ES2249904T3 - Granulados que tienen un nucleo recubierto con un anti-fungico y un polimero. - Google Patents
Granulados que tienen un nucleo recubierto con un anti-fungico y un polimero.Info
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Abstract
Un granulado que comprende: a) un núcleo central esférico o redondeado que tiene un diámetro de 710 a 1180 m (16-25 mesh); b) una película de recubrimiento irradiada de un polímero soluble en agua e itraconazol, y c) una capa de polímero de recubrimiento sellador, caracterizado en que la película de recubrimiento fue irradiada con radiación de microondas o radiofrecuencia y la concentración residual de diclorometano en dichos granulados es menor que 600 ppm.
Description
Granulados que tienen un núcleo recubierto con un
anti-fúngico y un polímero.
La presente invención se relaciona con nuevos
granulados de itraconazol, un proceso para preparar dichos
granulados, y las formas de dosificación oral que comprenden una
cantidad farmacéuticamente efectiva de tales granulados.
El desarrollo de composiciones farmacéuticas
eficaces de anti-fúngicos azoles tales como el
itraconazol es obstaculizado considerablemente por el hecho de que
dichos anti-fúngicos son solubles en agua solamente
de manera muy moderada. La solubilidad y
bio-disponibilidad de dichos compuestos puede ser
incrementada por acomplejamiento con ciclodextrinas o derivados de
las mismas como es descrito en WO-85/02767 y
US-4,764,604.
En WO-94/05263, publicada en
Marzo 17, 1994, son descritas perlas que tienen un núcleo de azúcar
de 25-30 mesh (600 - 710 \mum) recubiertas con un
anti-fúngico azol, más particularmente itraconazol
(o saperconazol), y un polímero, más particularmente, hidroxipropil
metilcelulosa. Terminados con una cubierta de película selladora,
tales núcleos recubiertos con medicamento son referidos como perlas.
Alrededor de 460 mg de perlas, equivalente a alrededor de 100 mg de
itraconazol, son vertidos en una cápsula de gelatina dura (tamaño 0)
apropiadas para administración oral. Las cápsulas están
comercialmente disponibles en muchos países bajo la Marca Comercial
Sporanox™. El anti-fúngico azol es fácilmente
liberado de la superficie de las perlas recubiertas, lo que conduce
a una bio-disponibilidad mejorada por encima de las
formas de dosificación orales previamente conocidas de
anti-fúngicos azoles.
La preparación de las perlas recubiertas como es
descrito en WO-94/05263 requiere técnicas especiales
y equipamiento especial en una planta construida para este
propósito. Realmente, las perlas descritas en el arte anterior son
preparadas de una manera bastante complicada requiriendo muchas
etapas de manipulación. Primero, una solución de recubrimiento
medicamentosa es preparada disolviendo cantidades apropiadas del
agente anti-fúngico y un polímero hidrofílico,
preferentemente hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), en un sistema
solvente apropiado. Un sistema solvente apropiado comprende una
mezcla de cloruro de metileno y un alcohol. Dicha mezcla debe
comprender al menos 50% en peso de cloruro de metileno que actúa
como un solvente para la sustancia medicamentosa. Como la
hidroxipropil metilcelulosa no se disuelve completamente en el
cloruro de metileno, al menos 10% de alcohol tiene que ser
adicionado. Subsecuentemente, los núcleos de azúcar de
25-30 mesh son recubiertos con medicamento en un
granulador de cama fluidizada equipado con una inserción de
pulverización en la parte inferior. No solamente debe ser regulado
cuidadosamente el rango de esparcimiento, sino también el control de
la temperatura en el granulador de cama fluidizada es crucial. Por
lo tanto, este proceso requiere mucho control para obtener un
producto de buena calidad de manera reproducible. Además, esta
técnica requiere la resolución adecuada de la emisión de solventes
orgánicos residuales, como el cloruro de metileno y metanol o
etanol, que están presentes en el recubrimiento. Para eliminar
cualquier solvente que pueda permanecer en el producto intermedio
recubierto con medicamento, un paso de secado al vacío es requerido.
Subsecuentemente, un recubrimiento sellador es aplicado a los
núcleos recubiertos con medicamento secados.
WO-94/05263 explica que el tamaño
de los núcleos es de considerable importancia. Por otro lado, si los
núcleos son demasiado grandes, existirá menos área de superficie
disponible para aplicar la capa de recubrimiento de medicamento, lo
que resulta en una capa de recubrimiento más gruesa. Esto provoca
problemas en el proceso de producción ya que un paso de secado
intensivo es necesario para reducir los niveles del solvente
residual en la capa de recubrimiento. Las condiciones intensas del
secado pueden afectar de manera adversa la disolución del
medicamento a partir de los granulados y debe por lo tanto ser
extremadamente bien controlado durante el proceso de producción. Por
otro lado, los núcleos pequeños tienen una superficie total más
grande disponible para el recubrimiento resultando en capas de
recubrimiento más delgadas. Consecuentemente un paso de secado mucho
menos intensivo puede ser usado para disminuir los niveles del
solvente residual. Los núcleos que eran demasiado pequeños, por
ejemplo núcleos de 500 - 600 \mum (30-35 mesh),
sin embargo, tenían la desventaja de mostrar una considerable
tendencia a aglomerarse durante el proceso de recubrimiento. Por lo
tanto, se concluyó que núcleos de 600 - 700 \mum
(25-30 mesh) representaron los tamaños óptimos donde
ni la aglomeración ni un paso intensivo de secado restringían el
proceso.
WO 98 00116 A describe una composición
farmacéutica que comprende una pluralidad de perlas donde dichas
perlas son recubiertas con un agente anti-fúngico
(2R-cis)-4-4[4-[4-[4-[[-5-(2,4-difluorofenil)-tetrahidro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)furan-3-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]2-4-dihidro-2-[(s)-1-etil-2(s)-hidroxipropil]-3H-1,2,4-
Triazol-3-ona y un aglutinante. Las perlas son hechas de azúcar y tienen un tamaño de partículas de 0,297-1,0 mm. La cantidad de compuesto anti-fúngico oscila de 5 a 33% en peso. Dicho aglutinante es hidroxipropilmetilcelulosa.
Triazol-3-ona y un aglutinante. Las perlas son hechas de azúcar y tienen un tamaño de partículas de 0,297-1,0 mm. La cantidad de compuesto anti-fúngico oscila de 5 a 33% en peso. Dicho aglutinante es hidroxipropilmetilcelulosa.
Sería altamente deseable tener acceso a formas de
dosificación farmacéuticas que comprenden núcleos recubiertos con
medicamento donde los núcleos sean relativamente grandes,
710-1180 \mum (25-16 mesh), en
particular 710-1000 \mum (25-18
mesh) y especialmente 710-850 \mum
(25-20 mesh), y donde los niveles del solvente
residual en dichos núcleos recubiertos con medicamento estén dentro
de los límites establecidos por la Conferencia Internacional de
Armonización (ICH) [Tópico de la ICH Q3C Impurezas: Solventes
Residuales (CPMP/ICH/283/95) en vigor desde Marzo de 1998]. Allí,
ambos el diclorometano y el metanol son considerados solventes de
Clase 2 cuya presencia en productos farmacéuticos debe estar
limitada; su Exposición Diaria Permitida (PDE) respectiva es 6
mg/día y 30 mg/día; sus límites de concentración respectivos en las
formas de dosificación de medicamentos son 600 ppm y 3000 ppm.
Como se mencionó anteriormente, lograr estos
bajos niveles del solvente residual en perlas con un núcleo
relativamente grande y una capa de recubrimiento de
medicamento/polímero relativamente gruesa es difícil. Debido a que
el recubrimiento del medicamento se hace más grueso, toma más tiempo
al solvente residual difundirse al exterior. Siendo el rango de
difusión de un soluto proporcional a su gradiente de concentración,
sigue que disminuir la presión debe ayudar a reducir los niveles del
solvente residual.
Sin embargo, la presión más baja al mismo tiempo
disminuye la eficiencia de la transferencia de calor a las perlas
recubiertas con medicamento cuando son usadas técnicas
convencionales de calentamiento, y así, la evaporación de los
solventes residuales es más lenta. La presente invención proporciona
un método de transferir el calor eficientemente a los núcleos
recubiertos con medicamento en un medio de baja presión, de esta
forma permitiendo a uno obtener núcleos recubiertos con medicamento
que satisfagan las pautas antes mencionadas emitidas por la ICH. El
método por primera vez permite a uno obtener perlas relativamente
grandes cumpliendo con los más novedosos límites internacionales
sobre solventes residuales en productos farmacéuticos.
El itraconazol o
(\pm)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-(1-metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona,
es un compuesto anti-fúngico de amplio espectro
desarrollado para uso tópico, parenteral y oral y es descrito en
US-4,267,179. Su análogo difluoro, el saperconazol o
(\pm)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-(1-metoxipropil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona,
tiene actividad mejorada contra el Aspergillus spp. y es
descrito en US-4,916,134. Ambos el itraconazol y el
saperconazol consisten en una mezcla de cuatro diastereoisómeros, la
preparación y utilidad de los cuales es descrito en
WO-93/19061: los diastereoisómeros del itraconazol y
del saperconazol son designados
[2R-[2\alpha,4\alpha,4(R*)]],[2R-[2\alpha,4\alpha,4(S*)]],[2S-[2\alpha,4\alpha,4(S*)]]
y [2S-[2\alpha,4\alpha,4(R*)]]. El término
"itraconazol" como es usado en lo adelante debe ser
interpretado de manera amplia y comprende la forma base libre y las
sales de adición farmacéuticamente aceptables de itraconazol, o de
uno de sus estereoisómeros, o de una mezcla de dos o tres de sus
estereoisómeros. El compuesto de itraconazol preferido es la forma
(\pm)-(cis) de la forma base libre. Las formas de adición ácidas
pueden ser obtenidas por reacción de la forma base con un ácido
apropiado. Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos
inorgánicos tal como ácidos hidrohálicos, por ejemplo ácido
bromhídrico o clorhídrico; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido
fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo,
acético, propanoico, hidroxiacético,
2-hidroxi-propanoico,
2-oxopropanoico, etanodioico, propanodioico,
butanodioico, (Z)-butanodioico,
(E)-butenodioico,
2-hidroxibutanodioico,
2,3-dihidroxi-butanodioico,
2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico,
metanosulfónico, etanosulfónico, benzenosulfónico,
4-metilbenzenosulfónico, ciclohexanosulfónico,
2-hidroxibenzoico,
4-amino-2-hidroxibenzoico
y ácidos similares.
Puede ser remarcado que los niveles
terapéuticamente efectivos en el plasma de itraconazol pueden ser
mantenidos fácilmente por al menos 24 horas ya que su vida media es
suficientemente alta. La condición es que el itraconazol debe llegar
al plasma. La absorción del itraconazol disuelto desde el estomago
no es en si misma un problema. Así, no hay necesidad de una forma de
dosificación de liberación sostenida, una forma de liberación
inmediata hará lo mismo. En otras palabras, el problema principal
con la administración del itraconazol en cantidades terapéuticamente
efectivas en primer lugar se relaciona con asegurar que una cantidad
suficiente de itraconazol se mantenga en solución por un tiempo
suficientemente largo para permitirle entrar en circulación, y no
convertirse en una forma que no es fácilmente biodisponible, en
particular itraconazol cristalino (el cual es formado cuando el
itraconazol precipita en un medio acuoso).
Inesperadamente, se ha encontrado ahora que
granulados más grandes que aquellos descritos en
WO-94/05263, y donde los niveles del solvente
residual están dentro de las pautas de la ICH, pueden ser producidos
convencionalmente después de todo. En estos nuevos granulados, los
niveles del solvente residual son reducidos irradiando los
granulados al vacío con radiación de microondas o radiofrecuencia.
Probablemente, la eficacia mejorada de los procesos de secado usando
radiación puede ser explicada por la transferencia de calor
superior; mientras el calentamiento convencional descansa en el
intercambio de energía por colisión de partículas, la irradiación
transfiere directamente la energía requerida para evaporar el
solvente a la partícula recubierta con medicamento.
La presente invención también proporciona
composiciones farmacéuticas de itraconazol y un polímero soluble en
agua que pueden ser administradas a un paciente que sufre de una
infección fúngica. Las formas de dosificación comprenden una
cantidad terapéuticamente efectiva de nuevos granulados como están
descritos en detalle a continuación.
En particular la presente invención se relaciona
con granulados que comprenden (a) un núcleo central esférico o
redondeado que tiene un diámetro de alrededor de
710-1180 \mum (25-16 mesh), en
particular 710-1000 \mum (25-18
mesh) y especialmente 710-850 \mum
(25-20 mesh), (b) una película de recubrimiento de
un polímero soluble en agua y un agente anti-fúngico
y (c) una capa de polímero de recubrimiento sellador, caracterizados
porque los niveles del solvente residual en dichos granulados están
dentro de los límites establecidos por la Conferencia Internacional
de Armonización (ICH) [Tópico de la ICH Q3C Impurezas: Solventes
Residuales (CPMP/ICH/283/95) en vigor desde Marzo de 1998], o sea,
la concentración de diclorometano en dichos granulados es menor que
600 ppm, preferiblemente menor que 300 ppm y más preferiblemente
menor que 250 ppm.
El co-solvente alcohólico que es
necesario para aplicar la capa de recubrimiento de medicamento a los
núcleos es preferiblemente etanol, un solvente de Clase 3, en vez de
metanol, un solvente de Clase 2, aún cuando el etanol tiene un punto
de ebullición más alto y una evaporación del calor latente
ligeramente más alta y de esta manera requiere de un mayor consumo
de energía que el metanol.
Núcleos de las dimensiones aquí mencionadas
pueden ser obtenidos por tamizado a través de tamices nominales de
prueba estándares como es descrito en CRC Handbook, 64^{ta} ed.,
página F-114. Los tamices nominales estándares están
caracterizados por los valores estándares del ancho mesh/orificio
(\mum), DIN 4188 (mm), ASTM E 11-70 (Nº), Tyler®
(mesh) o BS 410 (mesh). A lo largo de esta descripción y las
reivindicaciones, los tamaños de partículas son desig-
nados por referencia al ancho mesh/orificio en \mum y al correspondiente No del Tamiz en el estándar ASTM E11-70.
nados por referencia al ancho mesh/orificio en \mum y al correspondiente No del Tamiz en el estándar ASTM E11-70.
Materiales apropiados para usar como núcleos en
los granulados de acuerdo a la presente invención son múltiples, a
condición de que dichos materiales sean farmacéuticamente aceptables
y tengan dimensiones apropiadas (alrededor de 16-25
mesh, preferiblemente alrededor de 20-25 mesh) y
solidez. Ejemplos de tales materiales son los polímeros por ejemplo
resinas plásticas; las sustancias inorgánicas, por ejemplo sílice,
vidrio, hidroxiapatita, sales (cloruro de potasio o sodio, carbonato
de magnesio o calcio) y similares; las sustancias orgánicas, por
ejemplo carbón activado, ácidos (cítrico, fumárico, tartárico,
ascórbico y ácidos similares), y sacáridos y derivados de los
mismos. Materiales particularmente apropiados son los sacáridos
tales como azúcares, oligosacáridos, polisacáridos y sus derivados,
por ejemplo, glucosa, ramnosa, galactosa, lactosa, sucrosa, manitol,
sorbitol, dextrina, maltodextrina, celulosa, celulosa
microcristalina, celulosa carbometil sodio, almidones (maíz, arroz,
patata, trigo, tapioca) y sacáridos similares.
Un material particularmente preferido apropiado
para usar como núcleos en los aglomerados de acuerdo a la presente
invención está representado por núcleos de azúcar de
20-25 mesh (USP 22/NF XVII, p. 1989) el cual
consiste de 62,5% - 91,5% en peso de sucrosa, siendo el remanente
almidón y posiblemente también dextrinas, y los cuales son
farmacéuticamente inertes o neutrales. Consecuentemente, estos
núcleos son también conocidos en el arte como granulados
neutros.
Los granulados obtenibles a partir de núcleos de
azúcar de 20-25 mesh comprenden aproximadamente, por
peso basado en el peso total del granulado: (a) 35 a 60 por ciento
de material del núcleo; (b) 23 a 37 por ciento de polímero soluble
en agua; (c) 15 a 25 por ciento de itraconazol; y (d) 2 a 4 por
ciento de polímero de recubrimiento sellador.
El polímero soluble en agua en los granulados de
acuerdo a la presente invención es un polímero que tiene una
viscosidad aparente de 1 a 100 mPa.s cuando está disuelto en una
solución acuosa al 2% a 20ºC de la solución. Por ejemplo, el
polímero soluble en agua puede ser seleccionado del grupo que
comprende
- -
- alquilcelulosas tal como metilcelulosa,
- -
- hidroxialquilcelulosas tal como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxibutilcelulosa,
- -
- hidroxialquil alquilcelulosas tal como hidroxietil metilcelulosa y hidroxipropil metilcelulosa,
- -
- carboxialquilcelulosas tal como carboximetilcelulosa,
- -
- sales de metal álcali de carboxialquilcelulosas tal como sodio carboximetilcelulosa,
- -
- carboxialquilalquilcelulosas tal como carboximetiletilcelulosa,
- -
- carboxialquilcelulosa ésteres,
- -
- almidones,
- -
- pectinas tal como sodio carboximetilamilopectina,
- -
- derivados de quitina tal como quitosan,
- -
- polisacáridos tal como ácido algínico, metal álcali y sales de amonio de los mismos, carragenan, galactomannan, tragacan, agar-agar, goma arábica, goma guar y goma xantana,
- -
- ácidos poliacrílicos y las sales de los mismos,
- -
- ácidos polimetacrílicos y las sales de los mismos, copolímeros de metacrilato,
- -
- polivinilalcohol,
- -
- polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona con vinil acetato,
- -
- óxidos de polialquileno tal como óxido de polietileno y óxido de polipropileno y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno.
Los polímeros no enumerados que son
farmacéuticamente aceptables y tienen propiedades
físico-químicas apropiadas como se definió aquí
anteriormente son igualmente convenientes para preparar los núcleos
recubiertos con medicamento de acuerdo a la presente invención.
La capa de recubrimiento de medicamento comprende
preferiblemente un polímero soluble en agua tal como hidroxipropil
metilcelulosa (Methocel®, Pharmacoat®), metaclilato (Eudragit®),
hidroxipropilcelulosa (Klucel®), o una polividona. Polímeros
solubles en agua preferidos son hidroxipropil metilcelulosas o HPMC.
Dicho HPMC contiene suficiente hidroxipropil y grupos metoxi para
hacerlo soluble en agua. Los HPMC que tienen un grado metoxi de
sustitución de alrededor de 0.8 a alrededor de 2.5 y una sustitución
molar con hidroxipropli de alrededor de 0.05 a alrededor de 3.0 son
generalmente solubles en agua. El grado metoxi de sustitución se
refiere al número promedio de grupos metil éter presentes por unidad
de anhidroglucosa de la molécula de celulosa. La sustitución molar
con hidroxipropil se refiere al número promedio de moles de óxido de
propileno que ha reaccionado con cada unidad de anhidroglucosa de la
molécula de celulosa. Hidroxipropil metilcelulosa es el Nombre
Adoptado en Estados Unidos para hipromelosa (ver Martindale, The
Extra Pharmacopoeia, 29^{na} edición, página 1435).
