CZ295502B6 - Antifungální peleta, způsob její přípravy a farmaceutická dávková forma s obsahem těchto pelet - Google Patents
Antifungální peleta, způsob její přípravy a farmaceutická dávková forma s obsahem těchto pelet Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295502B6 CZ295502B6 CZ19991398A CZ139899A CZ295502B6 CZ 295502 B6 CZ295502 B6 CZ 295502B6 CZ 19991398 A CZ19991398 A CZ 19991398A CZ 139899 A CZ139899 A CZ 139899A CZ 295502 B6 CZ295502 B6 CZ 295502B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- itraconazole
- pellets
- coating
- pellet
- percent
- Prior art date
Links
- 239000008188 pellet Substances 0.000 title claims abstract description 63
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 25
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 claims abstract description 62
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 claims abstract description 61
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 38
- 239000011162 core material Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 28
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims abstract description 27
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 25
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 25
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 23
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 12
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 8
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 8
- 239000000565 sealant Substances 0.000 claims description 8
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims description 8
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 31
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 16
- -1 1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl Chemical group 0.000 description 14
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 8
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 7
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 6
- HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 2-butan-2-yl-4-[4-[4-[4-[[(2s,4r)-2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3O[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 5
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 5
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 229950005137 saperconazole Drugs 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 3
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 2
- PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-1,2-ethanediol Chemical compound OCC(O)C1=CC=CC=C1 PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOLQKTGDSGKSKJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxypropan-2-ol Chemical compound CCOCC(C)O JOLQKTGDSGKSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(C)CO UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFEKANLLFQEKED-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxypropan-1-ol Chemical compound CC(C)OC(C)CO ZFEKANLLFQEKED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRABAEUHTLLEML-UHFFFAOYSA-N Butyl lactate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)O MRABAEUHTLLEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000004281 Eucalyptus maculata Species 0.000 description 1
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000017858 Laurus nobilis Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000220225 Malus Species 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 240000005561 Musa balbisiana Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 1
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 1
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000005212 Terminalia tomentosa Nutrition 0.000 description 1
- 244000125380 Terminalia tomentosa Species 0.000 description 1
- 240000006909 Tilia x europaea Species 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000010617 anise oil Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N butane-1,2-diol Chemical compound CCC(O)CO BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N butane-2,3-diol Chemical compound CC(O)C(C)O OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001191 butyl (2R)-2-hydroxypropanoate Substances 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940062672 calcium dihydrogen phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000010630 cinnamon oil Substances 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002242 deionisation method Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000009507 drug disintegration testing Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 1
- ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxyacetate Chemical compound CCOC(=O)CO ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-ZPGVKDDISA-N itraconazole Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-ZPGVKDDISA-N 0.000 description 1
- 229940079302 itraconazole 200 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 229940063138 sporanox Drugs 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010678 thyme oil Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Antifungální peleta obsahující (a) centrální zaoblené nebo kulovité jádro; (b) potahový film z ve vodě rozpustného polymeru a intrakonazolu, a (c) těsnicí potahovou polymerní vrstvu. Jádro pelety je tvořeno kuličkami cukru o průměru 250 až 355 .mi.m, tj. 45 až 60 mesh. Způsob přípravy těchto pelet, při němž se a) kuličky cukru o výše uvedeném zrnění potahují rozprašováním roztoku intrakonazolu a ve vodě rozpustného polymeru v organickém rozpouštědle sestávajícím z methylenchloridu a ethanolu v granulátoru s fluidním ložem vybaveném Wursterovou vložkou pro rozprašování zespodu; b) získaná potažená jádra se suší a c) sušená jádra se potahují rozprašováním roztokem těsnicího potahového polymeru v organickém rozpouštědle sestávajícím z methylenchloridu a ethanolu v granulátoru s fluidním ložem vybaveném Wursterovou vložkou pro rozprašování zespodu. Farmaceutická dávková forma obsahující účinné antifungální množství těchto pelet.ŕ
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká antifungální pelety obsahující itrakonazol, způsobu její přípravy a farmaceutické dávkové formy s obsahem těchto pelet. Jednotková farmaceutická dávková forma podle vynálezu může být podávána pacientovi, trpícímu houbovou infekcí, jednou deirně.
Dosavadní stav techniky
Rozvoji účinných farmaceutických kompozicí s azolovými fungicidními látkami, jako je itrakonazol, je značně bráněno tím, že uvedené fungicidní látky jsou pouze velmi mírně rozpustné ve vodě. Rozpustnost a biologická dostupnost uvedených sloučenin může být zvýšena uvedením do komplexu s cyklodextriny nebo jejich deriváty, jak je popsáno ve WO 85/02767 a US 4 764 604.
V přihlášce WO 94/052632, zveřejněné 17. března 1994, jsou popsány kuličky, které mají cukrové jádro 25-30 mesh (600-710 pm) potažené fungicidní látkou, ještě přesněji itrakonazolem (nebo saperkonazolem), a polymerem, ještě přesněji hydroxypropylmethylcelulózou. Dokončení je těsnicím potahem ve formě filmu a proto jsou tato jádra označována jako kuličky. Kuličky jsou plněny do kapslí vhodných pro orální podání. Itrakonazol se snadněji uvolňuje z povrchu potažených kuliček, což vede ke zlepšené biodostupnosti itrakonazolu (nebo saperkonazolu) oproti známým orálním dávkovým formám itrakonazolu.
Příprava potažených kuliček, jak je popsána ve WO 94/05263, vyžaduje speciální postupy a speciální vybavení pro vystavěné zařízení. Skutečně, kuličky popsané ve známém stavu techniky jsou připraveny poměrně složitým postupem vyžadujícím hodně manipulačních kroků. Zaprvé, roztok pro množství fungicidního prostředku a hydrofílního polymeru, zejména hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC) ve vhodném rozpouštědlovém systému. Vhodný rozpouštědlový systém obsahuje směs methylenchloridu a alkoholu. Uvedená směs by měla obsahovat alespoň 50 % hmotnostních methylenchloridu působících jako rozpouštědlo pro léčivou substanci. Jelikož se hydroxypropylmethylcelulóza nerozpouští v methylenchloridu úplně, musí se přidat alespoň 10% alkoholu. Dále jsou cukrová jádra (25-30 mesh) potažena léčivem vgranulátoru s fluidním ložem, vybaveném vstupem rozstřikování u dna. Nejen rychlost rozprašování by měla být opatrně regulována, ale rovněž je podstatná regulace teploty na fluidním loži granulátoru. Tento postup proto vyžaduje řadu regulací ktomu, aby se získal reprodukovatelně produkt s dobrou kvalitou. Nicméně tento postup adekvátně, ale stále pouze částečně, řeší problém zbytkových organických rozpouštědel, jako je methylenchlorid a methanol nebo ethanol, které jsou přítomny v povlaku. K odstranění rozpouštědel, které by mohly zůstat v léčivu potaženém meziproduktem, je požadován další krok sušení. Potom je aplikován přilnavý povlak.
Ve WO 94/05263 se dále uvádí, že značnou důležitost má velikost jádra. Na jednu stranu, pokud jsou jádra příliš veliká, je menší celková plocha povrchu dostupná pro nanesení potahové vrstvy léčiva, což vede k tlustějším potahovým vrstvám. Tím se zvyšují problémy při výrobní procesu, neboť je nezbytný krok intenzivního sušení k redukci množství zbytkového rozpouštědla v potahové vrstvě. Podmínky intenzivního sušení mohou naopak způsobit uvolňování léčiva z pelet, a tudíž by měly být během výrobního postupu maximálně redukovány. Na druhou stranu, malá jádra mají větší celkový povrch dostupný k potažení, a z toho plynou slabší potahové vrstvy. V důsledku toho se může použít ke snížení obsahů zbytkových rozpouštědel daleko méně intenzivní krok sušení. Jádra, která byla příliš malá, např. 300-600 pm (30-35 mesh), však měla tu nevýhodu, že vykazovala značnou tendenci ke shlukování se během potahování. Z toho bylo vyvozeno, že jádra o velikosti 600-710 pm (25-30 mesh) reprezentují optimální velikost, kdy ani shlukování, ani krok intenzivního sušení přílišně neomezují výrobní postup.
-1 CZ 295502 B6
Asi 460 mg kuliček, což odpovídá asi 100 mg itrakonazolu, bylo plněno do tvrdých želatinových kapslí (velikost 0) a dvě z těchto kapslí byly podávány jednou denně pacientovi, který trpěl plísňovou infekcí. Celková hmotnost léčiva přijatého denně takto odpovídala 2 x (460 + 97) «1010 mg. Kapsle jsou komerčně dostupné v mnoha zemích pod obchodní známkou Sporanox™. Aby se dosáhlo požadovaného protiplísňového účinku, je naneštěstí podstatné, aby byly přijaty dvě kapsle na konci jídla. Je tedy vysoce žádoucí mít farmaceutickou dávkovou formu, jejíž jedna jednotka obsahuje požadovanou denní dávku účinné složky, namísto dvou takových j ednotek.
