ES2201485T3 - Palets que tienen un nucleo recubierto con un agente antifungico y un polimero. - Google Patents
Palets que tienen un nucleo recubierto con un agente antifungico y un polimero.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a gránulos que comprenden una esfera de azucar de 250 a 355 {mi}m (45-60 mallas), una película de recubrimiento de un polímero soluble en agua y un agente antifúngico, y una capa de recubrimiento sellante; la invención se refiere además a formas de dosificación farmacéuticas que comprenden dichos gránulos y a un procedimiento para preparar dichos gránulos.
Description
Pelets que tienen un núcleo recubierto con un
agente antifúngico y un polímero.
La presente invención se refiere a nuevos pelets
pequeños de itraconazol, un proceso para preparar dichos pelets, y
formas de dosificación oral que comprenden una cantidad
terapéuticamente eficaz de tales pelets por las cuales puede
administrarse una forma de dosificación simple de este tipo una sola
vez al día a un paciente que padece una infección fúngica.
El desarrollo de composiciones farmacéuticas
eficaces de agentes antifúngicos de azol tales como itraconazol se
ve dificultado considerablemente por el hecho de que dichos agentes
antifúngicos son sólo muy escasamente solubles en agua. La
solubilidad y biodisponibilidad de dichos compuestos puede
aumentarse por formación de complejos con ciclodextrinas o derivados
de las mismas como se describe en los documentos
WO-85/02767 y US-4.764.604.
En el documento WO-94/05263,
publicado el 17 de marzo de 1994, se describen bolitas que tienen un
núcleo de azúcar de 25-30 mallas
(600-710 \mum) recubiertas con un agente
antifúngico, más particularmente itraconazol (o saperconazol), y un
polímero, más particularmente
hidroxipropil-metilcelulosa. Acabados con una capa
de película de sellado, se hace referencia a tales núcleos como
glóbulos. Los glóbulos se introducen en cápsulas adecuadas para
administración oral. El itraconazol se libera fácilmente de la
superficie de los glóbulos recubiertos, lo que conduce a una
biodisponibilidad mejorada de itraconazol (o saperconazol) con
respecto a las formas de dosificación oral de itraconazol conocidas
hasta entonces.
La preparación de glóbulos recubiertos como se
describe en WO-94/05263 requiere técnicas especiales
y equipo especial en una instalación construida a propósito. De
hecho, los glóbulos descritos en la técnica anterior se preparan de
una manera muy compleja que requiere muchos pasos de manipulación.
En primer lugar, se prepara una solución que contiene el fármaco
disolviendo en un sistema disolvente adecuado cantidades apropiadas
del agente antifúngico y un polímero hidrófilo, preferiblemente
hidroxipropil-metilcelulosa (HPMC). Un sistema
disolvente adecuado comprende una mezcla de cloruro de metileno y un
alcohol. Dicha mezcla debería comprender al menos 50% en peso de
cloruro de metileno que actúa como disolvente para la sustancia
fármaco. Dado que la hidroxipropil-metilcelulosa no
se disuelve completamente en cloruro de metileno, tiene que añadirse
al menos 10% de alcohol. Subsiguientemente, los núcleos de azúcar
de 25-30 mallas se recubren con el fármaco en un
granulador de lecho fluidizado equipado con una inserción de
pulverización en el fondo. No sólo debe regularse cuidadosamente la
tasa de pulverización, sino que es crucial también el control de
temperatura en el granulador de lecho fluidizado. Por consiguiente,
este proceso requiere muchos controles con objeto de obtener un
producto de calidad satisfactoria de manera reproducible. Además,
esta técnica resuelve adecuadamente, pero todavía sólo en parte, el
problema de los disolventes orgánicos residuales, tales como
cloruro de metileno y metanol o etanol, que están presentes en el
recubrimiento. A fin de eliminar cualesquiera disolventes que
pudieran quedar en el producto intermedio recubierto con el
fármaco, se requiere un paso de secado adicional.
Subsiguientemente, se aplica un recubrimiento de sellado.
El documento WO-94/05263 menciona
adicionalmente que el tamaño de los núcleos tiene una importancia
considerable. Por una parte, si los núcleos son demasiado grandes,
existe menos superficie disponible para aplicar la capa de
recubrimiento de fármaco, lo cual da como resultado capas de
recubrimiento más gruesas. Esto genera problemas en el proceso de
fabricación dado que se precisa un paso de secado intensivo para
reducir los niveles de disolvente residual en la capa de
recubrimiento. Las condiciones de secado intenso pueden afectar
desfavorablemente a la disolución del fármaco desde los pelets, y
por consiguiente deben controlarse de modo extremadamente cuidadoso
durante el proceso de fabricación. Por el contrario, los núcleos
pequeños tienen una mayor superficie total disponible para
recubrimiento, lo que da como resultado capas de recubrimiento más
delgadas. Por consiguiente, puede utilizarse un paso de secado
mucho menos intensivo para reducir los niveles de disolvente
residual. Sin embargo, núcleos que fuesen demasiado pequeños, v.g.
núcleos de 500-600 \mum (30-35
mallas), tendrían la desventaja de exhibir una tendencia
considerable a aglomerarse durante el proceso de recubrimiento. Por
esta razón, se llegó a la conclusión de que los núcleos de
600-710 \mum (25-30 mallas)
representaban el tamaño óptimo en el cual ni la aglomeración ni un
paso de secado intensivo limitarían indebidamente el proceso de
fabricación.
Glóbulos de aproximadamente 460 mg, equivalentes
a aproximadamente 100 mg de itraconazol, se introdujeron en una
cápsula de gelatina dura (tamaño 0) y deberían administrarse dos de
estas cápsulas una sola vez al día a un paciente que sufría una
infección fúngica. El peso total del medicamento ingerido
diariamente asciende por consiguiente a 2 x (460 + 97) \approx
1010 mg. Las cápsulas están disponibles comercialmente en muchos
países bajo la marca comercial Sporanox™. Desafortunadamente, a fin
de alcanzar el efecto antifúngico deseado, es esencial que se
ingieran dos cápsulas al final de una comida. Sería muy deseable
disponer de una forma de dosificación farmacéutica, una sola de
cuyas unidades contenga la dosis diaria requerida del ingrediente
activo, en lugar de dos de tales unidades.
