TWI240639B - Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer - Google Patents

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1240639 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1 本發明係有關新穎之衣康唑（itraconazole)丸劑，製 備該丸劑之方法、及包含醫療有效量之該等丸劑之口服劑 型〇 吐類抗真菌劑（如：衣康唑）之有效醫藥組合物之發 展主要受到該抗真菌劑極難溶於水之限制。該化合物之溶 解性及生物可利用性可經由與環糊精或其衍生物複合而提 高，如 WO-85/02767 及 US-4,764,604 所述。 WO94/05263 ( 1994年3月17日公告）揭示具有塗被 嗤類抗真卤劑（更特定言之衣康嗤（或赛普康嗤 (cypeixonazole))與聚合物（更特定言之羥丙基甲基纖 維素）之25至30篩目糖核心（600至710微米）之小 球，最後以膜衣塗層密封，這種塗被藥物之核心稱為小球 劑。取約460毫克小球劑等於約100毫克衣康唑，填入適 合口服之硬明膠囊（〇號）中。許多國家可取得商品名為 Sporanox™之膠囊。唑類抗真菌劑很容易自塗被之小球劑 之表面上釋出，因此具有比先前已知之嗤類抗真菌劑口服 劑型更改良之生物可利用性。 WO94/05263說明之塗被之小球劑之製法需要特殊技 術及為此目的特別建造之工廠之特別儀器。的確，先前技 藝說明之小球劑係依相當複雜方式，需要許多操作步驟來 製備。首先，藥物塗被溶液之製法為在合適之溶劑系統中 溶解適量抗真菌劑及親水性聚合物，以羥丙基甲基纖維素 (HPMC)較佳。合適之溶劑系統包括二氣曱烷與醇之混 合物。該混合物應包含至少50重量％二氯曱烷作為藥物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 88187A(9JANSEN) 裝；---y--.--tr--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1240639

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 物質之溶劑。由於經丙基甲基纖維素不完全溶於二 中，因此必須添加至少1〇%醇。隨後，取25至30篩目二 核心於餘底料洒器之流化床製_巾塗_物。 應小心調整喷洒速率，而且應小心控制流化床製粒機之溫 度。因此此方法f要多健制，以制品f良好之產品 現性。此外’此技術需要適當解決塗層所含殘留有機 (如：二氣甲烷及甲醇或乙醇）之溢出問題。為了排除： 何可能殘留在塗被藥物之中間產品中之溶劑，需要—個真 空乾燥步驟。隨後再於塗被藥物之乾燥核心上塗佈一層密 封塗層。 WO94/05263說明核心之大小相當重要。其一方面， 若核心太大時，可供塗佈藥物塗層之表面積則減少，導致 塗層較厚。其在製造過程中產生之問題為需要更強力之乾 燥步驟方可減少塗層中之殘餘溶劑量。強烈之乾燥條件可 能對藥物自丸劑中溶解之過程有不良影響，因此在製造過 程中應極度小心控制。另一方面，較小的核心可供塗被的 表面積較大，導致塗層較薄。因此用於減少殘留溶劑含量 之乾燥步驟條件不需要太強烈，然而核心太小（例如5〇〇 至600微米（30至35篩目）核心）則在塗被過程中會出 現容易凝集之缺點。因此，其結論為600至710微米（25 至30篩目）代表最適當大小，既不會凝集也不會有強烈 之乾燥步驟來限制其過程。 極需要包含塗被藥物之核心之醫藥劑型，其中該核心 相當大，710至1180微米（25至16篩目），特定言之 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .—訂--------- f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1240639 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（3) 710至1000微米（25至18篩目），尤指710至850微米 (25至20篩目），且其中該塗被藥物之核心之殘留溶劑 量在國際協調會議（ICH)設定限值内〔jch主題Q3C雜 質··殘留溶劑（CPMP/ICH/283/95 ) ，1998 年 3 月實 行〕。其中，二氯甲烷與甲醇均歸為第2類溶劑，應限制 其在醫藥產品中之含量；其容許之每日曝露量（pDE)分 別為6毫克/天及30毫克/天；其在醫藥劑型中之濃度限值 分別為 600ppm 與 3000ppm。 如前文已述，很難在具相當大核心及相當厚藥物/聚 合物塗層之小球劑中達到此等低量之殘留溶劑量。當藥物 塗層愈厚時，殘留溶劑需要更長時間向外滲透。溶質之滲 透速率與其濃度梯度成比例，降低壓力應有助於減少殘留 溶劑量。 