NO320495B1 - Intrakonazolininneholdende partikler og farmasoytiske doseringsformer inneholdende disse samt fremgamsmater for fremstilling av det samme - Google Patents

Intrakonazolininneholdende partikler og farmasoytiske doseringsformer inneholdende disse samt fremgamsmater for fremstilling av det samme Download PDF

Info

Publication number
NO320495B1
NO320495B1 NO19982599A NO982599A NO320495B1 NO 320495 B1 NO320495 B1 NO 320495B1 NO 19982599 A NO19982599 A NO 19982599A NO 982599 A NO982599 A NO 982599A NO 320495 B1 NO320495 B1 NO 320495B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dosage form
itraconazole
particles
mixture
weight
Prior art date
Application number
NO19982599A
Other languages
English (en)
Other versions
NO982599D0 (no
NO982599L (no
Inventor
Daniel Joseph Christiaan Thone
Lieven Elvire Colette Baert
Geert Verreck
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26142825&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO320495(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO982599D0 publication Critical patent/NO982599D0/no
Publication of NO982599L publication Critical patent/NO982599L/no
Publication of NO320495B1 publication Critical patent/NO320495B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører itrakonazolinneholdende partikler som angitt i krav 1 og farmasøytiske doseringsformer omfattende det samme samt fremgangsmåter for deres fremstilling.
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører nye farmasøytiske sammensetninger av itrakonazol som kan administreres til et pattedyr som lider av en soppinfeksjon, hvorved en enkel slik doseringsform kan administreres en gang daglig, og i tillegg på ethvert tidspunkt på dagen, uavhengig av matinntaket til pattedyret. Disse nye sammensetningene omfatter innovative partikler oppnåelige ved å smelteekstrudere en blanding omfattende itrakonazol og en passende vannløselig polymer og deretter male den smelteekstruderte blandingen.
Utviklingen av farmasøytiske sammensetninger som har god biotilgjengelighet av itrakonazol, en forbindelse som er praktisk talt uløselig i vandige medier, gjenstår som en av hovedutfordringene i farmasøytisk utvikling av denne for-bindelsen.
Begrepet "praktisk talt uløselig" eller "uløselig" skal forstås som definert i De Forente Staters farmakope, dvs. en "svært lett løselig" forbindelse som krever fra 1 000 til 10 000 deler løsemiddel til 1 del oppløst produkt; en "praktisk uløselig" eller "uløselig" forbindelse krever mer enn 10 000 deler løsemiddel til 1 del oppløst produkt. Løsemidlet referert til her er vann.
Itrakonazol eller <±)-cis-4[4[4[4[[2-(2,4-diklorfenyl)-2-(lff-1,2,4-triazol-l-yl-metyl)-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy] fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(1-metylpropyl)-3tf-l,2,4-triazol-3-on, er en bredspektret antisoppforbin-delse utviklet for oral, parenteral og topisk anvendelse og bringes for dagen i US 4 267 179. Dens difluoranalog, saperkonazol eller (±)-cis-4-[4-[4[4[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]-fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(1-metoksy-propyl)3/f-l, 2,4-triazol-3-on, har forbedret aktivitet mot Aspergillus spp. og bringes for dagen i US 4 916 134. Både itrakonazol og saperkonazol består av en blanding av fire diastereoisomerer, fremstilling og anvendelighet bringes for dagen i WO 93/19061: diastereoisomerene av itrakonazol og saperkonazol betegnes [2R-[2a,4a,4(R<*>)]], [2R-[2a,4a,4(S<*>)]], [2S-[2a,4a,4(S*)]] og [2S-[2a,4a,4(R<*>)]]. Begrepet "itrakonazol" som anvendt heretter, skal tolkes bredt og omfatter den frie baseformen og de farmasøytisk akseptable addisjonssaltene av itrakonazol, eller en av dens stereoisomerer, eller en blanding av to eller tre eller fire av dens stereoisomerer. Den foretrukne itrakonazol forbindelsen er (±)-(2R<*>,4S<*>) eller ( cis)-formene av den frie baseformen som har Chemical Abstracts Registry-nummeret [84625-61-6]. Syreaddisjonsformene kan oppnås ved reaksjon av baseformen med en passende syre. Passende syre omfatter, for eksempel uorganiske syrer slik som hydrohalo-syrer, for eksempel saltsyre eller bromsyre; svovelsyre; salpetersyre; fosforsyre og lignende; eller organiske syrer slik som, for eksempel, eddiksyre, propansyre, hydroksy-eddiksyre, 2-hydroksypropansyre, 2-oksopropansyre, etandisyre, propandisyre, butandisyre, (Z)-butendisyre, (E)-butendisyre, 2-hydroksybutandisyre,2,3-dihydroksybutan-disyre, 2-hydroksy-1,2,3-propantrikarboksylsyre, metan-sulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-metyl-benzensulfonsyre, cyklohekBansulfaminsyre, 2-hydroksybenzo-syre, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer.
I WO 94/05263, publisert 17. mars 1994, ble det brakt for dagen korn eller pelleter som har en 25 - 30 mesh sukker-kjerne (600-710 um) belagt med et antisoppmiddel, mer spesielt itrakonazol (eller saperkonazol) og en hydrofil polymer, mer spesielt, hydroksypropylmetylcellulose. Avsluttet med et forseglende filmbelegg, er slike kjerner referert til som korn eller pelleter. Kornene fylles i kapsler egnet for oral administrasjon. Itrakonazolen er til stede i lege-middelbelegget og frigjøres raskt fra overflaten av de belagte kornene, som fører til forbedret biotilgjengelighet av itrakonazol (eller saperkonazol) over de da kjente orale doseringsformene av itrakonazol.
Fremstillingen av belagte korn som beskrevet i WO 94/05263 krever spesielle teknikker og spesialutstyr i et hensikts-messig bygget anlegg. Kornene beskrevet i teknikkens stand fremstilles på en ganske kompleks måte som krever mange manipulasjonstrinn. Først fremstilles en legemiddelbelegg-løsning ved å løse i et passende løsemiddelsystem passende mengder av antisoppmidlet og en hydrofil polymer, fortrinnsvis hydroksypropylmetylcellulose (HPMC). Et egnet løsemiddelsystem omfatter en blanding av metylenklorid og en alkohol. Blandingen bør omfatte minst 50 vekt% metylenklorid som virker som et løsemiddel for legemiddelsub-stansen. Siden hydroksypropylmetylcellulose ikke løses fullstendig i metylenklorid må minst 10 % alkohol tilsettes. Deretter legemiddelbelegges de 25-30 mesh sukker-kjernene i en fluidisert sjiktgranulator utstyrt med et bunnsprayinnløp. Ikke bare bør sprayingshastigheten reguleres forsiktig, men også temperaturkontrollen i den fluidiserte sjiktgranulatoren er kritisk. Således krever denne fremgangsmåten mye kontroll for å oppnå en god produktreproduserbarhetskvalitet. Videre løser denne teknikken tilstrekkelig, men fortsatt bare delvis spørs-målet om residuale organiske løsemidler, slik som metylenklorid og metanol eller etanol, som er til stede i belegget. For å fjerne ethvert løsemiddel som kan forbli i det legemiddelbelagte intermediatproduktet kreves et ekstra tørketrinn. Deretter appliseres et forseglingsbelegg og denne tilfører enda to trinn til produksjonsfremgangsmåten siden det involverer enda et tørketrinn også. Ca. 460 mg korn, ekvivalent med ca. 100 mg itrakonazol fylles i en hard gelatinkapsel, (størrelse 0) og to av disse kapslene administreres en gang daglig til en pasient som lider av en soppinfeksjon. Kapslene er kommersielt tilgjengelige i mange land under varemerket Sporanox™. For å oppnå den ønskede antisoppeffekten er det essensielt at de to kapslene inntas ved slutten av et måltid. Dette kan alvorlig begrense hvor enkelt pasientene kan etterkomme sin foreskrevne terapi; for eksempel er noen pasienter ikke i stand til å spise normalt eller svelge medikamenter enkelt på grunn av sykdom, kvalme eller på grunn av soppinfeksjon i øsofagus. Det ville derfor være svært ønskelig å ha farmasøytiske doseringsformer som kan administreres til en pasient- eller for den saks skyld, til et pattedyr - på ethvert tidspunkt på dagen uavhengig av matinntak, dvs. doseringsformer som kan administreres til pasienter (pattedyr) i doseringsformer med et høyt legemiddelinnhold, en enhet som inneholder den krevde daglige dosen av den aktive ingrediensen i stedet for to slike enheter, er et annet ønskelig mål i den farmasøytiske utviklingen av itrakonazol.
På dette trinnet kan det bemerkes at terapeutisk effektive plasmanivåer av itrakonazol kan opprettholdes enkelt i minst 24 timer fordi dens halveringstid er tilstrekkelig lang. Betingelsen er at itrakonazol må nå plasma. Absorb-sjonen av løst itrakonazol fra magen er i seg selv ikke et problem. Således er det ikke noe behov for en vedvarende frigivelsesdoseringsform av itrakonazol, en øyeblikkelig frigivelsesform vil fungere vel så bra. Med andre ord er hovedproblemet med administrasjonen av itrakonazol i terapeutisk effektive mengder å sikre at en tilstrekkelig mengde itrakonazol forblir i løsning tilstrekkelig lenge til å tillate den å komme i sirkulasjonen, og at den ikke omdannes til en form som ikke er lett biotilgjengelig, spesielt til krystallinsk itrakonazol (som dannes for eksempel når itrakonazol prespiterer i et vandig medium).
Den foreliggende oppfinnelsen frembringer farmasøytiske sammensetninger av itrakonazol og en vannløselig polymer som kan administreres til et pattedyr, spesielt et menn-eske, som lider av en soppinfeksjon, hvorved en enkel slik doseringsform kan administreres en gang daglig, og i tillegg på ethvert tidspunkt på dagen, uavhengig av matinntaket til pattedyret. Biotilgjengeligheten av legemidlet fra disse doseringsformene i fastende og bespiste pattedyr er sammenlignbare. Doseringsformene kan fremstilles enkelt, for eksempel ved konvensjonelle tabletteringsteknikker. Doseringsformene omfatter en terapeutisk effektiv mengde av nye partikler som beskrevet i detalj under.
De nye partiklene med en partikkelstørrelse på mindre enn 600 um består av en fast dispersjon omfattende (a) itrakonazol, eller én av dens stereoisomerer, eller en blanding av to eller tre eller fire av dens stereoisomerer, og (b) én eller flere farmasøytisk akseptable vannløselige polymerer.
Begrepet "en fast dispersjon" definerer et system i fast tilstand (i motsetning til en flytende eller gassholdig tilstand) inneholdende minst to komponenter, hvor en komponent er dispergert mer eller mindre jevnt gjennom den andre komponenten eller komponentene. Når dispersjonen av komponentene er slik at systemet er kjemisk og fysisk uni-formt eller homogent tvers igjennom, eller består av en fase som definert i termodynamikk, vil en slik fast dispersjon heretter bli kalt "en fast løsning". Faste løsninger er foretrukne fysiske systemer fordi komponentene deri vanligvis er lett biotilgjengelige for organismene som de administreres til. Denne fordelen kan sannsynligvis forklares ved lettheten som slike faste løsninger kan danne flytende løsninger med når de kommer i kontakt med et flytende medium slik som magesaft. Den lette oppløsningen kan til-skrives, i det minste delvis, det faktum at energien krevet for oppløsning av komponentene fra en fast løsning er mindre enn den som er krevet for oppløsningen av komponenter fra en krystallinsk eller mikrokrystallinsk fast fase.
