数字の番号「２９１０」において、最初の２つの数字はメトキシ基の
おおよその％を、そして３番目及び４番目の数字はヒドロキシプロピル基のおお
よその％組成を表す。５ｍＰａ．ｓは、２０℃で２％水溶液の見かけ粘度を表す
値である。

【００２０】 適当なＨＰＭＣは、約１から約１００ｍＰａ．ｓまで、特に約３から約１５ｍ
Ｐａ．ｓまで、好ましくは約５ｍＰａ．ｓの粘度を有するものを含む。５ｍＰａ
．ｓの粘度を有するＨＰＭＣの最も好ましい型は、市販されているＨＰＭＣ ２
９１０ ５ｍＰａ．ｓである。

【００２１】 該薬剤被覆層の薬剤としての使用のために好ましい抗菌・カビ剤は、親油性ア
ゾール抗菌・カビ剤、特にイトラコナゾールである。最適溶解結果は、示差走査
熱量測定により確かめることができるような固体分散液または溶液状態で薬剤物
質が存在する場合に得られる。

【００２２】 薬剤：ポリマーの重量：重量比は１：１〜１：５、好ましくは１：１〜１：３
の範囲である。（イトラコナゾール）：（ＨＰＭＣ ２９１０ ５ｍＰａ．ｓ）の
場合、該比率は約１：１から約１：２まで変動することができ、最適には約１：
１．５（または２：３）である。イトラコナゾール：他の水溶性ポリマーの重量
：重量比を当業者は簡単な実験により決定することができる。下限は実用的考察
により決定される。実際、イトラコナゾールの治療的に有効な量（１日当たり約
５０ｍｇから約３００ｍｇまで、好ましくは約２００ｍｇ）が与えられれば、比
率の下限は、特定の大きさの１個の剤形中に加工することができる混合物の最大
量により決定される。水溶性ポリマーの相対量が高すぎる場合、治療的レベルに
達するために必要な混合物の絶対量は１個のカプセル剤または錠剤に加工するに
は多すぎる。サイズ０のカプセルは約４６０ｍｇを含有することができ、その最
低３５％はコアを含んでなり、残りの６５％（３００ｍｇ）が抗菌・カビ剤及び
ポリマーの最大量である。従って、イトラコナゾール：ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースの量の下限は約１：５（５０ｍｇのイトラコナゾール＋２５０ｍｇ
の水溶性ポリマー）である。

【００２３】 一方、比率が高すぎる場合、これはイトラコナゾールの量が水溶性ポリマーの
量に比較して比較的多いことを意味し、その場合、イトラコナゾールが水溶性ポ
リマー中に十分に溶解しない危険があり、従って、必要とされる生物学的利用能
が得られない。１：１の上限は、該比率より上ではイトラコナゾールの全てがＨ
ＰＭＣ中に溶解するとは限らないことが認められたことにより決定される。１：
１の上限は特定の水溶性ポリマーには実際より低く見積もられている可能性があ
ると理解される。関係する実験時間を除いて容易にこれを定めることができるの
で、薬剤：ポリマー比率が１：１より大きい固体分散液も本発明の範囲内に含ま
れるものとする。

【００２４】 先に記述したようなペレットの薬剤被覆層は、例えば、可塑剤、香料、着色剤
、防腐剤等のような１つまたはそれ以上の製薬学的に許容しうる賦形剤をさらに
含んでなることができる。該賦形剤は不活性であるべきであり、言い換えれば、
それらは製造条件下でいかなる崩壊または分解も示さないべきである。