然而，當採用傳統加熱技術時，壓力愈低時，熱傳送 至塗被藥物之小球劑之效率愈下降，因此減緩殘留溶劑之 蒸發。本發明提供一種在低壓環境下，有效傳熱至塗被藥 物之核心之方法，因此可以得到符合ICH所制定上述原則 之塗被藥物之核心。該方法首次可得到符合醫藥產品中殘 留溶劑之最新國際限值之相當大之小球劑。 衣康唑或（± )-順-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4_二氯苯基)-2-( 1H-1，2,4-三唑-1-基曱基)-1，3·二氧陸圜-4-基]甲氧基]苯基]小六 氫吡畊基]苯基]-2,4-二氫-2-(1-曱基丙基)-3Η-1，2,4-三唑-3-酮，為一種廣效性抗真菌化合物，其發展用於口服、非經 腸式及局部投藥用，且揭示於US-4,267，179。其二氟類似 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝：—J,—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1240639 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（4 ) 物’賽普康唾或（土>順邻例4微(2,4_二氣苯基 (1H-1，2,4:二唾+基甲基)]，3-二氧陸圜冰基]甲氧基]苯 基]小八氫吼啡基]笨基]_2,4_二氣卻_甲氧丙基㈣ 三嗤-3-綱，其對麴菌屬具有改良之活性，且揭示於 4,91、6，134。衣康唾與賽普康詞由非對映異構物之混合物 組成其t法與用途均揭示於wq93/i9g6i ••衣康吐與赛 普康嗤之非對映異構物稱為d[2a，4a，4㈣]]，[2r_[2 α ’4 α，4(S*)]] ’ [2S'[2 α，4 a，4(S*)]]及[2S-[2 α，4 a，4(R*)]]。下文採用之“衣康唾，，一詞廣義上包含衣康 4或其-種立體異構物或其二種或三種立體異構物之混合 物之游離與j藥上可接受之力口成鹽。較佳衣康唾化合 物為游離驗型之（±)_(順）型。酸加成鹽型之製法可由鹼型 與適當酸反應。適當酸包括例如：無機酸如··氫鹵酸，例 如·鹽酸或氫溴酸；硫酸；硝酸；磷酸；等等，或有機酸 如，例如·乙酸、丙酸、羥乙酸、2-羥丙酸、2_氧丙酸、 乙二酸、丙二酸、丁二酸、（2)-丁二酸、（£>丁二酸、2_羥 基丁二酸、2,3_二羥基丁二酸、2-羥基-1，2,3-丙烷三羧酸、 曱”酉文乙石尹、酉文、本石黃酸、4-甲基苯績酸、環己烧胺石黃 酸、羥苯甲酸、‘胺基-2-羥苯甲酸，等等酸類。 可注意衣康唑之醫療有效血漿濃度很容易維持至少24 小時，因為其半衰期相當長。其條件為衣康唑必須進入血 漿。溶解之衣康唑由胃部吸收本身不是問題。因此不需要 衣康ϋ坐之持續釋放劑型，立即釋放劑型即可使用。換言 之，投與醫療有效量衣康唑之主要問題首先在於確保有足 -6- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ----------裝；—,—*—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1240639

發明說明（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 里衣康唑保持溶液狀，使其有足夠時間進入循環，且不會 轉化成生物無法利用之形式，特定言之結晶型衣康唑（其 係當衣康唑於水性介質中沈澱形成）。 現已意外發現，丸劑大於WO94/05263說明之規格， 且其中殘留溶劑量在ICH指定範圍内之丸劑很容易製造。 此等新穎丸劑中，可由丸劑於真空中使用微波或無線電波 頻率放射線照射，減少殘留溶劑量。採用照射法可改善其 乾燥過程效率之可能解釋為優異之傳熱性；傳統加熱法依 賴粒子碰撞之能量交換，而照射法則直接傳送蒸發所需的 能量給塗被藥物之粒子。 本發明亦提供衣康唑與水溶性聚合物之醫藥組合物， 其可投與感染真菌之患者。該劑型包含醫療有效量之下文 詳細說明之新穎丸劑。 特定言之，本發明係有關一種丸劑，其包含(a)直徑約 710至118〇微米（25至16篩目），特定言之710至1〇〇〇微 米（25至18篩目）且尤指710至850微米（25至20筛 目）之圓形或球形核心，（b)水溶性聚合物與抗真菌劑之塗 膜及(c)密封塗被聚合物層，其特徵在於該丸劑中殘留溶劑 量在國際協調會議（ICH)制定之限值範圍内[ICH主題 Q3C 雜質：殘留溶劑（CPMP/ICH/283/95)，1998 年 3 月 實行]，亦即該丸劑中二氣甲烷濃度低於6〇〇ppm，低於 300ppm較佳，低於250ppm最佳。 必需塗佈於核心之藥物塗層之醇類共溶劑為乙醇較佳 (弟3類浴劑）’而非甲醇（第2類溶劑），但乙醇之沸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝；—..—^—訂----------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1240639 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