Begrepet "en fast dispersjon" omfatter også dispersjoner som er mindre homogene tvers igjennom enn faste løsninger. Slike dispersjoner er ikke kjemisk eller fysisk uniforme tvers igjennom eller omfatter mer enn en fase. Por eksempel vedrører også begrepet "en fast dispersjon" partikler som har domener eller små områder hvor amorft, mikrokryst-tallinsk eller krystallinsk (a), eller amorft, mikrokrystallinsk eller krystallinsk (b), eller begge er dispergert mer eller mindre jevnt i en annen fase omfattende (b), eller (a), eller en fast løsning omfattende (a) og (b). Domenene er områder innenfor partiklene som er karakteris-tisk merket med noen fysiske trekk, små i størrelsen sammenlignet med størrelsen på partikkelen som et hele, og jevnt og tilfeldig fordelt gjennom partikkelen. Domener av (a) har typisk en størrelse opp til ca. 25 um, fortrinnsvis opp til 20 (am.
Partiklene i henhold til den foreliggende oppfinnelsen kan fremstilles ved først å fremstille en fast dispersjon av komponentene, og deretter valgfritt male eller knuse den dispersjonen. Forskjellige teknikker eksisterer for å fremstille faste dispersjoner som inkluderer smelteekstrusjon, spraytørking og løsemiddelfordampning, smelteekstrusjon er foretrukket.
Smelteekstrusjonsfremgangsmåten omfatter de følgende trinn:
a) å blande komponentene (a) og (b),
b) å valgfritt blande additiver med den således oppnådde
blandingen,
c) å varme opp den således oppnådde blandingen inntil en oppnår en homogen smelte, d) å tvinge den således oppnådde smeiten gjennom en eller flere dyser; og
e) å avkjøle smeiten til den blir fast.
Begrepene "smelte" og "å smelte" bør tolkes bredt. For vår
hensikt betyr ikke disse termene bare endringen fra en fast
tilstand til en flytende tilstand, men kan også referere til en transisjon til en glassaktig tilstand eller en gum-miaktig tilstand, og i hvilken det er mulig for en komponent av blandingen å bli omsluttet mer eller mindre homogent av den andre. I spesielle tilfeller vil en komponent smelte og de(n) andre komponenten(e) vil løses i smeiten og på den måten danne en løsning, hvilken ved avkjøling kan danne en fast løsning som har fordelaktige oppløsningsegen-skaper.
En av de viktigste parameterene for smelteekstrusjon er temperaturen ved hvilken smelteekstruderen opererer. Det ble funnet at operasjonstemperaturen enkelt kan strekke seg mellom ca. 120 °C og ca. 300 °C. Ved temperaturer lavere enn 120 °C vil itrakonazol ikke løses fullstendig i de fleste vannløselige polymerer og ekstrudatet vil ikke ha den krevde biotilgjengeligheten. I tillegg er fremgangsmåten vanskelig på grunn av den høye viskositeten til blandingen. Ved temperaturer på mer enn 3 00 °C kan den vannløselige polymeren dekomponere til et uakseptabelt nivå. Det kan bemerkes at det ikke er noen grunn til å frykte dekomponering av itrakonazol ved temperaturer opp til 3 00 °C, fordi denne aktive ingrediensen termisk er svært stabil.
Gjennomstrømningshastigheten er også viktig fordi selv ved relativt lave temperaturer kan den vannløselige polymeren begynne å dekomponere når den forblir for lenge i kontakt med varmeelementet.
Det vil verdsettes at fagmannen vil være i stand til å op-timalisere parametrene ved smelteekstrusjonsfremgangsmåten innenfor det over gitte området. Arbeidstemperaturene vil også bestemmes av ekstrudertypen eller konfigurasjonstypen til ekstruderen som anvendes. Det meste av energien som trengs for å smelte, blande og løse komponentene i ekstruderen kan fremskaffes av varmeelementene. Imidlertid kan friksjonen av materialet innenfor ekstruderen også frem-skaffe en vesentlig mengde energi til blandingen og hjelpe i dannelsen av en homogen smelte av komponentene.
Spraytørking av en løsning av komponentene gir også en fast
. dispersjon av komponentene og kan være et nyttig alternativ til smelteekstrusjonsprosessen, spesielt i de tilfeller der den vannløselige polymeren ikke er tilstrekkelig stabil til å motstå ekstrusjonsbetingelsene og hvor restløsemiddel ef-fektivt kan fjernes fra den faste dispersjonen. Enda en
annen mulig fremstilling består av å fremstille en løsning av komponentene, helle løsningen på en stor overflate for å danne en tynn film, og dampe av løsemidlet derfra.
Det faste dispersjonsproduktet males eller kvernes til partikler som har en partikkelstørrelse mindre enn 600 um, fortrinnsvis mindre enn 400 um og mest foretrukket mindre enn 125 um. Partikkelstørrelsen viser seg å være en viktig faktor som bestemmer hastigheten med hvilken tablettene som har tilstrekkelig hardhet kan fremstilles i en stor skala; jo mindre partiklene er desto raskere kan tabletterings-hastigheten være uten skadelige effekter på deres kvalitet. Partikkelstørrelsesfordelingen er slik at mer enn 70 % av partiklene {målt med vekt) til slutt har en diameter som strekker seg fra ca. 50 um til ca. 500 (im, spesielt fra ca. 50 um til ca. 200 um og mest spesielt fra ca. 50 (im til ca. 125 um. Partikler med dimensjonene nevnt her kan oppnås ved å sikte dem gjennom nominell standardtestsikt som beskrevet i CRC håndboken, 64. utgave, side F-114. Nominelle standardsikter karakteriseres ved mesh/hullbredden (um), DIN 4188 (mm) , AS TM E 11-70 (No) , Tyler® (mesh) eller BS 410 (mesh) verdier. Gjennom denne beskrivelsen, og i kravene heretter betegnes partikkelstørrelsene ved referanse til mesh/hull-bredden i mm og til det tilsvarende siktnummeret i ASTM Ell-70 standarden.
Foretrukket er partikler hvor itrakonazolen er i en ikke-krystallinsk fase fordi disse har en reelt raskere oppløs-ningshastighet enn de hvor deler eller all itrakonazolen er i en mikrokrystallinsk eller krystallinsk form.
Fortrinnsvis er den faste dispersjonen i form av en fast løsning omfattende (a) og (b). Alternativt kan den være i form av en dispersjon hvor amorft eller mikrokrystallinsk (a) eller amorft eller mikrokrystallinsk (b) er dispergert mer eller mindre jevnt i en fast løsning omfattende (a) og (b) .
Den vannløselige polymeren i partiklene i henhold til den foreliggende oppfinnelsen er en polymer som har en tilsynelatende viskositet på 1 til 100 mPa.s. når den er løst i en 2 % vandig løsning ved 20 °C. For eksempel kan den vannløselige polymeren være valgt fra gruppen omfattende alkylcellulose slik som metylcellulose hydroksyalkylcelluloser slik som hydroksymetylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose og hydroksybutylcellulose,
hydroksyalkylalkylcelluloser slik som hydroksyetylmetyl-cellulose og hydroksypropylmetylcellulose,
stivelser,
- pektiner slik som natriumkarboksymetylamylopektin, kitinderivater slik som kitosan,
polysakkarider slik som alginsyre, alkalimetall og ammoniumsalter derav, karagenaner, galaktomananer, tragakant, agar-agar, gummi arabikum, guargummi og xanthangummi, polyakrylsyrer og salter derav,
polymetakrylsyrer og salter derav, metakrylatkopolymer
er,
polyvinylalkohol,
polyvinylpyrrrolidon, kopolymerer av polyvinylpyrrolidon
med vinylacetat,
polyalkylenoksider slik som polyetylenoksid og polypro-pylenoksid og kopolymerer av etylenoksid og propylenoksid.
Ikke opplistede polymerer som er farmasøytisk akseptable og har passende fysikokjemiske egenskaper som definert tidligere er like godt egnet for å fremstille partikler i henhold til den foreliggende oppfinnelsen.
Foretrukne vannløselige polymerer er hydroksypropylmetyl-celluloser eller HPMC. HPMC inneholder tilstrekkelig hydroksypropyl- og metoksygrupper til å gjøre den vannløse-lig. HPMC som har en metoksysubstitusjonsgrad fra ca. 0,8 til ca. 2,5 og en hydroksypropylmolarsubstitusjon fra ca. 0,05 til ca. 3,0 er generelt vannløselig. Metoksysubsti-tusjonsgraden refererer til det gjennomsnittlige antall metyletergrupper som er til stede pr. anhydroglukoseenhet av cellulosemolekylet. Hydroksypropylmolarsubstitusjonen refererer til det gjennomsnittlige antall mol med propylenoksid som har reagert med hver anhydroglukoseenhet i cellulosemolekylet. Hydroksypropylmetylcellulose er De Forente Staters adopterte navn for hypromellose (se Martin-dale, The Extra Pharmacopoeia, 29. utgave, side 1435). I det firsifrede nummereet "2910", representerer de to første sifrene cirkaprosenten med metoksylgrupper og det tredje og fjerde sifferet den omtrentlige prosentvise sammensetning av hydroksypropoksylgrupper; 5 mPa.s. er en verdi som er indikativ for den tilsynelatende viskositeten til en 2 % vandig løsning ved 20 °C.
Molekylvekten til HPMC påvirker normalt både frigivelsepro-filen til det knuste ekstrudatet samt dets fysiske egenskaper. En ønsket frigivelsesprofil kan således konstrueres . ved å velge en HPMC med en passende molekylvekt; for mel-lomliggende frigivelse av den aktive ingrediensen fra partiklene er en lav lavmolekylær polymer foretrukket. HMPC med høy molekylvekt er mer sannsynlig å gi farmasøytisk doseringsform med vedvarende frigivelse. Molekylvekten av en vannløselig celluloseeter er generelt uttrykt som den tilsynelatende viskositeten ved 20 °C av en vandig løsning inneholdende 2 vekt% av polymeren. Egnede HPMC-er inkluderer de som har en viskositet fra ca. 1 til ca. 100 mPa.s, spesielt fra ca. 3 til ca. 15 mPa.s, fortrinnsvis ca. 5 mPa.s. Den mest foretrukne typen HPMC som har en viskositet på 5 mPa.s, er den kommersielt tilgjengelige HPMC 2910 5 mPa.s, fordi denne gir partikler fra hvilket overlegen oral doseringsformer av itrakonazol kan fremstilles, hvilket vil bli diskutert senere i den eksperimentelle delen.
Vekt-til-vekt-forholdet av (a):(b) er i området fra 1:1 til 1:17, fortrinnsvis 1:1 til 1:5. I tilfelle av (itrakonazol) : (HPMC 2910 5 mPa.s), kan forholdet strekke seg fra ca. 1:1 til ca. 1:2, og optimalt er det 1:1,5 (eller 2:3). Vekt-til-vekt-forholdet av itrakonazol til andre vann-løselige polymerer kan bestemmes av fagmannen ved enkel eksperimentering. De lavere grensene bestemmes ved prak-tiske vurderinger. Gitt den terapeutisk effektive mengden itrakonazol (fra ca. 50 mg til ca. 300 mg, fortrinnsvis ca. 200 mg pr dag), bestemmes den lavere grensen av forholdet av maksimumsmengden av blandingen som kan prosesseres i én doseringsform av praktisk størrelse. Når den relative mengden av vannløselig polymer er for høy, vil den absolutte mengden av blanding som trengs for å nå det terapeutiske nivået være for høyt til å bli prosessert til en kapsel eller tablett. Tabletter har for eksempel en maksimumsvekt på ca. 1 g, og ekstrudatet kan telle for maksimalt ca. 90 % (vekt/vekt) derav. Følgelig vil den lavere grensen av mengden med itrakonazol over hydroksypropylmetylcellulose være ca. 1:17 (50 mg itrakonazol + 850 mg vannløselig polymer).