【００２５】 現在のイトラコナゾール：ＨＰＭＣ ２９１０ ５ｍＰａ．ｓ製剤において、可
塑剤の量は好ましくは少なく、０％〜１５％（ｗ／ｗ）程度、好ましくは５％（
ｗ／ｗ）未満、最も好ましくは０％（ｗ／ｗ）である。しかし他の水溶性ポリマ
ーでは、異なる、しばしばより多い量で可塑剤を用いることができる。適当な可
塑剤は製薬学的に許容でき、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，
２−ブチレングリコール、２，３−ブチレングリコール、スチレングリコールの
ような低分子量ポリアルコール；ジエチレングリコール、トリエチレングリコー
ル、テトラエチレングリコールのようなポリエチレングリコール；１，０００ｇ
／ｍｏｌより低い分子量を有する他のポリエチレングリコール；２００ｇ／ｍｏ
ｌより低い分子量を有するポリプロピレングリコール；モノプロピレングリコー
ルモノイソプロピルエーテルのようなグリコールエーテル；プロピレングリコー
ルモノエチルエーテル；ジエチレングリコールモノエチルエーテル；乳酸ソルビ
トール、乳酸エチル、乳酸ブチル、グリコール酸エチル、グリコール酸アリルの
ようなエステル型可塑剤；及びモノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ト
リエタノールアミン、モノイソプロパノールアミンのようなアミン；トリエチレ
ンテトラミン、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール等を含む。
これらのうち、低分子量ポリエチレングリコール、エチレングリコール、低分子
量ポリプロピレングリコール、特にプロピレングリコールが好ましい。

【００２６】 溶解速度及び生物学的利用能の付随する減少という好ましくない作用を有する
ペレットの粘着を防ぐために密封被覆ポリマー層を薬剤被覆コアにつける。好ま
しくは、密封被覆ポリマー層としてポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、特にポ
リエチレングリコール２００００（Ｍａｃｒｏｇｏｌ ２００００）の薄層を用
いる。

【００２７】 好ましいペレットは、おおよそ：（ａ）４０〜４３％の糖コア；（ｂ）３０〜
３５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ５ｍＰａ．ｓ；（ｃ）
２０〜２５％のイトラコナゾール；及び（ｄ）２〜４％のポリエチレングリコー
ル２００００を含んでなる。

【００２８】 さらに、本発明のペレットは、増粘剤、滑剤、界面活性剤、防腐剤、錯生成剤
及びキレート化剤、電解質または他の有効成分、例えば抗炎症剤、抗菌剤、消毒
剤もしくはビタミンのような様々な添加剤をさらに含有することができる。

【００２９】 本発明のペレットを様々な製薬学的剤形に都合よく調合することができる。適
当な剤形は、先に記述したような有効な抗菌・カビ量のペレットを含んでなる。
好ましくは、剤形当たり例えば１００ｍｇの有効成分の量が利用できるようにペ
レットを硬質ゼラチンカプセル中に充填する。例えば、サイズ０の硬質ゼラチン
カプセルは、約１００ｍｇの有効成分に等しい重量で２０〜２５％のイトラコナ
ゾールまたはサペルコナゾールを含んでなるペレットを調合するために適してい
る。

【００３０】 本発明のペレットを以下のように都合よく製造する。適切な量の抗菌・カビ剤
及び水溶性ポリマーを適当な溶媒系に溶解することにより薬剤被覆溶液を調製す
る。適当な溶媒系は、塩化メチレンとアルコール、好ましくは例えばブタノンで
変性することができるエタノールの混合物を含んでなる。該混合物は薬剤物質の
溶媒として作用する重量で少なくとも５０％の塩化メチレンを含んでなるべきで
ある。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは塩化メチレン中に完全には溶解し
ないので、少なくとも１０％のアルコールを添加しなければならない。好ましく
は、比較的低い割合の塩化メチレン／アルコール、例えば７５／２５（ｗ／ｗ）
から５５／４５（ｗ／ｗ）まで、特に約６０／４０（ｗ／ｗ）の塩化メチレン／
エタノール比を被覆溶液に用いる。薬剤被覆溶液中の固体、すなわち、抗菌・カ
ビ剤及び水溶性ポリマーの量は、７から１０％（ｗ／ｗ）まで変動してもよく、
好ましくは約８．７％である。

