MXPA00008322A - Granulos que tienen un nucleo recubierto con un agente antifungico y un polimero - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a gránulos que tienen un núcleo azucarado de 710-1180 m (malla de 16-25), una película de recubrimiento de un polímero soluble en agua y un agente antifúngico, y una capa de revestimiento-sellado en donde la concentración residual de diclorometano es menor de 600 ppm;las formas de dosificación farmacéutica comprenden dichos gránulos y un método para preparar dichos gránulos.

Description

GRANULOS QUE TIENEN UN NÚCLEO RECUBIERTO CON UN AGENTE ANTIFUNGICO Y UN POLÍMERO MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a granulos nuevos de ¡traconazol, un proceso para preparar dichos granulos y formas de dosificación oral que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de dichos granulos. El desarrollo de composiciones farmacéuticas eficaces de agentes antifúngicos azol, tales como ¡traconazol está obstaculizado considerablemente por el hecho de que dichos agentes antifúngicos son muy escasamente solubles en agua. La solubilidad y la biodisponibilidad de dichos compuestos pueden aumentarse al formar complejos con ciclodextrinas o derivados de los mismos, según se describe en WO-85/02767 y patente norteamericana 4,764,604. En WO-94/05263, publicada el 17 de marzo de 1994, se revelan perlas, que tienen un núcleo azucarado con una malla de 25-30 (600-710 µm) recubierto con un agente antifúngico azol, más particularmente itraconazol (o seperconazol) y un polímero, más particularmente, hidroxipropil metilcelulosa. Terminado con una cubierta de película de sellado, dichos núcleos recubiertos con fármaco están referidos como perlas. Perlas de aproximadamente 460 mg, equivalente a aproximadamente 100 mg de ¡traconazol, se introducen como relleno en una cápsula de gelatina dura (tamaño 0), la cual es adecuada para la administración oral. Las cápsulas se encuentran comercialmente disponibles en muchos países con la marca Sporanox™. El agente antifúngico azol se libera fácilmente a partir de la superficie de las perlas recubiertas, lo cual lleva a una disponibilidad mejorada, sobre las formas de dosificación oral previamente conocidas de agentes antifúngicos azol. La preparación de perlas recubiertas, según se describe en WO-94/05263, requiere técnicas especiales y equipo especial en una planta construida para dicho fin. En efecto, las perlas descritas en la técnica anterior, se preparan de manera bastante compleja que requiere una gran manipulación. Primero, una solución de recubrimiento de fármaco, se prepara por disolución de cantidades apropiadas del agente antifúngico y un polímero hidrofílico, preferentemente hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), en un sistema de disolvente adecuado. Un sistema de disolvente adecuado comprende una mezcla de cloruro de metileno y un alcohol. Dicha mezcla debe comprender al menos el 50% en peso de cloruro de metileno, que actúa como un disolvente para la sustancia del fármaco. Un hidroxipropil metilcelulosa no se disuelve por completo en cloruro de metileno, al menos se debe agregar alcohol al 10%. Posteriormente, los núcleos azucarados de malla 25-30, son recubiertos con el fármaco en un granulador de lecho fluidizado, equipado con una inserción de pulverizado de fondo. No solamente se debe regular la cantidad de rocío en forma cuidadosa, sino que también el control de la temperatura es crucial en el granulador de lecho fluidizado. Por lo tanto, este proceso, requiere mucho control para obtener un producto de buena calidad en forma reproducible. Además, esta técnica requiere la resolución adecuada de la cuestión de disolventes orgánicos residuales, tales como cloruro de metileno y metano o etanol, que están presentes en el recubrimiento. A fin de extraer cualquier disolvente, que puede permanecer en el producto intermediario recubierto con el fármaco, se requiere un paso de secado al vacío. Posteriormente, se aplica una cobertura de sellado a los núcleos anhidros recubiertos con el fármaco. La WO-94/05263 explica que el tamaño de los núcleos es de considerable importancia. Por un lado, si los núcleos son demasiado grandes, hay menos área de superficie disponible para aplicar la capa de recubierta del fármaco, que da como resultado capas de revestimiento más espesas. Esta lleva a problemas en el proceso de manufactura, ya que es necesario un paso de secado intensivo para reducir los niveles de disolvente residual en la capa de revestimiento. Las condiciones de secado intensas pueden afectar en forma adversa la disolución del fármaco a partir de los granulos y por lo tanto se debe controlar en forma extrema durante el proceso de manufactura. Por otro lado, los pequeños núcleos tienen una superficie total mayor disponible para el revestimiento que da como resultado capas de recubrimiento más delgadas. Consecuentemente, se puede utilizar un paso de secado menos intensivo para disminuir los niveles de disolventes residuales. Los núcleos que eran demasiado pequeños, por ejemplo, núcleos de 500-600 µm (malla de 30-35), tenían, sin embargo, la desventaja de mostrar una tendencia considerable para aglomerase durante el proceso de recubrimiento. Por lo tanto, se concluyó que los núcleos de 600-710 µm (malla de 25-30) representaban el tamaño óptimo, donde ni la aglomeración ni el paso de secado intensivo forzaron el proceso. Sería altamente deseable tener acceso a las formas de dosificación farmacéutica que comprenden núcleos recubiertos con droga, donde los núcleos son relativamente grandes, 710-1180 µm (malla 25-16), en particular de 710-1000 µm (malla 25-18) y especialmente de 710-850 µm (malla 25-20) y donde los niveles de disolventes residuales en dichos núcleos recubiertos con el fármaco, se encuentran dentro de los límites establecidos por la International Conference on Harmonisation (ICH) [ICH Topic Q3C Impurities: Residual Solvents (CPMP/ICH/283/95) con vigencia a partir de marzo de 1998]. En la misma, el diclorometano y el metanol se consideran ambos disolventes clase 2, cuya presencia en los productos farmacéuticos debe limitarse; su exposición diaria permitida (siglas en inglés PDE) es de 6 mg/día y 30 mg/día; sus límites de concentración en las formas de dosificación farmacéutica son de 600 ppm y 3000 ppm, respectivamente. Como se mencionó previamente, es difícil la obtención de estos niveles bajos de disolventes residuales en las perlas con un núcleo relativamente grande y una capa de cubierta polimérica/fármaco relativamente espesa. Como la cubierta de fármaco se hace más espesa, le lleva más tiempo al disolvente residual desparramarse fuera de ese ámbito. La proporción de disolución de un soluto es proporcional a su gradiente de concentración, una presión menor ayudaría a reducir los niveles disolventes residuales. Sin embargo, la presión menor, al mismo tiempo, disminuye la eficiencia de la transferencia de calor para las perlas recubiertas con el fármaco, cuando se utilizan técnicas convencionales de calor, y así, se reduce la evaporación de los disolventes residuales. La presente invención proporciona un método de provisión de calor de manera eficiente a los núcleos recubiertos del fármaco en un ambiente de baja presión, posibilitando así la obtención de núcleos recubiertos del fármaco, que satisfacen las pautas mencionadas precedentemente emitidas por ICH. El método para