Preferiblemente la hidroxipropil metilcelulosa con baja viscosidad,
es decir alrededor de 5 mPa.s, es usada, por ejemplo hidroxipropil
metilcelulosa 2910 5 mPa.s. En el número de cuatro dígitos
"2910", los primeros dos dígitos representan el porcentaje
aproximado de grupos metoxilos y el tercero y cuarto dígitos el
porcentaje aproximado de la composición de los grupos
hidroxipropoxilos. 5 mPa.s es un valor indicativo de la viscosidad
aparente de una solución acuosa al 2% a 20ºC.
HPMC apropiados incluyen aquellos que tienen una
viscosidad de alrededor de 1 a alrededor de 100 mPa.s, en particular
de alrededor de 3 a alrededor de 15 mPa.s, preferiblemente alrededor
de 5 mPa.s. El tipo más preferido de HPMC que tiene una viscosidad
de 5 mPa.s, es el HPMC 2910 5 mPa.s disponible comercialmente.
Un agente anti-fúngico para el
uso como un medicamento en dicha capa de recubrimiento de
medicamento es itraconazol siendo un anti-fúngico
azol. Resultados de disolución óptimos son obtenidos cuando la
sustancia medicamentosa está presente en una dispersión sólida o
estado de solución como puede confirmarse por calorimetría
diferencial de barrido.
La proporción en peso del medicamento: polímero
está en el rango de 1: 1 a 1: 5, preferiblemente 1: 1 a 1: 3. En el
caso de (itraconazol): (HPMC 2910 5 mPa.s), dicha proporción puede
oscilar de alrededor de 1: 1 a alrededor de 1: 2, y el óptimo es 1:
1,5 (o 2: 3). La proporción en peso del itraconazol a otros
polímeros solubles en agua puede ser determinada por una persona
versada en el arte por experimentación directa. El límite inferior
es determinado por consideraciones prácticas. Realmente, dada la
cantidad terapéuticamente efectiva de itraconazol (de alrededor de
50 mg a alrededor de 300 mg, preferiblemente alrededor de 200 mg por
día), el límite inferior de la proporción es determinada por la
cantidad máxima de mezcla que puede ser procesada en una forma de
dosificación de tamaño práctico. Cuando la cantidad relativa del
polímero soluble en agua es demasiado alta, la cantidad absoluta de
la mezcla necesitada para llegar al nivel terapéutico será demasiado
alta para ser procesada en una cápsula o tableta. Cápsulas de tamaño
0 pueden contener alrededor de 460 mg, como mínimo el 35% de los
cuales comprende los núcleos, el 65% restante (300 mg) es la
cantidad máxima de anti-fúngico y polímero.
Consecuentemente, el límite inferior de la cantidad de itraconazol
por encima de la hidroxipropil metil celulosa será alrededor de 1: 5
(50 mg de itraconazol + 250 mg de polímero soluble en agua).
Por otra parte, si la proporción es demasiado
alta, esto significa que la cantidad de itraconazol es relativamente
alta comparada con la cantidad de polímero soluble en agua, entonces
existe el riesgo que el itaconazol no se disuelva suficientemente en
el polímero soluble en agua, y de esta manera la
bio-disponibilidad requerida no será obtenida. El
límite superior 1: 1 es determinado por el hecho de que fue
observado que para la proporción antes dicha no todo el itraconazol
se había disuelto en el HPMC. Será apreciado que el límite superior
de 1: 1 puede ser subestimado para polímeros particulares solubles
en agua. Ya que esto puede ser fácilmente establecido, a no ser para
el tiempo de experimentación involucrado, las dispersiones sólidas
donde la proporción medicamento: polímero es mayor que 1: 1 también
se entenderá que están comprendidas dentro del alcance de la
presente invención.
La capa de recubrimiento de medicamento de los
granulados como se describió aquí anteriormente puede además
comprender uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables tales
como, por ejemplo, plastificantes, saborizantes, colorantes,
preservantes y similares. Dichos excipientes deben ser inertes, en
otras palabras, ellos no deben mostrar ninguna degradación o
descomposición bajo las condiciones de fabricación.
En las formulaciones actuales de itraconazol:
HPMC 2910 5 mPa.s, la cantidad de plastificante es preferiblemente
poca, en el orden de 0% a 15% en peso, preferiblemente menos de 5%
en peso, más preferiblemente 0% en peso. Con otros polímeros
solubles en agua sin embargo, los plastificantes pueden ser
empleados en cantidades diferentes, frecuentemente más altas. Los
plastificantes apropiados son farmacéuticamente aceptables e
incluyen polialcoholes de bajo peso molecular tal como etileno
glicol, propileno glicol, 1,2 butileno glicol,
2,3-butilenoglicol, estireno glicol; polietileno
glicoles tal como dietileno glicol, trietileno glicol, tetraetileno
glicol; otros polietilenos glicoles que tienen un peso molecular más
bajo que 1,000 g/mol; polipropilenos glicoles que tienen un peso
molecular más bajo que 200 g/mol; glicol éteres tal como
monopropileno glicol monoisopropil éter; propileno glicol monoetil
éter; dietileno glicol monoetil éter; plastificante de tipo éster
tal como sorbitol lactato, etil lactato, butil lactato, etil
glicolato, alil glicolato; y aminas tal como monoetanolamina,
dietanolamina, trietanolamina, monoisopropanolamina;
trietilenotetramina,
2-amino-2-metil-1,3-propanodiol
y similares. De estos, los polietilenos glicoles de bajo peso
molecular, el etileno glicol, los propilenos glicoles de bajo peso
molecular y especialmente el propileno glicol son preferidos.
Una capa de polímero de recubrimiento sellador es
aplicada a los núcleos recubiertos con medicamento para evitar la
adhesión de los granulados lo que tendría el efecto indeseable de un
decrecimiento concomitante del rango de disolución y de
bio-disponibilidad. Preferiblemente, una capa
delgada de polietileno glicol (PEG), en particular polietileno
glicol 20000 (Macrogol 20000) es usada como una capa de polímero de
recubrimiento sellador.
Los granulados preferidos comprenden
aproximadamente: (a) 40 a 43 por ciento de núcleo de azúcar; (b) 30
a 35 por ciento de hidroxipropil metilcelulosa 2910 5 mPa.s; (c) 20
a 25 por ciento de itraconazol; y (d) 2 a 4 por ciento de
polietileno glicol 20000.
En adición, los granulados de acuerdo a la
presente invención pueden además contener varios aditivos tal como
agentes espesantes, lubricantes, surfactantes, preservativos,
agentes quelantes y acomplejantes, electrolitos u otros ingredientes
activos, por ejemplo agentes antiinflamatorios, antibacterianos,
desinfectantes o vitaminas.
Los granulados de acuerdo a la presente invención
pueden convenientemente ser formulados en varias formas de
dosificación farmacéutica. Formas de dosificación apropiadas
comprenden una cantidad anti-fúngica efectiva de
granulados como se describió aquí anteriormente. Preferiblemente,
los granulados son vertidos en cápsulas de gelatina dura tal como
una cantidad de, por ejemplo, 100 mg de ingrediente activo está
disponible por cada forma de dosificación. Por ejemplo, cápsulas de
gelatina dura de tamaño 0 son apropiadas para formular granulados
que comprenden 20 a 25 por ciento en peso de itraconazol,
equivalente a alrededor de 100 mg de ingrediente activo.
Los granulados de acuerdo a la presente invención
son convenientemente preparados de la manera siguiente. Una solución
de recubrimiento medicamentosa es preparada disolviendo en un
sistema solvente apropiado cantidades de un agente
anti-fúngico y un polímero soluble en agua. Un
sistema solvente apropiado comprende una mezcla de cloruro de
metileno y un alcohol, preferiblemente etanol que puede ser
desnaturalizado, por ejemplo, con butanona. Dicha mezcla debe
contener al menos 50% en peso de cloruro de metileno actuando como
un solvente para la sustancia medicamentosa. Como la hidroxipropil
metilcelulosa no se disuelve completamente en el cloruro de
metileno, al menos 10% de alcohol debe ser añadido. Preferiblemente
una proporción relativamente baja de cloruro de metileno/alcohol es
usada en la solución de recubrimiento, por ejemplo una proporción de
metileno-cloruro/etanol que oscila de 75/25 (en
peso) a 55/45 en peso, en particular alrededor de 60/40 (en peso).
Las cantidades de sólidos, es decir el agente
anti-fúngico y el polímero soluble en agua, en la
solución de recubrimiento medicamentosa puede oscilar de 7 a 10% (en
peso) y preferiblemente es de alrededor de 8.7%.
El proceso de recubrimiento con medicamento (a
escala industrial) es convenientemente conducido en un granulador de
cama fluidizada (por ejemplo de tipo Glatt WSG-30 o
GPCG-30) equipado con una inserción de pulverización
de Wurster en la parte inferior (por ejemplo una inserción de
Wurster de 18 pulgadas). El desarrollo del proceso a escala de
laboratorio puede ser realizado en un WSG-1 de tipo
Glatt con una inserción de Wurster de 6 pulgadas en la parte
inferior. Obviamente, los parámetros del proceso dependen del
equipamiento usado.
El rango de pulverización debe ser regulado
cuidadosamente. Un rango de pulverización demasiado bajo puede
causar algún secado por pulverización de la solución de
recubrimiento medicamentosa y resulta en una perdida del producto.
Un rango de pulverización demasiado alto causará un
sobre-humedecimiento con subsecuente aglomeración.
Siendo la aglomeración el problema más serio, rangos de
pulverización más bajos pueden ser usados inicialmente, para ser
incrementados en la medida en que el proceso de recubrimiento avanza
y los aglomerados se hacen más grandes.
La presión del aire de atomización con la cual la
solución de recubrimiento medicamentosa es aplicada también tiene
influencias en la realización del recubrimiento. Una baja presión
del aire de atomización resulta en la formación de grandes gotitas y
una tendencia incrementada hacia la aglomeración. Una alta presión
del aire de atomización pudiera concebiblemente llevar el riesgo del
secado por pulverización de la solución medicamentosa, pero esto no
fue encontrado como un problema. Consecuentemente, la presión del
aire de atomización puede ser establecida a niveles cercanos al
máximo.
El volumen del aire fluidizado puede ser
monitoreado operando la válvula del aire de escape del aparato y
debe ser establecida de tal manera que la circulación óptima del
granulado sea obtenida. Un volumen de aire demasiado bajo causará
una fluidización insuficiente de los granulados; un volumen de aire
demasiado alto interferirá con la circulación de los granulados
debido a las corrientes de aire en contracorriente que se
desarrollan en el aparato. En el proceso presente las condiciones
óptimas fueron obtenidas abriendo la válvula de aire de escape a
alrededor del 50% de su máximo y gradualmente incrementando la
abertura de la misma hasta alrededor de 60% del máximo en la medida
que el proceso de recubrimiento avanza.
El proceso de recubrimiento es conducido
ventajosamente empleando una temperatura del aire de entrada
oscilando de alrededor de 50ºC a alrededor de 55ºC. Temperaturas más
altas pueden acelerar el proceso pero tiene la desventaja de que la
evaporación del solvente es tan rápida que el líquido de
recubrimiento no se dispersa uniformemente sobre la superficie de
los granulados resultando en la formación de una capa de
recubrimiento de medicamento con una alta porosidad. Como el volumen
en masa de los granulados recubiertos aumenta, la disolución
medicamentosa puede decrecer significativamente hasta niveles
inaceptables. Obviamente, la temperatura óptima del proceso
dependerá además del equipamiento usado, la naturaleza del núcleo y
el agente anti-fúngico, el volumen del lote, el
solvente y la velocidad de la pulverización.
Los ajustes de parámetros para resultados de
recubrimiento óptimos son descritos en más detalle en los ejemplos a
continuación. Se encontró que realizar el proceso de recubrimiento
bajo estas condiciones produce resultados muy reproducibles.
Para reducir los niveles del solvente residual en
la capa de recubrimiento medicamentosa, los núcleos recubiertos con
medicamento pueden convenientemente ser secados en un aparato de
microondas al vacío, por ejemplo como se describió en
US-4,882,851 por The Fitzpatrick Co. de Elmhurst,
Ill. USA. Buenos resultados pueden ser obtenidos usando un vacío que
oscila de alrededor de 150-400 mbar
(15-40 kPa), preferiblemente 200-300
mbar (20-30 kPa). Energía de microondas (o
radiofrecuencia) puede ser aplicada constantemente, pero es
preferiblemente pulsada como es descrito en
US-5,440,104. Después de secarse, los núcleos
recubiertos con medicamento pueden ser tamizados.
La capa de polímero de recubrimiento sellador es
aplicada a los núcleos recubiertos con medicamento en el granulador
de cama fluidizada con la inserción de Wurster de pulverización en
la parte inferior. La solución de recubrimiento selladora puede ser
preparada disolviendo una cantidad apropiada de un polímero de
recubrimiento sellador en un sistema solvente apropiado. Tal
sistema, es, por ejemplo una mezcal de cloruro de metileno y un
alcohol, preferiblemente etanol que puede ser desnaturalizado con,
por ejemplo, butanona. La proporción de cloruro de metileno/alcohol
usada puede ser similar a la proporción usada en el proceso de
recubrimiento con medicamento y de esta manera puede oscilar de
alrededor de 75/25 (en peso) a 55/45 (en peso) y en particular está
alrededor de 60/40 (en peso). La cantidad de polímero de
recubrimiento sellador en la solución de pulverización de
recubrimiento sellador puede oscilar de 7 a 12% en peso y
preferiblemente es de alrededor del 10%. La solución de
pulverización de recubrimiento selladora es ventajosamente agitada
durante el proceso del recubrimiento sellador. El ajuste de los
parámetros para conducir está ultima etapa es esencialmente similar
a aquel usado en el proceso del recubrimiento con medicamento.
Condiciones apropiadas son descritas en más detalle en el ejemplo a
continuación.
Ambos, el proceso de recubrimiento con
medicamento y el proceso de recubrimiento sellador son
preferiblemente conducidos bajo una atmósfera inerte de por ejemplo
nitrógeno. El equipamiento de recubrimiento debe preferiblemente
estar conectado a tierra y provisto con un sistema de recuperación
de solvente apropiado que contenga un sistema de condensación
eficiente.
Los aglomerados recubiertos con medicamento y
recubierto con el sellador pueden ser vertidos en cápsulas de
gelatina dura usando máquinas de llenado de cápsulas automáticas
estándares. Equipamiento de conexión a tierra y de
des-ionización apropiado puede evitar
ventajosamente el desarrollo de cargas electroestáticas.
La velocidad del llenado de las cápsulas puede
influir en la distribución del peso y debe ser monitoreada. Buenos
resultados son obtenidos cuando se opera el equipo a alrededor del
75% al 85% de la velocidad máxima y en muchos casos cuando se opera
a la máxima velocidad.
Las formas de dosificación farmacéuticas para
administración oral tal como tabletas que comprenden núcleos
recubiertos de medicamento (preferiblemente sin un recubrimiento
sellador) son también consideradas. Ellas pueden ser producidas por
técnicas de fabricación de tabletas convencionales con excipientes o
ingredientes convencionales y máquinas para la fabricación de
tabletas convencionales. Además, ellas pueden ser producidas a bajo
costo. La forma de las tabletas puede ser redonda, ovalada u
oblonga. Para facilitar la deglución de las formas de dosificación
grandes por el paciente, es ventajoso dar a las tabletas una forma
apropiada. Las tabletas que pueden ser deglutidas cómodamente son
por lo tanto preferiblemente de forma alargada en vez de redonda.
Especialmente preferidas son las tabletas oblongas biconvexas. Como
se discutirá a continuación con más detalle, una cubierta de
película sobre la tableta contribuirá adicionalmente a la facilidad
con la cual esta puede ser deglutida.
Las tabletas que dan una liberación inmediata del
agente anti-fúngico después de la ingestión oral y
que tienen buena bio-disponibilidad son diseñadas de
tal manera que las tabletas se desintegren rápidamente en el
estomago (liberación inmediata) y que los núcleos recubiertos con
medicamento los cuales son liberados de esta forma son mantenidos
lejos uno de otro de manera que no se junten. Así, las
concentraciones locales del agente anti-fúngico
permanecen bajas y existe poca posibilidad de que el medicamento
precipite (bio-disponibilidad). El efecto deseado
puede ser obtenido por la distribución de dichos núcleos recubiertos
con medicamento de manera homogénea por medio de una mezcla de un
disgregante y un diluente.
Disgregantes apropiados son aquellos que tienen
un gran coeficiente de expansión. Ejemplos de los mismos son los
polímeros hidrofílicos, de enlace cruzado insolubles o poco solubles
en agua tal como la crospovidona (polivinilpirrolidona de enlace
cruzado) y la croscarmelosa (sodio carboximetilcelulosa de enlace
cruzado). La cantidad del disgregante en las tabletas de liberación
inmediata de acuerdo a la presente invención puede convenientemente
oscilar de alrededor de 3 a alrededor de 15% (en peso) y
preferiblemente es de alrededor de 7 a 9%, en particular de
alrededor de 8.5% (en peso). Esta cantidad tiende a ser más grande
que lo usual en las tabletas para asegurar que los núcleos
recubiertos con medicamento sean esparcidos sobre un volumen grande
de los contenidos del estomago después de la ingestión. Debido a que
los disgregantes por su naturaleza producen formulaciones de
liberación sostenida cuando se emplean a granel, es ventajoso
diluirlos con una sustancia inerte llamada un diluente o
rellenador.
Una variedad de materiales pueden ser usados como
diluentes o rellenadores. Ejemplos son la celulosa (por ejemplo
celulosa microcristalina Avicel™), el almidón, el sorbitol, el
manitol, la dextrosa, la sucrosa, la lactosa anhidra o secada por
pulverización, el fosfato de calcio di-básico
anhidro o deshidratado, y otros conocidos en el arte, y mezclas de
los mismos. Preferida es la mezcla comercial secada por
pulverización de lactosa monohidrato (75%) con celulosa
microcristalina (25%) la cual está comercialmente disponible como
Microcelac™. La cantidad de diluente o rellenador en las tabletas
puede convenientemente oscilar de alrededor de 20% a alrededor de
40% (en peso) y preferiblemente oscila de alrededor de 25% a
alrededor de 32% (en peso).
La tableta puede incluir una variedad de uno o
más de otros excipientes convencionales tal como, aglomerantes,
agentes buffer, lubricantes, agentes de flujo, agentes espesantes,
agentes edulcorantes, saborizantes, y colorantes. Algunos
excipientes pueden servir para múltiples propósitos.
Los lubricantes y agentes de flujo pueden ser
empleados en la producción de ciertas formas de dosificación, y
serán usualmente empleados cuando se produzcan tabletas. Ejemplos de
lubricantes y agentes de flujo son los aceites vegetales
hidrogenados, por ejemplo aceite de la semilla del algodón,
estearato de magnesio, ácido esteárico, lauril sulfato de sodio,
lauril sulfato de magnesio, sílice coloidal, talco, mezclas de los
mismos, y otros conocidos en el arte. Lubricantes y agentes de flujo
interesantes son el estearato de magnesio, y mezclas de estearato de
magnesio con sílice coloidal. Un lubricante preferido es un aceite
vegetal hidrogenado tipo I (micronizado), más preferiblemente aceite
de semilla de algodón desodorizado, hidrogenado (comercialmente
disponible por Karlshamns como Akofine NF™ (anteriormente llamado
Sterotex™)). Los lubricantes y agentes de flujo generalmente
comprenden 0.2 a 7.0% del peso total de la tableta.
Otros excipientes como agentes colorantes y
pigmentos pueden también ser añadidos a las tabletas de la presente
invención. Los agentes colorantes y pigmentos incluyen dióxido de
titanio y colorantes apropiados para los alimentos. Un agente
colorante es un ingrediente opcional en la tableta de la presente
invención, pero cuando es usado el agente colorante puede estar
presente en una cantidad de hasta 3.5% en base al peso total de la
tableta.
Los saborizantes son opcionales en la composición
y pueden ser seleccionados de aceites saborizantes sintéticos y
aceites saborizantes naturales o aromáticos, extractos de hojas de
plantas, flores, frutas y así sucesivamente y combinaciones de los
mismos. Estos pueden incluir aceite de canela, aceite de gaulteria,
aceites de menta, aceite de laurel, aceite de anís, aceite de
eucalipto, aceite de tomillo. También útiles como saborizantes son
la vainilla, el aceite de cítricos, incluyendo el limón, la naranja,
la lima, la uva, la toronja, y esencias de frutas, incluyendo la
manzana, el plátano, la pera, el melocotón, la fresa, la frambuesa,
la cereza, la ciruela, la piña, el albaricoque y así sucesivamente.
La cantidad de saborizantes puede depender de un número de factores
incluyendo el efecto organoléptico deseado. Generalmente el
saborizante estará presente en una cantidad de alrededor del 0% a
alrededor del 3% (en peso).
Como es conocido en el arte, las combinaciones
para tabletas pueden ser granuladas en seco o granuladas en húmedo
antes de la fabricación de las tabletas. El proceso de fabricación
de las tabletas por si mismo es de otra manera estándar y practicado
fácilmente en la formación de una tableta a partir de la mezcla o
combinación de ingredientes en una forma apropiada usando una prensa
convencional de tabletas.
Las tabletas de la presente invención pueden ser
recubiertas con una película para mejorar el sabor, para
proporcionar facilidad en la deglución y una apariencia elegante.
Muchos materiales poliméricos de recubrimiento con película
apropiados son conocidos en el arte. Un material de recubrimiento
con película preferido es la hidroxipropil metilcelulosa HPMC,
especialmente HPMC 2910 5 mPa.s. Otros polímeros formadores de
película apropiados pueden también pueden ser usados aquí,
incluyendo, hidroxipropilcelulosa, y copolímeros de
acrilato-metacrilato. Además de un polímero formador
de película, el recubrimiento con película puede adicionalmente
comprender un plastificante (por ejemplo propileno glicol) y
opcionalmente un pigmento (por ejemplo dióxido de titanio). La
suspensión de recubrimiento con película también puede contener
talco como un anti-adhesivo. En las tabletas de
liberación inmediata de acuerdo a la invención, el recubrimiento con
película es pequeño y en términos de peso representa menos que
alrededor del 3.5% (en peso) del peso total de la pastilla.
Formas de dosificación preferidas son aquellas
donde el peso de los núcleos recubiertos con medicamento oscilan de
40% a 60% del peso total de la forma de dosificación total, que el
diluente oscila de 20 a 40%, y que el disgregante oscila de 3 a 10%,
el remanente siendo representado por uno o más de los excipientes
descritos aquí anterior-
mente.
mente.
Como un ejemplo de una forma de dosificación oral
que comprende 100 mg de itraconazol, la siguiente fórmula puede ser
dada:
- núcleos de azúcar de 710-850 \mum (20-25 mesh / 192 mg)
- itraconazol (100 mg)
- HPMC 2910 5 mPa.s (150 mg)
- celulosa microcristalina (452 mg)
- aceite vegetal hidrogenado Tipo I micronizado (6 mg).
Usando los parámetros del proceso descritos
anteriormente, un método de producción conveniente, reproducible
para preparar granulados que comprenden un núcleo de
20-25 mesh, una capa de recubrimiento con
medicamento de una agente anti-fúngico y un polímero
soluble en agua y una capa delgada de polímero de recubrimiento
sellador puede ser obtenido. Estudios
fármaco-cinéticos muestran que los granulados así
obtenidos tienen excelentes propiedades de disolución y
bio-disponibilidad.
Formas preferidas de dosificación de acuerdo a la
presente invención son aquellas a partir de las cuales al menos el
85% del itraconazol disponible se disuelve dentro de 60 minutos
cuando una forma de dosificación equivalente a 100 mg de itraconazol
es probada de acuerdo a lo establecido en la prueba USP <711>
en un aparato de disolución USP-2 bajo condiciones
al menos tan astringentes como las siguientes: 900 mL de jugo
gástrico artificial (1.8 g de NaCl, 6.3 ml de HCl concentrado y 9 g
de polisorbato 20 diluido con agua destilada hasta 900 ml), 37ºC con
paletas girando a 100 rpm. Las cápsulas que cumplen con la
definición precedente se puede decir que tienen Q > 85% (60').
Preferiblemente, las cápsulas de acuerdo a la presente invención se
disolverán más rápido y tendrán Q > 85% (30').
Un recipiente de acero inoxidable (10 l) fue
cargado con cloruro de metileno (4.722 kg) y etanol (3.147 kg) a
través de un filtro (5 \mu). Itraconazol (300 g) e hidroxipropil
metilcelulosa 2910 5 mPa.s (450 g) fueron añadidos mientras se
agita. La agitación de la solución de pulverización de itraconazol
se continuó hasta que la disolución completa fue obtenida.
Un recipiente de acero inoxidable (5 L) fue
cargado con cloruro de metileno (291.6 g) y etanol (194.4 g)
mientras se agita. Polietileno glicol 20000 (Macrogol 20000) (54 g)
fue añadido y la solución fue agitada hasta hacerla homogénea.
Un granulador de cama fluidizada (Glatt, tipo WSG
1) equipado con una inserción de Wurster de 6 pulgadas
(pulverización en la parte inferior) fue cargado con
710-850 \mum (20-25 mesh) de
núcleos de azúcar (575 g). Los núcleos fueron calentados con aire
seco de alrededor de 50ºC. El volumen del aire fluidizado fue
controlado abriendo la válvula de aire de escape hasta
aproximadamente el 45% de su máximo. La solución de pulverización de
itraconazol fue entonces pulverizada sobre los núcleos que se mueven
en el aparato. La solución fue pulverizada a una velocidad de
entrega de alrededor de 15 g.min^{-1} a una presión del aire de
atomización de alrededor de 1.9 - 2.0 bar (0.19 - 0.2 Mpa). Cuando
el proceso de pulverización fue completado, los núcleos recubiertos
fueron secados suministrando adicionalmente aire seco de 60ºC por
alrededor de 2 minutos. Los núcleos recubiertos fueron entonces
enfriados en el aparato suministrando aire seco de
20-25ºC por alrededor de 10 a 20 minutos. El aparato
fue vaciado, los núcleos recubiertos fueron recogidos y almacenados
en un tambor de acero inoxidable.
Para reducir los niveles del solvente residual,
los núcleos recubiertos fueron entonces transferidos a un procesador
al vacío (Gral 25) equipado con un generador de microondas
(Collette) e irradiados durante 1 hora a 25 kPa y 1 a 1.2 kW. Los
granulados fueron agitados cada tres minutos de manera de obtener un
secado homogéneo.
Los núcleos recubiertos secados fueron
introducidos nuevamente en un granulador de cama fluidizada equipado
con la inserción Wurster y calentados con aire seco a alrededor de
50ºC. La solución de pulverización de recubrimiento sellador fue
entonces pulverizada sobre los núcleos recubiertos que se mueven en
el aparato. La solución fue pulverizada a una velocidad de entrega
de alrededor de 15 g.min^{-1}, a una presión del aire de
atomización de alrededor de 1.6 bar (0.16 Mpa). Cuando el proceso de
pulverización fue completado, los granulados fueron secados
suministrando adicionalmente aire seco de 60ºC por 4 min. Los
núcleos recubiertos fueron entonces enfriados en el aparato
suministrando aire seco de 20-25ºC por alrededor de
5 a 15 minutos. Los granulados fueron removidos del aparato y
almacenados en contenedores apropiados.
Los aglomerados recubiertos con medicamento
fueron vertidos en cápsulas de gelatina dura (tamaño 0) usando
máquinas de llenado de cápsulas automáticas estándares (por ejemplo
Modelo GFK-1500, Höffliger y Karg. Alemania). Para
obtener cápsulas con una buena distribución de peso, la velocidad
del llenado de las cápsulas fue reducida a alrededor del
75-85% de la velocidad máxima. Cada cápsula recibió
aproximadamente 460 mg de granulados, equivalente a alrededor de 100
mg de itraconazol. Usando los parámetros del proceso descritos
anteriormente, fueron obtenidas cápsulas de gelatina dura de 100 mg
de itraconazol las cuales cumplen todos los requerimientos, en
particular las especificaciones de disolución.
Estudios de disoluciones in vitro serán
realizadas en la formulación en forma de cápsula de 100 mg. El medio
fue 900 ml de jugo gástrico artificial (1.8 g de NaCl, 6.3 ml de HCL
concentrado y 9 g de polisorbato 20 diluido con agua destilada hasta
900 ml) a 37ºC en un Aparato 2 (USP 23, <711> Disolución, pp.
1791-1793) (paleta, 100 rpm).
A continuación del procedimiento descrito aquí
anteriormente un lote de granulados fue preparado teniendo una
proporción en peso de (itraconazol): (HPMC 2910 5 mPa.s) = 1:1.5.
460 mg de granulados (que comprenden 192 mg de núcleos de azúcar
710-850 \mum; 100 mg de itraconazol y 150 mg de
polímero) fueron mezclados con 452 mg de celulosa microcristalina y
6 mg de aceite vegetal hidrogenado tipo I (micronizado) y
comprimidos en un Exenterpress Courtois 27, produciendo una tableta
que tiene un peso nominal de 900 mg.
Un lote de granulados como se preparó en el
párrafo c) fue probado para niveles de diclorometano residual antes
del secado y después del secado a 60ºC por 8, 24, 32 y 48 horas en
un secador de tambor al vacío (25 kPa).
| Condición | Concentración de diclorometano (ppm) |
| antes del secado | 2,550 |
| 60ºC, 8 h | 2,160 |
| 60ºC, 24 h | 1,710 |
| 60ºC, 32 h | 1,530 |
| 60ºC, 48 h | 1,310 |
Muestras de los granulados secados a continuación
del procedimiento del párrafo d) produjeron los siguientes
datos:
| Condición | Concentración de diclorometano (ppm) |
| antes del secado | 2,550 |
| 1 h | < 250 |
Claims (10)
1. Un granulado que comprende
- a)
- un núcleo central esférico o redondeado que tiene un diámetro de 710 a 1180 \mum (16-25 mesh);
- b)
- una película de recubrimiento irradiada de un polímero soluble en agua e itraconazol, y
- c)
- una capa de polímero de recubrimiento sellador,
caracterizado en que la película de
recubrimiento fue irradiada con radiación de microondas o
radiofrecuencia y la concentración residual de diclorometano en
dichos granulados es menor que 600 ppm.
2. Un granulado de acuerdo a la reivindicación 1
que comprende por peso basado en el peso total del granulado:
- (a)
- 35 a 60 por ciento de material del núcleo;
- (b)
- 23 a 37 por ciento de polímero soluble en agua;
- (c)
- 15 a 25 por ciento de itraconazol; y
- (d)
- 2 a 4 por ciento de polímero de recubrimiento sellador.
3. Un granulado de acuerdo a la reivindicación 2
donde el material del núcleo es un núcleo de azúcar de
710-850 \mum (20-25 mesh), y el
polímero soluble en agua es hidroxipropil metilcelulosa.
4. Un granulado de acuerdo a la reivindicación 3
donde la proporción en peso de itraconazol : polímero soluble en
agua es de alrededor de 1:1 a alrededor de 1:2.
5. Un granulado de acuerdo a la reivindicación 2
donde el polímero de recubrimiento sellador es polietilieno
glicol.
6. Un granulado de acuerdo a la reivindicación 3
que comprende aproximadamente:
- (a)
- 40 a 43 por ciento de núcleos de azúcar;
- (b)
- 30 a 35 por ciento de hidroxipropil metilcelulosa 2910 5 mPa.s;
- (c)
- 20 a 25 por ciento de itraconazol; y
- (d)
- 2 a 4 por ciento de polietileno glicol 20000.
7. Una forma de dosificación farmacéutica que
comprende una cantidad anti-fúngica efectiva de
granulados como los reivindicados en cualquiera de las
reivindicaciones de la 1 a la 6.
8. Una forma de dosificación de acuerdo a la
reivindicación 7 donde la forma de dosificación es una cápsula de
gelatina dura.
9. Un proceso para preparar granulados como los
reivindicados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6
caracterizado por,
- a)
- recubrir los núcleos de azúcar pulverizando sobre ellos una solución de itraconazol y un polímero soluble en agua en un solvente orgánico que consiste de cloruro de metileno y etanol en un granulador de cama fluidizada equipado con una inserción de Wurster (pulverización en la parte inferior);
- b)
- secar los núcleos recubiertos resultantes al vacío irradiando dichos núcleos con radiación de microondas o radiofrecuencia; y
- c)
- recubrir con sellador los núcleos secados pulverizando sobre ellos una solución de un polímero de recubrimiento sellador en un solvente orgánico que consiste de cloruro de metileno y etanol en un granulador de cama fluidizada equipado con una inserción de Wurster (pulverización en la parte inferior).
10. Granulados recubiertos con medicamento
obtenibles por un proceso de acuerdo a la reivindicación 9.
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