【００３１】 ウルスター下部スプレーインサート（例えば１８インチ ウルスターインサー
ト）を備えた流動層粗砕機（例えばＧｌａｔｔ型ＷＳＧ−３０またはＧＰＣＧ−
３０）で（工業規模での）薬剤被覆工程を都合よく実施する。６インチ ウルス
ター下部インサートを有するＧｌａｔｔ型ＷＳＧ−１で実験室規模工程開発を実
施することができる。明らかに、工程パラメーターは用いる装置により決まる。

【００３２】 噴霧速度は注意深く調節されるべきである。低すぎる噴霧速度は、薬剤被覆溶
液のいくらかの噴霧乾燥を引き起こし、生成物の損失をもたらす可能性がある。
高すぎる噴霧速度は、続いて凝集する過剰湿潤を引き起こす。凝集は最も深刻な
問題であるので、より低い噴霧速度を最初に用い、被覆工程が進み、ペレットが
より大きくなるにつれて上げることができる。

【００３３】 また、薬剤含有溶液をつける噴霧空気圧も被覆性能に影響を及ぼす。低い噴霧
空気圧は、より大きい液滴の形成及び凝集に対する増加した傾向をもたらす。高
い噴霧空気圧は、薬剤溶液の噴霧乾燥の危険を保有すると考えられる可能性があ
るが、これは問題でないと分かった。従って、噴霧空気圧をほぼ最大レベルに設
定することができる。

【００３４】 装置の排気空気弁を操作することにより流動空気容量をモニターすることがで
き、最適ペレット循環が得られるように設定すべきである。低すぎる空気容量は
ペレットの不十分な流動化をを引き起こし；高すぎる空気容量は、装置中に発生
する向流空気流のためにペレット循環を妨げる。本方法では、排気空気弁をその
最大の約５０％まで開き、被覆工程が進むにつれて最大の約６０％までその開き
を徐々に上げることにより最適条件を得た。

【００３５】 約５０℃から約５５℃までの範囲の入口空気温度を用いることにより被覆工程
を都合よく実施する。より高い温は工程の速度を増すことができるが、溶媒蒸発
が早すぎて被覆液がペレットの表面上に均一に広がらず、高い多孔度を有する薬
剤被覆層の形成をもたらすという不都合な点がある。被覆ペレットの正味容量が
増すにつれて、薬剤溶解は許容できないレベルまで著しく減少する可能性がある
。明らかに、最適工程温度はさらに、用いる装置、コア及び抗菌・カビ剤の性質
、バッチ容量、溶媒並びに噴霧速度により決まる。

【００３６】 最適被覆結果のためのパラメーター設定を以下の実施例においてより詳細に記
述する。それらの条件下で被覆工程を実施することにより、非常に再現性のある
結果が得られることが分かった。

【００３７】 薬物被覆層中の残留溶媒レベルを減らすために、例えばＥｌｍｈｕｒｓｔ、Ｉ
ｌｌ．ＵＳＡのＴｈｅ Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ Ｃｏ．によりＵＳ−４，８８
２，８５１中に記述されたように、マイクロ波真空装置で薬剤被覆コアを都合よ
く乾燥させることができる。約１５０−４００ｍｂａｒ（１５−４０ｋＰａ）、
好ましくは２００−３００ｍｂａｒ（２０−３０ｋＰａ）の範囲の真空を用いて
優れた結果を得ることができる。マイクロ波（または高周波）エネルギーを連続
して加えることができるが、好ましくはＵＳ−５，４４０，１０４中に記述され
るように律動的に送る。乾燥後、薬剤被覆コアをふるいにかけることができる。

【００３８】 ウルスター下部スプレーインサートを備えた流動層粗砕機で密封被覆ポリマー
層を薬剤被覆コアにつける。適当な溶媒系に適切な量の密封被覆ポリマーを溶解
することにより密封被覆溶液を調製することができる。そのような系は、例えば
塩化メチレンとアルコール、好ましくは例えばブタノンで変性することができる
エタノールの混合物である。用いる塩化メチレン／アルコールの比率は、薬剤被
覆工程において用いる比率と同様であってもよく、従って、約７５／２５（ｗ／
ｗ）から約５５／４５（ｗ／ｗ）まで変動することができ、特に約６０／４０（
ｗ／ｗ）である。密封被覆噴霧溶液中の密封被覆ポリマーの量は７から１２％（
ｗ／ｗ）まで変動することができ、好ましくは約１０％である。密封被覆工程中
、密封被覆噴霧溶液を都合よく撹拌する。この最後の工程を実施するためのパラ
メーター設定は、薬剤被覆工程において用いるものと本質的に同じである。適切
な条件を以下の実施例においてより詳細に記述する。