På den annen side, hvis forholdet er for høyt, betyr dette at mengden av itrakonazol er relativt høy sammenlignet med mengden av vannløselig polymer, så er det en risiko for at itrakonazolen ikke vil løse seg tilstrekkelig i den vann-løselige polymeren, og således vil ikke den nødvendige biotilgjengeligheten oppnås. Graden en forbindelse har løst seg i en vannløselig polymer kan ofte sjekkes visuelt: hvis ekstrudatet er klart er det svært sannsynlig at forbindel-sen har løst seg fullstendig i den vannløselige polymeren. Den 1:1 øvre grensen bestemmes av det faktum at over dette forholdet ble det observert at ekstrudatet som resulterte fra destrueringen itrakonazol med HPMC 2910 5 mPa.s ikke er "klart", antagelig på grunn av det faktum at ikke all itrakonazolen har løst seg i HPMC. Det vil verdsettes at den øvre grensen på 1:1 kan være underestimert for spesielle vannløselige polymerer. Siden dette enkelt kan fastslås, men på grunn av den eksperimentelle tiden involvert, er også faste diBpersjoner hvor forholdet (a):(b) større enn 1:1 ment å bli omfattet innenfor rekkevidden av den foreliggende oppfinnelsen.
Foretrukne partikler er de som er oppnåelige ved smelteekstrusjon av forbindelsene og maling, og eventuelt sikting. Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelsen partikler bestående av en fast løsning omfattende to vektdeler itrakonazol og tre vektdeler hydroksypropylmetylcellulose HPMC 2910 5 mPa.s, oppnåelig ved å blande forbindelsene, og smelteekstrudere blandingen ved en temperatur i området fra 120 °C - 300 °C, og male ekstrudatet, og valgfritt å sikte de således oppnådde partiklene. Fremstillingen er enkel å utføre og gir itrakonazolpartikler som er fri for organiske løsemidler.
Partikkelen som beskrevet over kan ytterligere omfatte en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser slik som, for eksempel, myknere, smaksstoffer, fargestoffer, konser-veringsmidler og lignende. Eksipiensene bør ikke være var-mesensitive, med andre ord, bør de ikke vise noen merkbar degradering eller dekomponering ved arbeidstemperaturene til smelteekstruderen.
I de nåværende itrakonazol: HPMC 2910 5 mPa.s formuler-ingene er mengden mykner fortrinnsvis liten, i størrelses-orden 0 % til 15 % (vekt/vekt), fortrinnsvis mindre enn 5 %
{vekt/vekt). Med andre vannløselige polymerer kan myknere anvendes i svært forskjellige, ofte høyere mengder, fordi myknere som nevnt under senker temperaturen hvor en smelte av (a), {b) og mykneren dannes, på denne senkingen av smel-
tepunktet er det fordelaktig når polymeren har begrenset termisk stabilitet. Egnede myknere er farmasøytisk akseptable og inkluderer lavmolekylære polyalkoholer slik som etylenglykol, propylenglykol, 1,2 butylenglykol, 2,3-butylenglykol, styrenglykol; polyetylenglykoler slik som dietylenglykol, tetraetylenglykol; andre polyetylenglykoler som har en molekylvekt lavere enn 1.000 g/mol; polypropylenglykoler som har molekylvekt lavere enn 200 g/mol; gly-koletere slik som monopropylenglykol-monoisopropyleter; propylenglykol-monoetyleter; dietylenglykol-monoetyleter; ester type myknere slik som sorbitollaktat, etyllaktat, bu-tyllactal, etylglykolat, allylglykollat; og aminer slik som monoetanolamin, dietanolamin, trietanolamin, monoisopro-panolamin; trietylentetramin, 2-amino-2-metyl-l,3-propan-diol og lignende. Av disse er de lavmolekylære polyetylen-glykolene, etylenglykol, lavmolekylære polypropylenglykoler og spesielt propylenglykol foretrukket.
Med en gang ekstrudatet oppnås males det og siktes og anvendes som en "normal" ingrediens for å lage farmasøytiske doseringsformer.
Partiklene av den foreliggende oppfinnelsen kan formuleres i farmasøytiske doseringsformer omfattende en terapeutisk effektiv mengde av partikler. Selv om, i første instans, farmasøytiske doseringsformer for oral administrasjon slik som tabletter og kapsler betraktes, kan partiklene av den foreliggende oppfinnelsen også anvendes for å fremstille farmasøytiske doseringsformer, for eksempel for rektal administrasjon. Foretrukne doseringsformer er de tilpasset for oral administrasjon formet som en tablett. De kan fremstilles ved konvensjonelle tabletteringsteknikker med konvensjonelle ingredienser eller eksipienser og med konvensjonelle tabletteringsmaskiner. I tillegg kan de fremstilles ved vesentlig lavere kostnader enn belagte kjerner. Som nevnt over, strekker en effektiv antifungal daglig dose av itrakonazol seg fra ca. 50 mg til ca. 300 mg o.d., og fortrinnsvis er den ca. 200 mg o.d. Når en tar hensyn til at vekt-til-vekt-forholdet av (a):(b) maksimalt er ca. 1:1, så følger det at en doseringsform vil veie minst 400 mg. For å lette svelgingen av en slik doseringsform for et pattedyr er det fordelaktig å gi doseringsformen, spesielt tabletter, en passende fasong. Tabletter som kan svelges komfortabelt er derfor fortrinnsvis langstrakt i stedet for runde i fasongen. Spesielt foretrukket er bikonvekse oblate tabletter. Som diskutert under mer detaljert, bidrar en filmbelagt tablett til ytterligere å lette svelgingen. Tabletter som gir en umiddelbar frigivelse av itrakonazol ved oralt inntak og som har god biotilgjengelighet, er konstruert på en slik måte at tablettene raskt går i opp-løsning i magen (umiddelbar frigivelse), og at partiklene som derved frigjøres holdes fra hverandre slik at de ikke smelter sammen, gir lokale høye konsentrasjoner av itrakonazol og muligheten for at legemidlet presipiterer (biotilgjengelighet) . Den ønskede effekten kan oppnås ved å for-dele partiklene homogent gjennom en blanding av et fortynningsmiddel og et desintegrerende middel.
Egnede desintegrerende midler er de som har en stor ekspasjonskoeffisient. Eksempler på dette er hydrofile, uløselige eller dårlig vannløselige kryssbundne polymerer slik som krosspovidon (kryssbundet polyvinylpyrrolidon) og krosskarmelose (kryssbundet natriumkarboksymetylcellulose). Mengden med desintegrerende middel i umiddelbare fri-givelsestabletter i henhold til den foreliggende oppfinnelsen kan passende strekke seg fra ca. 3 til ca. 15 %
(vekt/vekt) og er fortrinnsvis fra ca. 7 til 9 %, spesielt ca. 8,5 % (vekt/vekt). Denne mengden tenderer til å være større enn det som er vanlig i tabletter for å sikre a partiklene spres over et stort volum av mageinnholdet ved fordøyelse. Fordi de desintegrerende midlene, på grunn av sin natur gir vedvarende frigivelsesformuleringer når de anvendes i bulk, er det fordelaktig å fortynne dem med en inert substans kalt et fortynningsmiddel eller fyllstoff.
En rekke materialer kan anvendes som fortynningsmidler eller fyllstoffer. Eksempler er spraytørket eller vannfri laktose, sukrose, dekstrose, mannitol, sorbitol, stivelse, cellulose (for eksempel mikrokrystallinsk cellulose Avi-cel™) , dihydrert eller vannfri dibasisk kalsiumfosfat, og andre kjent i faget, og blandinger derav. Foretrukket er en kommersiell spraytørket blanding av laktosemonohydrat (75 %) med mikrokrystallinsk cellulose (25 %) som er konver-sielt tilgjengelig som Microcelac™. Mengden av fortynningsmiddel eller fyllstoff i tablettene kan passende strekke seg fra ca. 20 % til ca. 40 % (vekt/vekt) og strekker seg fortrinnsvis fra ca. 25 % til ca. 32 % (vekt/vekt).
Tabletten kan inkludere en rekke av én eller flere konvensjonelle eksipienser slik som bindemidler, bufferingsmid-ler, smøremidler, glidemidler, tykningsmidler, søtnings-midler, smaksstoffer og farger. Noen eksipienser kan tjene flere hensikter.
Smøremidler og glidemidler kan anvendes i fremstillingen av visse doseringsformer, og vil vanligvis anvendes når tabletter fremstilles. Eksempler på smøremidler og glidemidler er hydrogenerte vegetabilske oljer, for eksempel hydro-generet bomullsolje, magnesiumstearat, stearinsyre, natri-umlaurylsulfat, magnesiumlaurylsulfat, kolloidal silika, talk, blandinger derav, og andre kjent i faget. Interes-sante smøremidler og glidemidler er magnesiumstearat, og blandinger av magnesiumstearat med kolloidal silika. Et foretrukket smøremiddel er hydrogenert vegetabilsk olje type I, mest foretrukket hydrogenert, voksfri bomullsfrø-olje (kommersielt tilgjengelig fra Karlshamns as Akofine NF™ (tidligere kalt Sterotex™)) . Smøremidler og glidemidler omfatter generelt o,2 til 7,0% av den totale tablettvekten.
Andre eksipienser slik som fargemidler og pigmenter kan også tilsettes til tablettene av den foreliggende oppfinnelsen. Fargemidler og pigmenter inkluderer titandioksid og fargestoffer egnet for mat. Et fargemiddel er en valgfri ingrediens i tabletten av den foreliggende oppfinnelsen, men når fargemidlet anvendes kan det være til stede i en mengde opp til 3,5 % basert på den totale tablettvekten.
Smaksstoffer er valgfrie i sammensetningen og kan velges fra syntetiske smaksoljer og smaksstoff, aromatiske eller naturlige oljer, ekstrakter fra planteblader, blomster, frukter osv. og kombinasjoner derav. Disse kan inkludere kanelolje, olje fra vintergrønt, peppermynteolje, bayolje, anisolje, eukalyptus, timianolje. Også nyttig som smaksstoffer er vanilje, sitrusolje, inklusive sitron, appelsin, grape, lime og grapefrukt, og fruktessenser, som inkluderer epler, banan, pære, fersken, jordbær, bringebær, kirsebær, plomme, ananas, aprikos, osv. Mengden av smaksstoff kan avhenge av en rekke faktorer inklusive den organoleptiske effekten som er ønsket. Generelt vil smaksstoffet være til stede i en mengde fra ca. 0 % til ca. 3 % (vekt/vekt).
Det er kjent i faget at tablettblandinger kan bli tørrgra-nulert eller våtgranulert før tablettering. Tabletter-ingsprosessen i seg selv er ellers standard og blitt prak-tisert ved å forme en tablett fra ønsket blanding eller blanding av ingredienser til den passende formen ved å bruke en konvensjonell tablettpresse.
Tabletter av den foreliggende oppfinnelsen kan ytterligere filmbelegges for å få bedre smak, for å sørge for enkel svelging og et elegant utseende. Mange egnede polymere filmbeleggingsmaterialer er kjente i faget. Et foretrukket filmbeleggingsmateriale er hydroksypropylmetylcellulose HPMC, spesielt HPMC 2910 5 mPa.s. Andre egnede filmdannende polymerer kan også anvendes her, og inkluderer, hydroksypropylcellulose og akrylatmetakrylatkopolymerer. Ved siden av en filmdannende polymer, kan filmbelegget ytterligere omfatte en mykner (for eksempel propylenglykol) og valgfritt et pigment (for eksempel titaniumdioksid). Film-beleggingssuspensjonen kan også inneholde talk som et anti-adhesiv. I umiddelbar frigjøringstabletter i henhold til oppfinnelsen er filmbelegget lite og med hensyn til vekt utgjør det mindre enn ca. 3 % (vekt/vekt) av den totale