裝 Ί ί ,--：--訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ I ·ϋ n I A7 —------------B7__ 五、發明說明（6 ) 點較N且蒸發潛熱較高，因此需要之能量供應高於甲醇。 本文述及之大小之核心可經由CRC手冊（第64版， 二F 114)說明之通稱標準試驗篩網過篩得到。通稱標準 筛網之特徵在於篩目/篩孔寬度（微米），麵4188 (毫 米 1 ASTM Ell-70 (No)，Tyler® (篩目）或 BS 410 (師目）標準值。此說明文及申請專利範圍全文中，粒子 大】係以筛目/筛孔寬度微米表示，且相當於ASTM E11-70標準之篩網號碼（SieveNo·)。 適用為根據本發明丸劑之核心之材料有許多種，但其 限制條件為該材料應醫藥上可接受者，且應具有適當大小 (約16至25篩目，以約2〇至25篩目較佳）及堅實度。 此等材料實例為聚合物，例如··塑膠樹脂；無機物質，例 如：矽石、玻璃、氫氧磷灰石、鹽類（氯化鈉或鉀、碳酸 鈣或鎂），等等；有機物質，例如··活性碳，酸類（檸檬 酉文田馬酸、酒石酸、抗壞血酸，等等）及醣類與其衍生 物。特別合適之材料為醣類如：糖類、寡醣、多醣、及其 衍^物，例如：葡萄糖、鼠李糖、半乳糖、乳糖、嚴糖、 甘露糖醇、山梨糖醇、糊精、麥芽糊精、纖維素、微晶纖 維素、羥曱基纖維素鈉、澱粉（玉米、稻、馬鈴薯、小 麥、樹薯），等等。 特別適用為根據本發明丸劑核心之材料為2〇至25篩 目之糖核心（USP 22/NF XVII，ρ·1989)，其包含 62.5〇/〇 至91.5% (w/w)蔗糖，其餘為澱粉，可能亦採用糊精， 且其係醫藥惰性或中性。因此，此等核心亦相關技藝已知 i. -8-

本紙張尺度適用中國四豕鮮（CNS)A4規格（21G x 297公爱） 1240639 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（7) 為中性之丸劑。 由2〇至25篩目糖核心製得之丸劑包含約（佔丸劑總 重量計）··（a)35至60%核心材料；（b)23至37%水溶性聚 合物，（c)15至25%抗真菌劑；及(句2至4%密封塗被聚合 物。 根據本發明丸劑中水溶性聚合物為一種當溶於20°C 2%水溶液中所形成溶液之表現粘度為1 至lOOmPa.s之聚 合物。例如·水溶性聚合物可選自下列： 一烷基纖維素如：甲基纖維素， 一羥烷基纖維素如：羥甲基纖維素，羥乙基纖維素， 羥丙基纖維素，及羥丁基纖維素， 一羥烷基烷基纖維素，如：羥乙基甲基纖維素，及羥丙基 甲基纖維素， 一羧烷基纖維素如··羧甲基纖維素， 一羧烷基纖維素之鹼金屬鹽，如：羧曱基纖維素鈉， 一羧烷基烷基纖維素，如：羧曱基乙基纖維素， 一敌烧基纖維素醋， —殿粉， —果膠如：羧甲基支鏈澱粉鈉， 幾丁質衍生物如：脫乙醯殼多醣， —多醣類如··藻酸，其鹼金屬鹽與銨鹽，鹿角菜聚醣、半 乳甘路聚者膠、洋签財私仏 /、曰胗千未阿拉伯膠、關華豆膠及黃 原膠， 一聚丙烯酸及其鹽， -----------裝·—^^—訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -9-

1240639 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（8 ) 一聚曱基丙烯酸及其鹽，甲基丙烯酸酯共聚物， 一聚乙烯醇， —聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮與乙酸乙烯酯之共聚 物， 一聚伸烧基氧化物如：聚環氧乙烷及聚氧化丙烯，及環氧 乙烧與氧化丙烯共聚物。 尚有許多種醫藥上可接受且具有如上述定義之適當物 化性之聚合物同樣適合製備根據本發明塗被藥物之核心。 藥物塗層最好包含水溶性聚合物如：羥丙基甲基纖維 素（Methocel® ’ Pharmacoat® )，甲基丙烯酸酯（Eudragit E®)，羥丙基纖維素（Klucel⑧），或聚乙烯吡咯烷酮。 較佳水溶性聚合物為經丙基甲基纖維素或HPMC。該 HPMC包含充份羥丙基與甲氧基，足以賦與水溶性。甲氧 基取代度約0.8至約2.5且羥丙基莫耳取代度約〇.〇5至約 3.0之HPMC通常為水溶性。甲氧基取代度係指每個纖維 素分子之無水葡萄糖單位之平均甲基醚數目。羥丙基莫耳 取代度係指與每個纖維素分子之無水葡萄糖單位反應之氧 化丙細平均莫耳數。.丙基甲基纖維素為hypr〇rnell〇Se之 美國公5忍名稱（參見 Martindale，The Extra Pharmacopoeia， 第29版th edition，ρ·1435 )。最好採用低粘度（亦即約 5mPa.s·)羥丙基甲基纖維素，例如··羥丙基甲基纖維素 2910 5mPa.s·。“2910”四個數字中，前2個數字代表曱 氧基之約略數目，第三及第四個數字則代表羥丙基之約略 百分比組成。5mPa.s·代表20°C之2%水溶液之表觀粘度。 -10- 冢&張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮J----- ----------裝··---^--.--訂----------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1240639