【００３９】 薬剤被覆工程及び密封被覆工程の両方を好ましくは例えば窒素の不活性雰囲気
下で実施する。被覆装置は、好ましくは接地され（grounded）、そして効率のよ
い濃縮システムを含む適切な溶媒回収システムを備えているべきである。

【００４０】 薬剤被覆され、密封被覆されたペレットを標準的な自動カプセル充填装置を用
いて硬質ゼラチンカプセル中に充填することができる。適当な接地及び脱イオン
装置は静電荷の発生を都合よく防ぐことができる。

【００４１】 カプセル充填速度は重量分布に影響を及ぼす可能性があり、モニターされるべ
きである。最大速度の約７５％〜８５％で装置を操作する場合に、そして多くの
場合において全速で操作する場合に優れた結果が得られる。

【００４２】 また、（好ましくは密封被覆なしの）薬剤被覆コアを含んでなる錠剤のような
経口投与のための製薬学的剤形も予想される。通常の成分または賦形剤を用いて
、通常の錠剤成形機で通常の錠剤成形技術によりそれらを製造することができる
。さらに、それらを低価格で製造することができる。錠剤の形状は、丸、卵形ま
たは楕円形であってもよい。患者による大きい剤形の嚥下を容易にするために、
錠剤に適切な形状を与えることが有益である。従って、楽に飲み込むことができ
る錠剤は好ましくは丸いよりむしろ細長い形状である。特に好ましいものは両凸
の偏球錠剤である。以下により詳細に説明するように、錠剤上のフィルム被覆は
、それを飲み込むことができる容易さにさらに寄与する。

【００４３】 経口摂取時に抗菌・カビ剤の即時放出を与え、そして優れた生物学的利用能を
有する錠剤は、錠剤が胃の中で迅速に崩壊し（即時放出）、それにより遊離され
る薬剤被覆コアが融合しないように相互に近づけないように設計される。従って
、抗菌・カビ剤の局所濃度は低いままであり、薬剤が沈殿する可能性はほとんど
ない（生物学的利用能）。崩壊剤及び希釈剤の混合物の全体にわたって該薬剤被
覆コアを均質に分散させることにより所望する効果を得ることができる。

【００４４】 適当な崩壊剤は、大きい膨張率を有するものである。その例は、クロスポビド
ン（架橋したポリビニルピロリドン）及びクロスカルメロース（架橋したナトリ
ウムカルボキシメチルセルロース）のような親水性、不溶性または不十分に水溶
性の架橋したポリマーである。本発明の即時放出錠剤中の崩壊剤の量は、約３か
ら約１５％（ｗ／ｗ）まで都合よく変動することができ、好ましくは約７〜９％
、特に約８．５％（ｗ／ｗ）である。薬剤被覆コアが摂取時に大きい容量の胃の
容積にわたって広がることを確実にするためにこの量は錠剤における通常のもの
より大きい傾向がある。崩壊剤は、本来、大量に用いた場合に徐放性製剤を与え
るので、希釈剤または増量剤と呼ばれる不活性物質でそれらを希釈することが有
益である。

【００４５】 様々な材料を希釈剤または増量剤として用いることができる。例としては、噴
霧乾燥したまたは無水ラクトース、ショ糖、デキストロース、マンニトール、ソ
ルビトール、澱粉、セルロース（例えば微晶質セルロースＡｖｉｃｅｌ^TM（商標
））、二水和または無水第二リン酸カルシウム（dibasic calcium phosphate）
及び当該技術分野で知られている他のもの並びにそれらの混合物である。好まし
いものは微晶質セルロース（２５％）とラクトース１水和物（７５％）の市販の
噴霧乾燥した混合物であり、それはＭｉｃｒｏｃｅｌａｃ^TM（商標）として市販
されている。錠剤中の希釈剤または増量剤の量は約２０％から約４０％（ｗ／ｗ
）まで都合よく変動することができ、好ましくは約２５％から約３２％（ｗ／ｗ
）までの範囲である。