tablettvekten.
Foretrukne doseringsformer er de hvor vekten av partiklene er minst 40 % av den totale vekten av den totale doseringsformen, fortynningsmidlet strekker seg fra 20 til 40 %, og det desintegrerende middel strekker seg fra 3 til 10 %, det resterende utgjøres av én eller flere eksipienser beskrevet over. Som et eksempel på en foretrukket oral doseringsform omfattende 200 mg itrakonazol kan den følgende formuleringen gis:
21,65 % itrakonazol (200 mg)
32,48 % HPMC 2910 5 mPa.s (300 mg)
30,57 % spraytørket laktosemonohydrat; mikrokrystallinsk
(75:25) blanding (282,4 mg)
8,49 % crospovidon (78,4 mg)
2,79 % talk (25,8 mg)
0,93 % hydrogenert vegetabilsk olje type I (8,6 mg)
0,28 % kolloidal vannfri silika (2,6 mg)
0,24 % magnesiumstearat (2,2 mg) som gir
97,43 % tablettkjerne og
1,47 % HPMC 2910 5 mPa.s (13,57)
0,37 % propylenglykol (3,39 mg)
0,29 % talk (2,71 mg)
0,44 % titandioksid (4,07 mg) som gir
2,57 % filmbelegg.
Foretrukne doseringsformer i henhold til den foreliggende oppfinnelsen er de fra hvilke minst 85 % av det tilgjengelige itrakonazolet løses innen 60 minutter når en doseringsform tilsvarende 200 mg itrakonazol testes som fremsatt i USP test <711> i et USP-2-oppløsningsapparat under betingelser minst så strenge som følgende: 900 ml fosfatbuffer, pH 6,0, 37 °C med skovler som roterer med 100 rpm. Tabletter som følger den foregående definisjonen kan sies å ha Q>85 % (60')- Fortrinnsvis vil tabletter i henhold til den foreliggende oppfinnelsen løses raskere og ha Q>85 % (15'), mer foretrukket Q>85 % (5').
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører ytterligere en fremgangsmåte for å fremstille partikler som beskrevet tidligere, karakterisert ved å blande komponentene, ekstrudere blandingen ved en temperatur i området 120-300 °C, knuse ekstrudatet, og valgfritt sikte partiklene.
Et annet mål ved oppfinnelsen er å frembringe en fremgangsmåte for å fremstille en farmasøytisk doseringsform som beskrevet tidligere, karakterisert ved å blande en terapeutisk effektiv mengde med partikler som beskrevet tidligere, med farmasøytisk akseptable eksipienser og presse blandingen til tabletter.
Videre vedrører denne oppfinnelsen partikler som beskrevet tidligere, for anvendelse ved fremstilling av en farma-søytisk doseringsform for oral administrasjon til et pattedyr som lider av en soppinfeksjon, hvor en enkel slik doseringsform kan administreres en gang daglig til pattedyret .
Oppfinnelsen vedrører også partikler som beskrevet tidligere, for anvendelse ved fremstilling av en farmasøytisk doseringsform for oral administrasjon til et pattedyr som lider av en soppinfeksjon, hvor doseringsformen kan administreres på ethvert tidspunkt på dagen uavhengig av pattedyrets matinntak.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelsen av partikler i henhold til det tidligere beskrevne, for fremstillingen av en farmasøytisk doseringsform for oral administrasjon til et pattedyr som lider av en soppinfeksjon, hvor en enkel slik doseringsform kan administreres en gang daglig til pattedyret.
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører også anvendelsen av partikler som beskrevet tidligere, for fremstillingen av en farmasøytisk doseringsform for oral administrasjon til et pattedyr som lider av en soppinfeksjon, hvor doseringsformen kan administreres på enhver tid på dagen uavhengig av pattedyrets matinntak.
Oppfinnelsen vedrører også en farmasøytisk pakning egnet for kommersielt salg omfattende en beholder, en oral doseringsform av itrakonazol som beskrevet tidligere, og forbundet med pakningen skriftlig materiale.
Det er blitt observert at tablettene av den foreliggende oppfinnelsen viste en bemerkelsesverdig lavere mateffekt enn i tidligere kjente Sporanox™-kapsler. Dette betyr at forskjellen mellom å ta medisineringen etter et måltid eller i fastende tilstand er betydelig mindre når tabletten av den foreliggende oppfinnelsen administreres enn når Sporanox™ kapsler administreres. Dette er selvfølgelig en stor fordel fordi medikamentet kan tas til enhver tid i lø-pet av dagen og ikke lenger er avhengig av inntak av et måltid. Videre kan pasienter, som føler seg kvalme eller som ikke er i stand til å spise fremdeles ta tablettene av den foreliggende oppfinnelsen.
Eksempel 1
a) fremstilling av Triaset®
En 40/60 (vekt/vekt) blanding av itrakonazol (21,74 kg) og
hydroksypropylmetylcellulose 2910 5 mPa.s(<1>) eller HPMC 2910 5 mPa.s (32,11 kg) ble begge siktet og blandet i en planetarisk blander inntil blandingen var homogen. Den fysiske blandingen av itrakonazol og HPMC er også kjent som Triaset®.
b) å f reinstille smelteekstrudatet
1500 g Triaset® ble fødet inn i en dobbeltskrue smelteekstruder av typen APV-Baker MP19 l/d 15 som har de følg-ende operasjonsparameterne: temperatur i første kammer var
245 °C, temperatur i det andre kammeret var 265 °C, dobbeltskruen hadde en hastighet på 20-300 omdr./min. og ble ekstrudert i løpet av 120 minutter. Ekstrudatet ble brakt i en hammermølle av typen Fitzmill, maskevidden på sikten var 0,32 cm (0,125 tommer) og rotasjonshastigheten var 1640 omdr. pr. minutt. Det knuste ekstrudatet ble igjen brakt i en hammermølle, denne gangen med en sikt med maskevidde 0,16 cm (0,063 tommer) og en rotasjonshastighet på 1640 omdr./min. Utbyttet var 1169 g (78 %).
c) fremstilling av en tabletteringsblanding
Mikrokrystallinsk cellulose (351 g, 21 % (vekt/vekt)), Crospovidon (117 g, 7 % (vekt/vekt)), Aerosil (kolloidal sili-kondioksid)(5 G, 0,3 %(vekt/vekt)) og Steroteks (8 g, 0,5 %
(vekt/vekt)) ble siktet og blandet sammen med det knuste
ekstrudatet (1169 g, 71 % (vekt/vekt)) ved å bruke en planetarisk blander inntil en homogen blanding ble oppnådd (15 minutter).
d) Tablettering
Ved å bruke blandingen oppnådd i c) ble 1450 ovale, bikonvekse, halvskårne tabletter av 706 mg (lengde=17,6 mm, bredde= 8,4 mm) fremstilt på en Excenterpress Courtoy 27.
Eksempel 2
Fremgangsmåten som beskrevet i eksempel l ble gjentatt, men ekstrusjonstrinnet ble utført som følger: 1000 g Triaset® ble satt inn i en smelteekstruder av typen APV-Baker MP19 L/D15 som har de følgende operasjonsparameterne: temperaturen i det første kammeret var 170 °C, temperaturen i det andre kammeret var 170 °C, dobbeltskruen hadde en hastighet på 450 omdr./min. Ekstrudatet ble brakt i en hammermølle av typen Fitzmill, maskevidden på sikten var 0,32 cm (0,125 tommer) og roteringshastigheten var 1640 omdr./min. Det knuste ekstrudatet ble igjen brakt i en hammermølle, denne gangen med en sikt med maskevidde 0,16 cm (0,063 tommer) og en rotasjonshastighet på 1640 omdr./min.
Tablettene ble fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel i og hadde de følgende karakteristika:
nominell vekt: 706 mg
oppløsningstid: <15 minutter.
hardhet: >6 daN (deca Newton)
høyde: 6,7 ±0,1 mm
Eksempel 3
Itrakonazolplasmanivåer hos friske frivillige etter enkel oral administrasjon av 200 mg i to ulike formuleringer ved fastende betingelser.
Behandling med de tilgjengelige tidligere kjente itrako-nazolkapslene.
200 mg som to 100 mg's belagte kjernekapsler (Sporanox®) ved fastende betingelser fem frivillige.
Behandling med tabletter av den foreliggende oppfinnelsen som fremstilt i eksempel 1, dvs. en 200 mg "smelteekstru-sjonstablett" ved fastende betingelser
Denne begrensende studien i frivillige (n=5) viser at i fastende tilstand gir smelteekstrusjonstabletten en AUC av itrakonazol (hvilket er et mål for biotilgjengeligheten av itrakonazol) som er 2,3 ganger AUC av itrakonazol når det administreres som 2 ganger en 100 mg kapsel av Sporanox™. Når den ikke-parametriske testen (WILCOXON)anvendes synes denne forskjellen å være signifikant ved et konfidensnivå på 90 %.
Eksempel 4
a) fremstilling av en tablettblanding
En spraytørket blanding av laktosemonohydrat (75 %) og mikrokrystallinsk cellulose (25 %) (2,824 kg, 30,57 %
(vekt/vekt), Crospovidon (784 g, 8,49 % (vekt/vekt), Talk (258 g, 2,79 % (vekt/vekt), Aerosil (26 g, 0,28 %
(vekt/vekt), magnesiumstearat (22 g, 0,24 % (vekt/vekt) og Sterotex (86 g, 0,093 % (vekt/vekt) ble siktet og blandet sammen med knuste ekstrudater (5 kg, 54,13 % (vekt/vekt) ved å bruke en planetarblander inntil en homogen blanding ble oppnådd (15 minutter). Alle prosentene (vekt/vekt) er basert på den totale vekten av en filmbelagt tablett.
b) Tablettering
Ved å bruke blandingen oppnådd i a) ble 3000 ovale bikonvekse tabletter av 900 mg fremstilt på en Excenterpress Courtoy 27.
c) Filmbelegging
Tablettene oppnådd i b) ble filmbelagt ved å bruke en sus-pensjon omfattende, basert på vekt: HPMC 2910 5 mPa.s
(8,5 %), propylenglykol (2,1 %), talk (1,7 %) og titandioksid (2,6 %) i demineralisert vann (85 %). HPMC 2910 5 mPa.s ble tilsatt til det rensede vannet og blandet inntil fullstendig dispergert. Løsningen ble hensatt inntil den ble klar. Propylenglykol ble tilsatt og blandet inntil uniform. Talk og titandioksid ble tilsatt til løsningen og blandet inntil uniform. Tablettene oppnådd i d) ble plassert i en beleggingspanne og den pigmenterte beleggingsløsningen ble sprayet på kjernene. Gjennomsnittlig tablettvekt var 924,7 mg.
d) Pakking
De belagte tablettene ble pakket i polyvinyl/aluminiums-folie plasterpakninger, som i tur ble pakket i pappkarton-ger.
e) Oppløsningsegenskaper
In-vitro oppløsningsstudier ble utført på 200 mg tablett-formuleringen. Mediet var 900 ml 0,1 N HCl ved 37 °C i Ap-parat 2 (USP 23,<711> Dissolution, s.1791-1793) (skovle, 100 rpm). Konsentrasjonen av den aktive ingrediensen itrakonazol oppløst i testmediet ble bestemt ved å fjerne en 3 ml prøve ved den indikerte tiden, ved å måle dens absorbans ved 254 nm og beregne konsentrasjonene derfra.
De følgende resultatene ble oppnådd:
Eksempel 5
a) fremstilling av partikler <125 fim.
1500 g Triaset® ble smelteekstrudert som beskrevet i eksempel 1 og knust i Fitzmillhammermølle ved 4736 rpm og en sikt på 0,51 mm. Partikkelfraksjonen med en størrelse <125 um ble isolert ved ytterligere sikting gjennom en sikt No 1210 (ASTM E 11-70); Utbytte <10 %.
b) Tablettering
En tabletteringsblanding som har en sammensetning som beskrevet i eksempel 4, men som omfatter partikler som har en størrelse<125 um ble fremstilt og presset i en Korsch tab-letteringsmaskin som opererer ved en hastighet på 10 800 tabletter/time, et kompresjonstrykk på 1500 til 1950 kg/cm<2 >(147 - 191,1 Mpa). Lengden av pressestemplet var 19 mm, bredden 9,5 mm, og radiusen av kurvaturen 9,57 mm. Tablettene hadde de følgende karakteristika:

Claims (26)

1. Partikkel med en partikkelstørrelse på mindre enn 600 um bestående av en fast dispersjon omfattende (a) itrakonazol, eller én av dens stereoisomere, eller en blanding av to eller tre eller fire av dens stereoisomerer, og (b) én eller flere farmasøytisk akseptable vannløselige polymerer .
2. Partikkel ifølge krav 1, som har en partikkelstørrelse mindre enn 400 um.
3. Partikkel ifølge krav eller 2, hvor itrakonazolen er i en ikke-krystallinsk fase.
4. Partikkel ifølge krav 3, hvor den faste dispersjonen er i formen av en fast løsninge omfattende (a) og (b), eller i formen av en dispersjon hvor amorf eller mikrokrystallinsk (a) eller amorf eller mikrokrystallinsk (b) er dispergert mer eller mindre jevnt i en fast løsning omfattende (a) og (b) .
5. Partikkel ifølge de foregående kravene, hvor den vann-løselige polymeren er en polymer som har en tilsynelatende viskositet på 1 til 100 mPa.s når den er løst i en 2 % vandig løsning ved 2 0 °C.
6. Partikkel ifølge krav 5, hvor den vannløselige polymeren velges fra gruppen omfattende alkylcelluloser slik som metylcellulose, hydroksyalkylcelluloser slik som hydroksymetylcellu lose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose og hydroksybutylcellulose, hydroksyalkyl alkylcelluloser slik som hydroksyetyl metylcellulose og hydroksypropylmetylcellulose, stivelser, pektiner slik som natriumkarboksymetylamylopektin, kitinderivater slik som kitosan, polysakkarider slik som alginsyre, alkalimetall og ammoniumsalter derav, karrageenaner, galaktomannaner, tragant, agar-agar, gummi arabicum, guargummi og xantangummi, polyakrylsyrer og saltene derav, polymetakrylsyrer og saltene derav, metakrylat ko polymerer, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, kopolymerer av polyvinylpyrro lidon med vinylacetat polyalkylenoksider slik som polyetylenoksid og poly- propylenoksid og kopolymerer av etylenoksid og pro pylenoksid.
7. Partikkel ifølge krav 6, hvor den vannløselige polymeren er hydroksypropylmetylcellulose HPMC 2910 5 mPa.s.
8. Partikkel ifølge krav 7, hvor vekt-til-vekt-forholdet av (a):(b) er i størrelsesorden 1:1 til 1:17.
9. Partikkel ifølge ethvert av de foregående kravene, oppnåelig ved smelteekstrusjon av komponentene og maling og eventuelt sikting.
10. Partikkel ifølge ethvert av de tidligere kravene bestående av en fast løsning omfattende to vektdeler itrakonazol og tre vektdeler hydroksypropylmetylcellulose HPMC 2910 5 mPa.s, oppnåelig ved å blande komponentene, og ekstrudere blandingen ved en temperatur i området fra 120 "C - 300 °C, og male ekstrudatet, og valgfritt sikte de således oppnådde partikler.
11. Partikkel ifølge de foregående kravene, som videre omfatter en eller flere farmasøytiske akseptable eksipienser .
12. Farmasøytisk: doseringsform omfattende en terapeutisk effektiv mengde av partikler ifølge ethvert av de foregående kravene.
13. Doseringsform ifølge krav 12 tilpasset for oral administrasjon formet som en tablett.
14. Doseringsform ifølge krav 12 hvor umiddelbar frigivelse av itrakonazol ved oralt inntak hvor partiklene er homogent fordelt gjennom en blanding av et fortynningsmiddel og et desintegrerende middel.
15. Doseringsform ifølge krav 13 eller 14 omgitt av et filmbelegg omfattende en filmdannende polymer, en mykner og valgfritt et pigment.
16. Doseringsform ifølge krav 14, hvor fortynningsmidlet er en spraytørket blanding av laktosemonohydrat og mikrokrystallinsk cellulose (75:25), og det desintegrerende middel er crospovidon eller croskarmellose.
17. Doseringsform ifølge ethvert av kravene 12 - 16 hvor vekten av partiklene er minst 40 % av den totale vekten av doseringsformen.
18. Doseringsform ifølge krav 12 omfattende, basert på vekt av den totale vekten av doseringsformen: 21,65 % itrakonazol (200 mg)
32,48 % HPMC 2910 5 mPa.s (300 mg)
30,57 % spraytørket laktose-monohydrat:mikrokrystallinsk cellulose (75:25) blanding (282,4 mg)
8,49 % crospovidon (78,4 mg)
2,79 % talk (25,8 mg)
0,93 % hydrogenert vegetabilsk olje type I (8,6 mg) 0,28 % kolloidal vannfri silika (2,6 mg)
0,24 % magnesiumstearat (2,2 mg), som gir 97,43 % tablettkjerne og
1,47 % HPMC 2910 5 mPa.s (13,57)
0,37 % propylenglykol (3,39 mg)
0,29 % talk (2,71 mg)
0,44 % titandioksid (4,07 mg) som gir
2,57 % filmbelegg.
19. Doseringsform ifølge ethvert av kravene 12-18 fra hvilken minst 85 % av det tilgjengelige itrakonazolet løses innen 60 minutter når en doseringsformekvivalent på 200 mg itrakonazol testes som fremsatt i USP-test <711> i et USP-2-oppløsningsapparat under betingelser minst like strenge som det følgende: 900 ml fosfatbuffer, pH 6,0, 37 °C med skovler som roterer med 100 rpm.
20. Fremgangsmåte ved fremstilling av partikler ifølge i ethvert av kravene 1 - 11, karakterisert ved å blande komponentene, og ekstrudere blandingen ved en temperatur i området 120 - 300 °C, og knuse ekstrudatet, og valgfritt sikte partiklene.
21. Fremgangsmåte ved fremstilling av en farmasøytisk doseringsform ifølge ethvert av kravene 12 - 19, karakterisert ved å blande en terapeutisk effektiv mengde av partikler ifølge ethvert av kravene 1 - 11 med farmasøytisk akseptable eksipienser og presse blandingen til tabletter.
22. Partikler ifølge ethvert av kravene 1-11 for anvendelse til å fremstille en farmasøytisk doseringsform for oral administrasjon til et pattedyr som lider av en soppinfeksjon, hvor en enkel slik doseringsform kan administreres en gang daglig til pattedyret.
23. Partikler ifølge ethvert av kravene 1-11 for anvendelse til å fremstille en farmasøytisk doseringsform for oral administrasjon til et pattedyr som lider av en soppinfeksjon, hvor doseringsformen kan administreres når som helst på dagen uavhengig av pattedyrets matinntak.
24. Anvendelse av partikler ifølge ethvert av kravene 1 - 11 for fremstilling av en farmasøytisk doseringsform for oral administrasjon til et pattedyr som lider av en soppinfeksjon, hvor en enkel slik doseringsform kan administreres en gang daglig til pattedyret.
25. Anvendelse av partikler ifølge ethvert av kravene 1 - 11 for fremstillingen av en farmasøytisk doseringsform for oral administrasjon til et pattedyr som lider av en soppinfeksjon, hvor doseringsformen kan administreres når som helst på dagen uavhengig av pattedyrets matinntak.
26. Farmasøytisk pakning egnet for kommersielt salg omfattende en container, en oral doseringsform av itrakonazol ifølge ethvert av kravene 12 - 19, og forbundet med pakningens skriftlige materiale.
NO19982599A 1996-05-20 1998-06-05 Intrakonazolininneholdende partikler og farmasoytiske doseringsformer inneholdende disse samt fremgamsmater for fremstilling av det samme NO320495B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96201430 1996-05-20
EP97200698 1997-03-07
PCT/EP1997/002507 WO1997044014A1 (en) 1996-05-20 1997-05-12 Antifungal compositions with improved bioavailability