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 合適之HPMC包括粘度約i至約1〇〇mPa s者，特定 言之約3至約15mPa.s·者，以約5mPas•者較佳。粘度 5mPa.s·之最佳HPMC種類為市售HpMC 291〇mPas商 品。 較適用為該藥物塗層之藥物之抗真菌劑為親脂性唑類 抗真菌劑，特定言之衣康唑。當藥物物質呈固體勻散液或 溶液狀態存在時，可由差示性掃描比色計得到最適當溶解 結果。 藥物·聚合物之重量-重量比在1 : 1至1 : 5之範圍 内’以1 · 1至1 : 3較佳。若為（衣康唾）··（HpMc 2910 5mPa.s·)時，該比例範圍可在約1 : i至約1 : 2範 圍内，以約1 : 1.5 (或2 : 3)最適當。衣康唑對其他水 溶性聚合物之重量-重量比可由相關技藝專家依據直接實 驗測定。其下限則由實際操作決定。事實上，一旦指定了 衣康唑之醫療有效量（每天約5〇毫克至約300毫克，以 每天約200毫克較佳），即可由一個實際大小之劑型中可 加工處理之最高量混合物決定該比例之下限。當水溶性聚 合物之相對量太高時，要達到醫療量所需之混合物絕對量 將會太高，不適合加工成一個膠囊或錠劑。0號膠囊可包 含約460毫克，至少佔核心之35%，其餘65% ( 300毫 克）為最高量之抗真菌劑與聚合物。因此衣康。坐與經丙基 甲基纖維素之含量比例下限為約1 : 5 (50毫克衣康唑 +250毫克水溶性聚合物）。 另一方面’若該比例太高時，表示衣康0坐相對於水溶 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ------------裂·」---I--K--訂！.-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1240639 A7 B7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 性聚合物之含量太高’衣康麵有無法練溶於水溶性聚 合物中之危險，因而無法得到所需之生物可利用性。決定 1: 1上限之理由係在該比例以上時，無法使所有衣康唆 均溶於HPMC中。咸了解，對蚊水紐聚合物而言， 1 : 1之上限可能低估了。由於此限值很容易建立，二涉 及實驗時間，因此本發明_亦包括藥物對聚合物比例大 於1 ·· 1之固體勻散液。 上述說明之丸劑之藥物塗層可再包含一種或多種醫藥 上可接受之賦形劑，如，例如：増塑劑，香料、著色劑、 防腐劑，等等。該賦形劑應為惰性，換言之，其廡在製造 條件下不會出現任何降解或分解現象。 目前衣康嗤：HPMC 2910 5mpa.s.調配物中掸塑劑 之用量最好少量’為0%至15% (w/w)，以低^ 5% UAO較佳，0% (W/W)最佳。但其他水溶性聚合物類0 之增塑劑用量可以不同，通常用量較高。合適之增塑劑為 醫藥上可接受者，且包括低分子量多元醇，如：乙二醇， 丙二醇’U-丁二醇，2,3_丁二醇，苯乙稀二醇；聚:二醇 如乙二醇，三乙二醇，四乙二醇；其他分子量小於 1000克/莫耳之聚乙二醇；分子量小於200克/莫耳之聚丙 二醇；二醇賴如：單丙二醇單異丙醚；丙二醇單乙謎； 二乙二醇單乙醚；酯類增塑劑如：山梨糖醇乳酸酯、乳酸 =酷:乳酸、Μ酸㈣、紅;及胺類 如欲早乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、單異丙醇胺；三伸 乙土四胺、2_胺基_2_甲基_u_丙二醇，等等。其中以低分 -12- 本紙張尺度適用中關^T^s)A4規格⑽x 297公爱Γ -----------裝·‘—-—·—訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7