【００４６】 錠剤は結合剤、緩衝剤、滑剤、減摩剤(glidants)、増粘剤、甘味料、香料及び
着色剤のような様々な１つまたはそれ以上の他の通常の賦形剤を含むことができ
る。いくつかの賦形剤は複数の目的を果たすことができる。

【００４７】 ある種の剤形の製造において滑剤及び減摩剤を用いることができ、錠剤を製造
する場合に通常用いる。滑剤及び減摩剤の例は、水素化した植物油、例えば水素
化した綿実油、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、ラウリル硫酸マグネシウム、コロイドシリカ、タルク、それらの混合物及
び当該技術物において知られている他のものである。目的の滑剤及び減摩剤はス
テアリン酸マグネシウム及びコロイドシリカとステアリン酸マグネシウムの混合
物である。好ましい滑剤は水素化した植物油Ｉ型（超微粉砕した）、最も好まし
くは水素化し、脱臭した綿実油（（以前はＳｔｅｒｏｔｅｘ^TM（商標）と呼ばれ
た）Ａｋｏｆｉｎｅ ＮＦ^TM（商標）としてＫａｒｌｓｈａｍｎｓから市販され
ている）である。滑剤及び減摩剤は一般に全錠剤重量の０．２〜７．０％を含ん
でなる。

【００４８】 また、着色剤及び色素剤のような他の賦形剤を本発明の錠剤に添加してもよい
。着色剤及び色素剤は、二酸化チタン及び食品のために適当な色素を含む。着色
剤は、本発明の錠剤中の任意に成分であるが、用いる場合、着色剤は全錠剤重量
に基づいて３．５％までの量で存在することができる。

【００４９】 香料は組成物において任意であり、合成香料油及び香料芳香族炭化水素または
天然油、植物の葉、花、実からの抽出物等及びそれらの組み合わせから選択する
ことができる。これらは桂皮油、サリチル酸メチル、はっか油、月桂樹油、アニ
ス油、ユーカリ、ジャコウソウ油を含むことができる。また、香料として有用な
ものは、バニラ、レモン、オレンジ、ブドウ、ライム及びグレープフルーツを初
めとする柑橘類油、並びにリンゴ、バナナ、ナシ、モモ、イチゴ、ラズベリー、
サクランボ、プラム、パイナップル、アンズ等を初めとするフルーツエッセンス
である。香料の量は、所望する感覚刺激作用を初めとする多数の因子により決ま
る可能性がある。一般に、香料は約０％から約３％（ｗ／ｗ）までの量で存在す
る。

【００５０】 当該技術分野で知られているように、錠剤成形する前に錠剤ブレンドを乾式粗
砕または湿式粗砕することができる。錠剤成形工程自体はそうでなければ標準的
であり、通常の錠剤成形機を用いて成分の適切なブレンドまたは混合物から適切
な形状に錠剤を形成することにより容易に実施される。

【００５１】 風味を向上するため、嚥下の容易さ及び洗練された外観を与えるために本発明
の錠剤をさらにフィルム被覆することができる。多数の適当なポリマーフィルム
被覆材料が当該技術分野において知られている。好ましいフィルム被覆材料はヒ
ドロキシプロピルメチルセルロールＨＰＭＣ、特にＨＰＭＣ ２９１０ ５ｍＰａ
．ｓである。また、ヒドロキシプロピルセルロース及びアクリル酸−メタクリル
酸コポリマーを初めとする他の適当なフィルム形成ポリマーも本発明において用
いることができる。フィルム形成ポリマーに加えて、フィルム被覆はさらに可塑
剤（例えばプロピレングリコール）及び場合により色素剤（例えば二酸化チタン
）を含んでなることができる。また、フィルム被覆懸濁液は付着防止剤としてタ
ルクを含有してもよい。本発明の即時放出錠剤において、フィルム被覆はわずか
であり、重量に関して全錠剤重量の約３．５％（ｗ／ｗ）未満である。

【００５２】 好ましい剤形は、薬剤被覆コアの重量が全剤形の総重量の４０％から６０％ま
での範囲であり、希釈剤の重量が２０から４０％までの範囲であり、そして崩壊
剤の重量が３から１０％までの範囲であり、残りは上記の１つまたはそれ以上の
賦形剤により占められるものである。

【００５３】 １００ｍｇのイトラコナゾールを含んでなる経口剤形の例として、以下の配合
を示すことができる： 糖コア ７１０−８５０μｍ（２０−２５メッシュ／１９２ｍｇ） イトラコナゾール（１００ｍｇ） ＨＰＭＣ ２９１０ ５ｍＰａ．ｓ（１５０ｍｇ） 微晶質セルロース（４５２ｍｇ） 超微粉砕した水素化した植物油Ｉ型（６ｍｇ）。

【００５４】 上に記述した工程パラメーターを用いて、２０−２５メッシュコア、抗菌・カ
ビ剤及び水溶性ポリマーの薬剤被覆層並びに薄い密封被覆ポリマー層を含んでな
るペレットを調製するための都合のよい再現性のある製造方法を得ることができ
る。薬物動態学研究により、そのようにして得られたペレットが優れた溶解及び
生物学的利用能特性を有することが示される。

【００５５】 本発明の好ましい剤形は、以下のもの：９００ｍＬの人工胃液（蒸留水で９０
０ｍＬに希釈した１．８ｇ ＮａＣｌ、６．３ｍＬ 濃ＨＣｌ及び９ｇポリソル
ベート２０）、１００ｒｐｍで櫂回転して３７℃と少なくとも同様にストリンジ
ェントな条件下で１００ｍｇのイトラコナゾールに等しい剤形をＵＳＰ−２溶解
装置でＵＳＰ試験＜７１１＞に記述されるように試験した場合に、利用できるイ
トラコナゾールの少なくとも８５％が６０分以内に溶解するものである。先の定
義を満たすカプセル剤は、Ｑ＞８５％（６０’）を有すると言うことができる。
好ましくは本発明のカプセル剤はより速く溶解し、Ｑ＞８５％（３０’）を有す
る。

【００５６】 実施例 ａ）イトラコナゾール噴霧溶液１ ステンレス鋼容器（１０ｌ）に塩化メチレン（４．７２２ｋｇ）及びエタノー
ル（３．１４７ｋｇ）をフィルター（５μ）を通して添加した。イトラコナゾー
ル（３００ｇ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ５ｍＰａ．
ｓ（４５０ｇ）を撹拌しながら添加した。完全な溶解が得られるまでイトラコナ
ゾール噴霧溶液の撹拌を続けた。 ｂ）密封被覆噴霧溶液 ステンレス鋼容器（５ｌ）に塩化メチレン（２９１．６ｇ）及びエタノール（
１９４．４ｇ）を撹拌しながら添加した。ポリエチレングリコール２００００（
Ｍａｃｒｏｇｏｌ ２００００）（５４ｇ）を添加し、溶液を均質まで撹拌した
。 ｃ）薬剤被覆工程 ６インチ ウルスター（下部スプレー）インサートを備えた流動層粗砕機（Ｇ
ｌａｔｔ、ＷＳＧ１型）に７１０−８５０μｍ（２０−２５メッシュ）糖コア（
５７５ｇ）を添加した。コアを約５０℃の熱空気で温めた。排気空気弁をその最
大の約４５％まで開くことにより流動空気容量を制御した。次に、装置中を動く
コア上にイトラコナゾール噴霧溶液を噴霧した。溶液を約１．９−２．０ｂａｒ
（０．１９−０．２ＭＰａ）の噴霧空気圧で約１５ｇ．分^-1の送達速度で噴霧し
た。噴霧工程を完了すると、６０℃の熱空気を約２分間さらに供給することによ
り被覆コアを乾燥させた。次に、２０−２５℃の熱空気を約１０〜２０分間供給
することにより被覆コアを装置中で冷却させた。装置を空にし、薬剤被覆コアを
集め、ステンレス鋼ドラム中で保存した。 ｄ）マイクロ波乾燥 残留溶媒レベルを下げるために、次に、マイクロ波発生器（Ｃｏｌｌｅｔｔｅ
）を備えた減圧下処理機器（Ｇｒａｌ ２５）に被覆したコアを移し、２５ｋＰ
ａ及び１〜１．２ｋＷで１時間照射した。均質な乾燥を得るためにペレットを３
分毎に撹拌した。 ｅ）密封被覆工程 乾燥した被覆コアを再びウルスターインサートを備えた流動層粗砕機中に入れ
、約５０℃の熱空気で温めた。次に、装置中を動く被覆コア上に密封被覆噴霧溶
液を噴霧した。溶液を約１．６ｂａｒ（０．１６ＭＰａ）の噴霧空気圧で約１５
ｇ．分^-1の送達速度で噴霧した。噴霧工程を完了すると、６０℃の熱空気を４分
間さらに供給することによりペレットを乾燥させた。次に、２０−２５℃の熱空
気を約５〜１５分間供給することにより被覆コアを装置中で冷却させた。ペレッ
トを装置から取り出し、適当な容器中で保存した。 ｆ）カプセル充填 標準的な自動カプセル充填装置（例えばモデルＧＦＫ−１５００、Ｈｏｅｆｆ
ｌｉｇｅｒ ａｎｄ Ｋａｒｇ．Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて薬剤被覆ペレットを
硬質ゼラチンカプセル（サイズ０）中に充填した。優れた重量分布を有するカプ
セルを得るために、カプセル充填速度を最大速度の約７５−８５％まで下げた。
約１００ｍｇのイトラコナゾールに等しい約４６０ｍｇのペレットを各カプセル
に与えた。上記の工程パラメーターを用いて、全ての条件、特に溶解規定を満た
すイトラコナゾール１００ｍｇ硬質ゼラチンカプセルを得た。 ｇ）溶解特性 １００ｍｇカプセル製剤に対してインビトロ溶解研究を実施した。媒質は、装
置２（ＵＳＰ ２３、＜７１１＞溶解、ｐｐ．１７９１−１７９３）（櫂、１０
０ｒｐｍ）において３７℃で９００ｍｌの人工胃液（蒸留水で９００ｍＬに希釈
した１．８ｇ ＮａＣｌ、６．３ｍＬ濃ＨＣｌ及び９ｇポリソルベート２０）で
あった。 ｈ）錠剤調合 先に記述した方法に従って、（イトラコナゾール）：（ＨＰＭＣ ２９１０ ５
ｍＰａ．ｓ）＝１：１．５の重量：重量比を有するペレットのバッチを調製した
。（１９２ｍｇの糖コア７１０−８５０μｍ；１００ｍｇのイトラコナゾール及
び１５０ｍｇのポリマーを含んでなる）４６０ｍｇのペレットを４５２ｍｇの微
晶質セルロース及び６ｍｇの水素化した植物油Ｉ型（超微粉砕した）と混合し、
Ｅｘｅｎｔｅｒｐｒｅｓｓ Ｃｏｕｒｔｏｉｓ ２７で圧縮し、９００ｍｇの呼称
重量を有する錠剤を得た。 ｉ）通常の加熱を用いて乾燥したペレットとの比較 項ｃ）で調製したペレットのバッチを真空回転乾燥機（２５ｋＰａ）中で乾燥
させる前及び６０℃で８、２４、３２及び４８時間乾燥させた後に残留ジクロロ
メタンレベルに関して試験した。 条件 ジクロロメタン濃度（ｐｐｍ） 乾燥前 ２，５５０ ６０℃、８時間 ２，１６０ ６０℃、２４時間 １，７１０ ６０℃、３２時間 １，５３０ ６０℃、４８時間 １，３１０ 項ｄ）の方法に従って乾燥させたペレットのサンプルは以下のデータを生じた
。 条件 ジクロロメタン濃度（ｐｐｍ） 乾燥前 ２，５５０ １時間 ＜２５０

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/10 Ａ６１Ｐ 31/10 Ｃ０７Ｄ 405/14 Ｃ０７Ｄ 405/14 //(Ｃ０７Ｄ 405/14 (Ｃ０７Ｄ 405/14 249:08 249:08 249:12 249:12 317:10） 317:10） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 デ・コンデ，バレンテイン・フロレント・ ビクトル ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 バンデクルイス，ロジエ・ペトルス・ゲレ ベルン ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ Ｆターム(参考） 4C063 AA03 BB07 CC81 DD41 EE01 4C076 AA51 AA54 AA61 BB01 CC31 DD60R DD67A EE23H EE32H FF24 FF25 FF33 GG16 4C086 AA01 AA02 MA03 MA05 NA11 ZB35

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ａ）約７１０から約１１８０μｍまで（１６−２５メッシュ
   ）の直径を有する中心の、丸いまたは球状のコア； ｂ）水溶性ポリマー及び抗菌・カビ剤の被覆フィルム、並びに ｃ）密封被覆ポリマー層 を含んでなり、該ペレット中のジクロロメタンの残留濃度が６００ｐｐｍ未満で
   あることを特徴とするペレット。
2. 【請求項２】 ペレットの総重量に基づいて重量で： ａ）３５〜６０％のコア材料； ｂ）２３〜３７％の水溶性ポリマー； ｃ）１５〜２５％の抗菌・カビ剤；及び ｄ）２〜４％の密封被覆ポリマー を含んでなる請求項１に記載されたペレット。
3. 【請求項３】 コア材料が７１０−８５０μｍ（２０−２５メッシュ）糖コ
   アであり、水溶性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、そし
   て抗菌・カビ剤がイトラコナゾールである、請求項２に記載されたペレット。
4. 【請求項４】 抗菌・カビ剤：水溶性ポリマーの重量：重量比が約１：１〜
   約１：２である、請求項３に記載されたペレット。
5. 【請求項５】 密封被覆ポリマーがポリエチレングリコールである、請求項
   ２に記載されたペレット。
6. 【請求項６】 おおよそ： ａ）４０〜４３％の糖コア； ｂ）３０〜３５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ５ｍＰａ．
   ｓ； ｃ）２０〜２５％のイトラコナゾールまたはサペルコナゾール；及び ｄ）２〜４％のポリエチレングリコール２００００ を含んでなる、請求項３に記載されたペレット。
7. 【請求項７】 請求項１〜６のいずれかにおいて請求されたようなペレット
   の有効な抗菌・カビ剤量を含んでなる製薬学的剤形。
8. 【請求項８】 投与剤形が硬質ゼラチンカプセル剤である、請求項７に記載
   された投与剤形。
9. 【請求項９】 ａ）ウルスター（下部スプレー）インサート（Wurster（bot
   tom spray）insert）を備えた流動層粗砕機で塩化メチレン及びエタノールから
   なる有機溶媒中の抗菌・カビ剤及び水溶性ポリマーの溶液を糖コア上に噴霧する
   ことによりそれらを被覆すること； ｂ）得られた被覆コアにマイクロ波または高周波を照射することにより該コアを
   減圧下で乾燥させること；及び ｃ）ウルスター（下部スプレー）インサートを備えた流動層粗砕機で塩化メチレ
   ン及びエタノールからなる有機溶媒中の密封被覆ポリマーの溶液を乾燥したコア
   上に噴霧することによりそれらを密封被覆すること、 を特徴とする、請求項１〜６のいずれかにおいて請求されたようなペレットの製
   造方法。
10. 【請求項１０】 請求項９に記載された方法により得ることができる薬剤被
    覆ペレット。