KR100708974B1 - 수용성 수지를 이용한 이트라코나졸 고체분산체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 삼환계 아졸 화합물로서 난용성 항진균제인 이트라코나졸, 수용성 수지로 구성된 고체분산체 조성물과 상기 조성물에 방출속도 조절제를 첨가하여 방출속도 조절이 용이하도록 설계된 고체분산체 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 이트라코나졸 고체분산체는 안정성 및 재현성을 확보할 수 있을 뿐만 아니라 방출속도 조절제의 첨가를 통한 약물의 방출속도 조절이 용이하고, 약물 1 중량부에 대하여 수용성 수지 0.1 중량부 이하를 사용하므로 투여부피를 최소화할 수 있다는 장점이 있다.
이트라코나졸, 수용성 수지, 폴리에칠렌 옥사이드, 방출속도 조절제, 고체분산체
Description
도 1은 본 발명의 실시예 7 및 12에서 제조된 이트라코나졸 고체분산체와 대조약(스포라녹스 캡슐, 한국얀센)의 용출률을 비교한 그래프이다.
본 발명은 삼환계 아졸 화합물로서 난용성 항진균제인 이트라코나졸, 수용성 수지를 포함하는 고체분산체 조성물과 상기 조성물에 방출속도 조절제를 첨가하여 방출속도 조절이 용이하도록 설계된 고체분산체 조성물에 관한 것이다.
이트라코나졸(C35H30C12N8O4 : 705.64)은 삼환계 아졸 화합물로서 물에 대한 용해도가 1 ㎍/㎖ 이하로 물에 녹기 어렵고, 위액과 같은 낮은 pH에서만 이온화되는 특징이 있다. 따라서 이트라코나졸과 같은 난용성 약물은 용해도 및 제제로부터의 용출속도가 약물의 체내 흡수과정에서 중요한 인자로 작용하여 생체이용률에 영향을 미칠 수 있으며, 이트라코나졸의 용해도 및 제제로부터의 용출속도를 개선하여 생체이용률을 향상시키기 위한 다양한 방법들이 제시되어 왔다. 이러한 선행기술로 는 다음과 같은 방법들이 있다.
1) PCT 국제특허공개 WO/94-005263에서는 난용성 항진균제와 수용성 폴리머인 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 25 내지 30 mesh의 슈가-스피어(sugar-sphere)에 코팅하였다. 하지만 이들을 경질캡슐에 충전한 후 장기 보관하였을 때 점착 현상이 발생하여 용해속도 및 생체이용률 저하 등을 유발하였기에, 이를 방지하기 위하여 밀봉-코팅 폴리머 층을 추가로 적용하기에 이르렀다. 그러나 이와 같은 방법으로 제조시 제조공정이 복잡하고, 코팅공정 중 점착 현상 등을 방지하기 위한 세심한 주의 및 조절이 요구된다. 또한 이와같이 제조된 이트라코나졸 입자도 음식물 섭취 여부에 따라서 생체이용률의 큰 차이를 보인다는 단점이 있다.
2) PCT 국제특허공개 WO/98-055148에서는 사이클로덱스트린을 이용하여 이트라코나졸을 함유한 포접화합물을 형성시켜 약물의 용해도를 향상시키는 방법이 제시되었다. 하지만 이와 같은 방법으로 제조된 이트라코나졸 입자 역시 음식물 섭취여부에 따라서 약물의 생체이용률 변화가 극심하다는 단점이 있다.
3) 대한민국특허 10-0288890에서는 이트라코나졸과 폴리비닐아세탈 디에칠아미노아세테이트 또는 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머와 같은 pH 의존적 폴리머를 유기용매에 용해시킨 다음 분무건조하였다. 하지만 분무건조법으로 제조하는 경우 분무건조물의 회수율이 용해법, 용융법과 같은 방법에 비하여 상대적으로 낮으므로 이에 발생하는 약물의 손실을 감안해야 하며, 또한 pH 의존적 폴리머를 사용함으로써 저산증 또는 무산증 환자 등에게 투여하는 것은 어렵다는 단점이 있다.
4) 대한민국특허 10-0331529에서는 이트라코나졸과 같은 난용성 항진균제와 인산을 함께 용융시킨 후, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 계면활성제를 첨가하여 냉각한 다음 분쇄한 공융분산체를 제조하였다. 하지만 용융법은 약물 및 기타 첨가제를 융점 이상의 온도로 상승시키므로 약물 및 기타 첨가제의 안정성에 영향을 미칠 수 있으며, 용융물의 냉각 조건에 따라 수득물의 성질이 달라질 수 있으므로 작업 중 세심한 주의가 요구된다. 또한 강산성 무기산인 인산을 사용함으로써 위장 자극 등을 초래할 수 있으므로 경구용 제제로 제형화할 때 많은 문제점을 안고 있다.
5) 대한민국특허 10-0321617에서는 이트라코나졸과 유기산을 공융시켜 공융혼합물을 제조함으로써 약물의 난용성을 개선한 방법이 제시되었고, 대한민국특허 10-0367483에서는 이트라코나졸과 백당, 포도당, 유당, 만니톨, 자일리톨, 솔비톨, 과당 등과 같은 당류를 함께 공융시켜 공융혼합물을 제조하였다. 하지만 대한민국특허 10-0331529에서 언급한 것과 마찬가지로 용융법으로 제조할 경우에는 약물 및 기타 첨가제의 안정성에 문제가 발생할 수 있고, 작업 공정 중 세심한 주의가 요구된다. 특히 대한민국특허 10-0367483에서와 같이 당류를 사용하는 경우, 백당은 화학적, 열역학적으로 불안정하여 고온 용융시 분해되고 갈변하며, 산이나 알칼리에 불안정하여 쉽게 분해되므로, 낮은 pH에서 이온화되는 이트라코나졸과 같은 약물의 가용화를 위해서 이를 사용한다는 것에는 많은 문제점이 있다.
6) 대한민국 공개특허공보 특1999-0044257에서는 이트라코나졸, 또는 입체이성질체 중의 하나, 또는 그의 입체이성질체의 두 개 또는 세 개 또는 네 개의 혼합물 및 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 수용성 폴리머를 함유하는 고체 분산체 입자를 제시하였다. 여기에서 사용되는 수용성 폴리머로는 20℃의 2% 수용액에 용해되었을 때 1 내지 100 mPa·s의 겉보기 점도를 갖는 것을 제시하였으며, 바람직하게는 HPMC 2910 5 mPa·s를 제시하였다. 또한 약물 1 중량부에 대하여 수용성 폴리머는 1 내지 17 중량부를 사용하였다. 하지만 대한민국 공개특허공보 특1999-0044257에서 이트라코나졸 고체분산체를 제조하기 위하여 제시된 방법 또한 용융법으로써 대한민국특허 10-0331529에서 언급한 바와 같이 고온 용융시 조성물의 안정성에 문제가 발생하지 않도록 주의를 요구하며, 용융물의 냉각 조건에 따라 수득물의 성질이 달라질 수 있음에 유의해야 한다.
7) 대한민국 공개특허공보 특2001-0054823에서는 이트라코나졸, 수용성 폴리머 및 가용화제로 구성된 분무건조 조성물을 제시하였다. 여기에서 수용성 폴리머는 약물 1 중량부에 대하여 0.1 내지 10 중량부를 사용하는 것을, 가용화제는 약물 1 중량부에 대하여 0.001 내지 1 중량부를 사용하는 것을 특징으로 하며, 가용화제로서 사용되는 계면활성제 또는 양친화성물질은 수용성 폴리머에 비정질 상태로 혼입되어 있는 약물 표면의 젖음성 향상과 가용화를 보조하는 역할을 담당한다. 그러나 분무건조법으로 제조하는 경우 분무건조물의 회수율이 용해법, 용융법과 같은 방법에 비하여 상대적으로 낮고, 분무건조시 공기주입온도와 배출온도, 분무액의 주입속도 및 분사압 등의 작업조건에 의해 분무건조물의 물성이 크게 좌우되므로 작업 중 분무건조물의 유동성을 확보하고, 입자간 응집현상과 같은 문제가 발생하지 않도록 세심한 주의를 기울여야 한다.
따라서 종래에 이트라코나졸과 같은 난용성 약물의 용해도 및 제제로부터의 용출속도를 개선하여 생체이용률을 향상시키기 위한 다양한 방법들은 상기에서 언급한 바와 같이 제조공정이 복잡하거나 세심한 주의를 요구하며, 조성물의 안정성 및 제조된 고체분산체 물성의 재현성을 확보할 수 있어야하는 등 여러 가지 한계가 있으며, 이를 이용하는 고체분산체는 경구흡수성에서 많은 문제점이 있었다.
이에 본 발명자들은 상기 문제점들을 해결하기 위하여 난용성 약물인 이트라코나졸의 고체분산체를 제조함에 있어서 제조공정을 최소화, 단순화하고, 제조된 고체분산체의 안정성 및 물성의 재현성을 확보하고자 많은 연구를 시행하였다. 그 결과, 20℃의 2% 수용액에 용해되었을 때 100 mPa·s 이상의 겉보기 점도를 갖는 수용성 수지를 고체분산체의 담체로서 약물 1 중량부에 대하여 0.001 중량부 내지 0.1 중량부를 사용하여 이트라코나졸을 비정질 상태로 분산시키면, 놀랍게도 안정성 및 재현성을 확보한 고체분산체를 제조할 수 있었다. 아울러 고체분산체 제조시 약학적으로 허용되는 붕해제를 방출속도 조절제로 첨가함으로써 약물의 방출속도 조절이 용이한 고체분산체를 제조할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명은 난용성 약물인 이트라코나졸 고체분산체를 제조함에 있어서 제조공정을 최소화, 단순화하며, 고체분산체의 담체로 20℃의 2% 수용액에 용해되었을 때 100 mPa·s 이상의 겉보기 점도를 갖는 수용성 수지를 약물 1 중량부에 대하여 0.001 중량부 내지 0.1 중량부를 사용하여 제조한 이트라코나졸 고체분산체를 제공함을 목적으로 한다.
또한 본 발명은 상기 이트나코나졸 고체분산체의 제조할 때 약학적으로 허용 되는 붕해제를 약물의 방출속도 조절제로 추가로 첨가함으로써 이트라코나졸의 방출속도 조절이 용이한 고체분산체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 삼환계 아졸 화합물로서 난용성 항진균제인 이트라코나졸, 20℃의 2% 수용액에 용해되었을 때 100 mPa·s 이상의 겉보기 점도를 갖는 수용성 수지를 포함하는 고체분산체와 이와 같은 고체분산체 제조시에 방출속도 조절제로 약학적으로 허용되는 붕해제를 첨가하여 방출속도 조절이 용이하도록 설계된 고체분산체를 제공한다.
이트라코나졸과 같은 난용성 약물은 용해도 및 제제로부터의 용출속도가 약물의 체내 흡수과정에서 중요한 인자로 작용하여 생체이용률에 영향을 미칠 수 있으며, 상기 종래기술에서 언급한 바와 같이 이트라코나졸의 용해도 및 제제로부터의 용출속도를 개선하여 생체이용률을 향상시키기 위한 다양한 방법들이 제시되어 왔다.
하지만 종래기술에서 언급한 방법들은 제조공정이 매우 복잡하고 까다롭거나 작업공정 중에 세심한 주의를 요구하며, 제조물의 회수율이 낮거나 고체분산체 조성물의 안정성 또는 제조된 고체분산체 물성의 재현성에 문제가 발생할 수 있는 등의 여러 가지 단점이 있다. 또한 대한민국특허 10-0321617에서와 같이 유기산을 사용하는 경우에는 가용화 효과를 얻기 위해서 과량의 유기산을 첨가해야하거나, 추가로 계면활성제 등을 첨가해야한다는 단점이 있다. 특히 산성물질을 사용한 경우 약물을 장기적으로 복용하는 환자들의 체액의 산성화를 초래할 여지가 있으며, 소 화성 궤양 등의 질환을 앓고 있는 사람들에게 장기간 투여하는 것은 많은 문제가 있을 수 있다.
따라서 본 발명자들은 상기 종래기술에서와 같은 한계를 극복한 안정적인 이트라코나졸 고체분산체를 얻고자 여러 가지 연구 검토를 수행한 결과, 약물과 20℃의 2% 수용액에 용해되었을 때 100 mPa·s 이상의 겉보기 점도를 갖는 수용성 수지를 에탄올, 메탄올, 메칠렌 클로라이드 등의 유기용매에 완전 용해시킨 후 통상적인 방법으로 용매를 제거하면, 약물 1 중량부에 대하여 수용성 수지 0.001 중량부 내지 0.1 중량부를 사용할 경우 이트라코나졸 고체분산체의 안정성 및 물성의 재현성을 확보할 수 있다는 사실을 알게 되었다. 수용성수지를 약물 1 중량부에 대하여 0.1 중량부 이상 사용하면 과도한 점도로 인하여 고체분산체 제조시 유기용매에 용해시키는 공정 진행이 어렵고, 0.001 중량부 이하로 사용하면 제조된 고체분산체의 재현성이 현저하게 떨어지므로 본 발명에서 수용성수지는 0.001 중량부 내지 0.1 중량부 사용하는 것이 바람직하다. 더욱이 여기에 크로스카멜로오스나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스 칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 전분 글리콜산 나트륨, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈 등의 약학적으로 허용되는 붕해제를 약물 방출속도 조절제로서 이트나코나졸 1 중량부에 대하여 0.5 내지 10 중량부를 추가로 첨가하여 제조하면 이트라코나졸의 방출속도 조절이 용이한 고체분산체를 얻을 수 있다는 사실을 알게 되어 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 이때 방출속도조절제를 이트라코나졸 1 중량부에 대하여 0.5 중량부 이하로 사용하면 방출속도 조절제를 첨가하지 않는 경우에 비하여 그 효과가 없거나 경미하고, 10 중량부 이상을 사용 하면 방출속도 조절제 증량에 따르는 방출속도 상승 효과가 더 이상 나타나지 않으며 일정한 수준을 유지하게 되는 바, 방출속도 조절제를 이트라코나졸 1 중량부에 대하여 0.5 내지 10 중량부를 사용하는 것이 바람직하다. 이때 약학적으로 허용되는 붕해제는 대한민국 공개특허공보 특2001-0054823에서 언급한 가용화제와는 그 기능과 역할에서 확연하게 다르다. 대한민국 공개특허공보 특2001-0054823에서 사용된 가용화제로 언급된 염화도쿠세이트, 라우릴황산나트륨 등의 음이온성 계면활성제, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 세트리미드 등의 양이온성 계면활성제, 모노올레인산 글리세린, 폴리옥시에칠렌 소르비탄 지방산 에스테르 류, 소르비탄 에스테르 류 등의 비이온성 계면활성제, 폴리에칠렌-폴리프로필렌 중합체 및 폴리옥시에칠렌-폴리옥시프로필렌 중합체(폴록사머) 등의 양성친화성 고분자, 모노카프릴산 글리콜 모노카프릴레이트, 올레오일 마크로골-6-글리세라이드 등의 젤루시어 류, 리놀레오일 마크로골-6-글리세라이드, 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드, 모노라우린산 프로필렌 글리콜 및 폴리글리세릴-6-디올리에이트 등의 계면활성제 또는 양친화성물질은 수용성 폴리머에 비정질 상태로 혼입되어 있는 약물의 젖음성 향상과 가용화를 보조하는 것으로 알려져 있는데, 특히 젖음성 향상보다는 가용화 촉진 효과가 주된 작용이라고 보고된 바 있다. 이에 비하여 약학적으로 사용되는 붕해제는 그 자체가 흡습력이 뛰어난 물질로써 스스로 습윤 및 팽윤작용을 발휘하여 붕해제를 둘러싸고 있는 입자들을 빠른 시간 내에 분산 또는 확산시키는 기능을 갖고 있어, 본 발명에서 사용된 붕해제의 사용목적은 대한민국 공개특허공보 특2001-0054823에서 언급한 가용화제의 사용 목적인 약물의 가용화와는 상이하며 그 기능과 역할 또한 확연하게 다르다고 하겠다.
본 발명에서 사용된 수용성 수지인 폴리에칠렌 옥사이드(polyethylene oxide)는 분자량 100,000 내지 7,000,000에 이르는 거대한 비이온성 폴리머류로 물 또는 위액에서 신속하게 수화되고 매우 빠르게 수화겔을 형성하는 특징이 있으며, 이 중 20℃의 2% 수용액에 용해되었을 때 100 mPa·s 이상의 겉보기 점도를 갖는 폴리에칠렌 옥사이드를 사용하였다.
본 발명의 이트라코나졸 고체분산체는 약물과 수용성 수지 또는 약물, 수용성 수지 및 붕해제를 포함하고 있다. 약물과 수용성 수지로 구성되어 있는 고체분산체의 경우에는 수용성 수지가 물 또는 위액에서 형성하는 수화겔 점도에 따라서 기본적인 약물 방출 양상이 결정되며, 그 점도가 높을수록 수화겔 내에 비정질 상태로 혼입되어 있는 약물은 서서히 방출된다. 즉 고체분산체 제조시 사용되는 수용성 수지가 물 또는 위액 내에서 형성하는 수화겔로 인하여, 수화겔 내에 비정질 상태로 혼입되어 있는 약물의 방출 양상은 수화겔 층의 점도에 따른 확산 속도의 차이에 좌우되는 것이다. 한편 약물, 수용성 수지 및 붕해제로 구성된 고체분산체의 경우에는 약물 방출속도 조절제로 첨가한 붕해제로 인하여 수용성 수지가 물 또는 위액에서 수화겔을 형성할 때 더욱 미세한 수화겔로 분화되므로 표면적 증가에 따라서 약물의 용출속도가 향상된다. 그러므로 약물, 수용성 수지로 구성된 고체분산체에 비하여 보다 신속한 방출속도를 필요로 할 때 용이하게 방출속도를 조절할 수 있는 것이다. 결국 본 발명에 따른 약물과 수용성 수지로 구성된 고체분산체 또는 약물, 수용성 수지 및 방출속도 조절제로 구성된 고체분산체를 사용한다면 약물이 신속하게 방출되는 이트라코나졸 속방성 방출제형에서부터 서서히 방출되는 지속성 방출제형까지 다양하게 응용 및 개발이 가능하다. 더욱이 본 발명에서 수용성 수지로 사용된 폴리에칠렌 옥사이드는 pH 비의존적이므로 음식물 등으로 인한 위산도 변화에 따른 약물방출에의 영향을 피할 수 있고, 저산증 또는 무산증 환자 등에게 투여 가능하며, 또한 약물 1 중량부에 대하여 0.1 중량부 이하만을 사용하므로 기존의 이트라코나졸 고체분산체 제형 비하여 투여 부피(dosage volume)를 현저하게 줄일 수 있다.
본 발명에 따른 고체분산체 및 이의 제조방법을 보다 자세하게 설명하면 다음과 같다. 이트라코나졸과 20℃의 2% 수용액에 용해되었을 때 100 mPa·s 이상의 겉보기 점도를 갖는 수용성 수지로 폴리에칠렌 옥사이드를 약물 1 중량부에 대하여 0.1 중량부 이하를 사용하여 에탄올, 메탄올, 메칠렌 클로라이드 등과 같이 이트라코나졸 및 폴리에칠렌 옥사이드를 완전히 용해시킬 수 있는 유기용매에 가하여 충분히 교반하여 용해시킨 다음 그 용액을 통상적인 방법으로 용매를 제거하거나, 상기 용액에 크로스카멜로오스나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스 칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 전분 글리콜산 나트륨, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈 등의 약학적으로 허용되는 붕해제를 첨가하여 분산시킨 용액을 통상적인 방법으로 용매를 제거하여 얻은 잔류물을 체과 또는 분쇄하여 제조한다. 단, 유동층과립기를 이용하여 제조하는 경우에는 상기 용액들을 유당, 분당, 전분, 미결정셀룰로오스, 탈크, 무수인산수소칼슘, 경질무수규산 등 약학적으로 허용되는 일반적인 부형제에 분사 및 건조하여 미세한 고체분산체 입자를 제조할 수도 있다.
상기 언급한 공정에 의해 제조된 본 발명의 이트라코나졸 고체분산체는 그 자체로 경구투여용 제제로서 사용할 수 있으며, 산제, 미립제, 과립제, 정제, 캡슐제 등의 다양한 형태의 약제학적 제제로 제형화할 수도 있다. 또한 제형화시 필요에 따라서 약학적으로 허용되는 부형제, 붕해제, 활택제, 색소, 감미제, 방향제 등을 고체분산체 조성물과 배합시켜 제조할 수 있다.
이하의 실시예에 의하여 본 발명을 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
| 이트라코나졸 | 5 g |
| POLYOX™WSR-301 NF | 0.001 g |
이트라코나졸, POLYOX™WSR-301 NF(제조판매원:THE DOW CHEMICAL COMPANY, USA)의 조성물을 메칠렌 클로라이드 30 mL에 완전 용해시킨 후 evaporator를 이용하여 용매를 제거하고 잔류물을 12시간 이상 진공건조한 다음 체과하여 제조하였다.
[실시예 2]
| 이트라코나졸 | 5 g |
| POLYOX™WSR-301 NF | 0.005 g |
상기 조성물을 가지고 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다.
[실시예 3]
| 이트라코나졸 | 5 g |
| POLYOX™WSR-301 NF | 0.05 g |
상기 조성물을 가지고 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다.
[실시예 4]
| 이트라코나졸 | 5 g |
| 전분 글리콜산 나트륨 | 2.5 g |
| POLYOX™WSR-301 NF | 0.05 g |
상기 조성물 중 이트라코나졸, POLYOX™WSR-301 NF(제조판매원:THE DOW CHEMICAL COMPANY, USA)를 메칠렌 클로라이드 30 mL에 완전 용해시키고 이 용액에 전분 글리콜산 나트륨을 가하여 분산시킨 후 evaporator를 이용하여 용매를 제거하고 잔류물을 12시간 이상 진공건조한 다음 체과하여 제조하였다.
[실시예 5]
| 이트라코나졸 | 5 g |
| 전분 글리콜산 나트륨 | 5 g |
| POLYOX™WSR-301 NF | 0.05 g |
상기 조성물을 가지고 실시예 4와 동일한 방법으로 제조하였다.
[실시예 6]
| 이트라코나졸 | 5 g |
| 전분 글리콜산 나트륨 | 25 g |
| POLYOX™WSR-301 NF | 0.05 g |
상기 조성물을 가지고 실시예 4와 동일한 방법으로 제조하였다.
[실시예 7]
| 이트라코나졸 | 5 g |
| 전분 글리콜산 나트륨 | 50 g |
| POLYOX™WSR-301 NF | 0.05 g |
상기 조성물을 가지고 실시예 4와 동일한 방법으로 제조하였다.
[실시예 8]
| 이트라코나졸 | 5 g |
| 전분 글리콜산 나트륨 | 60 g |
| POLYOX™WSR-301 NF | 0.05 g |
상기 조성물을 가지고 실시예 4와 동일한 방법으로 제조하였다.
[실시예 9]
| 이트라코나졸 | 50 g |
| 전분 글리콜산 나트륨 | 250 g |
| POLYOX™WSR-301 NF | 0.5 g |
| 유당 | 400 g |
상기 조성물 중 이트라코나졸, POLYOX™WSR-301 NF(제조판매원:THE DOW CHEMICAL COMPANY, USA)를 메칠렌 클로라이드 300 mL에 완전 용해시키고 이 용액에 전분 글리콜산 나트륨을 가하여 분산시켜 분사액을 제조한다. 유당을 유동층과립기에 넣고 유동시킨 다음 제조한 분사액을 분무 및 건조하여 미세한 고체분산체 입자를 제조하였다.
[실시예 10]
| 이트라코나졸 | 5 g |
| 크로스카멜로오스 나트륨 | 12.5 g |
| POLYOX™WSR-301 NF | 0.25 g |
상기 조성물 중 이트라코나졸, POLYOX™WSR-301 NF(제조판매원:THE DOW CHEMICAL COMPANY, USA)를 메칠렌 클로라이드 100 mL에 완전 용해시키고 이 용액에 크로스카멜로오스 나트륨을 가하여 분산시킨 후 evaporator를 이용하여 용매를 제거하고 잔류물을 12시간 이상 진공건조한 다음 체과하여 제조하였다.
[실시예 11]
| 이트라코나졸 | 5 g |
| 크로스카멜로오스 나트륨 | 25 g |
| POLYOX™WSR-301 NF | 0.25 g |
상기 조성물을 가지고 실시예 10와 동일한 방법으로 제조하였다.
[실시예 12]
| 이트라코나졸 | 5 g |
| 크로스카멜로오스 나트륨 | 50 g |
| POLYOX™WSR-301 NF | 0.25 g |
상기 조성물을 가지고 실시예 10와 동일한 방법으로 제조하였다.
[용출시험]
시험샘플
(A) 실시예 7에서 제조된 이트라코나졸 고체분산체 조성물 중에서 이트라코나졸로서 100 mg에 해당하는 양을 경질 캡슐에 충전하여 사용하였다.
(B) 실시예 12에서 제조된 이트라코나졸 고체분산체 조성물 중에서 이트라코나졸로서 100 mg에 해당하는 양을 경질 캡슐에 충전하여 사용하였다.
(C) 스포라녹스 캡슐(SporanoxTM)
시험방법
용출시험은 대한약전 용출시험항의 제 2법, 패들법에 따라 시험용액으로 pH 1.2액을 사용하여 수행하였으며, 각각의 용출시험을 개시한 시점으로부터 일정시간(분)이 경과한 후에 100 rpm에서의 용출률을 측정하였다.
시험결과
| 시험샘플 | 용출률(%) | |||
| 15분 | 30분 | 60분 | 120분 | |
| A | 24.51 | 64.83 | 88.79 | 93.43 |
| B | 46.74 | 85.35 | 99.87 | 100.32 |
| C | 18.82 | 42.86 | 68.55 | 86.81 |
본 발명에서 삼환계 아졸 화합물로서 난용성 항진균제인 이트라코나졸, 20℃의 2% 수용액에 용해되었을 때 100 mPa·s 이상의 겉보기 점도를 갖는 수용성 수지로 구성된 고체분산체는 약물 1 중량부에 대하여 수용성 수지 0.1 중량부 이하를 사용하여 제조하였기 때문에, 종래기술에서 제시한 이트라코나졸 고체분산체에 비 하여 동량의 이트라코나졸을 함유할 경우 현저하게 투여 부피(dosage volume)를 최소화할 수 있다는 장점이 있다.
또한 상기 이트라코나졸 고체분산체의 제조시 약학적으로 허용되는 붕해제를 방출속도 조절제로써 첨가하면 방출속도 조절이 용이하다는 장점이 있으며, 붕해제 첨가에 따라서 현저하게 이트라코나졸의 용출속도를 증가시킬 수 있으므로 난용성 약물의 체내 흡수과정에서 약물의 용해도 및 용출속도가 생체이용률에 중요한 인자로 작용하여 미칠 수 있는 영향을 최소화할 수 있다는 장점이 있다.
Claims (5)
- 이트라코나졸, 이트라코나졸 1 중량부에 대하여 20℃의 2% 수용액에 용해되었을 때 100 mPa·s 이상의 겉보기 점도를 갖는 수용성 수지인 폴리에칠렌 옥사이드(polyethylene oxide) 0.001 중량부 내지 0.1 중량부 및 방출속도 조절제로 전분 글리콜산 나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스 칼슘, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈 중에서 선택되는 1종 이상의 붕해제를 이트라코나졸 1중량부에 대하여 0.5 중량부 내지 10 중량부 포함하는 것을 특징으로하는 고체분산체 조성물.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| KR20040056100 | 2004-07-19 |
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|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| KR1020050059973A KR100708974B1 (ko) | 2004-07-19 | 2005-07-05 | 수용성 수지를 이용한 이트라코나졸 고체분산체 |
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| Country | Link |
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR19990044257A (ko) * | 1996-05-20 | 1999-06-25 | 디르크 반테 | 생체이용율이 개선된 항진균성 조성물 |
-
2005
- 2005-07-05 KR KR1020050059973A patent/KR100708974B1/ko not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR19990044257A (ko) * | 1996-05-20 | 1999-06-25 | 디르크 반테 | 생체이용율이 개선된 항진균성 조성물 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20060049827A (ko) | 2006-05-19 |
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