1240639 五、發明說明（11 ) 子Ϊ聚乙一醇、乙二醇、低分子量聚丙二醇，尤指丙二醢 較佳。 _ 塗被藥物之核心上塗佈一層密封聚合物塗層，以防止 丸劑粘合可能產生同時降低溶解速率與生物可利用性之不 期望效果。較佳者，使用聚乙二醇薄層（PEG)，特定言 之聚乙二醇20000 (Macrogol 2000)作為密封之聚合物塗 層。 較佳丸劑包含約：（a)40至43%糖核心；（b)30至35% 羥丙基曱基纖維素2910 5mPa.s. ; (c)20至25%衣康唑；及 (d)2至4%聚乙二醇2000。 此外，根據本發明丸劑可再包含其他多種添加物如： 增稠劑、潤滑劑、界面活性劑、防腐劑、錯合及螯合劑、 電解質或其他活性成份，例如：消炎劑、抗細菌劑、消毒 劑或維生素。 根據本發明丸劑適宜調配成多種醫藥劑型。合適之劑 型包含如上述之有效抗真菌量丸劑。較佳者，丸劑填入硬 明膠囊中’使每劑型包含例如：100毫克活性成份。例 如：0號硬明膠囊適合調配含20至25重量％衣康唾或赛 普康唑之丸劑，相當於約1〇〇毫克活性成份。 根據本發明丸劑宜依下列方式製備。藥物塗被溶液之 製法為在合適溶劑系統中溶解適量抗真菌劑及水溶性聚合 物。合適溶劑系統包含二氣甲烷與醇（以乙醇較佳，其可 為經丁酮變性之乙醇）之混合物。該混合物應包含至少 50重里％一氯甲烧作為藥物之〉容劑。由於經丙基曱基纖維 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝；—：——訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1240639 A7 B7 五、發明說明（12) 素不完全溶於一乳甲烧中，因此必須添加至少10%醇。塗 被溶液中最好使用相當低比例之二氯甲烷/醇，例如：二 氯甲烷/乙醇之比例範圍在75/25(w/w)至55/45(w/w)内， 特定言之約60/40(w/w)。藥物塗被溶液中固體（亦即抗真 菌劑與水溶性聚合物）之用量可在7至i〇%(w/w)之範圍 内，以約8.7%較佳。 藥物塗被過程（工業級作法）宜在附裝伍斯特 (Wuster)底部喷洒器嵌板（例如：18吋伍斯特嵌板）之 流化床製粒機中進行（例如：葛拉特型（Glatt type) WSG-30或GPCG-30)。實驗室規模過程之發展可在葛拉 特型WSG-1上，使用6吋伍斯特底部嵌板進行。該過程 參數顯然依所使用之儀器而定。 噴洒速率應小心調整。噴洒速率太低可能導致一些藥 物塗被溶液喷霧乾爍，而造成產物流失。噴洒速率太高會 導致太濕，以致凝集。凝集為最嚴重的問題，剛開始可採 用較低噴洒速率，隨塗被過程進行而提高，丸劑會愈變愈 大。 塗佈藥物塗層之霧化空氣壓力亦影響塗被過程。霧化 空氣壓力低會形成較大液滴，而容易凝集。霧化空氣壓力 同則有造成藥物浴液噴務乾燥的危險。因此霧化空氣壓力 可設在接近最高值。 可操作設備之排氣閥追踪流化空氣體積，其設定值應 使之件到最適當之丸劑循環。空氣體積太低會使丸劑流化 不足，空氣體積太南則因設備中出現空氣流反向對流，而 -14- 本紙張尺度翻ϋ家鮮（CNS)A4驗⑵G X 297¾^---- -----------裝·---訂 L--------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1240639 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（13) 干擾丸劑循環。本方法中，要達到最適當條件之方法為打 開排氣閥至其最大值之約50%，然後在塗被過程中逐漸提 高開放量至最大值之約60%。 塗被過程宜採用入口空氣溫度約50°C至約55°C之範 圍進行。較高溫度可加速過程，但其缺點為溶劑蒸發太 快，以致塗被液體無法均勻分佈在丸劑表面上，而形成高 孔性之藥物塗層。當塗被丸劑之鬆體積增加時，藥物溶解 性可能顯著下降至無法接受之程度。顯然地，最佳加工溫 度仍依所採用設備，核心及抗真菌劑性質，批次體積、溶 劑及噴洒速率而定。 為最佳塗被結果設定之參數更詳細說明於下文實例 中。已發現在此等條件下運轉之塗被過程可產生高度再現 結果。 為了減少藥物塗層中殘留溶劑量，塗被藥物之核心宜 在微波真空設備中乾燥，例如：如US-4,882,851，菲茲帕 翠克公司（Fitzpatrick Co. of Elmhurst，111· USA)所述。採 用真卫度範圍約150至400宅巴（15_4〇kpa )可得到良好 結果，以200至300毫巴（20至30kPa)較佳。可連續施 用摄波（或無線電波頻率），但最好依us_5,44〇，1〇4所 述，依脈衝施用。乾燥後，塗被藥物之核心即可過篩。 密封之聚合物塗層係於附裝伍斯特底部噴洒器嵌板之 流化床製粒機中塗佈在塗被藥物之核心上。密封之塗被溶 液製法可溶解適量密封塗被聚合物至合適溶劑系統中。這 種系統為例如··二氯甲烷與一種醇之混合物，該醇為乙醇 -15- 表紙張尺度適用中國在標準（CNS)X4規格⑵G χ 297公爱〉 裝··---T---*•丨訂 h--------· {請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} 1240639 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（14) 較佳，其可經例如··丁酮變性。所採用之二氣曱烷/醇之 比例可類似藥物塗被過程採用之比例，因此可在約 75/25(w/w)至約55/45(w/w)之範圍内，特定言之約 60/40(w/w)。密封塗被喷洒溶液中密封塗被聚合物用量範 圍可在7至12%(w/w)，以約10%較佳。密封塗被過程 中’宜攪拌密封塗被喷洒溶液。