Itrakonazol, nebo (±)-cis-4-[4-[4-[4—[[2-(2,4-dichlorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-
1.3- dioxolan-yl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(l-methoxypropyl)-3Hl,2,4-triazol-3-on, je širocespektrová fungicidní sloučenina, vyvinutá pro orální, parenterální a topické použití, a je popsána v US 4 267 179. Její difluor-analog, saperkonazol, nebo (±)-cis4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolanyl]methoxy]fenyl]-l-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(l-methoxypropyl)-3H-l,2,4-triazol3-on, má zlepšenou účinnost proti Aspergillus spp. a je popsán v US 4 916 134. Oba, itrakonazol i saperkonazol, sestávají ze směsi čtyř diastereoizomerů, jejichž příprava a využitelnost je popsána ve WO 93/19061: diastereoizomery itrakonazolu a saperkonazolu jsou označeny [2R-[2a,4a,4(Rx)]], [2R-[2a,4a,4(Sx)j], [2S-[2a,4a,4(Sx)J], [2S-[2a,4oc,4(Rx)]J. Termín „itrakonazol“, jak se zde používá, je třeba interpretovat široce a zahrnuje formy volné báze a farmaceuticky přijatelné adiční soli itrakonazolu, nebo jeden z jeho stereoizomerů, nebo směs jeho dvou nebo tří stereoizomerů. Preferovanou sloučeninou itrakonazolu je (±)-(cis)forma volné báze. Kyselé adiční formy mohou být získány reakcí bazické formy s příslušnou kyselinou. Příslušné kyseliny zahrnují, například, anorganické kyseliny, jako jsou halogenvodíkové kyseliny, např. kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková; kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné, nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, propanová, hydroxyoctová, 2-hydroxypropanová, 2-oxopropanová, ethandiová, propandiová, butandiová, (Z)-butendiová, (E)-butendiová, 2-hydroxybutandiová, 2,3-dihydroxybutandiová, 2-hydroxy-
1.2.3- propantrikarboxylová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, 4-methylbenzylsulfonová, cyklohexansulfamová, 2-hydroxybenzoová, 4-amino-2-hydroxybenzoová a podobné kyseliny.
Je třeba poznamenat, že terapeuticky účinné plazmové hladiny itrakonazolu mohou být udržovány snadněji po alespoň 24 hodin, jako svém poločasu, ty jsou dostatečně vysoké. Podmínkou je, že itrakonazol musí být bohatý na plazmu. Absorpce rozpuštěného itrakonazolu z žaludku není sama o sobě problémem. Proto nejsou potřeba dávkové formy s postupným uvolňováním itrakonazolu, forma s okamžitým uvolňováním to bude dělat stejně dobře. Jinými slovy, hlavní problém s podáváním itrakonazolu v terapeuticky účinných množstvích se na prvním místě týká zajištění, aby v roztoku zůstalo dostatečné množství itrakonazolu dostatečně dlouho, aby se dostalo do oběhu, a nepřeměnilo se na formu, která není snadno biodostupná, konkrétně krystalický itrakonazol (který se tvoří například tehdy, když se itrakonazol vysráží ve vodném prostředí).
Neočekávaně bylo zjištěno, že pelety, vhodně menší než ty popsané ve WO 94/05263 a s dobrou biodostupností, mohou být v podstatě snadno vyráběny. V těchto nových peletách je objem jádra příslušně menší, než kuliček známých ze stavu techniky, a celkový objem 200 mg itrakonazolové dávky může být nyní plněn do jedné, namísto do dvou kapslí. Dále je celková hmotnost léčiva podávaného denně menší než 1010 mg.
-2CZ 295502 B6
Podstata vynálezu
Prvním aspektem předmětu vynálezu je antifungální peleta obsahující (a) centrální zaoblené nebo kulovité jádro;
(b) potahový film z ve vodě rozpustného polymeru a itrakonazolu, a (c) těsnicí potahovou polymemí vrstvu, jejíž podstata spočívá v tom, že jádro je tvořeno kuličkami cukru o průměru 250 až 355 pm, tj. 45 až 60 mesh.
Výhodná provedení prvního aspektu předmětu vynálezu zahrnují následující subaspekty:
- peleta obsahuje hmotnostně, vztaženo na celkovou hmotnost pelety:
(a) 10 až 25 procent materiálu jádra;
(b) 39 až 60 procent ve vodě rozpustného polymeru;
(c) 26 až 40 procent itrakonazolu; a (d) 4 až 7 procent těsnicího potahového polymeru;
- ve vodě rozpustným polymerem je hydroxypropylmethylcelulóza;
- hmotnostní poměr itrakonazolu k ve vodě rozpustnému polymeruje 1:1 až 1:2;
- těsnicím potahovým polymerem je polyethylenglykol;
- peleta obsahuje
a) 16,5 až 19 procent cukrových jader,
b) 43 až 48 procent hydroxypropylmethylcelulózy 2910 5 mPa.s,
c) 29 až 33 procent itrakonazolu a
d) 5 až 6 procent polyethylenglykolu 20 000.
Druhým aspektem předmětu vynálezu je farmaceutická dávková forma, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje účinné antifungální množství pelet podle prvního aspektu předmětu vynálezu.
Ve výhodném provedení je touto dávkovou formou tvrdá želatinová kapsle.
Třetím aspektem předmětu vynálezu je způsob přípravy pelet podle prvního aspektu předmětu vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se
a) kuličky cukru o změní 250 až 355 pm, tj. 45 až 60 mesh, potahují rozprašováním roztoku itrakonazolu a ve vodě rozpustného polymeru v organickém rozpouštědle sestávajícím z methylenchloridu a ethanolu v granulátoru s fluidním ložem vybaveném Wursterovou vložkou pro rozprašování zespodu;
b) získaná potažená jádra se suší a
c) sušená jádra se potahují rozprašováním roztokem těsnicího potahového polymeru v organickém rozpouštědle sestávajícím z methylenchloridu a ethanolu v granulátoru s fluidním ložem vybaveném Wursterovou vložkou pro rozprašování zespodu.
Předložený vynález tedy poskytuje farmaceutické kompozice itrakonazolu a ve vodě rozpustného polymeru, které mohou být podávány pacientovi, trpícímu plísňovou infekcí, přičemž jediná taková dávková forma může být podávána jednou denně. Dávkové formy zahrnují terapeuticky účinné množství nových pelet, jak je popsáno podrobněji dále.
Pelety, kuličky nebo jádra o rozměrech zmíněných výše mohou být získány proséváním přes nominální standardy testovacích sít, jak jsou popsány v CRC Handbook, 64. vyd., strana F-114. Nominální standardní síta jsou charakterizována jako mesh/šířka oka (pm), DIN 4188 (mm), ASTME 11-70 (č) Tyler(R) (mesh) nebo BS410 (mesh) standardní hodnoty. V tomto popisu a patentových nárocích je velikost částic uvedena odkazem na mesh/šířku oka v pm a na odpovídající síto č. ASTM El 1-70 standardu.
-3 CZ 295502 B6
Cukry vhodné pro použití jako jádra v peletách podle předloženého vynálezu jsou rozmanité, stou podmínkou, že jsou farmaceuticky přijatelné a mají vhodné rozměry uvedené výše a pevnost. Příklady takových cukrů glukóza, ramnóza, galaktóza, laktóza, sacharóza, mannitol, sorbitol, dextrin a maltodextrin.
Zejména výhodný materiál vhodný pro použití jako jádra v peletách podle předloženého vynálezu je reprezentován kuličkami z cukru o rozměrech 45-60 mesh (asi 250-355 pm) (podle USP 22/NF XVII, str. 1989), které sestávají z 62,5 % až 91,5 % (hmotn./hmotn.) sacharózy, a zbytek je škrob nebo také dextriny, a které jsou farmaceuticky inertní nebo neutrální. Tato jádra jsou rovněž známa ve stavu techniky jako neutrální pelety.