la primera vez permite que uno obtenga perlas relativamente más grandes que cumplan los límites internacionales más nuevos sobre disolventes residuales en los productos farmacéuticos. El itraconazol o (±)-c/s-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-1 ,2,4-triazol-1-il-met¡l)-1 ,3-dioxolan-4-¡l]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil-2,4-dih¡dro-2-(1-metilprop¡l)-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, es un compuesto antifúngico de amplio espectro desarrollado para el uso oral, parenteral y tópico y se revela en la patente norteamericana 4,267,179. Su análogo diflúor, saperconazol o (±)-c/s-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-diclorofenil)-2-(1 HA ,2,4-triazoM -il-metil)-1 ,3-dioxolan-4-¡l]metoxi]fenil]-1 -piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-(1 -metoxipropil)-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona, tiene una actividad mejorada contra Aspergillus sppl. y se revela en la patente norteamericana 4,916,134. Tanto el itraconazol como el saperconazol tienen una mezcla de cuatro diastereoisómeros, la preparación y utilidad de los cuales se revelan en la WO-93/19061 : los diastereoisómeros de itraconazol y saperconazol se designan [2R-[2a, 4 ,4(R*)]], [2R-[2a, 4a,4(S*)]], [2S-[2a, 4a,4(S*)]] y [2S-[2a, 4a, 4(R*)]]. El término "itraconazol", como se utiliza precedentemente, se interpretará ampliamente y comprende la forma de base libre y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de itraconazol o de uno de sus estereoisómeros, o de una mezcla de dos o tres de sus estereoisómeros. El compuesto de itraconazol preferido es la forma (±)-(cis) de la forma de base libre. Las formas de adición ácido pueden obtenerse por reacción de la forma de base con un ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos, como por ejemplo, ácidos hidrohálicos, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido bromhídrico; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico y similares, o ácidos orgánicos, como por ejemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxi-propanoico, 2-oxopropanoico, etanodioico, propanodioico, butanodioico, (Z)-butenodioico, (E)-butenodioico, 2-hidroxibutanodioico, 2,3-dihidroxi-butanodioico, 2-hidroxi-1 ,2,3-propanotricarboxílico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, 4-metilbencenosulfónico, ciclohexanosulfámico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico y ácidos similares. Se debe mencionar que los niveles de plasma terapéuticamente efectivos de ¡traconazol pueden mantenerse fácilmente durante por lo menos 24 horas, ya que la mitad de su vida es suficientemente alta. La condición es que el itraconazol debe alcanzar el plasma. La absorción a partir de itraconazol disuelto del estómago en sí mismo no es un problema. Así, no hay necesidad de una forma de dosificación de liberación sostenida de ¡traconazol y se utilizará una forma de liberación inmediata. En otras palabras, el problema principal de la administración de itraconazol en cantidades terapéuticamente efectivas, está en primer lugar relacionado con asegurar que una cantidad suficiente de itraconazol permanezca en solución durante suficiente tiempo para permitir que entre en circulación y no se convierta en una forma que no sea fácilmente biodegradabie en particular itraconazol cristalino (que se forma cuando el itraconazol se precipita en un medio acuoso). Inesperadamente, se he encontrado ahora que se pueden manufacturar en forma conveniente, granulos más grandes que aquellos descritos en WO-94/05263 y donde los niveles disolventes residuales se encuentran dentro de las pautas de ICH. En estos granulos nuevos, los niveles disolventes residuales, se reducen por irradiación de los granulos al vacío, con radiación por radiofrecuencia o microondas. Probablemente, la eficacia mejorada del proceso de secado que utiliza radiación puede explicarse por la transferencia de calor superior; donde el calor convencional recae sobre el intercambio de energía en el momento de la colisión de partículas, la irradiación transfiere directamente la energía requerida para evaporar el disolvente a la partícula recubierta con el fármaco. La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas de itraconazol y un polímero soluble en agua que se puede administrar a un paciente que sufre de una infección fúngica. Las formas de dosificación comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de granulos nuevos, según se describe en detalle a continuación. En particular, la presente invención se refiere a granulos que comprenden a) un núcleo esférico, redondeado, central que tiene un diámetro de aproximadamente 710-1180 µm (malla de 25-16), en particular 710-1000 µm (malla de 25-18) y especialmente 710-850 µm (malla de 25-20), b) una película de recubrimiento de un polímero soluble en agua y un agente antifúngico y c) una capa polimérica de revestimiento-sellado, que se caracteriza porque los niveles disolventes residuales en dichos granulos se encuentran dentro de los límites establecidos por la International Conference on Harmonisation (ICH) [ICH Topic Q3C Impurities: Residual Solvents (CPM/ICH/283/95) con vigencia a partir de marzo de 1998], es decir, la concentración de diclorometano en dichos granulos es menor de 600 ppm, preferiblemente menor de 300 ppm y más preferiblemente menor de 250 ppm. El co-disolvente alcohólico, que es necesario para aplicar la capa de recubrimiento del fármaco a los núcleos, es preferiblemente etanol, un disolvente clase 3, más que el metano, un disolvente clase 2, aunque el etanol tenga un punto de ebullición más alto y una evaporación de calor latente levemente más alta y así requiere un ingreso mayor de energía que el metanol. Los núcleos de las dimensiones mencionadas en la presente pueden obtenerse por tamizado a través de tamices de prueba estándar nominales, según se describe en el CRC Handbook, 64° edic. página F-114. Los tamices estándar nominales se caracterizan por los valores estándar de ancho de los agujeros/malla (µm), DIN 4188 (mm), ASTM E11-70 (N°), Tyler® (malla) o BS 410 (malla). En toda esta descripción y en las reivindicaciones, los tamaños de las partículas están designados por referencia a la malla/ancho de los agujeros en µm y al correspondiente Tamiz N° en la norma de ASTM E11-70. Los materiales adecuados para uso como núcleos en los granulos, de acuerdo con la presente invención son variados, siempre que dichos materiales sean farmacéuticamente aceptables y tengan las dimensiones apropiadas (malla de aproximadamente 16-25, preferiblemente una malla de aproximadamente 20-25) y firmeza. Ejemplos de dichos materiales son polímeros, por ejemplo, resinas plásticas, sustancias inorgánicas, por ejemplo, sílice, vidrio, hidroxiapatita, sales (cloruro de sodio o de potasio, carbonato de calcio o de magnesio) y similares; sustancias orgánicas, por ejemplo, carbón activado, ácidos (cítrico, fumárico, tartárico, ascórbico y ácidos similares) y sacáridos y derivados de los mismos. Los materiales particularmente adecuados son sacáridos como azúcares, oligosacáridos, polisacáridos y sus derivados, por ejemplo, glucosa, ramnosa, galactosa, lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol, dextrina, maltodextrina, celulosa, celulosa microcristalina, carboximetil celulosa sódica, almidones (maíz, arroz, papa, trigo, tapioca) y sacáridos similares.