進行此最後步驟之設定參 數基本上類似藥物塗被過程。適當條件更詳細說明於下文 實例中。 藥物塗被過程與密封塗被過程最好均在例如··氮氣之 惰性大氣下進行。塗被設備最好應放在地上，且提供含有 有效冷凝系統之適當溶劑回收系統。 塗被藥物及密封塗被之丸劑可採用標準自動化膠囊填 充機填充至硬明膠囊中。合適之接地設備及去離子化設備 有利於防止靜電價產生。 膠囊填充速度可能影響重量分佈，且應加以追踪。當 在最高速度之約75%至85%下操作設備時，且許多情況下 在全速操作下，可得到良好結果。 亦可使用供口服之醫藥劑型如包含塗被藥物核心（最 好不含密封塗層）之疑劑。其可利用一般製鍵技術，使用 一般成份或賦形劑及採用一般製錠機製造。此外，其生產 成本低。旋劑形狀可為圓形、橢圓或長圓形。為了錢患 者吞服大型劑型，宜使錠劑形成適當形狀。因此長雜劑 應比圓形旋劑方便吞服。特別佳者為雙凸之扁圓形。如下 文更詳細討論者，旋劑上之膜塗層可進一步協助吞服。 -----------φ 裝.‘---訂：--------^9— (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) -16- 1240639 A7 B7 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（15 ) 口服時可立即釋出抗真菌劑且具有良好生物可利用性 之鍵劑表示該錠劑可於胃中迅速崩解（立即釋放）且塗被 藥物^核心可互相分離釋放，不會結合。因此抗真菌劑之 局部濃度保持低落，藥物沈澱機會不大（生物可利用 性）。可藉由該塗被藥物之核心均勻分佈在崩解劑與稀釋 劑之混合物中而得到所需效果。 合適崩解劑為膨脹係數大者。其實例為親水性、水不 溶性或水難雜交鏈聚合物，如：交鏈聚乙烯料燒闕及 父鏈羧甲基纖維素#3。根據本發明立即釋放錠劑中崩解劑 含量宜在約3至約15%(w/w)範圍内，以約7至9%較佳， 特定言之約8.5%(w/w)。此用量比一般錠劑之用量大，以 確保塗被藥物之核心當食人時即可分佈在大體積之胃内容 物中。由於大量使用崩解劑時，其性f會持續釋放調配 物，宜使用所謂稀釋劑或填料之惰性物質稀釋。 、有多種材料可作為稀釋劑或填料。其實例為喷霧乾燥 或無水乳糖、餘、右㈣、甘露糖醇、山梨糖醇、殿 粉、纖維素（例如：微晶纖維素AvicdTM)、二水合或無 水二驗價磷賴，及相關技藝已知之其他材料，及其混: 物。較佳者為乳糖單水合物（75%)與微晶纖維素 (25〇/〇)之市售噴霧乾燥混合物，其係市t麻⑽心观 商品。錠劑中稀釋劑或填料用量範圍宜在⑥2〇%至約 40/〇(w/w)之内，較佳範圍為約25%至約32%(w/w)内。 鍵劑可包括-種或多種其他一般賦形劑如：結合劑、 緩衝劑、潤滑劑、滑動劑、稠化劑、甜化劑、香料、及著 -----------•裝----^ — ί 訂I-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 17- 1240639 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

裝〆--—^---：—訂 i-------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 五、發明說明（16 ) 本紙張尺度適用中國國家標準 A7 B7 色劑。有些賦形劑具有多重用途。 潤滑劑與滑動劑可用於製造某些劑型，且常用於生產 錠劑。潤滑劑與滑動劑實例為氫化植物油，例如··氫化棉 籽油、硬脂酸鎂、硬脂酸、月桂基硫酸酯鈉、月桂基硫酸 酯鎂、膠體矽石、滑石、其混合物、及相關技藝已知之其 他物質。有利之潤滑劑與滑動劑為硬脂酸鎂，及硬脂酸鎂 與膠體矽石之混合物。較佳潤滑劑為氫化植物油I型（微 粉化），以氫化脫臭棉籽油（來自卡希曼公司 (Karlshamns )之 Akofine NF™ 商品（過去稱為

Sterotex™))最佳。潤滑劑與滑動劑通常佔錠劑總重〇.2 至 7.0%。 其他賦形劑如：著色劑與色素亦可加至本發明錠劑 中。著色劑與色素包括二氧化鈦與食用色素。著色劑為 發明鍵劑可視需要選用之成份，但當使用時，其用量^ 錠劑總重之3.5%。 香料可視需要含在組合物中，且可選自合成之夭、 调味之方香油或天然油，來自植物葉部、花、果=及 萃物及其組合。其可包括肉桂油、冬f油 、、、之 油、®香油、油加利油、百里香油。亦適用‘禾粗月桂 草、柑橘油，包括檸檬、柳橙、_萄、萊=為香 水果香精，包括頻果、香蕉、梨及 桃、李、鳳梨、杏子，等等。香料之用量可依、樓 定，包括所需之感官效果。通常香料 素決 3%(w/w)。 里馮、、、勺〇%至約 .18-