Ve vodě rozpustným polymerem v peletách podle předloženého vynálezu je polymer, který má zjevnou viskozitu 1 až 100 mPa.s, když se rozpustí ve 2% vodném roztoku při 20 °C. Například ve vodě rozpustný polymer může být vybrán ze skupiny obsahující
- alkylcelulózy, j ako j e methylcelulóza,
- hydroxyalkylcelulózy, jako je hydroxymethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a hydroxybutylcelulóza,
- hydroxyalkyl-alkylcelulózy, jako je hydroxyethylmethylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza,
- karboxyalkylcelulózy, j ako j e karboxymethylcelulóza,
- soli alkalických kovů karboxyalkylcelulóz, j ako j e sodná karboxymethylcelulóza,
- karboxyalkylalkylcelulózy, j ako j e karboxymethylethylcelulóza,
- estery karboxyalkylcelulózy,
- škroby,
- pektiny, j ako j e sodný karboxymethylamylopektin,
- deriváty chitinu, j ako j e chitosan,
- polysacharidy, jako je kyselina alginová, její soli s alkalickými kovy a amonné soli, karagenany, galaktomanany, traganty, agar-agar, arabská guma, guar-gum a xanthan-gum,
- polyakrylové kyseliny a j ej ich soli,
- polymethakrylové kyseliny a jejich soli, methakrylátové kopolymery,
- polyvinylalkoholy,
- polyvinylpyrrolidon, kopolymery polyvinylpyrrolidonu s vinylacetátem,
- polyalkylenoxidy, jako je polyethylenoxid a polypropylenoxid a kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu.
Neuvedené polymery, které ale jsou farmaceuticky přijatelné a mají vhodné fyzikálně-chemické vlastnosti, jak jsou definovány dříve, jsou stejně vhodné pro přípravu částic podle předloženého vynálezu.
Těsnicí vrstva potahující léčivo přednostně obsahuje ve vodě rozpustný polymer, jako je hydroxypropylmethylcelulóza (Methocel(R), Pharmacoat(R), polymethakrylát (Eudragit É(R)), hydroxypropylcelulóza (Klucel(R)), nebo polyvinylpyrrolidon (povidon). Výhodnými ve vodě rozpustnými polymery jsou hydroxypropylmethylcelulóza, HPMC. HPMC obsahuje hydroxypropylskupiny a methoxyskupiny postačující k tomu, aby byla ve vodě rozpustná, Obecně jsou ve vodě rozpustné takové HPMC, které mají stupeň methoxy-substituce od asi 0,8 do asi 2,5 a substituci hydroxypropyl-molámí od asi 0,05 do asi 3,0. Stupeň methoxy-substituce označuje průměrný počet methyletherových skupin přítomných v anhydroglukózové jednotce molekuly celulózy. Hydroxypropyl-molámí substituce označuje průměrný počet molů propylenoxidu, které reagovaly s každou anhydroglukózovou jednotkou molekuly celulózy. Hydroxypropylmethylcelulóza má ve Spojených státech upravené jméno hypromellóza (viz Martindale, The Extra
-4CZ 295502 B6
Pharmacopoeia, 29. vyd., str. 1435). Výhodně se použije hydroxypropylmethylcelulóza s nízkou viskozitou, tedy asi 5 mPa.s, jako hydroxypropylmethylcelulóza 2910 5 mPa.s. Ve čtyřčíslicovém čísle „2910, označují první dvě číslice průměrný procentní počet methoxyskupin, a třetí a čtvrtá číslice průměrné procentní složení hydroxypropoxylových skupin. 5 mPa.s je hodnota označující zdánlivou viskozitu 2% vodného roztoku při 20 °C.
Vhodné HPMC zahrnují ty, které mají viskozitu od asi 1 do asi 100 mPa.s, v konkrétní formě asi 3 až asi 15 mPa.s, přednostně asi 5 mPa.s. Nej výhodnějším typem HPMC, která má viskozitu 5 mPa.s, je komerčně dostupná HPMC 2910 5 mPa.s.
Optimální výsledky disoluce itrakonazolu jsou získány, pokud je itrakonazol přítomen ve stavu pevné disperze nebo roztoku, což lze potvrdit diferenční skenovací kalorimetrií.
Zvláště výhodný poměr itrakonazolu k HPMC 2910 5 mPa.s je asi 1:1,5 (nebo 2:3). Hmotnostní poměr itrakonazolu k jiným ve vodě rozpustným polymerům lze stanovit jednoduchým experimentem. Nižší hranice je stanovena praktickými hledisky. Nicméně v uvedeném terapeuticky účinném množství itrakonazolu (od asi 50 mg do asi 300 mg, výhodně asi 200 mg na den), je nižší hranice poměru stanovena maximálním množstvím směsi, které může být zpracováno na dávkovou formu praktické velikosti. Když je relativní množství ve vodě rozpustného polymeru příliš vysoké, absolutní množství směsi, které bude zpracováno do jedné kapsle nebo tablety, potřebné k dosažení terapeutického účinku, bude také vysoké. Kapsle mají například maximální objem asi 0,95 ml (velikost 00) a pelety z toho mohou tvořit maximálně 70 % (hmotn./obj.), což odpovídá hmotnosti kolem 0,665 g. Nižší hranice obsahu itrakonazolu k hydroxypropyl-methylcelulóze tedy bude asi 1:12 (50 mg itrakonazolu + 600 mg ve vodě rozpustného polymeru).
Na druhou stranu, pokud je poměr příliš vysoký, to znamená obsah itrakonazolu je relativně vysoký ve srovnání s obsahem ve vodě rozpustného polymeru, potom existuje riziko, že se itrakonazol dostatečně nerozpustí v polymeru rozpustném ve vodě, a tudíž se nedocílí požadované biodostupnosti. Horní hranice 1:1 je dána tou skutečností, že bylo pozorováno, že se při výše uvedeném poměru nerozpustil všechen itrakonazol v HPMC. Usuzuje se, že horní hranice 1:1 je pro konkrétní ve vodě rozpustné polymery předpokládaná. Poněvadž se toto snadněji stanoví, ale vzhledem k tomu, že je třeba vzít v úvahu i dobu experimentu, jsou i pevné disperze, kde je poměr léčiva:polymeru větším poměrem než 1:1, míněny jako zahrnuté do rozsahu předloženého vynálezu.
Léčivá potahovací vrstva pelet, jak je popsána výše, může dále obsahovat jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipiens, jako jsou například plastifíkátory, ochucovadla, barviva, konzervační látky a podobné. Uvedené excipienty/pomocné látky by měly být inertní, jinými slovy, neměly by vykazovat jakoukoliv degradaci nebo rozklad za výrobních podmínek.
V běžných složeních itrakonazokHPMC 2910 5 mPa.s je obsah plastifíkátoru výhodně malý, od 0 % do 15 % (hmotn./hmotn.), výhodně menší než 5 % (hmotn./hmotn.), ještě výhodněji 0 % (hmotn./hmotn.). Pokud se uvažují jiné ve vodě rozpustné polymery, potom jsou plastifíkátory použity v různých, často vyšších množstvích. Vhodné plastifíkátory jsou farmaceuticky přijatelné a zahrnují nízkomolekulámí polyalkoholy jako je ethylenglykol, propylenglykol, 1,2-butylenglykol, 2,3-butylenglykol, styrenglykol; polyethylenglykoly, jako je diethylenglykol, triethylenglykol, tetraethylenglykol; jiné polyethylenglykoly, které mají molekulovou hmotnost nižší než 1,000/g/mol; polypropylenglykoly, které mají molekulovou hmotnost nižší než 200 g/mol; glykolethery jako je monopropylenglykolmonoizopropylether; propylenglykolmonoethylether; diethylenglykolmonoethylether; plastifíkátory esterového typu, jako je sorbitollaktát, ethyllaktát, butyllaktát, ethylglykolát, allylglykolát; a aminy, jako je monoethynolamin, diethanolamin, triethanolamin, monoizopropanolamin; triethylentetramin, 2-amino-2-methyl-l,3-propandiol a podobné. Z těchto se dává přednost nízkomolekulámím polyethylenglykolům, ethylenglykolu, nízkomolekulámím polypropylenglykolům a zejména propylenglykolu.
-5CZ 295502 B6
Utěsňující potahová polymemí vrstva je aplikována na léčivem potažené jádro k bránění slepení pelet, které by mohlo mít nežádoucí vliv na průvodní snížení disoluční rychlosti a biodostupnosti. Přednostně se jako utěsňující potahová polymemí vrstva používá tenká vrstva polyethylenglykolu (PEG), zejména polyethylenglykolu 20 000 (Macrogol 20 000).
Dále mohou pelety podle předloženého vynálezu obsahovat různé přísady, jako jsou zahušťovadla, mazadla, povrchově aktivní látky, konzervační látky, komplexační a chelatační činidla, elektrolyty nebo jiné účinné přísady, jako protizánětlivé látky, antibakteriální látky, dezinfekční prostředky nebo vitaminy.