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO982599D0 NO982599D0 (no) 1998-06-05
NO982599L NO982599L (no) 1998-11-19
NO320495B1 true NO320495B1 (no) 2005-12-12

Family

ID=26142825

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19982599A NO320495B1 (no) 1996-05-20 1998-06-05 Intrakonazolininneholdende partikler og farmasoytiske doseringsformer inneholdende disse samt fremgamsmater for fremstilling av det samme

Country Status (34)

Country Link
US (4) US6509038B2 (no)
EP (1) EP0904060B1 (no)
JP (1) JP3391801B2 (no)
KR (1) KR19990044257A (no)
CN (1) CN1165291C (no)
AR (1) AR007195A1 (no)
AT (1) ATE255883T1 (no)
AU (1) AU722101B2 (no)
BG (1) BG64368B1 (no)
BR (1) BR9706897B1 (no)
CA (1) CA2240161C (no)
CY (1) CY2434B1 (no)
CZ (1) CZ293841B6 (no)
DE (1) DE69726729T2 (no)
DK (1) DK0904060T3 (no)
EA (1) EA001219B1 (no)
EE (1) EE03902B1 (no)
ES (1) ES2212810T3 (no)
HK (1) HK1018002A1 (no)
HR (1) HRP970270B1 (no)
HU (1) HU227745B1 (no)
ID (1) ID16926A (no)
IL (1) IL124935A (no)
MX (1) MX9805418A (no)
MY (1) MY123827A (no)
NO (1) NO320495B1 (no)
NZ (1) NZ330739A (no)
PL (1) PL188566B1 (no)
PT (1) PT904060E (no)
SI (1) SI0904060T1 (no)
SK (1) SK284145B6 (no)
TR (1) TR199801225T2 (no)
TW (1) TW460282B (no)
WO (1) WO1997044014A1 (no)