El itraconazol, o
(\pm)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-di-clorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-(1-metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona,
es un compuesto antifúngico de amplio espectro desarrollado para
uso oral, parenteral y local, y se describe en el documento
US-4.267.179. Su análogo difluorado, saperconazol o
(\pm)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]-fenil]-2,4-dihidro-2-(1-
metoxipropil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona,
tiene actividad mejorada contra Aspergillus spp. y se
describe en el documento US-4.916.134. Tanto
itraconazol como saperconazol están constituidos por una mezcla de
cuatro diastereoisómeros, cuyas preparación y utilidad se describen
en el documento WO-93/19061: los diastereoisómeros
de itraconazol y saperconazol se designan
[2R-[2\alpha,4\alpha,4(R*)]],
[2R-[2\alpha,4\alpha,4(S*)]],
[2S-[2\alpha4\alpha,4-(S*)]] y
[2S-[2\alpha,4\alpha,4(R*)]]. El término
"itraconazol", tal como se utiliza en lo sucesivo, debe
interpretarse ampliamente y comprende la forma de base libre y las
sales de adición de itraconazol farmacéuticamente aceptables, o de
uno de sus estereoisómeros, o de una mezcla de dos o tres de sus
estereoisómeros. El compuesto preferido de itraconazol es la forma
(\pm)-(cis) de la forma de base libre. Las formas de adición de
ácido pueden obtenerse por reacción de la forma de base con un
ácido apropiado. Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos
inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, v.g. ácido
clorhídrico o bromhídrico; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido
fosfórico; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, los ácidos
acético, propanoico, hidroxiacético,
2-hidroxipropanoico,
2-oxopropanoico, etanodioico, propanodioico,
butanodioico, (Z)-butenodioico,
(E)-buteno-dioico,
2-hidroxibutanodioico,
2,3-dihidroxi-butano-dioico,
2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico,
metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico,
4-metilbenceno-sulfónico,
ciclohexanosulfámico, 2-hidroxibenzoico, y
4-amino-2-hidroxibenzoico.
Puede destacarse que niveles terapéuticamente
eficaces de itraconazol en plasma pueden mantenerse fácilmente
durante al menos 24 horas dado que su semi-vida es
suficientemente larga. La condición es que el itraconazol tiene que
llegar al plasma. La absorción de itraconazol disuelto desde el
estómago no constituye en sí mismo un problema. Por consiguiente, no
hay necesidad alguna de una forma de dosificación de itraconazol de
liberación prolongada, comportándose satisfactoriamente una forma
de liberación inmediata. Dicho de otro modo, el principal problema
en relación con la administración de itraconazol en cantidades
terapéuticamente eficaces concierne en primer lugar al
aseguramiento de que una cantidad suficiente de itraconazol se
mantenga en solución durante un tiempo suficientemente largo para
permitir que el mismo pase a la circulación, y no se convierta en
una forma que no sea fácilmente biodisponible, en particular
itraconazol cristalino (que se forma por ejemplo cuando el
itraconazol precipita en un medio acuoso).
De modo inesperado, se ha encontrado ahora que
pelets considerablemente más pequeños que los descritos en el
documento WO-94/05263 y con una biodisponibilidad
satisfactoria pueden fabricarse convenientemente a pesar de todo.
En estos nuevos pelets, la masa del núcleo es considerablemente
menor que en los glóbulos de la técnica anterior, y el volumen
total de una dosis de itraconazol de 200 mg puede introducirse
ahora en una sola cápsula, en lugar de dos. Adicionalmente, el peso
total de medicamento ingerido diariamente es menor que 1010 mg.
La presente invención proporciona composiciones
farmacéuticas de itraconazol y un polímero soluble en agua que
pueden administrarse a un paciente que sufre una infección fúngica,
por las cuales una sola forma de dosificación de este tipo puede
administrarse una vez al día. Las formas de dosificación comprenden
una cantidad terapéuticamente eficaz de los nuevos pelets como se
describe en detalle a continuación.
En particular, la presente invención se refiere a
pelets que comprenden (a) un núcleo central, redondeado o esférico,
(b) una película de recubrimiento de un polímero soluble de agua e
itraconazol, y (c) una capa de polímero de recubrimiento de
sellado, caracterizados porque el núcleo tiene un diámetro de 250 a
355 \mum (45-60 mallas).
Los pelets, glóbulos o núcleos de las dimensiones
mencionadas en esta memoria pueden obtenerse por tamizado a través
de tamices de ensayo estándar nominales como se describe en el CRC
Handbook, edición 64ª, página F-114. Los tamices
estándar nominales se caracterizan por los valores estándar de
anchura de malla/orificio (\mum), DIN 4188 (mm), ASTM
E11-70 (No), Tyler® (malla) o BS 410 (malla). A lo
largo de esta descripción y de las reivindicaciones, los tamaños de
partícula se designan por referencia a la anchura de malla/orificio
en \mum y al No. de Tamiz correspondiente en la norma ASTM
E11-70.
Los materiales adecuados para uso como núcleos en
los pelets de acuerdo con la presente invención son múltiples, con
la condición de que dichos materiales sean farmacéuticamente
aceptables y tengan dimensiones y solidez apropiadas
(aproximadamente 45-60 mallas). Ejemplos de tales
materiales son polímeros, v.g. resinas plásticas; sustancias
inorgánicas, v.g. sílice, vidrio, hidroxiapatito, sales (cloruro de
sodio o potasio, carbonato de calcio o magnesio); sustancias
orgánicas, v.g. carbono activado, ácidos (cítrico, fumárico,
tartárico, ascórbico y ácidos análogos), y sacáridos y sus
derivados. Materiales particularmente adecuados son sacáridos tales
como azúcares, oligosacáridos, polisacáridos y sus derivados, por
ejemplo, glucosa, ramnosa, galactosa, lactosa, sacarosa, manitol,
sorbitol, dextrina, maltodextrina, celulosa, celulosa
microcristalina, carboximetil-celulosa sódica, y
almidones (maíz, arroz, patata, trigo, tapioca).
Un material particularmente preferido adecuado
para uso como núcleos en los pelets de acuerdo con la presente
invención está representado por esferas de azúcar de
45-60 mallas (USP 22/NF XVII, p. 1989) que están
constituidas por 62,5%-91,5% (p/p) de sacarosa, siendo el resto
almidón y posiblemente también dextrinas, y que son
farmacéuticamente inertes o neutros. Por consiguiente, estos
núcleos se conocen también en la técnica como pelets neutros.
Los pelets que pueden obtenerse a partir de
núcleos de azúcar de 45-60 mallas comprenden
aproximadamente, en peso basado en el peso total del pelet: (a) 10
a 25 por ciento de material de núcleo; (b) 39 a 60 por ciento de
polímero soluble en agua; (c) 26 a 40 por ciento de itraconazol; y
(d) 4 a 7 por ciento de polímero de recubrimiento de sellado.
El polímero soluble en agua en los pelets de
acuerdo con la presente invención es un polímero que tiene una
viscosidad aparente de 1 a 100 mPa.s cuando se disuelve en una
solución acuosa al 2% a una temperatura de disolución de 20ºC. Por
ejemplo, el polímero soluble en agua puede seleccionarse del grupo
que comprende
- -
- alquilcelulosas tales como metilcelulosa,
- -
- hidroxialquilcelulosas tales como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxibutilcelulosa,
- -
- hidroxialquil-alquilcelulosas tales como hidroxietil-metilcelulosa e hidroxipropil-metilcelulosa,
- -
- carboxialquilcelulosas tales como carboximetilcelulosa,
- -
- sales de metal alcalino de carboxialquilcelulosas tales como carboximetilcelulosa sódica,
- -
- carboxialquilalquilcelulosas tales como carboximetiletilcelulosa,
- -
- ésteres de carboxietilcelulosa,
- -
- almidones,
- -
- pectinas tales como carboximetilaminopectina sódica,
- -
- derivados de quitina tales como quitosano,
- -
- polisacáridos tales como ácido algínico, y sus sales de metal alcalino y de amonio, carragenanos, galactomananos, tragacanto, agar-agar, goma arábiga, goma guar y goma de xantano,
- -
- ácidos poliacrílicos y sus sales,
- -
- ácidos polimetacrílicos y sus sales, copolímeros de metacrilato,
- -
- poli(alcohol vinílico),
- -
- polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo,
- -
- poli(óxidos de alquileno) tales como poli(óxido de etileno) y poli(óxido de propileno) y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno.
Los polímeros no enumerados que son
farmacéuticamente aceptables y tienen propiedades fisicoquímicas
apropiadas como se definen anteriormente en esta memoria son
igualmente adecuados para preparar las partículas de acuerdo con la
presente invención.
La capa de recubrimiento del fármaco comprende
preferiblemente un polímero soluble en agua tal como
hidroxipropil-metilcelulosa (Methocel®,
Pharmacoat®), met-acrilato (Eudragit E®),
hidroxipropilcelulosa (Klucel®º), o una polividona. Polímeros
solubles en agua preferidos son
hidroxipropil-metilcelulosas o HPMC. Dicha HPMC
contiene grupos hidroxipropilo y metoxi suficientes para hacerla
soluble en agua. Las HPMC que tienen un grado de sustitución, con
metoxi comprendido entre aproximadamente 0,8 y aproximadamente 2,5
y una sustitución molar con hidroxipropilo de aproximadamente 0,05 a
aproximadamente 3,0 son generalmente solubles en agua. El grado de
sustitución con metoxi hace referencia al número medio de grupos
metiléter presentes por unidad de anhidroglucosa de la molécula de
celulosa. La sustitución molar con hidroxipropilo se refiere al
número medio de moles de óxido de propileno que han reaccionado con
cada unidad de anhidroglucosa de la molécula de celulosa. La
hidroxipropil-metilcelulosa es el Nombre Adoptado en
los Estados Unidos para Hypromelosa (véase Martindale, The Extra
Pharmacopoeia, edición 29ª, página 1435). Preferiblemente, se
utiliza hidroxipropil-metilcelulosa con baja
viscosidad, es decir aproximadamente 5 mPa.s, v.g.
hidroxipropil-metilcelulosa 2910 5 mPa.s. En el
número de cuatro dígitos "2910", los dos primeros dígitos
representan el porcentaje aproximado de grupos metoxi y los dígitos
tercero y cuarto la composición porcentual aproximada de grupos
hidroxipropilo. 5 mPa.s es un valor indicativo de la viscosidad
aparente de una solución acuosa al 2% a 20ºC.
HPMCs adecuadas incluyen aquéllas que tienen una
viscosidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mPa.s, en
particular desde aproximadamente 3 a aproximadamente 15 mPa.s, y con
preferencia aproximadamente 5 mPa.s. El tipo más preferido de HPMC
que tiene una viscosidad de 5 mPa.s, es la HPMC 2910 5 mPa.s
disponible comercialmente.
Se obtienen resultados óptimos de disolución
cuando la sustancia fármaco está presente en un estado de
dispersión o solución sólida como puede confirmarse por calorimetría
de barrido diferencial.
La relación peso a peso de fármaco:polímero está
comprendida en el intervalo de 1:1 a 1:12, preferiblemente 1:1 a
1:5. En el caso de (itraconazol): (HPMC 2910 5 mPa.s), dicha
relación puede estar comprendida entre aproximadamente 1:1 y
aproximadamente 1:2, y como intervalo óptimo es aproximadamente
1:1,5 (o 2:3). La relación peso a peso de itraconazol a otros
polímeros solubles en agua puede ser determinada por una persona
experta en la técnica por experimentación directa. El límite
inferior está determinado por consideraciones prácticas. De hecho,
dada la cantidad terapéuticamente eficaz de itraconazol (desde
aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg, con preferencia
aproximadamente 200 mg por día), el límite inferior de la relación
está determinado por la cantidad máxima de mezcla que puede
procesarse en una sola forma de dosificación de tamaño práctico.
Cuando la cantidad relativa de polímero soluble en agua es
demasiado alta, la cantidad absoluta de mezcla necesaria para
alcanzar el nivel terapéutico será demasiado alta para ser
procesada en una sola cápsula o tableta. Las cápsulas, por ejemplo,
tienen un volumen máximo de aproximadamente 0,95 ml (tamaño 00) y
los pelets pueden representar como máximo aproximadamente 70% (p/v)
de las mismas, lo que corresponde a un peso aproximadamente 0,665 g.
Por consiguiente, el límite inferior de la cantidad de itraconazol
sobre hidroxipropil-metil-celulosa
será aproximadamente 1:12 (50 mg de itraconazol + 600 mg de polímero
soluble en agua).
Por el contrario, si la relación es demasiado
alta, esto significa que la cantidad de itraconazol es
relativamente elevada en comparación con la cantidad de polímero
soluble en agua, y existe entonces el riesgo de que el itraconazol
no se disuelva suficientemente en el polímero soluble en agua, y
por consiguiente no se obtenga la biodisponibilidad requerida. El
límite superior de 1:1 está determinado por el hecho de que se ha
observado que por encima de dicha relación no se había disuelto la
totalidad del itraconazol en la HPMC. Se apreciará que el límite
superior de 1:1 puede estar subestimado para polímeros solubles en
agua particulares. Dado que esto puede establecerse fácilmente salvo
por el tiempo de experimentación implicado, debe entenderse también
que las dispersiones sólidas en las cuales la relación de
fármaco:polímero es mayor que 1:1 están comprendidas dentro del
alcance de la presente invención.
La capa de recubrimiento del fármaco de los
pelets tal como se describe anteriormente en esta memoria puede
comprender adicionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables tales como, por ejemplo, plastificantes, aromatizantes,
colorantes, conservantes y análogos. Dichos excipientes deberían
ser inertes o, dicho de otro modo, no deberían sufrir degradación o
descomposición alguna en las condiciones de fabricación.
En las formulaciones actuales de itraconazol:
HPMC 2910 5 mPa.s, la cantidad de plastificante es preferiblemente
pequeña, del orden de 0% a 15% (p/p), preferiblemente menor que 5%
(p/p), y muy preferiblemente 0% (p/p). No obstante, con otros
polímeros solubles en agua los plastificantes pueden emplearse en
cantidades diferentes, a menudo mayores. Los plastificantes
adecuados son farmacéuticamente aceptables e incluyen polialcoholes
de peso molecular bajo tales como etilenglicol, propilenglicol,
1,2-butilenglicol, 2,3-butilenglicol
y estireno-glicol; polietilenglicoles tales como
dietilenglicol, trietilenglicol, tetraetilenglicol; otros
polietilenglicoles que tienen un peso molecular inferior a 1000
g/mol; polipropilenglicoles que tienen un peso molecular inferior a
200 g/mol; glicol-éteres tales como
monopropilenglicol-mono-isopropiléter;
propilenglicol-monoetiléter;
dietilenglicol-monoetiléter; plastificantes de tipo
éster tales como lactato de sorbitol, lactato de etilo, lactato de
butilo, glicolato de etilo, glicolato de alilo; y aminas tales como
monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina,
monoisopropanolamina; trietilenotetramina,
2-amino-2-metil-1,3-propanodiol
y análogas. De éstos, se prefieren los polietilenglicoles de peso
molecular bajo, etilenglicol, polipropilenglicoles de peso molecular
bajo y especialmente propilenglicol.
Se aplica una capa de polímero de recubrimiento
de sellado a los núcleos recubiertos de fármaco para prevenir el
pegado de los pelets que podría tener el efecto indeseable de una
disminución concomitante de la tasa de disolución y de la
biodisponibilidad. Preferiblemente, se utiliza como capa de polímero
de recubrimiento de sellado una capa delgada de polietilenglicol
(PEG), en particular polietilenglicol 20000 (Macrogol 20000).
Los pelets preferidos comprenden: (a) 16,5 a 19
por ciento de núcleo de azúcar; (b) 43 a 48 por ciento de
hidroxipropil-metilcelulosa 2910 5 mPa.s; (c) 29 a
33 por ciento de itraconazol; y (d) 5 a 6 por ciento de
polietilenglicol 20000.
Adicionalmente, los pelets de acuerdo con la
presente invención pueden contener además diversos aditivos tales
como agentes espesantes, lubricantes, agentes tensioactivos,
conservantes, agentes complejantes y quelantes, electrólitos u
otros ingredientes activos, v.g. agentes antiinflamatorios,
antibacterianos, desinfectantes o vitaminas.
Los pelets de acuerdo con la presente invención
pueden formularse convenientemente en diversas formas de
dosificación farmacéutica. Formas de dosificación adecuadas
comprenden una cantidad eficaz como antifúngico de los pelets que
se han descrito anteriormente en esta memoria. Preferiblemente, los
pelets se introducen en cápsulas de gelatina dura tales que está
disponible por forma de dosificación una cantidad de, por ejemplo,
100 ó 200 mg del ingrediente activo. Por ejemplo, las cápsulas de
gelatina dura de tamaño 00 son adecuadas para formular pelets que
contienen 29 a 33 por ciento en peso de itraconazol, equivalente a
aproximadamente 200 mg de ingrediente activo.
Los pelets de acuerdo con la presente invención
se preparan convenientemente de la manera siguiente. Se prepara una
solución de recubrimiento de fármaco disolviendo en un sistema
disolvente adecuado cantidades apropiadas de itraconazol y un
polímero soluble en agua. Un sistema disolvente adecuado comprende
una mezcla de cloruro de metileno y un alcohol, preferiblemente
etanol que puede estar desnaturalizado, por ejemplo, con butanona.
Dicha mezcla debería comprender al menos 50 por ciento en peso de
cloruro de metileno que actúa como disolvente para la sustancia
fármaco. Dado que la
hidroxipropil-metil-celulosa no se
disuelve completamente en cloruro de metileno, tiene que añadirse al
menos 10% de alcohol. Preferiblemente, se utiliza una relación
relativamente baja de cloruro de metileno/alcohol en la solución de
recubrimiento, v.g. una relación cloruro de metileno/etanol
comprendida entre 75/25 (p/p) y 55/45 (p/p), en particular
aproximadamente 60/40 (p/p). La cantidad de sólidos, es decir
itraconazol y polímero soluble en agua, en la solución de
recubrimiento de fármaco puede estar comprendida entre 7 y 10%
(p/p), y con preferencia es aproximadamente 8,7%.
El proceso de recubrimiento de fármaco (en escala
industrial) se realiza convenientemente en un granulador de lecho
fluidizado (v.g. tipo Glatt WSG-30 o
GPCG-30) equipado con una inserción Wurster de
pulverización en el fondo (v.g. una inserción Wurster de 18 pulgadas
(45 cm)). Un desarrollo del proceso a escala de laboratorio puede
realizarse en un equipo tipo Glatt WSG-1 con una
inserción Wurster en el fondo de 6 pulgadas (15 cm). Obviamente, los
parámetros del proceso dependen del equipo utilizado.
La tasa de pulverización debe regularse
cuidadosamente. Una tasa de pulverización demasiado baja puede
causar cierto secado por pulverización de la solución de
recubrimiento de fármaco y dar como resultado una pérdida de
producto. Una tasa de pulverización demasiado alta causará un mojado
excesivo con aglomeración subsiguiente. Al ser la aglomeración el
problema más importante, pueden utilizarse inicialmente tasas de
pulverización inferiores, que se aumentan a medida que avanza el
proceso de recubrimiento y los pelets adquieren mayor tamaño.
La presión del aire de atomización con la que se
aplica la solución de recubrimiento de fármaco influye también en la
eficiencia del recubrimiento. Una presión de aire de atomización
baja da como resultado la solución de gotitas mayores y una
tendencia incrementada hacia la aglomeración. Una presión del aire
de alimentación alta podría llevar consigo posiblemente el riesgo
de secado por pulverización de la solución de fármaco, pero no se
ha comprobado que esto sea un problema. Por consiguiente, la presión
del aire de atomización puede ajustarse a niveles próximos al
máximo.
El volumen de aire de fluidización puede
controlarse por operación de la válvula de escape de aire del
aparato y debería ajustarse de tal manera que se obtenga una
circulación óptima de los pelets. Un volumen de aire demasiado bajo
causará una fluidización insuficiente de los pelets; un volumen de
aire demasiado alto interferirá con la circulación de los pelets
debido al desarrollo de filetes de aire en contracorriente en el
aparato. En el presente proceso, las condiciones óptimas se
obtuvieron por apertura de la válvula de escape de aire hasta
aproximadamente 50% de su valor máximo y aumento gradual de la
apertura de la misma hasta aproximadamente 60% del valor máximo a
medida que avanzaba el proceso de recubrimiento.
El proceso de recubrimiento se conduce
ventajosamente por empleo de una temperatura del aire de entrada
comprendida entre aproximadamente 50ºC y aproximadamente 55ºC.
Temperaturas más altas pueden acelerar el proceso, pero tienen la
desventaja de que la evaporación del disolvente es tan rápida que el
líquido de recubrimiento no se esparce uniformemente en la
superficie de los pelets, dando como resultado la formación de una
capa de recubrimiento de fármaco con porosidad elevada. A medida
que aumenta el volumen aparente de los pelets recubiertos, la
disolución del fármaco puede reducirse significativamente hasta
niveles inaceptables. Obviamente, la temperatura óptima del proceso
dependerá también del equipo utilizado, la naturaleza del núcleo y
el agente antifúngico, el volumen de lote, el disolvente y la tasa
de pulverización.
Los ajustes de los parámetros para los resultados
óptimos del recubrimiento se describen con mayor detalle en el
ejemplo que se da más adelante en esta memoria. Se encontró que la
ejecución del proceso de recubrimiento en dichas condiciones
produce resultados muy reproducibles.
Para reducir los niveles residuales de disolvente
en la capa de recubrimiento de fármaco, los núcleos recubiertos de
fármaco pueden secarse convenientemente en cualquier aparato de
secado adecuado. Pueden obtenerse resultados satisfactorios
utilizando un tambor rotativo-secador de vacío
operado a una temperatura de aproximadamente 60ºC a aproximadamente
90ºC, con preferencia aproximadamente 80ºC, y una presión reducida
comprendida entre aproximadamente 150 y 400 mbar
(15-40 kPa), preferiblemente 200-300
mbar (20-30 kPa), durante al menos 24 horas, con
preferencia aproximadamente 36 horas. El
tambor-secador de vacío se hace girar
convenientemente a su velocidad mínima, v.g. 2 a 3 rpm. Después del
secado, los núcleos recubiertos de fármaco pueden tamizarse.
La capa de polímero del recubrimiento de sellado
se aplica a los núcleos recubiertos de fármaco en el granulador de
lecho fluidizado con la inserción Wurster de pulverización en el
fondo. La solución de recubrimiento de sellado puede prepararse por
disolución de una cantidad apropiada de un polímero de recubrimiento
de sellado en un sistema disolvente adecuado. Un sistema de este
tipo es, v.g. una mezcla de cloruro de metileno y un alcohol,
preferiblemente etanol que puede estar desnaturalizado, por
ejemplo, con butanona. La relación de cloruro de metileno/alcohol
utilizada puede ser similar a la relación utilizada en el proceso
de recubrimiento de fármaco, y por consiguiente puede variar desde
aproximadamente 75/25 (p/p) a aproximadamente 55/45 (p/p), y en
particular es aproximadamente 60/40 (p/p). La cantidad de polímero
de recubrimiento de sellado en la solución de pulverización del
recubrimiento de sellado puede variar de 7 a 12% (p/p), y con
preferencia es aproximadamente 10%. La solución de pulverización
del recubrimiento de sellado se agita ventajosamente durante el
proceso de recubrimiento de sellado. El ajuste de los parámetros
para realizar este último paso es esencialmente similar al
utilizado en el proceso de recubrimiento de fármaco. Condiciones
apropiadas se describen con mayor detalle en el ejemplo que se da
más adelante en esta memoria.
Puede requerirse un paso de secado adicional
después de la aplicación de la capa de polímero de recubrimiento de
sellado. Los disolventes en exceso podían eliminarse fácilmente
mientras funciona el aparato con los ajustes de los parámetros
utilizados durante aproximadamente 5 a 15 minutos después que se
había completado la pulverización.
Tanto el proceso de recubrimiento de fármaco como
el proceso de recubrimiento de sellado se conducen preferiblemente
en una atmósfera inerte de v.g. nitrógeno. El equipo de
recubrimiento debería estar conectado a tierra preferiblemente y
provisto de un sistema apropiado de recuperación de disolventes que
contenga un sistema de condensación eficiente.
Los pelets recubiertos con fármaco y provistos
del recubrimiento de sellado pueden introducirse en cápsulas de
gelatina dura utilizando máquinas estándar automáticas de llenado de
cápsulas. Un equipo adecuado de puesta a tierra y desionización
puede prevenir ventajosamente el desarrollo de cargas
electrostáticas.
La velocidad de llenado de las cápsulas puede
influir en la distribución del peso y debe controlarse. Se obtienen
resultados satisfactorios cuando el equipo se hace funcionar
aproximadamente al 75%-85% de la velocidad máxima, y en muchos casos
cuando se opera a plena velocidad.
Se contemplan también formas de dosificación
farmacéutica para administración oral tales como tabletas. Éstas
pueden producirse por técnicas convencionales de fabricación de
tabletas con ingredientes o excipientes convencionales y con
máquinas convencionales de fabricación de tabletas. Adicionalmente,
dichas tabletas pueden producirse a coste bajo. La forma de las
tabletas puede ser redonda, ovalada u oblonga. A fin de facilitar
la deglución de formas de dosificación grandes con un paciente, es
ventajoso dar a las tabletas una forma apropiada. Las tabletas que
pueden tragarse cómodamente tienen por esta razón preferiblemente
una forma alargada en lugar de redonda. Son especialmente preferidas
las tabletas biconvexas y achatadas. Como se expone más adelante
con mayor detalle, un recubrimiento de película sobre la tableta
contribuye adicionalmente a la facilidad con que puede ser tragada
la misma.
Las tabletas que dan una liberación inmediata de
agente antifúngico después de ingestión oral y que tienen
biodisponibilidad satisfactoria se diseñan de tal manera que las
tabletas se desintegran rápidamente en el estómago (liberación
inmediata) y que las partículas que se liberan con ello se
mantienen separadas unas de otras de tal modo que no se aglutinan,
dan concentraciones locales altas de agente antifúngico y la
probabilidad de que precipite el fármaco (biodisponibilidad). El
efecto deseado puede obtenerse por distribución de dichas
partículas homogéneamente en toda una mezcla de un desintegrante y
un diluyente.
Desintegrantes adecuados son aquéllos que tienen
un coeficiente de dilatación importante. Ejemplos de los mismos son
polímeros reticulados hidrófilos, insolubles o escasamente solubles
en agua tales como crospovidona (polivinilpirrolidona reticulada) y
croscarmelosa (carboximetilcelulosa sódica reticulada). La cantidad
de desintegrante en las tabletas de liberación inmediata de acuerdo
con la presente invención puede variar de modo conveniente desde
aproximadamente 3 a aproximadamente 15% (p/p) y es con preferencia
aproximadamente 7 a 9%, en particular aproximadamente 8,5% (p/p).
Esta cantidad tiende a ser mayor que la usual en las tabletas a fin
de asegurar que las partículas se extienden sobre un gran volumen
del contenido del estómago después de su ingestión. Dado que los
desintegrantes por su propia naturaleza producen formulaciones de
liberación prolongada cuando se emplean en masa, es ventajoso
diluirlos con una sustancia inerte denominada diluyente o carga.
Como diluyentes o cargas pueden utilizarse una diversidad de
materiales. Ejemplos son lactosa secada por pulverización o
anhidra, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón, celulosa
(v.g. celulosa microcristalina Avicel™), fosfato de calcio dibásico
dihidratado o anhidro, y otras sustancias conocidas en la técnica,
y mezclas de las mismas. Se prefiere una mezcla comercial secada
por pulverización de lactosa monohidratada (75%) con celulosa
microcristalina (25%) que está disponible comercialmente como
Microcelac™. La cantidad de diluyente o carga en las tabletas puede
variar de modo conveniente desde aproximadamente 20% a
aproximadamente 40% (p/p) y preferiblemente está comprendida ente
aproximadamente 25% y aproximadamente 32% (p/p).
La tableta puede incluir una diversidad de uno o
más excipientes convencionales adicionales tales como ligantes,
agentes tampón, lubricantes, deslizantes, agentes espesantes,
agentes edulcorantes, aromatizantes, y colorantes. Algunos
excipientes pueden servir para propósitos múltiples.
Los lubricantes y deslizantes pueden emplearse en
la fabricación de ciertas formas de dosificación, y se emplearán
usualmente cuando se producen tabletas. Ejemplos de lubricantes y
deslizantes son aceites vegetales hidrogenados, v.g. aceite de
semilla de algodón hidrogenado, estearato de magnesio, ácido
esteárico, lauril-sulfato de sodio,
lauril-sulfato de magnesio, sílice coloidal, talco,
mezcla de los mismos, y otros conocidos en la técnica. Lubricantes y
deslizantes interesantes son estearato de magnesio, y mezclas de
estearato de magnesio con sílice coloidal. Un lubricante preferido
es un aceite vegetal hidrogenado tipo I (micronizado), muy
preferentemente hidrogenado, aceite de semilla de algodón
desodorizado (disponible comercialmente de Karlshamns como Akofine
NF™ (denominado anteriormente Sterotex™)). Los lubricantes y
deslizantes comprenden generalmente 0,2 a 7,0% del peso total de la
tableta.
Otros excipientes tales como agentes colorantes y
pigmentos pueden añadirse también a las tabletas de la presente
invención. Los tintes y pigmentos incluyen dióxido de titanio y
colorantes adecuados para alimentos. Un agente colorante es un
ingrediente opcional en la tableta de la presente invención, pero
cuando se utiliza, el agente colorante puede estar presente en una
cantidad de hasta 3,5% basada en el peso total de la tableta.
Los aromatizantes son opcionales en la
composición, y pueden seleccionarse de aceites aromatizantes
sintéticos y aceites aromáticos aromatizantes naturales, extractos
de hojas de plantas, flores, frutos, etcétera y sus combinaciones.
Éstos pueden incluir aceite de canela, aceite de gaulteria, aceites
de menta, aceite de laurel, aceite de anís, de eucalipto, y aceite
de tomillo. También son útiles como aromatizantes vainilla, aceites
de frutos cítricos, con inclusión de limón, naranja, uva, lima y
pomelo, y esencias de frutas, con inclusión de manzana, plátano,
pera, melocotón, fresa, frambuesa, cereza, ciruela, piña,
albaricoque, etcétera. La cantidad de aromatizante puede depender
de diversos factores que incluyen el efecto organoléptico deseado.
Generalmente, el aromatizante estará presente en una cantidad de
aproximadamente 0% a aproximadamente 3% (p/p).
Como es conocido en la técnica, las mezclas de
tabletas pueden granularse en seco o granularse en húmedo antes de
la producción de las tabletas. El proceso de producción de tabletas
en sí mismo es por lo demás estándar y se lleva fácilmente a la
práctica por conformación de una tableta a partir de la mezcla o
mixtura de ingredientes deseada en la forma apropiada utilizando
una prensa de tabletas convencional.
Las tabletas de la presente invención pueden
recubrirse ulteriormente de película para mejorar el sabor,
proporcionar facilidad de deglución y un aspecto elegante. Se
conocen en la técnica muchos materiales polímeros de recubrimiento
de película adecuados. Un material formador de película preferido
es hidroxipropil-metil-celulosa
HPMC, especialmente HPMC 2910 5 mPa.s. Otros polímeros de formación
de película adecuados pueden utilizarse también en esta invención,
con inclusión de hidroxipropilcelulosa, y copolímeros
acrilato-met-acrilato. Aparte de un
polímero formador de película, la capa de recubrimiento puede
comprender adicionalmente un plastificante (v.g. propilenglicol) y
opcionalmente un pigmento (v.g. dióxido de titanio). La suspensión
de recubrimiento de película puede contener también talco como
anti-adhesivo. En las tabletas de liberación
inmediata de acuerdo con la invención, el recubrimiento de película
es pequeño, y en términos de peso asciende a menos de
aproximadamente 3,5% (p/p) de peso total de la tableta.
Formas de dosificación preferidas son aquéllas en
las cuales el peso de las partículas está comprendido entre 40% y
60% del peso total de la forma total de dosificación, el del
diluyente está comprendido entre 20 y 40%, y el del desintegrante
está comprendido entre 3 y 10%, estando constituido el resto por
uno o más de los excipientes descritos anteriormente en esta
memoria.
Como un ejemplo de una forma de dosificación oral
que comprende 200 mg de itraconazol, puede darse la fórmula
siguiente:
esferas de azúcar de 250-355
\mum (45-60 mallas/265 mg)
itraconazol (200 mg)
HPMC 2910 5 mPa.s (200 mg)
celulosa microcristalina (529 mg)
aceite vegetal hidrogenado Tipo I micronizado (6
mg).
Utilizando los parámetros del proceso descritos
anteriormente, puede obtenerse un método de fabricación conveniente
y reproducible para preparación de pelets que comprenden un núcleo
de 45-60 mallas, una capa de recubrimiento de
fármaco de un agente antifúngico y un polímero soluble en agua y una
capa de polímero de recubrimiento de sellado. Estudios
farmacocinéticos han demostrado que los pelets así obtenidos tienen
propiedades excelentes de disolución y biodisponibilidad.
Formas de dosificación preferidas de acuerdo con
la presente invención son aquéllas a partir de las cuales al menos
el 85% del itraconazol disponible se disuelve dentro de 60 minutos
cuando una forma de dosificación equivalente a 200 mg de itraconazol
se ensaya como se indica en el ensayo USP <711> en un
aparato de disolución USP-2 en condiciones al menos
tan severas como las siguientes: 900 ml de jugo gástrico artificial
(1,8 g de NaCl, 6,3 ml de HCl concentrado y 9 g Polisorbato 20
diluido con agua destilada hasta 900 ml), a 37ºC con paletas que
giran a 100 rpm. Las cápsulas que cumplen con la definición que
antecede puede decirse que tienen Q > 85% (60').
Preferiblemente, las cápsulas de acuerdo con la presente invención
se disolverán más rápidamente y tendrán Q > 85% (30').
La presente invención se refiere también a un
método mejorado para medir las tasas de disolución a partir de
formulaciones de pelets que se caracteriza por el hecho de que el
medio de disolución comprende aproximadamente 1% (p/v) de un agente
tensioactivo no iónico de peso molecular bajo tal como Polisorbato
20. La ventaja de estos medios de disolución modificados con
respecto a los medios de disolución conocidos en la técnica es que
se obtiene inesperadamente una correlación mucho mayor entre los
parámetros farmacocinéticos calculados a partir de experimentos in
vivo y los datos de disolución in vitro.
En un estudio, se compararon varios lotes de las
formulaciones de pelets de los propios autores de la invención,
formulaciones de pelets conocidas y nuevas, y varias formulaciones
de pelets copiadas no autorizadas.
Cuando la tasa de disolución en jugo gástrico
artificial (1,8 g de NaCl y 6,3 ml de HCl concentrado, diluidos con
agua destilada hasta 900 ml) de estas formulaciones se comparó con
las relaciones medidas de AUC (área bajo la curva \sim índice de
biodisponibilidad) y las relaciones de C_{max} (nivel máximo en
plasma), los coeficientes de correlación eran 0,900 (AUC) y 0,8913
(C_{max}) respectivamente; en el nuevo método, estos coeficientes
de correlación eran 0,957 g (AUC) y 0,9559 (C_{max})
respectivamente.
Adicionalmente, esta invención se refiere a
pelets como las descritas anteriormente en esta memoria, para uso
en la preparación de una forma de dosificación farmacéutica para
administración oral a un paciente que sufre una infección fúngica,
en la cual dicha forma de dosificación simple puede administrarse
una sola vez al día a dicho paciente.
La presente invención se refiere también al uso
de pelets de acuerdo con lo descrito anteriormente en esta memoria,
para la preparación de una forma de dosificación farmacéutica para
administración oral a un paciente que sufre una infección fúngica,
en el cual puede administrarse una forma de dosificación simple de
este tipo una sola vez al día a dicho paciente.
Los procesos de recubrimiento siguientes se
llevan a cabo en un pequeño aparato que tiene capacidad limitada.
Por esta razón, el proceso se interrumpe aproximadamente hacia su
mitad para dividir el material en dos porciones iguales que se
procesan por separado a partir de ese momento. Es evidente que en
un aparato de grandes dimensiones adecuado para fabricación a escala
industrial, el proceso no precisa ser interrumpido y los procesos
de recubrimiento pueden realizarse en un solo paso.
Se cargó un recipiente de acero inoxidable (15 l)
con cloruro de metileno (6,383 kg) y etanol (4,255 kg) a través de
un filtro (5 \mu). Se añadieron itraconazol (370 g) e
hidroxipropil-metilcelulosa 2910 5 mPa.s (555 g)
mientras se agitaba. La agitación se continuó hasta que se obtuvo la
disolución completa.
Se cargó un recipiente de acero inoxidable (10 l)
con cloruro de metileno (5,434 kg) y etanol (3,623 kg) a través de
un filtro (5 \mu). Se añadieron itraconazol (315 g) e
hidroxipropil-metilcelulosa 2910 5 mPa.s (472,5 g),
mientras se agitaba. La agitación de la solución de pulverización de
itraconazol 2 se continuó hasta que se obtuvo la disolución
completa. El proceso se repitió para la solución de pulverización
de itraconazol 3.
Se cargó un recipiente de acero inoxidable (5 l)
con cloruro de metileno (472,5 g) y etanol (315 g) mientras se
agitaba. Se añadió polietilenglicol 20000 (Macrogol 20000) (87,5 g)
y la solución 1 se agitó hasta homogeneidad. Se preparó de idéntica
manera la solución 2.
Un granulador de lecho fluidizado (Glatt, tipo
WSG 1) equipado con una inserción Wurster de 6 pulgadas
(pulverización en el fondo) con esferas de azúcar de
250-355 \mum (45-60 mallas) (575
g). Las esferas se calentaron con aire seco a aproximadamente 50ºC.
El volumen del aire de fluidización se controló por apertura de la
válvula de escape de aire hasta aproximadamente 45% de su máximo. Se
pulverizó luego la solución de pulverización de itraconazol 1 sobre
las esferas que se movían en el aparato. La solución se pulverizó a
una tasa de suministro de aproximadamente 15 g.min^{-1} con una
presión del aire de atomización de aproximadamente
1,9-2,0 bares (0,19-0,2 MPa).
Cuando se hubo completado el proceso de pulverización, las esferas
recubiertas se secaron por suministro adicional de aire seco a 60ºC
durante aproximadamente 2 minutos. Las esferas recubiertas se
dejaron enfriar luego en el aparato suministrando aire seco a
20-25ºC durante aproximadamente 10 a 20 minutos. Se
vació el aparato, se recogieron las esferas parcialmente recubiertas
de fármaco, y se dividieron en dos partes iguales de
aproximadamente 730 g cada una.
Se cargó el aparato con la parte 1 de las esferas
recubiertas parcialmente de fármaco. Las esferas se calentaron con
aire seco que tenía una temperatura de aproximadamente 50ºC. El
volumen de aire de fluidización se controló por apertura de la
válvula de escape de aire hasta aproximadamente 45% de su máximo. Se
pulverizó luego la solución de pulverización de itraconazol 2 sobre
las esferas que se movían en el aparato. La solución se pulverizó a
una tasa de suministro de aproximadamente 15 g.min^{-1} con una
presión del aire de atomización de aproximadamente
1,9-2,0 bares (0,19-0,2 MPa).
Cuando se hubo completado el proceso de pulverización, las esferas
recubiertas se secaron por suministro adicional de aire seco a 60ºC
durante aproximadamente 2 minutos. Se dejó luego que las esferas
recubiertas se enfriaran en el aparato suministrando aire seco a
20-25ºC durante aproximadamente 10 a 20 minutos. Se
vació el aparato, se recogieron las esferas completamente
recubiertas con el fármaco y se guardaron en un depósito cilíndrico
de acero inoxidable.
La parte 2 de las esferas recubiertas
parcialmente con el fármaco se convirtió de la misma manera con la
solución de pulverización de itraconazol 3 para dar esferas
completamente recubiertas con el fármaco.
A fin de minimizar los niveles de disolvente
residual, las esferas recubiertas se sometieron luego a un paso de
secado. Las esferas recubiertas se secaron durante 24 horas, a una
temperatura de aproximadamente 80ºC y a una presión de
aproximadamente 200-300 mbares
(20-30 kPa). Las esferas recubiertas y secadas se
tamizaron a través de un tamiz (Sweco SW U: anchura de malla del
tamiz 0,75 mm) a fin de eliminar los aglomerados (aproximadamente
300 g), produciendo aproximadamente 2,594 kg de pelets que se
dividieron de nuevo en dos partes iguales.
La parte 1 de las esferas recubiertas secadas se
introdujo de nuevo en el granulador de lecho fluidizado equipado con
la inserción Wurster y se calentaron con aire seco que tenía una
temperatura de aproximadamente 50ºC. La solución de pulverización
del recubrimiento de sellado 1 se pulverizó luego sobre las esferas
recubiertas que se movían en el aparato. La solución se pulverizó a
una tasa de suministro de aproximadamente 15 g.min^{-1}, con una
presión del aire de atomización de aproximadamente 1,6 bares (0,16
MPa). Cuando se hubo completado el proceso de pulverización, los
pelets se secaron por suministro ulterior de aire seco a 60ºC
durante 4 min. Las esferas recubiertas se dejaron enfriar luego en
el aparato suministrando aire seco a 20º-25ºC durante
aproximadamente 5 a 15 minutos. Los pelets se retiraron del aparato
y se guardaron en envases adecuados. Se aplicó a la parte 2 de las
esferas recubiertas secadas un recubrimiento de sellado con la
solución de pulverización de recubrimiento de sellado 2 de manera
idéntica.
Los pelets recubiertos con fármaco se
introdujeron en cápsulas de gelatina dura (tamaño 00) utilizando
máquinas automáticas estándar de llenado de cápsulas (v.g. Modelo
GFK-1500, Höffliger y Karg, Alemania). A fin de
obtener cápsulas con una distribución de pesos satisfactoria, la
velocidad de llenado de las cápsulas se redujo a aproximadamente
75-85% de la velocidad máxima. Cada cápsula recibió
aproximadamente 650 mg de pelets, equivalente a aproximadamente 200
mg de itraconazol. Utilizando los parámetros de proceso descritos
anteriormente, se obtuvieron cápsulas de gelatina dura con 200 mg
de itraconazol, que cumplían todos los requisitos, en particular
las especificaciones de disolución.
Se realizaron estudios de disolución in
vitro sobre la formulación de 200 mg de cápsulas. El medio era
900 ml de jugo gástrico artificial (1,8 g NaCl, 6,3 ml de HCl
concentrado y 9 g de Polisorbato 20 diluido con agua destilada a 900
ml) a 37ºC en el Aparato 2 (USP 23, <711> Disolución, pp.
1791-1793) (paleta, 100 rpm). Se obtuvieron los
resultados siguientes:
| Concentración calculada (% p/p) de la dosis activa | |||||||
| Tiempo (min) | Muestra 1 | Muestra 2 | Muestra 3 | Muestra 4 | Muestra 5 | Muestra 6 | Valor medio |
| 0 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| 5 | 13,23 | 9,95 | 11,41 | 10,87 | 10,90 | 12,68 | 11,51 |
| 15 | 62,55 | 57,38 | 71,55 | 62,37 | 55,44 | 64,62 | 62,32 |
| 30 | 104,13 | 95,36 | 106,20 | 100,13 | 106,52 | 98,28 | 101,77 |
| 45 | 108,27 | 99,54 | 108,59 | 101,25 | 108,99 | 101,43 | 104,68 |
| 60 | 108,18 | 99,09 | 108,36 | 101,34 | 108,45 | 101,97 | 104,57 |
Siguiendo el procedimiento descrito anteriormente
en esta memoria, se preparó un lote de pelets que tenían una
relación peso a peso de (itraconazol): (HPMC 2910 5 mPa.s) = 1:1. Se
mezclaron 665 mg de pelets (que contenían 265 mg de esferas de
azúcar de 250-355 \mum; 200 mg de itraconazol y
200 mg de polímero) con 529 mg de celulosa microcristalina y 6 mg de
aceite vegetal hidrogenado Tipo I (micronizado) y se comprimieron en
un equipo Exenterpress Courtois 27. Se utilizó un troquel de 20 mm x
9,5 mm, ovalado, superficie = 167,26 mm^{2}, a una presión de
compresión de 2700 kg/cm^{2}, obteniéndose una tableta que tenía
un peso nominal de 1200 mg y tenía una dureza de 10,2 DaN. La
tableta así preparada se desintegraba en menos de 2 minutos.
Claims (10)
1. Un pelet que comprende
- a)
- un núcleo central, redondeado o esférico;
- b)
- una película de recubrimiento de un polímero soluble en agua e itraconazol, y
- c)
- una capa de polímero de recubrimiento de sellado,
caracterizada porque el núcleo tiene un
diámetro de 250 a 355 \mum (45-60 mallas).
2. Un pelet de acuerdo con la reivindicación 1,
que comprende en peso, basado en el peso total del pelet:
- a)
- 10 a 25 por ciento de material de núcleo;
- b)
- 39 a 60 por ciento de polímero soluble en agua;
- c)
- 26 a 40 por ciento de itraconazol; y
- d)
- 4 a 7 por ciento de polímero de recubrimiento de sellado.
3. Un pelet de acuerdo con la reivindicación 2,
en el cual el material del núcleo es una esfera de azúcar de
250-355 \mum (45-60 mallas) y el
polímero soluble en agua es
hidroxipropil-metilcelulosa.
4. Un pelet de acuerdo con la reivindicación 3,
en el cual la relación peso a peso de itraconazol:polímero soluble
en agua es 1:1 a 1:2.
5. Un pelet de acuerdo con la reivindicación 2,
en el cual el polímero de recubrimiento de sellado es
polietilenglicol.
6. Un pelet de acuerdo con la reivindicación 3,
que comprende:
- a)
- 16,5 a 19 por ciento de núcleos de azúcar;
- b)
- 43 a 48 por ciento de hidroxipropil-metilcelulosa 2910 5 mPa.s;
- c)
- 29 a 33 por ciento de itraconazol; y
- d)
- 5 a 6 por ciento de polietilenglicol 20000.
7. Una forma de dosificación farmacéutica que
comprende una cantidad antifúngica eficaz de pelets de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
8. Una forma de dosificación de acuerdo con la
reivindicación 7, en la cual la forma de dosificación es una
cápsula de gelatina dura.
9. Un proceso para preparar pelets de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,
caracterizado por,
- a)
- recubrir esferas de azúcar de 250-355 \mum (45-60 mallas) por pulverización sobre las mismas con una solución de itraconazol y un polímero soluble en agua en un disolvente orgánico constituido por cloruro de metileno y etanol en un granulador de lecho fluidizado equipado con una inserción Wurster (pulverización en el fondo);
- b)
- secar los núcleos recubiertos resultantes; y
- c)
- recubrir con una capa de sellado los núcleos secados por pulverización sobre los mismos con una solución de un polímero de recubrimiento de sellado en un disolvente orgánico constituido por cloruro de metileno y etanol en un granulador de lecho fluidizado equipado con una inserción Wurster (pulverización en el fondo).
10. Pelets recubiertos con fármaco obtenidos por
un proceso de acuerdo con la reivindicación 9.
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