Pelety podle předloženého vynálezu mohou být běžně formulovány do různých farmaceuticky přijatelných forem. Vhodné dávkové formy zahrnují účinné fungicidní množství pelet, jak jsou popsány výše. Přednostně jsou pelety plněny do tvrdých želatinových kapslí tak, že je k dispozici množství například 100 nebo 200 mg účinné složky na dávkovou formu. Například tvrdé želatinové kapsle o velikosti 00 jsou vhodné pro vytvoření pelet obsahujících 29 až 33 procent hmotnostně itrakonazolu, což je ekvivalentní asi 200 mg účinné složky.
Pelety podle předloženého vynálezu se běžně připravují následujícím postupem. Povlékací roztok léčiva se připraví rozpuštěním ve vhodném rozpouštěcím systému příslušného množství fungicidní látky a ve vodě rozpustného polymeru. Vhodný rozpouštěcí systém obsahuje směs methylenchloridu a alkoholu, výhodně ethanolu, který může být denaturovaný, například butanonem. Uvedená směs by měla obsahovat alespoň 50 % hmotnostních methylenchloridu působícího jako rozpouštědlo pro léčivou substanci. Pokud se hydroxypropylmethylcelulóza nerozpouští úplně v methylenchloridu, přidá se alespoň 10 % alkoholu. Přednostně se používá vpovlékacím roztoku relativně malý poměr methylenchloridu/alkoholu, např. je poměr methylenchlorid/ethanol v rozmezí od 75/25 (hmotn./hmotn.) do 55/45 (hmotn./hmotn.), konkrétně asi 60/40 (hmotn./hmotn). Množství pevných látek, tedy fungicidní látky a ve vodě rozpustného polymeru, v potahovacím roztoku léčiva, leží v rozmezí od 7 do 10 % (hmotn./hmotn.) a nejvýhodněji je kolem 8,7 %.
Způsob povlékání léčiva (v průmyslovém měřítku) se běžně provádí v granulátoru s fluidizovaným ložem (např. typu Glatt WSG-30 nebo GPCG-30), vybaveném Wurster vložkou se spodním rozstřikováním (např. Wurster vložka 18 palců). V laboratorním měřítku se může postup provádět Glatt typem WSG-1 s ópalcovou spodní vložkou. Obvykle zpracovatelské parametry závisí na použitém zařízení.
Rychlost rozprašování by měla být řízena opatrně. Příliš nízká rychlost rozprašování může způsobit určité sušení rozstřikovaného léčivého povlékacího roztoku a výsledkem je ztráta produktu. Příliš vysoká rychlost rozprašování způsobí převlhčení s následnou aglomerací. Aglomerace je nejvážnějším problémem, nižší rychlosti rozprašování lze použít jako výchozí, potom se zvyšuje, jak postup povlékání postupuje, a pelety rostou větší.
Tlak rozprašovacího vzduchu, kterým je nanášen léčivý povlékací roztok, ovlivňuje také provedení potahu. Nízký tlak rozprašovacího vzduchu má za následek tvorbu větších kapiček a zvýšenou snahu aglomerovat. Vysoký tlak rozprašovacího vzduchu mohl zřejmě vnést riziko do sprejového sušení roztoku léčiva, ale bylo zjištěno, že to není problémem. Proto může být tlak rozprašovacího vzduchu nastaven co nejblíže maximálním hodnotám.
Objem vzduchu ve vznosu může být monitorován ovládáním ventilu pro výstup vzduchu ze zařízení a měl by být nastaven takovým způsobem, aby byla zajištěna optimální cirkulace pelet. Příliš nízký objem vzduchu způsobí nedostatečnou fluidizaci pelet; příliš velký objem vzduchu bude zasahovat do cirkulace pelet vzhledem k protiproudům vzduchu vznikajícím v zařízení. V předloženém postupu byly optimální podmínky získány otevřením ventilu pro výstup vzduchu na asi 50 % svého maxima a postupným zvětšováním jeho otvoru na asi 60 % maxima při probíhajícím postupu potahování.
-6CZ 295502 B6
Postup potahování se výhodně provádí použitím vstupní teploty vzduchu v rozmezí od asi 50 °C do asi 55 °C. Vyšší teploty mohou urychlit postup, ale mají tu nevýhodu, že odpařování rozpouštědla je tak rychlé, že potahovací kapalina není nanášena jednotně na povrch pelet, a to má za následek tvorbu léčivé potahové vrstvy s velkou porézností. Jak se zvyšuje sypný objem potažených pelet, rozpad léčiva se výrazně snižuje na nepřijatelnou úroveň. Obvykle optimální teplota zpracování dále závisí na použitém zařízení, na povaze jádra a na fungicidním činidle, na objemu šarže, rozpouštědle a rychlosti rozstřikování.
Nastavení parametrů pro optimální výsledky potahování jsou podrobněji popsány v následujících příkladech. Pokud probíhá postup potahování za těchto podmínek, pak, jak bylo zjištěno, vede k velice reprodukovatelným výsledkům.
Aby se snížilo množství zbytkového rozpouštědla v léčivé potahovací vrstvě, je jádro potažené léčivem běžně sušeno v jakémkoliv vhodném zařízení pro sušení. Dobré výsledky lze získat použitím vakuové bubnové sušičky pracující při teplotě od asi 60 °C do asi 90 °C, přednostně kolem 80 °C, a sníženém tlaku v rozmezí od asi 150 do 400mbar (15-40 kPa), výhodně 200 až 300 mbar (30-30 kPa), po alespoň 24 hodiny, výhodně kolem 36 hodin. Vakuová bubnová sušička běžně rotuje svou minimální rychlostí, jako 2 až 3 otáčky za minutu. Po usušení jsou jádra potažená léčivem proseta.
Utěsňující potahová polymerní vrstva je aplikována na léčivem potažená jádra v granulátoru s fluidním ložem s Wurster vložkou pro spodní rozprašování. Potahovací roztok může být připraven rozpuštěním příslušného množství utěsňujícího potahujícího polymeru ve vhodném rozpouštědlovém systému. Takovým systémem je, například, směs methylenchloridu a alkoholu, výhodně ethanolu, který může být denaturován s, například, butanonem. Použitý poměr methylenchlorid/alkohol má být podobný poměru použitému při postupu potahování léčivem, a proto je v rozmezí od asi 75/25 (hmotn./hmotn.) do asi 55/45 (hmotn./hmotn.) a zejména je asi 60/40 (hmotn./ hmotn.). Množství utěsňujícího polymeru v rozprašovacím roztoku je v rozmezí od 7 do 12 % (hmotn./hmotn.) a přednostně je kolem 10 %. Rozprašovací roztok se výhodně míchá v průběhu postupu potahování. Nastavení parametrů pro provádění tohoto posledního kroku je v podstatě shodné s parametry použitými při postupu potahování léčivem. Příslušné podmínky jsou popsány podrobněji v připojených příkladech.
Další krok sušení může být vyžadován po nanesení utěsňující potahovací polymerní vrstvy. Přebytek rozpouštědel se může snadněji odstranit při provozu zařízení za použití nastavených parametrů po asi 5 až 15 minutách po ukončení nanášení rozprašováním.
Oba postupy, potahování léčivem a potahování utěsňovacím polymerem, se přednostně provádějí pod inertní atmosférou, například dusíku. Zařízení pro potahování by mělo být přednostně uzemněno a opatřeno vhodným systémem pro odebírání rozpouštědla, obsahujícím účinný kondenzační systém.
Léčivem potažené a utěsněné pelety mohou být plněny do tvrdých želatinových kapslí při použití standardních strojů pro automatické plnění kapslí. Vhodným uzemněním a zařízením pro deionizaci lze výhodně zabránit vzniku elektrostatických nábojů.
Rychlost plnění kapslí může ovlivnit distribuci hmotnosti a měla by být monitorována. Dobré výsledky se získají, pokud zařízení pracuje při asi 75% až 85% maximální rychlosti, a v mnoha případech tehdy, pokud pracuje na plnou rychlost.
Farmaceutické dávkové formy pro orální podání, jako jsou tablety, jsou uvažovány také. Mohou být vyráběny běžnými tabletovacími technikami s běžnými přísadami nebo excipienty a na běžných tabletovacích strojích. Dále, lze je vyrábět s nízkými náklady, tvar tablet může být kulatý, oválný nebo podlouhlý. Aby se pacientovi usnadnilo polykání velkých dávkových forem, je výhodné vytvořit tablety ve vhodném tvaru. Tablety, které mohou být pohodlně polykány, jsou
-7CZ 295502 B6 proto přednostně protáhlého, spíše než kulatého tvaru. Zejména výhodné jsou bikonvexní oblé tablety. Jak bude diskutováno dále podrobněji, dále se i filmový potah na tabletě podílí na tom, aby se mohla snadno polykat.
Tablety, které uvolňují bezprostředně fungicidní činidlo během orálního použití, a které mají dobrou biologickou dostupnost, jsou v takovém případě označeny jako tablety rychle se rozpadající v žaludku (okamžité uvolňování), a tak částice, které jsou uvolňovány, jsou udržovány vzájemně od sebe, takže se nemohou shlukovat, poskytují místně vysoké koncentrace fungicidního činidla a možnost, že se léčivo vysráží (biologická dostupnost). Požadovaného účinku lze dosáhnout homogenní distribucí uvedených částic ve směsi s dezintegračním prostředkem a ředidlem.
Vhodnými dezintegračními prostředky jsou ty, které mají velký koeficient expanze, jejich příklady jsou hydrofilní, nerozpustné nebo ve vodě špatně rozpustné nesítěné polymery, jako je krospovidon (zesítěný polyvinylpyrrolidon) a kroskarmelóza (zesítěná sodná karboxymethylcelulóza). Obsah dezintegrační látky v tabletách s okamžitým uvolňováním podle předloženého vynálezu leží běžně v rozmezí od asi 3 do asi 15 % (hmotn./hmotn.) a přednostně je asi 7 až 9 %, konkrétně asi 8,5 % (hmotn./hmotn.). Toto množství má tendenci být vyšší, než je to obvyklé v tabletách, aby se zajistilo, aby byly částice naneseny ve velkém objemu žaludečních obsahů při zažívání. Jelikož jsou dezintegrační látky ve své povaze používány pro formulace s postupným uvolňováním, když se používají hromadně, je výhodné je ředit inertní substancí nazvanou ředidlo nebo plnivo.
Řada materiálů může být použita jako ředidla nebo plniva, příkladem jsou sprejově sušená nebo bezvodá laktóza, sacharóza, dextróza, mannitol, sorbitol, škrob, celulóza (jako mikrokrystalická celulóza Avicel™), dehydratovaný nebo bezvodý dihydrogenfosforečnan vápenatý, a jiné známé ze stavu techniky, nebo jejich směsi monohydrátu laktózy (75 %) s mikrokrystalickou celulózou (25 %), která je komerčně dostupná jako Microcelac™. Obsah ředidla nebo plniva v tabletách je běžně v rozmezí od asi 20 % do asi 40 % (hmotn./hmotn.) a přednostně leží v rozmezí od asi 25 % do asi 32 % (hmotn./hmotn.).
Tablety mohou obsahovat řadu z jedné nebo více dalších běžných pomocných prostředků, jako jsou pojivá, pufrovací činidla, mazadla, klouzadla, zahušťovací látky, sladidla, ochucovadla a barviva. Některé pomocné látky mohou sloužit více účelům.
Mazadla a klouzadla mohou být použita při výrobě určitých dávkových forem, a obvykle se používají při výrobě určitých dávkových forem, a obvykle se používají při výrobě tablet. Příklady mazadel a klouzadel jsou hydrogenované rostlinné oleje, jako je hydrogenovaný olej z bavlníkových semen, stearát hořečnatý, kyselina stearová, laurylsulfát sodný, laurylsulfát hořečnatý, koloidní silika, talek, jejich směsi a další, známé ze stavu techniky. Zajímavými mazadly a klouzadly jsou stearát hořečnatý, a směsi stearátu hořečnatého s koloidní silikou. Preferovaným mazadlem je hydrogenovaný rostlinný olej typu I (mikronizovaný), ještě výhodněji hydrogenovaný, deodorizovaný olej z bavlníkových semen (komerčně dostupný od Karlshamns jako Akofine NF™ formálně zvaný Sterotex™). Klouzadla a mazadla obvykle představují 0,2 až 7,0 % z celkové hmotnosti tablety.
Další pomocné látky, jako jsou barvicí činidla a pigmenty, mohou být rovněž přidávány do tablet podle předloženého vynálezu. Barvicí činidla a pigmenty zahrnuji oxid titaničitý a barviva vhodná pro potraviny, barvicí činidlo je volitelnou složkou tablety podle předloženého vynálezu, ale pokud se použije, pak může být barvicí činidlo přítomno v množství do 3,5 %, vztaženo na celkovou hmotnost tablety.
Ochucovadla jsou ve složení volitelně, a jsou vybrána ze syntetických ochucovacích olejů a ochucovacích aromatických nebo přírodních olejů (silicí), extraktů z listů rostlin, z květů, plodů a tak dále, a jejich kombinací. Tyto mohou zahrnovat skořicovou silici, silici z libavky položené, silici máty pepmé, vavřínový olej, anýzový olej, eukalyptus, tymiánovou silici. Rovněž vhodná
-8CZ 295502 B6 jako ochucovadla jsou vanilka, citrusová silice, včetně citronu, pomeranče, grepu, lípy a grepfruitu, a ovocné esence, včetně jablka, banánu, hrušky, broskve, jahody, maliny, třešní, švestek, ananasu, meruňky a podobných. Obsah ochucovadla závisí na řadě faktorů, včetně požadovaného organoleptického účinku. Obecně je ochucovadlo přítomno v množství od asi 0 do asi 3 % (hmotn./hmotn.).
Jak je známo ze stavu techniky, mohou být tabletovací směsi granulovány za sucha nebo granulovány za vlhka před tabletováním. Tabletovací postup je jinak sám o sobě standardní a snadněji je praktikován formováním tablety z požadované směsi složek do vhodného tvaru použitím běžného tabletovacího tlaku.
Tablety podle předloženého vynálezu mohou být dále potažené filmem ke zlepšení chuti, k umožnění snadnějšího polykání a k elegantnímu vzhledu. Ze stavu techniky je známo mnoho vhodných polymemích filmových povlékacích materiálů. Výhodným filmotvomým povlékacím materiálem je hydroxypropylmethylcelulóza HPMC, zejména HPMC 2910 5 mPa.s. Rovněž mohou být použity jiné vhodné film tvořící polymery, včetně hydroxypropylcelulózy, a akrylátových-metakrylátových kopolymerů. Kromě film tvořícího polymeru může filmový povlak dále obsahovat plastifikátor (např. propylenglykol) a popřípadě pigment (např. oxid titanitý). Filmová povlékací suspenze může rovněž obsahovat talek jako antiadhezní prostředek. V tabletách s bezprostředním uvolňováním podle vynálezu je filmový povlak malý a vyjádřen hmotnostně tvoří méně než asi 3,5 % (hmotn./hmotn.) z celkové hmotnosti tablety.
Výhodnými dávkovými formami jsou ty, kde hmotnost částice leží rozmezí od 40 % do 60 % z celkové hmotnosti celkové dávkové formy, hmotnost ředidla leží v rozmezí od 20 % do 40 %, a hmotnost dezintegračního prostředku leží v rozmezí od 3 do 10 %, přičemž zbytek náleží jednomu nebo více pomocným prostředkům, jak byly popsány výše.
Jako příklad orální dávkové formy obsahující 200 mg itrakonazolu lze uvést následující složení prostředku:
cukrové kuličky 250-350 pm (45-60 mesh/265 mg), itrakonazol (200 mg),
HPMC 2910 5 mPa.s (200 mg), mikrokrystalická celulóza (529 g), hydrogenovaný rostlinný olej Typ I mikronizovaný (6 mg).
Při použití zpracovatelských parametrů, jak jsou popsány výše, se běžným reprodukovatelným výrobním postupem pro přípravu pelet získají pelety obsahující jádro 45-60 mesh, potahovou vrstvu léčiva z fungicidní látky a ve vodě rozpustný polymer a tenkou těsně potahující polymemí vrstvu. Farmakokinetické studie ukázaly, že takto získané pelety mají vynikající disoluční a biodostupné vlastnosti.
Výhodné dávkové formy podle předloženého vynálezu jsou ty, v nichž se alespoň 85 % dostupného itrakonazolu rozpustí během 60 minut, když se dávková forma odpovídající 200 mg itrakonazolu testuje podle USP testu <711> vUSP-2 disolučním zařízení za podmínek alespoň tak přísných, jak je uvedeno dále: 900 ml umělé žaludeční šťávy (1,7 g NaCl, 6,3 ml koncentrované HC1 a 9 g polysorbátu 20 zředěného destilovanou vodou na 900 ml), 37 °C, lopatky otáčející se rychlostí 100 ot./min. Kapsle vyhovující předchozí definici jsou stanoveny jako mající Ω > 85 % (60’). Přednostně se kapsle podle předloženého vynálezu rozpouštějí rychleji a mají Ω > 85 % (30’).
Předložený vynález se také týká zlepšeného postupu měření rychlosti disoluce z pelet, který je charakterizován tím, že disoluční prostředí obsahuje kolem 1 % (hmotn./obj.) nízkomolekulárního neionogenního povrchově aktivního činidla, jako je polysorbát 20. Výhoda těchto modifikovaných disolučních prostředí oproti ze stavu známým disolučním prostředím je v tom, že se získá
-9CZ 295502 B6 neočekávaně větší korelace mezi farmakokinetickými parametry vypočtenými z in vivo experimentů a z in vitro disolučních údajů.
Při výzkumu jsme srovnávali mnoho šarží pelet s naším vlastním složením, známá i nová složení pelet, stejně jako řadu opsaných neautorizovaných složení pelet.
Když byla disoluční rychlost v umělé žaludeční šťávě (1,8 g NaCl, 6,3 ml koncentrované HC1 zředěné destilovanou vodou na 900 ml) těchto složení srovnávána s naměřenými poměry AUC (plocha pod křivkou „area under curve“ - index biodostupnosti) a poměry Cniax (maximální hladina plazmy), byly korelační koeficienty 0,900 (AUC), resp. 0,8913 (Cmax); v nové metodě byly tyto korelační koeficienty 0,957 g (AUC), resp. 0,9559 (Cmax).
Dále se tento vynález týká pelet, jak byly popsány výše, pro použití při přípravě farmaceutické dávkové formy pro orální podávání pacientovi, trpícímu infekcí, kde taková jednotlivá dávková forma může být podávána uvedenému pacientovi jednou denně.
Předložený vynález se také týká použití pelet, jak bylo popsáno výše, pro přípravu farmaceutické dávkové formy pro orální podávání pacientovi, trpícímu plísňovou infekcí, kde jednotlivá taková forma může být podávána uvedenému pacientovi jednou denně.
Příklady provedení vynálezu
Následující postupy potahování jsou prováděny v malých zařízeních, která mají omezenou kapacitu. Proto je postup přerušen asi v polovině postupu, kdy se materiál rozdělí do dvou stejných dílů, které jsou potom zpracovávány samostatně jedna od druhé. Je zřejmé, že ve větších zařízeních vhodných pro výrobu v průmyslovém měřítku nemusí být postup přerušován a postup potahování se provádí v jediném kroku.
a) Rozprašovací roztok itrakonazolu 1
Nádoba z nerezové oceli (15 litrů) byla naplněna methylenchloridem (6,383 kg) a ethanolem (4,255 kg) přes filtr (5 μ). Itrakonazol (370 g) a hydroxypropylmethylcelulóza 2910 5 mPa.s (555 g) byly přidány za míchání. Míchání pokračovalo až do úplného rozpuštění.
b) Rozprašovací roztoky itrakonazolu 2 a 3
Nádoba z nerezové oceli (10 litrů) byla naplněna methylenchloridem (5,434 kg) a ethanolem (3,623 kg) přes filtr (5 μ). Itrakonazol (315 g) a hydroxypropylmethylcelulóza 2910 5 mPa.s (472,5 g) byly přidány za míchání. Míchání rozprašovacího roztoku itrakonazolu 2 pokračovalo až do úplného rozpuštění. Způsob se opakoval pro rozprašovací roztok itrakonazolu 3.
c) Těsně povlékací rozprašovací roztoky 1 a 2
Nádoba z nerezové oceli (5 litrů) byla naplněna methylenchloridem (472,5 g) a ethanolem 315 g) za míchání. Byl přidán polyethylenglykol 20 000 (Macrogol 20 000) (87,5 g) a roztok 1 byl míchán, až byl homogenní. Roztok 2 byl připraven stejným způsobem.
d) Postup povlékání léčiva
Granulátor s fluidním ložem (Glatt, typ WSG 1) vybaveným ópalcovou vložkou Wurster (spodní rozstřikování) byl naplněn 250-355 pm (45-60 mesh) cukrovými kuličkami (575 g). Kuličky byly ohřátý suchým vzduchem na asi 50 °C. Objem vzduchu ve vznosu byl regulován otevřením ventilu pro výstup vzduchu na přibližně 45 % svého maxima. Itrakonazolový rozprašovací roztok 1 byl potom rozprášen napájecí rychlostí asi 15 g.min1 při tlaku rozprašovacího vzduchu kolem
-10CZ 295502 B6
1,9-2,0 bar (0,19-0,2 MPa). Když byl postup rozprašování ukončen, byly potažené kuličky sušeny dalším přívodem suchého vzduchu 60 °C po asi 2 minuty. Potažené kuličky potom byly ponechány ochladit v zařízení dodávkou suchého vzduchu 20-25 °C po asi 10 až 20 minut. Zařízení bylo vyprázdněno, léčivem částečně povlečené kuličky byly spojeny a rozděleny do dvou stejných částí kolem 730 g každá.
Zařízení bylo naplněno částí i částečně potažených kuliček léčivem. Kuličky byly ohřátý suchým vzduchem s teplotou kolem 50 °C. objem vzduchu ve vznosu byl regulován otevřením ventilu pro odsávání vzduchu na přibližně 45 % svého maxima. Rozprašovací roztok itrakonazolu 2 byl potom rozprašován na kuličky pohybující se v zařízení. Roztok byl rozprášen napájecí rychlostí asi 15 g.mm1 při tlaku rozprašovacího vzduchu kolem 1,9-2,0 bar (0,19-0,2 MPa). Když byl postup rozprašování ukončen, byly potažené kuličky sušeny dalším přívodem suchého vzduchu 60 °C po asi 2 minuty. Potažené kuličky potom byly ponechány ochladit v zařízení dodávkou suchého vzduchu 20-25 °C po asi 10 až 20 minut. Zařízení bylo vyprázdněno, léčivem částečně povlečené kuličky byly spojeny a uskladněny v bubnu z nerezové oceli.
Část 2 částečně potažených kuliček léčivem byla přeměněna stejným způsobem s rozprašovacím roztokem 3 itrakonazolu k dokončení potažení kuliček léčivem.
e) Mezi sušením
Aby se minimalizovaly zbytky množství rozpouštědla, byly potom potažené kuličky podrobeny sušicímu kroku. Potažené kuličky byly sušeny po 24 hodiny, při teplotě kolem 80 °C při tlaku kolem 200-300 mbar (20-30 kPa). Usušené potažené kuličky byly prosety na sítu (Sweco SW U; šířka mesh síta 0,75 mm), aby se odstranily aglomeráty (kolem 300 g), a získalo se asi 2,594 kg pelet, které byly opěr rozděleny do svou stejných částí.
f) Postup těsného povlékání
Část 1 usušených potažených kuliček byla opět přivedena do granulátoru s fluidním ložem, vybaveného Wurster vložkou, a ohřátá suchým vzduchem kolem 50 °C. Těsně potahující rozprašovací roztok byl potom rozprášen na potažené kuličky pohybující se v zařízení. Roztok byl rozprášen napájecí rychlostí asi 15 g.min1 při tlaku rozprašovacího vzduchu kolem 1,6 bar (0,16 MPa). Když byl postup rozprašování ukončen, byly potažené kuličky sušeny dalším přívodem suchého vzduchu 60 °C po asi 4 minuty. Potažené kuličky potom byly ponechány ochladit v zařízení dodávkou suchého vzduchu 20-25 °C po asi 5 až 15 minut. Pelety byly odebrány ze zařízení a uloženy ve vhodných kontejnerech. Část 2 sušených potažených kuliček byla těsně potažena rozprašovacím roztokem 2 pro těsné povlékání identickým postupem.
g) Plnění kapslí
Léčivem potažené pelety byly plněny do tvrdých želatinových kapslí (velikost 00) použitím standardního automatického zařízení pro plnění kapslí (např. Model GFK-1500. Hóffliger a Karg, Germany). Aby byly získány kapsle s dobrou distribucí hmotnosti, byla rychlost plnění kapslí snížena na asi 75-85 % maximální rychlosti. Každá kapsle přijala přibližně 650 mg pelet, což odpovídá asi 200 mg itrakonazolu. Použitím zpracovatelských parametrů popsaných výše byly získány itrakonazolové 200mg tvrdé želatinové kapsle, které splňují všechny požadavky, zejména disoluční specifikace.
h) Disoluční vlastnosti
Výzkum disolucí in vitro byl prováděn s 200mg složením kapslí. Médiem bylo 900 ml umělé žaludeční šťávy (1,8 g NaCl, 6,3 ml koncentrované HC1 a 9 g polysorbátu 20 zředěných vodou do 900 ml) při 37 °C v zařízení 2 (USP 23, <711> Dissolution, str. 1791-1793) (lopatky, 100 ot./min).
-11 CZ 295502 B6
Byly získány následující výsledky:
| Doba (min) | Vypočtená koncentrace (% hmotn./hmotn.) účinné dávky | ||||||
| vzorek 1 | vzorek 2 | vzorek 3 | vzorek 4 | vzorek 5 | vzorek 6 | průměr | |
| 0 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| 5 | 13,23 | 9,95 | 11,41 | 10,87 | 10,90 | 12,68 | 11,51 |
| 15 | 62,55 | 57,38 | 71,55 | 62,37 | 55,44 | 64,62 | 62,32 |
| 30 | 104,13 | 95,36 | 106,20 | 100,13 | 106,52 | 98,28 | 101,77 |
| 45 | 108,27 | 99,54 | 108,59 | 101,25 | 108,99 | 101,43 | 104,68 |
| 60 | 108,18 | 99,09 | 108,36 | 101,34 | 108,45 | 101,97 | 104,57 |
i) Vytvoření tablet
Postupem popsaným výše byla připravena šarže pelet s následujícím poměrem hmotností (itrakonazolu): (HPMC 2910 5 mPa.s) = 1:1. 665 mg pelet (obsahujících 265 mg cukrových kuliček 250-355 pm; 200 mg itrakonazolu a 200 mg polymeru) bylo smíseno s 529 mg mikrokrystalické celulózy a 6 mg hydrogenováného rostlinného oleje typu 1 (mikronizovaný) a slisováno na „Exenterpress Courtois 27“. Byla použita tryska 20 mm x 9,5 mm, oválná plocha povrchu = 167k, 26 mm2 při tlaku lisování 2700kg/cm2 a získala se tableta s nominální hmotností 1200 mg a tvrdostí 10,2 DaN. Takto připravené tablety se rozkládaly za méně než 2 minuty.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Antifungální peleta obsahující:(a) centrální zaoblené nebo kulovité jádro;(b) potahový film z ve vodě rozpustného polymeru a itrakonazolu, a (c) těsnicí potahovou polymemí vrstvu, vyznačující se tím, že jádro je tvořeno kuličkami cukru o průměru 250 až 355 pm, tj. 45 až 60 mesh.
- 2. Peleta podle nároku 1, vy z n a čuj í c í se celkovou hmotnost pelety:(a) 10 až 25 procent materiálu jádra;(b) 39 až 60 procent ve vodě rozpustného polymeru (c) 26 až 40 procent itrakonazolu; a (d) 4 až 7 procent těsnicího potahového polymeru.
- 3. Peleta podle nároku 2, vyznačující se hydroxypropylmethylcelulóza.
- 4. Peleta podle nároku 3, vyznačující se vodě rozpustnému polymeruje 1:1 až 1:2.
- 5. Peleta podle nároku 2, vyznačující se polyethylenglykol.
- 6. Peleta podle nároku 3, vyznačující se (a) 16,5 až 19 procent cukrových jader, t í m, že obsahuje hmotnostně, vztaženo na t í m, že ve vodě rozpustným polymerem je t í m, že hmotnostní poměr itrakonazolu k ve t í m, že těsnicím potahovým polymerem je t í m, že obsahuje:-12CZ 295502 B6 (b) 43 až 48 procent hydroxypropylmethylcelulózy 2910 5 mPa.s, (c) 29 až 33 procent itrakonazolu a (d) 5 až 6 procent polyethylenglykolu 20 000.
- 7. Farmaceutická dávková forma, vyznačující se tím, že obsahuje účinné antifungální množství pelet podle některého z nároků 1 až 6.
- 8. Dávková forma podle nároku 7, kterou je tvrdá želatinová kapsle.
- 9. Způsob přípravy pelet podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se (a) kuličky cukru o změní 250 až 355 pm, tj. 45 až 60 mesh, potahují rozprašováním roztoku itrakonazolu a ve vodě rozpustného polymeru v organickém rozpouštědle sestávajícím z methylenchloridu a ethanolu v granulátoru s fluidním ložem vybaveném Wursterovou vložkou pro rozprašování zespodu;(b) získaná potažená jádra se suší a (c) sušená jádra se potahují rozprašováním roztokem těsnicího potahového polymeru v organickém rozpouštědle sestávajícím z methylenchloridu a ethanolu v granulátoru s fluidním ložem vybaveném Wursterovou vložkou pro rozprašování zespodu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97200914 | 1997-03-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ139899A3 CZ139899A3 (cs) | 1999-10-13 |
| CZ295502B6 true CZ295502B6 (cs) | 2005-08-17 |
Family
ID=8228147
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19991398A CZ295502B6 (cs) | 1997-03-26 | 1998-03-18 | Antifungální peleta, způsob její přípravy a farmaceutická dávková forma s obsahem těchto pelet |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0969821B1 (cs) |
| JP (1) | JP3608800B2 (cs) |
| KR (1) | KR100520936B1 (cs) |
| CN (1) | CN1206984C (cs) |
| AP (1) | AP1227A (cs) |
| AT (1) | ATE241969T1 (cs) |
| AU (1) | AU734248B2 (cs) |
| BG (1) | BG64434B1 (cs) |
| BR (1) | BR9806174A (cs) |
| CA (1) | CA2269501C (cs) |
| CY (1) | CY2384B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ295502B6 (cs) |
| DE (1) | DE69815316T2 (cs) |
| DK (1) | DK0969821T3 (cs) |
| EE (1) | EE03904B1 (cs) |
| ES (1) | ES2201485T3 (cs) |
| HK (1) | HK1022840A1 (cs) |
| HU (1) | HU224217B1 (cs) |
| ID (1) | ID21477A (cs) |
| IL (1) | IL129575A (cs) |
| NO (1) | NO325102B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ335364A (cs) |
| OA (1) | OA11162A (cs) |
| PL (1) | PL190566B1 (cs) |
| PT (1) | PT969821E (cs) |
| RU (1) | RU2218153C2 (cs) |
| SI (1) | SI0969821T1 (cs) |
| SK (1) | SK284813B6 (cs) |
| TR (1) | TR199900990T2 (cs) |
| UA (1) | UA60318C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998042318A1 (cs) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1104291B1 (en) * | 1998-07-17 | 2005-09-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer |
| ES2157731B1 (es) | 1998-07-21 | 2002-05-01 | Liconsa Liberacion Controlada | Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion. |
| DE60023465T2 (de) | 1999-03-24 | 2006-07-20 | R.P. Scherer Technologies, Inc., Las Vegas | Pharmazeutische formulierungen mit verbesserter löslichkeit in wasser |
| KR100432949B1 (ko) * | 2000-06-13 | 2004-05-31 | 코오롱제약주식회사 | 생체이용율이 향상된 이트라코나졸의 분립체 조성물과이를 이용한 이트라코나졸 제제 및 그 제조방법 |
| US6663897B2 (en) * | 2001-02-06 | 2003-12-16 | Dsm Ip Assets B.V. | Oral itraconazole formulations and methods of making the same |
| ATE343567T1 (de) | 2001-02-14 | 2006-11-15 | Tibotec Pharm Ltd | Breitspektrum 2-(substituierte-amino)- benzothiazol-sulfonamide hiv protease inhibitoren |
| PL367084A1 (en) | 2001-04-09 | 2005-02-21 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors |
| AU2002310818B2 (en) | 2001-05-11 | 2007-12-13 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Broadspectrum 2-amino-benzoxazole sulfonamide HIV protease inhibitors |
| AU2002317063A (en) * | 2001-06-12 | 2002-12-23 | Smartrix Technologies Inc | Itraconazole granulations: pharmaceutical formulations for oral administration and method of preparing same |
| US8071133B2 (en) | 2001-08-20 | 2011-12-06 | Stiefel Laboratories, Inc. | Oral dosage forms of water insoluble drugs and methods of making the same |
| HUP0500164A3 (en) | 2001-12-21 | 2009-03-30 | Tibotec Pharm Ltd | Heterocyclic substituted benzenesulfonamides as hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
| MY142238A (en) | 2002-03-12 | 2010-11-15 | Tibotec Pharm Ltd | Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors |
| PL373425A1 (en) | 2002-05-17 | 2005-08-22 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Broadspectrum substituted benzisoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors |
| KR100994759B1 (ko) | 2002-08-14 | 2010-11-16 | 티보텍 파마슈티컬즈 | 광역스펙트럼의 치환된 옥신돌 설폰아미드 ｈｉｖ프로테아제 저해제 |
| KR100557680B1 (ko) * | 2002-11-23 | 2006-03-07 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 이트라코나졸의 용해도 개선을 위한 펠렛제제 및 그제조방법 |
| ATE357235T1 (de) * | 2003-01-14 | 2007-04-15 | Cimex Pharma Ag | Bioaequivalente zusammensetzung in der form einer festen dispersion enthaltend itraconazol und ein hydrophiles polymer |
| DK1438960T4 (da) * | 2003-01-14 | 2013-03-25 | Cimex Pharma Ag | Sammensætning af itraconazol dispergeret i en hydrofil polymer med forhøjet biotilgængelighed |
| US7897179B2 (en) * | 2003-08-06 | 2011-03-01 | Nostrum Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition containing water soluble drug |
| MXPA06002780A (es) | 2003-09-11 | 2006-06-14 | Tibotec Pharm Ltd | Inhibidores de entrada del virus de vih. |
| EP1568369A1 (en) | 2004-02-23 | 2005-08-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs |
| AR048650A1 (es) | 2004-05-04 | 2006-05-10 | Tibotec Pharm Ltd | Derivados de (1,10b-dihidro-2-(aminocarbonil-fenil)-5h-pirazolo[1,5 c][1,3]benzoxazin-5-il)fenil metanona como inhibidores de la replicacion viral del vih |
| CA2566340C (en) | 2004-05-07 | 2014-05-06 | Sequoia Pharmaceuticals, Inc. | Resistance-repellent retroviral protease inhibitors |
| WO2005111047A1 (en) | 2004-05-17 | 2005-11-24 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | 1-heterocyclyl-1,5-dihydro-pyrido[3,2-b]indol-2-ones |
| TW200613307A (en) | 2004-05-17 | 2006-05-01 | Tibotec Pharm Ltd | 4-substituted-1,5-dihydro-pyrido[3,2-b]indol-2-ones |
| TW200607502A (en) | 2004-05-17 | 2006-03-01 | Tibotec Pharm Ltd | 6, 7, 8, 9-substituted 1-phenyl-1, 5-dihydro-pyrido[3, 2-b]indol-2-ones |
| JP2009534311A (ja) | 2006-04-03 | 2009-09-24 | テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド | ＨＩＶ阻害性３，４−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−オン |
| EP2068844A4 (en) * | 2006-09-04 | 2013-01-23 | Panacea Biotec Ltd | PROGRAMMABLE RELEASE TECHNIQUE BY FLOATING SYSTEM |
| KR100809903B1 (ko) * | 2006-09-05 | 2008-03-06 | 주식회사유한양행 | 안정화된 클로피도그렐-함유 입자, 그의 제조방법, 및 이를포함하는 약학 조성물 |
| CN101283984B (zh) * | 2007-04-12 | 2010-05-26 | 永胜药品工业股份有限公司 | 高生物使用率的经杀真菌剂和聚合物涂覆的核心微粒状物 |
| JP2008280254A (ja) * | 2007-05-08 | 2008-11-20 | Everest Pharm Industrial Co Ltd | 生体に使用される比率が高い、殺菌剤と重合物を塗粧してる核心微粒状物 |
| US8313527B2 (en) | 2007-11-05 | 2012-11-20 | Allergan, Inc. | Soft prosthesis shell texturing method |
| CN101965186A (zh) | 2007-11-28 | 2011-02-02 | 塞阔伊亚药品公司 | 抑制细胞色素p450 2d6的化合物和方法 |
| CA2716348C (en) | 2008-02-21 | 2017-04-04 | Sequoia Pharmaceuticals, Inc. | Diamide inhibitors of cytochrome p450 |
| US9050184B2 (en) | 2008-08-13 | 2015-06-09 | Allergan, Inc. | Dual plane breast implant |
| US8877822B2 (en) | 2010-09-28 | 2014-11-04 | Allergan, Inc. | Porogen compositions, methods of making and uses |
| US9138309B2 (en) | 2010-02-05 | 2015-09-22 | Allergan, Inc. | Porous materials, methods of making and uses |
| US9205577B2 (en) | 2010-02-05 | 2015-12-08 | Allergan, Inc. | Porogen compositions, methods of making and uses |
| SG174658A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-28 | Theravida Inc | Pharmaceutical formulations for the treatment of overactive bladder |
| US11202853B2 (en) | 2010-05-11 | 2021-12-21 | Allergan, Inc. | Porogen compositions, methods of making and uses |
| CA2799201C (en) * | 2010-05-11 | 2016-09-20 | Allergan, Inc. | Porogen compositions, methods of making and uses |
| US8679279B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-03-25 | Allergan, Inc. | Methods for creating foam-like texture |
| CN102100678B (zh) * | 2011-02-18 | 2012-10-17 | 天津力生制药股份有限公司 | 伊曲康唑硫酸盐微丸及其制备方法 |
| EP2931490A1 (en) | 2012-12-13 | 2015-10-21 | Allergan, Inc. | Device and method for making a variable surface breast implant |
| US10092392B2 (en) | 2014-05-16 | 2018-10-09 | Allergan, Inc. | Textured breast implant and methods of making same |
| KR102495757B1 (ko) | 2016-01-20 | 2023-02-06 | 테라비다, 인코포레이티드 | 다한증을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
| BR112020020941A2 (pt) * | 2018-04-16 | 2021-03-02 | Bristol-Myers Squibb Company | formulações apixaban |
| CN114767636B (zh) * | 2022-04-11 | 2023-11-07 | 苏州中化药品工业有限公司 | 伊曲康唑微丸、制备方法及伊曲康唑微丸胶囊 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3346123A1 (de) * | 1983-12-21 | 1985-06-27 | Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse | Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB8506792D0 (en) * | 1985-03-15 | 1985-04-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of y-cyclodextrin |
| PH30929A (en) * | 1992-09-03 | 1997-12-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Beads having a core coated with an antifungal and a polymer. |
| AU731704B2 (en) * | 1996-06-28 | 2001-04-05 | Schering Corporation | Oral composition comprising a triazole antifungal compound |
-
1998
- 1998-03-18 AT AT98919155T patent/ATE241969T1/de active
- 1998-03-18 RU RU99112123/15A patent/RU2218153C2/ru active
- 1998-03-18 AU AU72107/98A patent/AU734248B2/en not_active Expired
- 1998-03-18 CZ CZ19991398A patent/CZ295502B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-18 TR TR1999/00990T patent/TR199900990T2/xx unknown
- 1998-03-18 PL PL98335542A patent/PL190566B1/pl unknown
- 1998-03-18 SI SI9830489T patent/SI0969821T1/xx unknown
- 1998-03-18 SK SK544-99A patent/SK284813B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-03-18 EP EP98919155A patent/EP0969821B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-18 UA UA99042468A patent/UA60318C2/uk unknown
- 1998-03-18 IL IL12957598A patent/IL129575A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-18 EE EEP199900453A patent/EE03904B1/xx unknown
- 1998-03-18 ID IDW990316A patent/ID21477A/id unknown
- 1998-03-18 JP JP54490198A patent/JP3608800B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-18 WO PCT/EP1998/001773 patent/WO1998042318A1/en active IP Right Grant
- 1998-03-18 HU HU0002056A patent/HU224217B1/hu active IP Right Grant
- 1998-03-18 NZ NZ335364A patent/NZ335364A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-18 DE DE69815316T patent/DE69815316T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-18 KR KR10-1999-7003848A patent/KR100520936B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-03-18 BR BR9806174-7A patent/BR9806174A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-03-18 CA CA002269501A patent/CA2269501C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-18 AP APAP/P/1999/001516A patent/AP1227A/en active
- 1998-03-18 ES ES98919155T patent/ES2201485T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-18 DK DK98919155T patent/DK0969821T3/da active
- 1998-03-18 CN CNB988020181A patent/CN1206984C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-18 PT PT98919155T patent/PT969821E/pt unknown
-
1999
- 1999-04-23 BG BG103356A patent/BG64434B1/bg unknown
- 1999-04-30 NO NO19992114A patent/NO325102B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-24 OA OA9900215A patent/OA11162A/en unknown
-
2000
- 2000-03-29 HK HK00101919A patent/HK1022840A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-11-04 CY CY0300079A patent/CY2384B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ295502B6 (cs) | Antifungální peleta, způsob její přípravy a farmaceutická dávková forma s obsahem těchto pelet | |
| EP1104291B1 (en) | Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer | |
| US20030082239A1 (en) | Antifungal compositions with improved bioavailability | |
| SK15252000A3 (sk) | Peleta, ktorej jadro je obalené činidlom znižujúcim lipidy a polymérom | |
| MXPA99004411A (en) | Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer | |
| MXPA00008322A (en) | Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer | |
| CZ20003753A3 (cs) | Peleta, jejíž jádro je potaženo činidlem snižujícím lipidy a polymerem | |
| MXPA00010649A (en) | Pellets having a core coated with a lipid lowering agent and a polymer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180318 |