Families Citing this family (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR19990001564A (ko) * 1997-06-16 1999-01-15 유충식 용해도를 개선한 아졸계 항진균제 및 이를 함유하는 제제
KR100514330B1 (ko) * 1997-12-31 2006-02-17 주식회사 중외제약 난용성 약물을 함유하는 코팅정
DE69808670T2 (de) * 1997-12-31 2003-07-03 Choongwae Pharma Corp., Seoul/Soul Herstellungsverfahren und zusammensetzung einer oralen zubereitung von itraconazol
KR100288890B1 (ko) * 1997-12-31 2001-05-02 최현식 이트라코나졸 경구용 제제 및 그의 제조방법
ES2157731B1 (es) * 1998-07-21 2002-05-01 Liconsa Liberacion Controlada Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion.
JP2003531099A (ja) 1999-03-24 2003-10-21 エフ エム シー コーポレーション 改良された水溶解度をもつ医薬製剤
KR100331529B1 (ko) * 1999-06-16 2002-04-06 민경윤 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법
EP1175205B1 (en) 1999-11-12 2006-06-14 Abbott Laboratories Solid dispersion comprising ritonavir, fenofibrate or griseofulvin
JP5159012B2 (ja) * 1999-12-23 2013-03-06 メイン・ファ−マ・インタ−ナショナル・プロプライエタリ−・リミテッド 不良溶解性の薬物に対する改良された医薬組成物
FR2803748A1 (fr) * 2000-01-14 2001-07-20 Ethypharm Lab Prod Ethiques Composition d'itraconazole et procede de preparation
DE10026698A1 (de) 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
EP1296677A2 (en) * 2000-06-22 2003-04-02 Novartis AG Solid valsartan pharmaceutical compositions
DE10038571A1 (de) * 2000-08-03 2002-02-14 Knoll Ag Zusammensetzungen und Dosierungsformen zur Anwendung in der Mundhöhle bei der Bhandlung von Mykosen
US6884436B2 (en) * 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US6951656B2 (en) 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US20050048126A1 (en) * 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US8067032B2 (en) 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US9700866B2 (en) 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
CN100369904C (zh) 2001-02-14 2008-02-20 泰博特克药品有限公司 2-(取代-氨基)-苯并噻唑磺酰胺hiv蛋白酶抑制剂
AR035819A1 (es) 2001-04-09 2004-07-14 Tibotec Pharm Ltd 2-(amino sustituido)-benzoxazol sulfonamidas, inhibidoras de la proteasa del hiv, composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos, metodo in vitro para inhibir la replicacion retroviral y uso de dichos compuestos en la fabricacion de medicamentos
PT1387842E (pt) 2001-05-11 2009-07-20 Tibotec Pharm Ltd 2-aminobenzoxazolsulfonamidas inibidoras de largo espectro da protease hiv
WO2002100407A1 (en) * 2001-06-12 2002-12-19 Smartrix Technologies Inc. Itraconazole granulations: pharmaceutical formulations for oral administration and method of preparing same
JP2004534812A (ja) 2001-06-22 2004-11-18 ファイザー・プロダクツ・インク 薬物および中性ポリマーの分散物の医薬組成物
KR100455216B1 (ko) * 2001-06-27 2004-11-09 한미약품 주식회사 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 이의 제조 방법
US7163700B2 (en) * 2001-07-31 2007-01-16 Capricorn Pharma, Inc. Amorphous drug beads
KR100438485B1 (ko) * 2001-08-13 2004-07-09 한국디디에스제약 주식회사 아졸류 항진균제의 약제학적 조성물
AU2002337692B2 (en) 2001-09-26 2007-09-13 Baxter International Inc. Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal
US20060003012A9 (en) 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
UA79248C2 (en) 2001-11-09 2007-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
CA2363376A1 (en) * 2001-11-16 2003-05-16 Bernard Charles Sherman Solid pharmaceutical compositions for oral administration comprising itraconazole
US20040220240A1 (en) * 2001-11-28 2004-11-04 Pellegrini Cara A. Method of increasing the extent of absorption of tizanidine
US6455557B1 (en) 2001-11-28 2002-09-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Method of reducing somnolence in patients treated with tizanidine
EP1463502B1 (en) 2001-12-21 2011-07-13 Tibotec Pharmaceuticals Broadspectrum heterocyclic substituted phenyl containing sulfonamide hiv protease inhibitors
HRP20020124A2 (en) * 2002-02-11 2003-10-31 Pliva D D Sustained/controlled release solid formulation as a novel drug delivery system with reduced risk of dose dumping
RU2293721C2 (ru) * 2002-02-28 2007-02-20 Джапан Тобакко Инк. Сложноэфирные соединения и их применение в медицине
MY142238A (en) 2002-03-12 2010-11-15 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors
SI1517899T1 (sl) 2002-05-17 2008-02-29 Tibotec Pharm Ltd Substituirani benzoksazol sulfonamidi sirokega spektra, ki so HIV proteazni inhibitorji
JP2005538973A (ja) * 2002-07-04 2005-12-22 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 異なる２種類のポリマーマトリックスを含んで成る固体分散体
KR100994759B1 (ko) 2002-08-14 2010-11-16 티보텍 파마슈티컬즈 광역스펙트럼의 치환된 옥신돌 설폰아미드 ｈｉｖ프로테아제 저해제
PT1551372T (pt) * 2002-09-20 2018-07-23 Alpharma Pharmaceuticals Llc Subunidade de sequestração e composições e métodos relacionados
US20040086567A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-06 Pawan Seth Bioequivalent composition of itraconazole and a hydrophilic polymer
DK1438961T4 (da) * 2003-01-14 2014-11-17 Acino Pharma Ag Bioækvivalent sammensætning af itraconazol dispergeret i en hydrofil polymer
CA2509958A1 (en) * 2003-02-03 2004-08-19 Novartis Ag Pharmaceutical formulation
FR2857591B1 (fr) * 2003-07-17 2007-11-02 Ethypharm Sa Particules comprenant un principe actif sous forme de co-precipite
CN1822843B (zh) * 2003-07-17 2010-04-28 泰博特克药品有限公司 制备含有抗病毒药物颗粒的方法
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
WO2005021486A1 (ja) 2003-08-29 2005-03-10 Japan Tobacco Inc. エステル誘導体及びその医薬用途
US20050058670A1 (en) * 2003-09-09 2005-03-17 Jong-Soo Woo Oral itraconazole composition which is not affected by ingested food and process for preparing same
WO2005023242A1 (en) 2003-09-11 2005-03-17 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Entry inhibitors of the hiv virus
US20050118265A1 (en) * 2003-11-28 2005-06-02 Anandi Krishnan Antifungal oral dosage forms and the methods for preparation
TWI350762B (en) * 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
GB0403098D0 (en) * 2004-02-12 2004-03-17 Euro Celtique Sa Extrusion
US20050249799A1 (en) * 2004-03-03 2005-11-10 Spherics, Inc. Polymeric drug delivery system for hydrophobic drugs
AR048650A1 (es) 2004-05-04 2006-05-10 Tibotec Pharm Ltd Derivados de (1,10b-dihidro-2-(aminocarbonil-fenil)-5h-pirazolo[1,5 c][1,3]benzoxazin-5-il)fenil metanona como inhibidores de la replicacion viral del vih
AU2005244121B2 (en) 2004-05-07 2012-01-19 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Resistance-repellent retroviral protease inhibitors
CN1976930B (zh) 2004-05-17 2011-01-19 泰博特克药品有限公司 用作抗感染药物的6,7,8,9-取代的1-苯基-1,5-二氢吡啶并(3,2-b)吲哚-2-酮
EA012330B1 (ru) 2004-05-17 2009-08-28 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. 1-ГЕТЕРОЦИКЛИЛ-1,5-ДИГИДРОПИРИДО[3,2-b]ИНДОЛ-2-ОНЫ
JP4879889B2 (ja) 2004-05-17 2012-02-22 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド ４−置換−１，５−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−２−オン
WO2005117834A1 (en) * 2004-05-27 2005-12-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Solid dispersions of a basic drug compound and a polymer containing acidic groups
KR20050119397A (ko) * 2004-06-16 2005-12-21 보람제약주식회사 고상용해를 이용한 난용성 약물의 가용화 방법과 이를이용한 가용화 조성물
US20060030623A1 (en) * 2004-07-16 2006-02-09 Noboru Furukawa Agent for the treatment or prevention of diabetes, obesity or arteriosclerosis
KR100708974B1 (ko) * 2004-07-19 2007-04-18 주식회사종근당 수용성 수지를 이용한 이트라코나졸 고체분산체
WO2006026504A2 (en) * 2004-08-27 2006-03-09 Spherics, Inc. Mucoadhesive oral formulations of high permeability, high solubility drugs
US20060045865A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Spherics, Inc. Controlled regional oral delivery
US8101774B2 (en) * 2004-10-18 2012-01-24 Japan Tobacco Inc. Ester derivatives and medicinal use thereof
KR20070072888A (ko) * 2004-10-25 2007-07-06 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 용해성 및 안정성이 개선된 고형 제제 및 그의 제조 방법
CA2598204C (en) 2004-11-09 2015-01-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Stabilized hme composition with small drug particles
EP1848430B1 (en) 2004-12-31 2017-08-02 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Novel benzylamine derivatives as cetp inhibitors
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
TW200710091A (en) 2005-04-11 2007-03-16 Tibotec Pharm Ltd (1,10B-dihydro-2-(aminoalkyl-phenyl)-5H-pyrazolo [1,5-c][1,3]benzoxazin-5-yl)phenyl methanone derivatives as HIV viral replication inhibitors
DE102005026755A1 (de) * 2005-06-09 2006-12-14 Basf Ag Herstellung von festen Lösungen schwerlöslicher Wirkstoffe durch Kurzzeitüberhitzung und schnelle Trocknung
CA2618255C (en) 2005-08-08 2015-05-26 Abbott Gmbh & Co. Kg Itraconazole compositions with improved bioavailability
PT1912626T (pt) * 2005-08-08 2016-07-20 Abbvie Deutschland Formas farmacêuticas com biodisponibilidade melhorada
ES2403006T3 (es) * 2005-08-22 2013-05-13 The Johns Hopkins University Antagonistas de la vía Hedgehog para tratar enfermedades
CA2642761A1 (en) * 2006-02-23 2007-08-30 Iomedix Sleep International Srl Compositions and methods for the induction and maintenance of quality sleep
WO2007113290A1 (en) 2006-04-03 2007-10-11 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 3,4-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-5-ones
GB0607105D0 (en) * 2006-04-10 2006-05-17 Leuven K U Res & Dev Enhancing solubility and dissolution rate of poorly soluble drugs
US8158156B2 (en) 2006-06-19 2012-04-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Abuse-deterrent multi-layer pharmaceutical composition comprising an opioid antagonist and an opioid agonist
WO2008013416A1 (en) * 2006-07-27 2008-01-31 Amorepacific Corporation Process for preparing powder comprising nanoparticles of sparingly soluble drug
AU2007322269A1 (en) * 2006-10-11 2008-05-29 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions
CN101702878B (zh) * 2007-05-11 2012-11-28 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 可溶性差的药物的药物组合物
US8426467B2 (en) 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
US8722736B2 (en) 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US8486423B2 (en) * 2007-08-21 2013-07-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Thermo-kinetic mixing for pharmaceutical applications
ES2560899T3 (es) 2007-09-14 2016-02-23 Wockhardt Limited Composiciones de diacereína
EP2207532B1 (en) 2007-09-27 2012-08-29 Wockhardt Limited Pharmaceutical compositions of rhein or diacerein
US20090130160A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-21 Fiber Innovation Technology, Inc. Fiber for wound dressing
EP2224923A4 (en) 2007-11-28 2013-05-15 Sequoia Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS AND METHOD FOR INHIBITING ZYTOCHROM P450 2D6
US8623418B2 (en) 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
WO2009079521A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
JP2011509283A (ja) * 2008-01-11 2011-03-24 シプラ・リミテッド 固体医薬剤形
US8906647B2 (en) 2008-02-21 2014-12-09 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Diamide inhibitors of cytochrome P450
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
CA2720108C (en) 2008-03-11 2016-06-07 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
EP2285351A2 (en) * 2008-04-15 2011-02-23 Schering Corporation Oral pharmaceutical compositions in a solid dispersion comprising preferably posaconazole and hpmcas
EA200900145A1 (ru) * 2008-12-31 2010-02-26 Открытое Акционерное Общество "Верофарм" Противогрибковое средство для вагинального применения
CN101780046B (zh) * 2009-01-16 2011-09-21 北京化工大学 一种伊曲康唑复合粉体及其制备方法
JP5714600B2 (ja) 2009-12-18 2015-05-07 フリースランドカンピナ・ネーデルランド・ホールディング・ビー．ブイ．ＦｒｉｅｓｌａｎｄＣａｍｐｉｎａ Ｎｅｄｅｒｌａｎｄ Ｈｏｌｄｉｎｇ Ｂ．Ｖ． 共加工された錠用賦形剤混合物、その調製及び使用
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
ES2511145T3 (es) * 2010-10-14 2014-10-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Formulación de dispersión sólida de curcuminoides
CN102068416A (zh) * 2010-12-30 2011-05-25 安徽先求药业有限公司 一种含有伊曲康唑的口服固体制剂及其制备方法
MX2013008476A (es) 2011-02-17 2013-08-12 Hoffmann La Roche Proceso para cristalizacion controlada de un ingrediente farmaceutico activo a partir del estado liquido superenfriado por extrusion de fusion en caliente.
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
US8658631B1 (en) 2011-05-17 2014-02-25 Mallinckrodt Llc Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
AU2012295397A1 (en) * 2011-08-16 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Use of inorganic matrix and organic polymer combinations for preparing stable amorphous dispersions
WO2013024358A2 (en) 2011-08-18 2013-02-21 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic amine compounds as cholestryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors
WO2013037396A1 (en) * 2011-09-12 2013-03-21 Bioneer A/S Solution of polymer in api for a solid dosage form
WO2013046045A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Dr. Reddy's Laboratories, Ltd. 5 - benzylaminomethyl - 6 - aminopyrazolo [3, 4 -b] pyridine derivatives as cholesteryl ester -transfer protein (cetp) inhibitors useful for the treatment of atherosclerosis
US20140128431A1 (en) 2012-04-03 2014-05-08 Hoffmann-Laroche Inc. Pharmaceutical composition with improved bioavailability, safety and tolerability
EP2649989B1 (en) 2012-04-13 2017-10-18 King Saud University Method for preparing a solid dispersion, solid dispersion obtained thereby and use thereof
WO2013192566A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Mayne Pharma International Pty. Ltd. Itraconazole compositions and dosage forms, and methods of using the same
PT2874607T (pt) 2012-07-17 2017-08-14 Dow Global Technologies Llc Resumo
US20170071930A1 (en) 2012-11-19 2017-03-16 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical compositions of cetp inhibitors
MX2015008911A (es) 2013-01-22 2015-10-22 Hoffmann La Roche Composicion farmaceutica con biodisponibilidad mejorada.
CN104721827A (zh) * 2013-12-18 2015-06-24 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 一种难溶性抗真菌药物固体分散体及其制备方法
EP3094656B1 (en) 2014-01-16 2019-07-17 Dow Global Technologies LLC Support materials for 3d printing
WO2016200673A1 (en) * 2015-06-09 2016-12-15 Dow Global Technologies Llc Support materials for 3d printing
MA44987A (fr) * 2016-05-09 2019-03-20 Dispersol Technologies Llc Formulations de médicaments améliorées
EP3675832A1 (en) 2017-09-01 2020-07-08 Jordan Sweden Medical and Sterilization Company Fast self dispersible dosage forms of deferasirox
CN109172532A (zh) * 2018-10-24 2019-01-11 北京哈三联科技有限责任公司 一种伊曲康唑分散片及其制备方法和应用
CA3152307A1 (en) * 2019-08-28 2021-03-04 Lubrizol Advanced Materials, Inc. Drug-polymer amorphous solid dispersions using linear poly(acrylic acid) polymers
KR102266145B1 (ko) * 2019-09-26 2021-06-17 대봉엘에스 주식회사 비정질 에피나코나졸 고체 분산체
EP4392024A1 (en) 2021-08-25 2024-07-03 Basf Se Direct tableting auxiliary composition