1240639 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（17) 相關技藝已知，錠劑混合物可在製錠前乾式製粒或濕 式製粒。製錠過程本身可為標準過程且很容易由所需之成 伤摻合物或混合物採用一般壓錠機製成適當形狀之錠劑。 本發明錠劑可再塗被膜衣，以改善口味，方便吞服及 提供優美外觀。相關技藝已知有多種合適之聚合物膜塗被 材料。較佳膜塗被材料為羥丙基甲基纖維素HPMC，尤指 HPMC 2910 5mPa.s.。其他合適之膜形成聚合物亦可使 用，包括羥丙基纖維素，及丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚 物。除了膜形成聚合物外，膜衣可再包含增塑劑（例如： 丙一醇）及視需要包含色素（例如：二氧化鈦）。膜塗被 懸浮液亦可包含滑石作為抗粘著劑。根據本發明立即釋放 錠劑中，膜衣小，且佔錠劑總重約3 5%(w/w)以下。 較佳劑型為彼等其中塗被藥物之核心重量佔總劑型重 1 40%至60%，稀釋劑佔20至40%，且崩解劑佔3至 10%者’其餘則為一種或多種上述職形劑。 包含100 ί;克衣康唾之口服劑型實例可提出下列 方： 糖核心710至850微米（20至25篩目/192毫克） 衣康唑（100毫克） HPMC 2910 5mPa.s· ( 150 毫克） 微晶纖維素（452毫克） 微粉化氫化植物油I型（6毫克）。 採用上述加工參數，合宜且可再現之製造方法 包含20至25篩目核心、抗真菌劑與水溶性聚合物之藥物 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 裝·：----Γ--^—訂、-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1240639 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（18 ) 塗層及密封塗被聚合物薄層之丸劑。藥物動力學研究顯 示，所得到之丸劑具有優越之溶解性及生物可利用性。 根據本發明較佳劑型為彼等相當於1〇〇毫克衣康唑之 劑型依USP試驗<711〉所制定方法，在usp_2溶解設備 中，於至少如下列嚴袼條件下試驗6〇分鐘内，至少 可利用之衣康唑溶解之劑型：9〇〇毫升人工胃液（18克° 圓卜6·3毫升濃Ηα，與9克聚山梨酸醋2〇，經蒸顧水 稀釋至900毫升），於37°C下，以螺旋槳10〇rpm授拌。 符合上述定義之膠_稱之q>85%(6G，）。較佳者，根據本 發明膠囊溶解較快，且。 實例 a) 衣康唑喷洒溶浚1 利用渡器（5升）添加二氣甲烧（4 722公斤）與乙醇 (3.147公斤）至不銹鋼容器〇()升）中。騎添加衣康 唑（300克）及經丙基甲基纖維素29ι〇 5η^(45〇克卜 繼續授拌謂対雖液，直狀全溶解為止。 b) 查封塗被喷洒沒色 在不銹鋼容器（5升）中，觀添加二氯甲烧（2916 與乙醇（194·4克）。添加丙二醇20000 (Macrogol 20000) (54克），攪拌溶液至均勾止。 c) 在附衣6 η·伍斯特（底部噴洒）嵌板之流化床製粒機 U拉特公司，WSG1型）上裝入7Π)-請微米（20至25 串目糖核〜（ 575克）。核心利用約贼之乾空氣加 -20- ^氏張尺錢财_ x 297公釐） 裂·*:----:--^-訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) s'. Ϊ240639 A7 B7 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、發明說明（19 ) 溫。打開排氣閥控制流化空氣體積，至其最大值之約 45。/。。然後噴洒衣康唑喷洒溶液至於設備上移動之核心 上。喷洒溶液之傳送速率為約15克/分鐘，霧化空氣壓力 約1.9至2.G巴（0.19至〇.2MPa)。當完成喷洒過程時， 塗被之核心再使用60°C乾空氣乾燥約2分鐘。使塗被之 核心再於設備中經20至25°C乾空氣冷却約10至20分 知。排空該設備，收集塗被藥物之核心，存放在不銹鋼桶 中。 d) 微波乾燥法 為了減少殘留溶劑量，再將塗被之核心送至附裝微波 發生器（Collett)之真空處理器（Gral 25)中，於25kpa 及1至1.2kW下知射。每3分鐘授拌丸劑，均勻乾燥。 e) 密封塗被法 再將乾烯之塗被核心送入附裝伍斯特嵌板之流化床製 粒機中，使用約5(TC之乾空氣加溫。密封塗被喷洒溶液 再噴/西至於设備中移動之塗被核心上。喷洒溶液之傳送速 率為約15克/分鐘，霧化空氣壓力約ι·6巴（〇16Mpa)。 當喷洒過程完成時，丸劑再使用6〇它乾空氣乾燥4分 鐘。再使塗被核心於設備中，使用20至25t乾空氣冷却 約5至15分鐘。自設備中排出丸劑，存放在合適容器 中。 f) 膠囊填充 採用標準自動化膠囊填充機（例如：德國Hoffliger and Karg，GFK-1500型），將塗被藥物之丸劑填入硬明膠 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝----^丨 I 丨訂--------- ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1240639 A7 ______B7 五、發明說明（20 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 囊中（0號）。為了得到重量分佈良好之膠囊，使膠囊填 充速度降至最高速度之約75-85%。每粒膠囊包含約460 毫克丸劑，相當約100毫克衣康唑。採用上述加工參數， 得到符合所有要求（特定言之溶解特性）之衣康唑1〇〇毫 克硬明膠囊。 g) 溶解性質 於100毫克膠囊調配物上進行試管内溶解試驗。介質 為900毫升人工胃液（1.8克NaCl，6.3毫升濃HC1與9克 聚山梨酸酯20，以蒸餾水稀釋至900毫升），37°C下， 使用設備 2(USP 23, <711>溶解，PP.1791-1793 (螺旋槳， lOOrpm) 〇 h) 旋劑調配物

依上述製程，製備一批丸劑，（衣康唑）：（HPMC 2910 5mPa.s·)重量_重量比為1 : 1.5。取460毫克丸劑 (包含192宅克糖核心710至850微米；1〇〇毫克衣康。坐 與150耄克聚合物）與452毫克微晶纖維素及6毫克氳化 植物油I型（微粉化）混合，於Exenterpress Courtois 27 上壓製，產生通稱重量900毫克之錠劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i) 與採用一般加熱法乾燥之丸劑比鲂 取依c)段製備之一批丸劑，於乾燥前及於真空旋轉乾 燥箱（25kPa)中60°C下乾燥8、24、32及48小時後， 測試殘留二氣甲烷含量。 逢~生 ^氯曱烷濃度（ppm) 乾燥前 2,550 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1240639 A7 B7 五、發明說明（21 ) 60°C，8 小時 2，160 60°C，24 小時 1，710 60°C，32 小時 1，530 60°C，48 小時 1，310 依d)段方法乾燥之丸劑樣本產生下列數據。 #_#_ 二氯曱烧濃度(ppm) 乾燥前 2,550 1小時 <250 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. A8 B8 C8 D8 P_39 六、申請專利範圍 專利申請案第88111807號 ROC Patent Appln.No.88111807 修正之申請專利範圍中文本-附件(一） Amended Claims in Chinese - Enel.(Ί、 5 (民國92年12月U日送呈） (Submitted on December \ | , 2003) 1. 一種丸劑，其包含 a) 直徑約71〇至約1180微米（16至25篩目）之圓形< 1〇 球形中心核心； b) 水溶性聚合物與衣康唑(itraconazole)之經照射的塗被 膜；及 c) 密封塗被聚合物層， 其特徵在於該塗被膜係經微波或無線電波頻率照射，且 15 該丸劑中二氣甲烧殘留濃度為600ppm以下。 2·根據申請專利範圍第1項之丸劑，其包含佔丸劑總重量 計之 a) 35至60%核心材料； b) 23至37%水溶性聚合物； 20 c)15至25%抗真菌劑；及 d) 2至4%密封塗被聚合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3.根據申請專利範圍第2項之丸劑，其中核心材料為71〇 至850微米（20至25篩目）糖核心，水溶性聚合物為 羥丙基甲基纖維素。 25 4根據申請專利範圍第3項之丸劑，其中抗真菌劑：水溶 性聚合物之重量-重量比為約1 ·· 1至約1 : 2。 5.根據申請專利範圍第2項之丸劑，其中密封塗被聚合，物 -24 - 88187B-接.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1240639 B8 C8 -----------D8 —_ 六、申請專利範圍 — ------- 6·根據申請專利範圍第3項之丸劑，其包含約 &)40至43%糖核心； b)30至350/〇羥丙基曱基纖維素291〇 5mpa s ; 5 c)20至25%衣康唑；及 d)2至4%聚乙二醇20000。 7. -種醫藥劑型，其包含有效抗真菌量之根射請專利辜 圍第1至6項中任一項之丸劑。 8. 根據申請專利第7項之劑型，其中該劑型為硬明用 10 囊。 ’ 9. 一種製備根據申請專利範圍第i至6項中任一項之丸負 之方法，其特徵在於 、 ，裝伍斯特（w祕er)(底部喷洒）鼓板刪 15 製粒機上’在_心、上噴洒含抗真菌難水溶性以 物之由m與乙醇組成之有機溶劑溶液，進柄 被； ::塗2核心於真空中使用微波或無線電波頻率《 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 特(底部喷洒)嵌板之流化床製粒機上; 在乾秌之核心上喷洒含密封塗# 與乙醇組成之有機溶齡液崎密:塗被。一乳甲力 10·;=:藥物之丸劑’其係根據申請專利範圍第9如 -25 -