Un material particularmente preferido adecuado para su uso como núcleo en los granulos, según la presente invención, está representado por núcleos de azúcar con una malla 20-25 (USP 22/NF XVII, p. 1989) que comprende 62.5%-91.5% (p/p) de sacarosa, siendo el residuo de almidón y posiblemente también dextrinas, que están farmacéuticamente inertes o neutrales. En consecuencia, estos núcleos son también conocidos en la técnica como granulos neutrales. Los granulos que se obtienen de núcleos de azúcares con una malla 20-25, comprenden aproximadamente, un porcentaje en peso, en base al peso total del granulo, de: a) 35 a 60 por ciento del material de núcleo; b) de 23 a 37 por ciento de polímero soluble en agua; c) de 15 a 25 por ciento de agente antifúngico; y d) de 2 a 4 por ciento de polímero de revestimiento de sellado. El polímero soluble en agua en los granulos, de acuerdo con la presente invención, es un polímero que tiene una viscosidad aparente de 1 a 100 mPa.s, cuando se disuelve en una solución acuosa al 2% en solución a °C. Por ejemplo, el polímero soluble en agua puede seleccionarse del grupo que comprende: - alquilcelulosa como por ejemplo, metilcelulosa, - hidroxialquilcelulosas como por ejemplo, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxibutilcelulosa, -hidroxialquil alquilcelulosas como por ejemplo, hidroxietil metilcelulosa e hidroxipropil metilcelulosa, - carboxialquilcelulosa como por ejemplo, carboximeticelulosa, - sales de metales alcalinos de carboxialquilcelulosa, tales como carboximetilcelulosa sódica, -carboxialquilalquilcelulosas como por ejemplo, carboximetilcelulosa, - esteres de carboxialquilcelulosa - almidones, - pectinas como por ejemplo, carboximetilamilopectina sódica, - derivados de quitina como por ejemplo, quitosan, - polisacáridos como por ejemplo, ácido algínico, metal alcalino y sales de amonio de los mismos, carragenan, galactomanan, tragacanto, agar-agar, goma arábiga, goma guar y goma xantano, - ácidos poliacrílicos y las sales de los mismos, - ácidos polimetacrílicos y las sales de los mismos, copolímeros de metacrilato, - alcohol polivinílico, -polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo, - óxidos de polialquileno, como por ejemplo, óxido de polietileno y óxido de polipropileno y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno. Los polímeros no enumerados que son farmacéuticamente aceptables y que tienen propiedades físico químicas apropiadas, según se define precedentemente, se adaptan igualmente para preparar los núcleos recubiertos con el fármaco, de acuerdo con la presente invención. La capa de recubrimiento del fármaco comprende un polímero soluble en agua, como por ejemplo, hidroxi-propil metilcelulosa (Methocel®, Pharmacoat®, metacrilato (Eudragit E®, hidroxipropilcelulosa (Klucel®), o una polividona. Los polímeros solubles en agua preferidos son hidroxipropil metilcelulosas o HPMC. Dichas HPMC contienen suficientes grupos hidroxipropilo y grupos metoxi para tornarlas solubles en agua. La HPMC que tiene un grado metoxi de sustitución de aproximadamente 0.8 a aproximadamente 2.5 y una sustitución molar de hidroxipropilo desde aproximadamente 0.05 a aproximadamente 3.0, son generalmente solubles en agua. El grado metoxi de sustitución se refiere al número promedio de grupos de éter de metilo presentes por unidad anhidroglucosa de la molécula de celulosa. La sustitución molar de hidroxipropilo se refiere al número promedio de moles de óxido de propileno que han reaccionado con cada unidad anhidroglucosa de la molécula de celulosa. La hidroxipropil metilcelulosa es la denominación adoptada por los Estados Unidos para hipromelosa (véase Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 20° edic, página 1435). Preferentemente, la hidroxipropil metilcelulosa con baja viscosidad, es decir, aproximadamente 5 mPa.s. se utiliza, por ejemplo hidroxipropil metilcelulosa 2910 5mPa.s. En el número de cuatro dígitos, "2910", los dos primeros dígitos representan el porcentaje aproximado de grupos metoxilo y los dígitos tercero y cuarto, la composición de porcentaje aproximada de grupos hidroxipropilo. 5 mPa.s es un valor indicativo de la viscosidad aparente de una solución acuosa del 2% al 20°C. Las HPMC adecuadas incluyen aquellas con una viscosidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mPa.s, en forma particular, de aproximadamente 3 a aproximadamente 15 mPa.s, preferentemente de aproximadamente 5 mPa.s. El tipo más preferido de HPMC tiene una viscosidad de 5 mPa.s, es la HPMC 2910 5 mPa.s comercialmente disponible. Los agentes antifúngicos preferidos para uso como fármacos en dicha capa de recubrimiento del fármaco, son agentes antifúngicos azol lipofílicos, en particular itraconazol. Los resultados de disolución óptimos se obtienen cuando la sustancia del fármaco está presente en una dispersión sólida o estado de solución como puede confirmarse por calorimetría de escaneo diferencial. La proporción de peso-peso del fármaco: polímero está en el rango de 1 :1 a 1 :5, preferentemente 1 :1 a 1 :3. En el caso de (itraconazol): (HPMC 2910 5 mPa.s), dicha proporción puede oscilar desde aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 1 :2 y óptimamente es de aproximadamente 1 :1 ,5 (ó 2:3). La proporción peso-en-peso de itraconazol respecto de otros polímeros solubles en agua puede determinarla cualquier persona experta en la técnica mediante experimentación directa. El límite inferior se determina mediante consideraciones prácticas. En efecto, dada la cantidad terapéuticamente efectiva de ¡traconazol (desde aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg, preferentemente desde aproximadamente 200 mg por día), el límite inferior de la proporción se determina por la cantidad máxima de mezcla que puede procesarse en una forma de dosificación de tamaño práctico. Cuando la cantidad relativa de polímero soluble en agua es demasiado alta, la cantidad absoluta de mezcla necesaria para alcanzar el nivel terapéutico será demasiado elevado para ser procesada en una cápsula o tableta. Las cápsulas de tamaño 0 pueden contener aproximadamente 460 mg, mínimamente el 35% de la cual comprende los núcleos, el restante 65% (300 mg) es la cantidad máxima de agente antifúngico y de polímero. En consecuencia, el límite inferior de la cantidad de itraconazol sobre hidroxipropil metilcelulosa será de aproximadamente 1 :5 (50 mg de itraconazol + 250 mg de polímero soluble en agua). Por otro lado, si la proporción es demasiado alta, esto significa que la cantidad de itraconazol es relativamente alta en comparación con la cantidad de polímero soluble en agua, entonces existe el riesgo de que el ¡traconazol no se disuelva suficientemente en el polímero soluble en agua y así no se obtendrá la biodisponibilidad requerida. El límite superior 1 :1 se determina por el hecho de que se observó que dicha proporción anterior, no todo el itraconazol, se había disuelto en la HMPC. Se apreciará que el límite superior 1 :1 pueda subestimarse para los polímeros particulares solubles en agua. Debido a que esto puede establecerse fácilmente pero durante el tiempo de experimentación, las dispersiones sólidas donde la proporción de fármaco: proporción de polímero es mayor de 1 :1 , también estarán comprendidos dentro del alcance de la presente invención.

La capa de recubrimiento del fármaco de los granulos, según se describe en la presente invención, puede comprenden además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, como por ejemplo, plastificantes, saborizantes, colorantes, conservadores y similares. Dichos excipientes deben ser inertes, en otras palabras, no deben mostrar ninguna degradación o descomposición bajo las condiciones de fabricación. En las formulaciones actuales de itraconazol: HPMC 2910 5 mPa.s, la cantidad de plastificante es preferentemente pequeña, del orden de 0% a 15% (p/p), preferentemente menos del 5% (p/p), más preferentemente 0% (p/p). Aunque con otros polímeros solubles en agua, se pueden emplear plastificantes en cantidades diferentes, a menudo más elevadas. Los plastificantes adecuados son farmacéuticamente aceptables e incluyen polialcoholes de bajo peso molecular, como por ejemplo, etilenglicol, propilenglicol, 1 ,2-butilenglicol, 2,3-butilenglicol, estirenglicol; polietilenglicoles, como por ejemplo, dietilenglicol, trietilenglicol, tetraetilenglicol; otros polietilenglicoles que tienen un peso molecular menor de 1.000 g/mol.; polipropilenglicoles que tienen un peso molecular menor de 200 g/mol; éteres de glicol como por ejemplo, éter de monopropilenglicol monoisopropílico, éter de propilenglicol moetílico, éter de dietilenglicol monoetílico; plastificantes tipo éster, tal como lactato de sorbitol, lactato de etilo, lactato de butilo, glicolato de etilo, glicolato de alilo y aminas, tales como monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, monoisopropanolamina; trietilentetramina, 2-amino-2-metil-1 ,3-propanodiol y similares. De éstos, se prefieren los polietilenglicoles de bajo peso molecular, etilenglicol, polipropilenglicoles de bajo peso molecular y especialmente los propilenglicoles. Se aplica una capa polimérica de revestimiento de sellado a los núcleos recubiertos con fármaco para evitar el pegado de los granulos, que tendrían un efecto no deseado de una disminución concomitante del índice de disolución y de la biodisponibilidad. Preferentemente, se utiliza una capa delgada de polietilenglicol (PEG), en particular polietilen glicol 20000 (Macrogol 20000) como capa polimérica de revestimiento de sellado. Los granulos preferidos comprenden aproximadamente: a) de 40 a 43 por ciento de núcleo azucarado; b) de 30 a 35 por ciento de hidroxipropil metilcelulosa 2910 5 mPa.s; c) de 20 a 25 por ciento de ¡traconazol: y d) de 2 a 4 por ciento de polietilen glicol 20000. Además, los granulos, de acuerdo con la presente invención, pueden contener además, varios aditivos como por ejemplo, agentes espesantes, lubricantes, surfactantes, conservadores, agentes compuestos y quelantes, electrolitos u otros ingredientes activos, por ejemplo, agentes antiinflamatorios, antibacterianos, desinfectantes o vitaminas. Los granulos, de acuerdo con la presente invención, pueden formularse, convenientemente, en varias formas de dosificación farmacéutica. Las formas de dosificación adecuadas comprenden una cantidad antifúngica efectiva de granulos, según se describe precedentemente. Preferiblemente, los granulos se rellenan en cápsulas de gelatina dura, de modo tal que una cantidad de, por ejemplo, 100 mg del ingrediente activo esté disponible por forma de dosificación. Por ejemplo, las cápsulas de gelatina dura de tamaño 0 son adecuadas para la formulación de granulos que representan de 20 a 25 por ciento en peso de itraconazol o saperconazol, equivalente a aproximadamente 100 mg de ingrediente activo. Los granulos de acuerdo con la presente invención, pueden prepararse, convenientemente, de la siguiente manera. Se prepara una solución de recubrimiento del fármaco mediante disolución en cantidades apropiadas de un sistema disolvente adecuado de un agente antifúngico y un polímero soluble en agua. Un sistema disolvente adecuado comprende una mezcla de cloruro de metileno y un alcohol, preferentemente etanol que puede ser desnaturalizado, por ejemplo, con butanona. Dicha mezcla, debe comprender por lo menos el 50% en peso de cloruro de metileno que actúa como disolvente para la sustancia del fármaco. Como el hidroxipropil metilcelulosa no se disuelve completamente en cloruro de metilo, se debe agregar al menos el 10% de alcohol. Preferentemente, una proporción relativamente baja de cloruro de metileno/alcohol se utiliza en la solución de recubrimiento, por ejemplo, una proporción de cloruro de metileno/etanol que oscila de 75/25 (p/p) a 55/45 (p/p), en particular de aproximadamente 60/40 (p/p). Las cantidades de sólidos, es decir, agente antifúngico y polímero soluble en agua, en la solución de recubrimiento de fármaco pueden oscilar de 7 a 10% (p/p) y preferentemente es de aproximadamente 8.7%. El proceso de recubrimiento del fármaco (en una escala industrial) se realiza convenientemente en un granulador de lecho fluidizado (por ejemplo, tipo Glatt WSG-30 o GPCG-30) equipado con una inserción para pulverizado de fondo Wurster (por ejemplo una inserción Wurster de 45.7 cm). El desarrollo del proceso a escala del laboratorio puede realizarse en un granulador tipo Glatt WSG-1 con una inserción de fondo Wurster de 15.2 cm. Obviamente, los parámetros del proceso dependen del equipo usado. Se debe regular la proporción de pulverizado en forma cuidadosa. Una proporción de pulverizado demasiado baja puede ocasionar el secado del pulverizado de la solución de recubrimiento del fármaco y da como resultado una pérdida del producto. Una proporción demasiado elevada del pulverizado puede causar la sobrehumectación con posterior aglomeración. La aglomeración es el problema más serio, se pueden usar inicialmente proporciones más bajas de pulverizado y se van aumentando a medida que el proceso de recubrimiento continua y los granulos se hacen más grandes. La presión de aire de atomización que se aplica a la solución de recubrimiento del fármaco también estimula el desarrollo del recubrimiento. Los resultados de la baja presión de aire atomizado da como resultado la formación de gotitas más grandes y una tendencia en aumento hacia la aglomeración. La presión alta de aire atomizado podría tener el riesgo de secar el pulverizado de la solución del fármaco, pero esto no fue un problema. En consecuencia, la presión de aire de atomización puede establecerse casi a niveles máximos. Se puede monitorear el volumen de aire fluidizado mediante la operación de la válvula de aire de salida del aparato y debe realizarse de tal manera que se obtenga la circulación óptima de granulos. El volumen de aire demasiado bajo puede causar la fluidización insuficiente de los granulos; el volumen de aire demasiado alto puede interferir con la circulación de granulos debido a las corrientes de aire contracorriente que se desarrollan en el aparato. En el proceso actual, se obtuvieron condiciones óptimas, mediante la apertura de la válvula de aire de salida a aproximadamente el 50% del máximo y aumentando gradualmente la apertura del mismo a aproximadamente el 60% del máximo, a medida que continuaba el proceso de recubrimiento. El proceso de recubrimiento se realiza en forma ventajosa mediante el empleo de una temperatura de aire de entrada que oscila de aproximadamente 50°C a aproximadamente 55°C. Las temperaturas más elevadas pueden apurar el proceso, pero tienen la desventaja que la evaporación del disolvente es tan rápida que el líquido de cobertura no se desparrama de modo uniforme sobre la superficie de los granulos que dan como resultado la formación de una capa de cobertura del fármaco con alta porosidad. Como el volumen de los granulos recubiertos aumenta, la disolución del fármaco podría disminuir en forma significativa hasta niveles inaceptables. Obviamente, que la temperatura óptima del proceso depende además del equipo usado, la naturaleza del núcleo y el agente antifúngico, el volumen discontinuo, el disolvente y la proporción de pulverizado. La corrección de los parámetros para obtener resultados óptimos de cobertura se describe más detalladamente en el ejemplo a continuación.

Se encontró que realizar el proceso de cobertura bajo estas condiciones, produce resultados muy reproducibles. A fin de reducir los niveles disolventes residuales en la capa de cobertura del fármaco, los núcleos recubiertos con fármaco, puede secarse en forma conveniente en un aparato de vacío por microondas, por ejemplo como se describe en la patente norteamericana 4,882,851 de la empresa The Fitzpatrick Co. of Elmhurst, lll USA. Se pueden obtener buenos resultados usando un vacío que oscile de aproximadamente 150-400 mbar (15-40 kPa), preferentemente 200-300 mbar (20-30kPa). La energía por microondas (o por radiofrecuencia) pude aplicarse en forma continua, pero se modula preferentemente según se describe en la patente norteamericana 5,440,104. Luego del secado, se pueden tamizar los núcleos recubiertos con fármaco. La capa polimérica de revestimiento de sellado se aplica a los núcleos recubiertos con fármaco en el granulador de lecho fluidizado con una inserción de pulverizado de fondo Wurster. La solución de revestimiento de sellado puede prepararse por disolución de una cantidad apropiada de un polímero de revestimiento de sellado en un sistema disolvente adecuado. Dicho sistema, es decir, por ejemplo una mezcla de cloruro de metileno y un alcohol, preferentemente etanol que puede ser desnaturalizado con, por ejemplo, butanona. La proporción de cloruro de metileno/alcohol usada puede ser similar a la proporción usada en el proceso de recubrimiento del fármaco y así oscilar de aproximadamente 75/25 (p/p) a aproximadamente 55/45 (p/p) y en particular es de aproximadamente 60/40 (p/p). La cantidad de polímero de revestimiento de sellado en la solución de pulverizado para revestimiento de sellado puede oscilar de 7 a 12 % (p/p) y preferentemente es de aproximadamente 10%. La solución de pulverizado para revestimiento de sellado, se agita convenientemente durante el proceso de revestimiento de sellado. La corrección del parámetro usada para realizar este último paso es esencialmente similar a aquel usado en el proceso de recubrimiento del fármaco. Las condiciones apropiadas se describen en forma detallada en el ejemplo a continuación. Tanto el proceso de recubrimiento del fármaco como el proceso de revestimiento de sellado, se realizan preferentemente bajo una atmósfera inerte de, por ejemplo, nitrógeno. El equipo para el revestimiento debe basarse preferentemente en y proporcionarse con un sistema de recuperación de disolvente apropiado que contiene un sistema de condensación eficiente. Los granulos recubiertos con fármaco y los granulos revestidos con el sellado pueden rellenarse en cápsulas de gelatina dura usando máquinas automáticas estándar para el rellenado de cápsulas. El equipo adecuado a tierra y de desionización puede prevenir convenientemente el desarrollo de cargas electrostáticas. La velocidad del rellenado de cápsulas puede influenciar la distribución del peso y se debe monitorear. Se pueden obtener buenos resultados cuando se opera el equipo de aproximadamente el 75% al 85% de la velocidad máxima y en muchos casos cuando se opera a velocidad completa.

Se contemplan también las formas de dosificación farmacéutica para la administración oral, por ejemplo, tabletas que comprenden los núcleos recubiertos con el fármaco (preferentemente sin un revestimiento de sellado). Las mismas pueden producirse por técnicas convencionales aplicadas a las tabletas. Además, las mismas pueden producirse a bajo costo. La forma de las tabletas puede ser redondeada, oval u oblonga. A fin de facilitar que el paciente puede tragar aquellas formas grandes de dosificación, es conveniente dar a las tabletas una forma apropiada. Las tabletas que pueden tragarse en forma confortable son preferentemente de forma alargada, más que redonda. Las tabletas especialmente preferidas son biconvexas oblatas. Como se indica a continuación más detalladamente, una cubierta de película en la tableta contribuye además a la facilidad con la cual se puede tragar. Las tabletas que dan una liberación inmediata del agente antifúngico en la ingestión oral y que tiene una buena biodisponibilidad se diseñan de tal modo que las tabletas se desintegran rápidamente en el estómago (liberación inmediata) y que los núcleos recubiertos con fármaco que se liberan se mantienen alejados unos de otros de modo tal que los mismos no se pueden unir. Así, las concentraciones locales de agente antifúngico permanecen bajas y por lo tanto hay poca oportunidad de que el fármaco se precipite (biodisponiblilidad). El efecto deseado puede obtenerse por distribución de dichos núcleos recubiertos con fármaco en forma homogénea en una mezcla de un desintegrante y de un diluyente.

Los desintegrantes adecuados son aquellos que tienen un gran coeficiente de expansión. Ejemplos de los mismos son polímeros reticulados escasamente solubles o insolubles en agua, hidrofílicos, tales como crospovidona (pirrolidona polivinílica reticulada) y croscarmelosa (carboximetilcelulosa sódica reticulada). La cantidad de desintegrante en tabletas de liberación inmediata, de acuerdo con la presente invención, puede oscilar convenientemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 15% (p/p) y preferentemente de aproximadamente 7 a 9%, en particular de aproximadamente 8.5% (p/p). Esta cantidad tiende a ser mayor que lo normal en las tabletas, a fin de asegurar que los núcleos recubiertos de fármaco se desparramen sobre un gran volumen de los contenidos estomacales al ingerirlas. Debido a que los desintegrantes por su naturaleza producen formulaciones de liberación sostenida cuando se emplean en gran cantidad, es conveniente diluirlos con una sustancia inerte denominada diluyente o sellador. Se puede utilizar una variedad de materiales como diluyentes o selladores. Los ejemplos son secado por pulverizado o lactosa anhidra, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón, celulosa (por ejemplo, celulosa microcristalina Avicel™), fosfato calcico dibásico anhidro o deshidratado y otros conocidos en la técnica y mezcla de los mismos. Es de preferencia una mezcla comercial secada por pulverizado de monohidrato de lactosa (75%) con celulosa microcristalina (25%) que se encuentra comercialmente disponible como Microcelac™. La cantidad de diluyente o sellador de las tabletas puede oscilar convenientemente de aproximadamente 20% a aproximadamente 40% (p/p) y oscila preferentemente de 25% a aproximadamente 32% (p/p). La tableta puede incluir una variedad de uno o más excipientes convencionales, tales como aglutinantes, agentes buffer, lubricantes, deslizante, agentes espesantes, agentes endulzantes, saborizantes y colores. Algunos excipientes pueden servir para múltiples propósitos. Se pueden emplear lubricantes y deslizantes para la fabricación de ciertas formas de dosificación y se emplearán generalmente cuando se producen las tabletas. Los ejemplos de lubricantes y deslizantes son los aceites vegetales hidrogenados, por ejemplo, aceite hidrogenado de semillas de algodón, estearato de magnesio, ácido esteárico, laurilsulfato sódico, laurilsulfato de magnesio, sílice coloidal, talco, mezclas de los mismos y demás aceites conocidos en la técnica. Los lubricantes y deslizantes más interesantes son estearato de magnesio y mezclas de estearato de magnesio con sílice coloidal. Un lubricante preferido es aceite vegetal hidrogenado tipo I (micronizado), más preferentemente aceite hidrogenado, desodorizado de semillas de algodón (disponible comercialmente de Karlshamns como Akofine NF™ (antes denominado Sterotex™)). Los lubricantes y deslizantes generalmente comprenden de 0.2 a 7.0% del peso total de las tabletas. Otros excipientes, como por ejemplo, agentes colorantes y pigmentos pueden también agregarse a las tabletas de la presente invención. Los agentes colorantes y pigmentos incluyen dióxido de titanio y tintes adecuados para los alimentos. Un agente colorante es un ingrediente opcional en la tableta de la presente invención, pero cuando se utiliza el agente colorante puede estar presente en una cantidad de hasta 3.5% del peso total de la tableta. Los saborizantes son opcionales en la composición y pueden elegirse de los aceites de sabor sintético y los aceites aromáticos y naturales, extractos de plantas, flores, frutas y similares y combinaciones de los mismos. Estos pueden incluir aceite de canela, aceite de gaulteria, aceite de menta, aceite de laurel, aceite de anís, aceite de eucalipto, aceite de tomillo. También son útiles como saborizantes la vainilla, el aceite de cítricos, que incluye limón, naranja, uva, lima y pomelo y esencia de frutas, que incluye manzana, banana, pera, durazno, fresa, frambuesa, cereza, ciruela, ananá, damasco y otras. La cantidad de sabor puede depender de un número de factores que incluyen el efecto organoléptico deseado. Generalmente, el saborizante estará presente en una cantidad de aproximadamente 0% a aproximadamente 3% (P/P)- Como se conoce en la técnica, las combinaciones de tabletas pueden ser granulados anhidros o granulados húmedos antes de formarse la tableta. El proceso de formación de la tableta en sí mismo es además estándar y se practica fácilmente para realizar una tableta a partir de la combinación deseada o mezcla de ingredientes en forma apropiada, usando una prensa convencional para tabletas.

Las tabletas de la presente invención pueden además estar recubiertas con una película para mejorar el sabor, para que sea fácil de tragar y de apariencia elegante. Un material de recubrimiento-película es hidroxipropil metilcelulosa HPMC, especialmente HPMC 2910 5mPa.s. Otros polímeros que forman una película adecuada también pueden utilizarse en la presente, que incluye hidroxipropilcelulosa y copolímeros de acrilato-metacrilato. Además, de un polímero que forma una película, el revestimiento de la película puede además incluir un plastificante (por ejemplo, propilenglicol) y opcionalmente un pigmento (por ejemplo, dióxido de titanio). La suspensión del revestimiento-película también puede contener talco como antiadhesivo. En las tabletas de liberación inmediata de acuerdo con la presente invención, el revestimiento de la película es un pequeño y en términos de peso es de menos de 3.5% (p/p) del peso total de la tableta. Las formas de dosificación preferidas son aquellas donde el peso de los núcleos recubiertos en el fármaco oscila de 40% a 60% del peso total de la forma de dosificación total, el del diluyente oscila de 20 a 40% y el del desintegrante oscila de 3 a 10%, el resto es de uno o más de los excipientes descritos precedentemente. A modo de ejemplo de una forma de dosificación oral que comprende 100 mg, de ¡traconazol, se puede dar la siguiente fórmula: núcleos azucarados 710-810 µm (malla de 20-25/192 mg) itraconazol (100 mg) HPMC 2910 5 mPa.s (150 mg) celulosa microcristalina (452 mg) aceite vegetal hidrogenado tipo I micronizado (6 mg) Utilizando los parámetros del proceso descrito precedentemente, se puede obtener un método conveniente de manufactura reproducible para preparar granulos que comprenden un núcleo de malla 20-25, una capa de recubrimiento del fármaco de un agente antifúngico y un polímero soluble en agua y una capa delgada polimérica de revestimiento de sellado. Los estudios farmacocinéticos muestran que los granulos así obtenidos tienen excelentes propiedades de disolución y de biodisponibilidad. Las formas de dosificación preferidas, de acuerdo con la presente invención, son aquellas de las cuales al menos el 85% del itraconazol disponible, se disuelve dentro de los 60 minutos cuando una forma de dosificación equivalentemente a 100 mg de itraconazol, según se establece en la prueba USP <711> en un aparato de disolución USP-2 bajo condiciones al menos tan estrictas como las siguientes: 900 ml de jugo gástrico artificial (1.8 g de NaCI, 6.3 ml de HCl concentrado y 9 g de polisorbato 20 diluido con agua destilada a 900 ml), 37°C con paletas que giran a 100 rpm. Se puede decir que las cápsulas que cumplen con la definición precedente, se disuelven más rápido y tienen Q>85% (60'). Preferentemente, las cápsulas, de acuerdo con la presente invención, se disuelven más rápido y tienen Q>85% (30').

EJEMPLO a) Solución 1 de pulverizado de ¡traconazol Un recipiente de acero inoxidable (10 I) se cargó con cloruro de metileno (4,722 kg) y etanol (3,137 kg) a través de un filtro (5 µ). Se agregaron itraconazol (300 g) e hidroxipropil metilcelulosa 2910 5 mPa.s (450 g), mientras se agitaba. La agitación de la solución de pulverizado de itraconazol continuó hasta que se obtuvo la disolución completa. b) Solución de pulverizado para revestimiento de sellado Un recipiente de acero inoxidable (5 I) se cargó con cloruro de metileno (291.6 g) y etanol (194.4 g), mientras se agitaba. Se agregó polietilenglicol 20000 (Macrogol 20000) (54 g) y la solución se agitó hasta lograr su homogeneidad. c) Proceso de recubrimiento del fármaco Un granulador de lecho fluidizado (Glatt, tipo WSG 1), equipado con una inserción (pulverizado de fondo) Wurster de 15.2 cm, se cargó con núcleos azucarados (575 g) de 710-810 µm) (malla de 20-25). Los núcleos se calentaron con aire caliente de aproximadamente 50°C. El volumen de aire fluidizante se controló mediante la apertura de la válvula de aire de salida a aproximadamente 45% de su máximo. La solución de pulverizado de ¡traconazol luego se pulverizó en los núcleos que se mueven en el aparato. La solución se pulverizó en una proporción de administración de aproximadamente 15 g. min"1 a una presión de aire atomizado de aproximadamente 1.9-2.0 bar (0.19-0.2 MPa). Cuando el proceso de pulverizado se completó, los núcleos recubiertos luego se secaron mediante provisión de aire seco de 60°C durante aproximadamente 2 minutos. Luego, los núcleos recubiertos se enfriaron en el aparato mediante provisión de aire seco de 20-25°C, durante aproximadamente de 10 a 20 minutos. El aparto se vació, los núcleos recubiertos con fármaco, se recolectaron y almacenaron en un tambor de acero inoxidable. d) Secado por microondas A fin de reducir los niveles disolventes residuales, los núcleos recubiertos luego se transfirieron a un procesador de vacío (Gral 25) equipado con un generador de microonda (Collette) e irradiado durante 1 hora a 25 kPa y de 1 a 1.2 kW. Los granulos se agitaron cada tres minutos para obtener un secado homogéneo. e) Proceso de revestimiento de sellado Se introdujeron núcleos de recubrimiento anhidros nuevamente en el granulador de lecho fluidizado, equipado con la inserción Wurster y calentado con aire seco de aproximadamente 50°C. La solución de pulverizado para revestimiento de sellado luego fue rociada sobre los núcleos de recubrimiento moviéndose en el aparato. La solución se roció en una proporción de administración de aproximadamente 15 g.min."1 a una presión de aire atomizado de aproximadamente 1.6 bar (0.16 MPa). Cuando el proceso de pulverizado se completó, los granulos se secaron mediante suministro de aire seco de 60°C durante 4 min. Los núcleos recubiertos se enfriaron en el aparato mediante suministro de aire seco de 20°-25°C durante aproximadamente 5 a 15 minutos. Se extrajeron los granulos del aparato y se almacenaron en contenedores adecuados. f) Rellenado de cápsulas Los granulos recubiertos del fármaco se colocaron como relleno de cápsulas de gelatina dura (tamaño 0), utilizando máquinas automáticas estándar para el rellenado de cápsulas (por ejemplo, Model GFK-1500, Hoffliger and Karg, Alemania). A fin de obtener cápsulas con una buena distribución de peso, la velocidad del rellenado de cápsulas se redujo a aproximadamente 75-85% de la velocidad máxima. Cada cápsula recibió granulos de aproximadamente 460 mg, equivalente a aproximadamente 100 mg de itraconazol. Utilizando los parámetros del proceso descritos precedentemente, se obtuvieron cápsulas de gelatina dura de 100 mg de itraconazol que reunían todos los requisitos, en particular las especificaciones de disolución. g) Propiedades de disolución Los estudios sobre disolución in vitro se desarrollarán en la formulación de la cápsula de 100 mg. El medio era 900 ml de jugo gástrico artificial (1.8 g de NaCI, 6.3 ml de HCl concentrado y 9 g de polisorbato 20 diluido con agua destilada a 900 ml) a 37°C en el aparato 2 (USP 23, disolución <711>, páginas 1791-1793 (paletas, a 100 rpm). h) Formulación de tabletas Luego del procedimiento descrito precedentemente, se preparó un lote de granulos con una proporción de peso-en-peso de (itraconazol): (HPMC 2910 5 mPa.s) = 1 :1.5 460 mg de granulos (que comprenden 192 mg de núcleos azucarados 710-850 µm; 100 mg de itraconazol y 150 mg de polímero) se combinaron con 452 mg de celulosa microcristalina y 6 mg de aceite vegetal hidrogenado tipo I (micronizado) y comprimido en un Exenterpress Courtois 27, que produce una tableta que tiene un peso nominal de 900 mg. i) Comparación con los granulos usando calor convencional Se puso a prueba un lote de granulos, según se prepara en el párrafo c) para niveles de diclorometano residual antes del secado y después dei secado a 60°C durante 8, 24, 32 y 48 horas en un secador al vacío (25 kPa).

Estado Concentración de diclorometano (ppm) Antes del secado 2.550 60°C, 8 h. 2.160 60°C, 24 h. 1.710 60°C, 32 h. 1.530 60°C, 48 h. 1.310 Las muestras de los granulos secados luego del procedimiento del párrafo d) produjeron los siguientes datos.

Estado Concentración de diclorometano (ppm) Antes del secado 2.550 1 h. <250

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un granulo que comprende a) un núcleo central, redondeado o esférico que tiene un diámetro de aproximadamente 710 a aproximadamente 1180 µm (malla 16-25); b) una película de recubrimiento de un polímero soluble en agua y un agente antifúngico y c) capa polimérica de revestimiento-sellado, que se caracteriza porque la concentración residual de diclorometano en dicho granulo es de menos de 600 ppm.

2.- Un granulo, de acuerdo con la reivindicación 1 , que está comprendido en peso en base al peso total del granulo: a) 35 a 60 por ciento del material de núcleo; b) 23 a 37 por ciento de un polímero soluble en agua; c) 15 a 25 por ciento de un agente antifúngico; y d) 2 a 4 por ciento de un polímero para revestimiento de sellado.

3.- Un granulo, de acuerdo con la reivindicación 2, donde el material del núcleo es un núcleo azucarado de 710-850 µm (malla 20-25), el polímero soluble en agua es hidroxipropil metilcelulosa y el agente antifúngico es itraconazol.

4.- Un granulo, de acuerdo con la reivindicación 3, donde la proporción peso a peso del agente antifúngico: polímero soluble en agua, es de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 1 :2.

5.- Un granulo, de acuerdo con la reivindicación 2, donde el polímero de revestimiento-sellado es polietilenglicol.

6.- Un granulo, de acuerdo con a la reivindicación 3, que comprende aproximadamente: a) 40 a 43 por ciento de núcleos azucarados, b) 30 a 35 por ciento de hidroxipropil metilcelulosa 2910 5 mPa.s. c) 20 a 25 por ciento de itraconazol o saperconazol; y d) 2 a 4 por ciento de polietilenglicol 20000.

7.- Una forma de dosificación farmacéutica que comprende una cantidad antifúngica efectiva de granulos, según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

8.- Una forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 7, donde la forma de dosificación es una cápsula de gelatina dura.

9.- Un proceso para preparar granulos, según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 que se caracteriza por lo siguiente, a) recubrir los núcleos azucarados que se pulverizan con una solución de un agente antifúngico y un polímero soluble en agua en un disolvente orgánico que comprende cloruro de metileno y etanol en un granulador de lecho fluidizado equipado con una inserción Wurster (pulverizado de fondo); b) secar los núcleos recubiertos al vacío mediante irradiación de dichos núcleos con radiación por microondas o por radio frecuencia; y c) revestir-sellar los núcleos secados mediante pulverizado de una solución de un polímero de revestimiento-sellado en un disolvente orgánico que comprende cloruro de metileno y etanol en un granulador de lecho fluidizado con una inserción Wurster (pulverizado de fondo).

10.- Granulos recubiertos con fármaco que se obtienen mediante un proceso, de acuerdo con la reivindicación 9.