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4267179A (en) * 1978-06-23 1981-05-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
EP0012523B2 (en) 1978-11-20 1988-02-03 American Home Products Corporation Therapeutic compositions with enhanced bioavailability and process for their preparation
JPS5879915A (ja) * 1981-11-09 1983-05-13 Nippon Soda Co Ltd 棒状薬剤の製造方法
US4916134A (en) * 1987-03-25 1990-04-10 Janssen Pharmacuetica N.V. 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones
US5028433A (en) 1988-11-30 1991-07-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Readily absorbable drug formulation of NB-818
JPH0667840B2 (ja) * 1988-11-30 1994-08-31 萬有製薬株式会社 Ｎｂ―８１８の易吸収性製剤
DK469989D0 (da) * 1989-09-22 1989-09-22 Bukh Meditec Farmaceutisk praeparat
WO1992018106A1 (en) * 1991-04-16 1992-10-29 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Method of manufacturing solid dispersion
US5340591A (en) 1992-01-24 1994-08-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Method of producing a solid dispersion of the sparingly water-soluble drug, nilvadipine
EP0631578B1 (en) * 1992-03-18 2001-05-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Itraconazole and saperconazole stereoisomers
DE4226753A1 (de) * 1992-08-13 1994-02-17 Basf Ag Wirkstoffe enthaltende Zubereitungen in Form fester Teilchen
PH30929A (en) * 1992-09-03 1997-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Beads having a core coated with an antifungal and a polymer.
JP3413238B2 (ja) * 1993-03-31 2003-06-03 オリンパス光学工業株式会社 位相制御膜構造体
JPH07112928A (ja) * 1993-10-15 1995-05-02 Freunt Ind Co Ltd 難溶性薬物の溶解性改善方法およびそれにより得られた粒状薬剤
FR2722984B1 (fr) * 1994-07-26 1996-10-18 Effik Lab Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees
JP2948111B2 (ja) 1994-09-16 1999-09-13 塩野義製薬株式会社 経口投与用油性組成物

Also Published As

Publication number Publication date
CZ188598A3 (cs) 1998-11-11
BR9706897B1 (pt) 2010-09-21
MX9805418A (es) 1998-10-31
CN1209740A (zh) 1999-03-03
HRP970270B1 (en) 2005-02-28
JPH11509238A (ja) 1999-08-17
NZ330739A (en) 1999-06-29
DE69726729T2 (de) 2004-12-02
CZ293841B6 (cs) 2004-08-18
ES2212810T3 (es) 2004-08-01
BG64368B1 (bg) 2004-12-30
CN1165291C (zh) 2004-09-08
IL124935A (en) 2001-06-14
TR199801225T2 (xx) 1998-11-23
HU227745B1 (en) 2012-02-28
AR007195A1 (es) 1999-10-13
KR19990044257A (ko) 1999-06-25
HUP9901620A2 (hu) 1999-10-28
AU722101B2 (en) 2000-07-20
AU2956297A (en) 1997-12-09
ID16926A (id) 1997-11-20
US6509038B2 (en) 2003-01-21
US20060263436A1 (en) 2006-11-23
US9642806B2 (en) 2017-05-09
SK284145B6 (sk) 2004-10-05
US20030082239A1 (en) 2003-05-01
PL330931A1 (en) 1999-06-07
NO982599D0 (no) 1998-06-05
BG102532A (en) 1999-02-26
PL188566B1 (pl) 2005-02-28
PT904060E (pt) 2004-04-30
EA199800571A1 (ru) 1998-12-24
WO1997044014A1 (en) 1997-11-27
CA2240161A1 (en) 1997-11-27
IL124935A0 (en) 1999-01-26
TW460282B (en) 2001-10-21
DE69726729D1 (de) 2004-01-22
HK1018002A1 (en) 1999-12-10
CY2434B1 (en) 2004-11-12
US8591948B2 (en) 2013-11-26
EP0904060B1 (en) 2003-12-10
NO982599L (no) 1998-11-19
MY123827A (en) 2006-06-30
US20010007678A1 (en) 2001-07-12
EP0904060A1 (en) 1999-03-31
HUP9901620A3 (en) 2000-03-28
BR9706897A (pt) 1999-08-31
EE9800304A (et) 1999-02-15
US20140134244A1 (en) 2014-05-15
US7081255B2 (en) 2006-07-25
ATE255883T1 (de) 2003-12-15
SI0904060T1 (en) 2004-04-30
CA2240161C (en) 2005-05-24
DK0904060T3 (da) 2004-04-13
SK84898A3 (en) 1999-03-12
EE03902B1 (et) 2002-12-16
EA001219B1 (ru) 2000-12-25
JP3391801B2 (ja) 2003-03-31
HRP970270A2 (en) 1998-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO320495B1 (no) Intrakonazolininneholdende partikler og farmasoytiske doseringsformer inneholdende disse samt fremgamsmater for fremstilling av det samme
EP0969821B1 (en) Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer
EP0872233A1 (en) Antiretroviral compositions with improved bioavailability
AU766041B2 (en) Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer
JP5763735B2 (ja) 改善された生物学的利用能をもつイトラコナゾール組成物
EP1028730B1 (en) Compositions of lipid lowering agents
WO2012139736A1 (en) Pharmaceutical composition comprising bosentan
UA72424C2 (en) Particles, solid dispersion and dosage form of itraconazole, method for their manufacture (variants) and pharmaceutical package

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired