CZ20003753A3

CZ20003753A3 - Peleta, jejíž jádro je potaženo činidlem snižujícím lipidy a polymerem

Info

Publication number: CZ20003753A3
Application number: CZ20003753A
Authority: CZ
Inventors: Condé Valentin Florent Victor De; Paul Marie Victor Gilis; Peter Putteman
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date: 1999-04-20
Filing date: 1999-04-20
Publication date: 2001-01-17

Abstract

Předložené řešení se týká pelet zahrnujících kulovité cukrové jádro o rozměru 250 až 1180 mm (16 až 60 mesh), povlakový film ve vodě rozpustného polymeru a omezeně rozpustná činidla snižující obsah lipidů v krvi a těsnící povlakové vrstvy. Dále se řešení týká farmaceutických dávkových forem zahrnujících uvedené pelety a způsobů přípravy uvedených pelet.

Description

Peleta, jejíž jádro je potaženo činidlem snižujícím lipidy a polymerem

Oblast techniky:

Předložený vynález se týká pelet zahrnujících kulovité cukrové jádro o rozměru 250 až 1180 mm (16 až 60 mesh), povlakový film ve vodě rozpustného polymeru a omezeně rozpustná činidla snižující lipidy a těsnící povlakové vrstvy; farmaceutických dávkových forem zahrnující uvedené pelety a způsob přípravy uvedených pelet. Činidlo snižující lipidy může být podáváno savcům trpícím hyperlipidemií, obezitou nebo aterosklerózou, přičemž jedna taková dávková forma může být podávána jednou denně.

Dosavadní stav techniky

Vývoj účinných farmaceutických prostředků s činidly snižující lipidy, jak byly popsány ve WO-96/13499 je omezen závažným faktem, že uvedená činidla snižující lipidy jsou pouze omezeně rozpustná ve vodě.

Činidla snižující lipidy popsaná dříve ve WO-96/13499 mají obecný vzorec

N-oxidy, jedna nebo více stereochemicky izomerních forem a jejich farmaceuticky přijatelné soli, .

kde A a B spolu tvoří dvojmocnou skupinu vzorce

-N=CH- (a)

-CH=N- (b)

-CH₂-CH₂- (c)

-CH=CH-C(=O)-CH₂-CH₂-C(=O)(d) (e) (f) i

·

kde v dvojmocných skupinách vzorce (a) a (b) může být atom vodíku nahrazen Ci-6alkylem; a kde v dvojmocných skupinách vzorce (c), (d), (e), (f)) může být jeden nebo dva atomy vodíku nahrazen C-i-6alkylem;

R¹ je vodík nebo Ci.₆alkyl nebo halogen;

R² je vodík nebo halogen;

R³ je vodík; Ci-salkyl; C₃-6cykloalkyl; nebo Ci-₈alkyl substituovaný hydroxy, oxo nebo C3-6cykloalkylem nebo arylem;

Het je heterocykl vybraný ze skupiny zahrnující pyridin; pyridin, substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje Ci_6alkyl, hydroxy, Ci-6alkyloxy, trihalomethyl, amino, mono- nebo di(Ci-6alkyl)amino nebo aryl; pyrimidin; pyrimidin substituovaný jedním nebo více substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje Ci^alkyl, hydroxy, Ci-6alkyloxy, trihalomethyl, amino, mononebo di(Ci-6alkyl)amino nebo aryl; tetrazol; tetrazol substituovaný Ci-6alkylem nebo arylem; triazol substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje Ci-6alkyl, hydroxy, Ci.6alkyloxy, trihalomethyl, amino, mono- nebo di(Ci-6alkyl)amino; thiadiazol; thiadiazol substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje Ci-ealkyl, hydroxy, Ci-6alkyloxy, trihalomethyl, amino, mono- nebo di(Ci-6alkyl)amino; oxadiazol substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje Ci-«alkyl, hydroxy, Ci-6alkyloxy, trihalomethyl, amino, mono- nebo di(Ci-6alkyl)amino; imidazol; imidazol substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje Ci-ealkyl, hydroxy, Ci-6alkyloxy, trihalomethyl, amino, mono- nebo di(Ci-6alkyl)amino; thiazol; thiazol substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje C1 .«alkyI, hydroxy, Ci-6alkyloxy, trihalomethyl, amino, mono- nebo di(Ci-6alkyl)amino; oxazol; oxazol substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje Ci-6alkyl, hydroxy, Ci-6alkyloxy, trihalomethyl, amino, mono- nebo di(Ci-6alkyl)amino; a aryl je fenyl nebo fenyl substituovaný (^alkylem nebo halogenem.

Sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich soli mají velmi omezenou rozpustnost ve vodě (< 0,5 mg/ml při pH 3 [10'³ N HCI] a obtížně se rozpouští v krystalické formě. Aby bylo dosaženo, že sloučeniny obecného vzorce (I) budou mít dostatečnou • ♦ 9

biologickou dostupnost, mohou se rozpouštět ve vodě v přítomnosti solubilizačního činidla, jako je derivát cyklodextrinu, například 2-hydroxypropyl-beta-cyklodextrin. Předkládaný vynález poskytuje alternativu, která nevyžaduje použití solubilizačního činidla a ještě poskytuje dávkovou formu mající dostatečnou biologickou dostupnost.

Ve sloučeninách obecného vzorce (I) definovaném shora je heterocyklická skupina „Het“ vázána k atomu síry přes atom uhlíku.

Výraz „halogen“ jak se zde používá zahrnuje generický název pro fluor, chlor, brom a jod; C1.6 alkyl znamená nasycenou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem mající 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, 1-methylethyl, 2-methylpropyl a podobně; Ci-salkyl znamená Ci-ealkyl a jeho vyšší homology obsahující 7 až 8 atomů uhlíku, jako je například heptyl nebo oktyl a jeho rozvětvené izomery. C3-6cykloalkyl znamená nasycené cyklické uhlovodíkové skupiny mající 3 až 6 atomů uhlíku, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.

Het může být zejména skupinou vzorce

_R4J<V V (a)	(Υν (b)	N-N n' X N R⁷ (c)	N-N rM x N R⁸ (d)	R⁹ Y-N X R⁸ (e)	R⁸ N-N (f)
N-N 7/ \\ _Rto-A_SA^	N-N 7/ \\ R'1-Αθ/Χ	r¹³<-n < X N R¹²	r^,4<tn
(g)	(h)	G)		(k)

kde:

R⁴je vodík nebo Ci-6alkyl;

R⁵ a R⁶ jsou vodík, Ci_6alkyl nebo amino; R⁷ je vodík nebo Ci-6alkyl;

• ·

• · · * » · '« 9 9 9 « · · • · · každé R⁸ je nezávisle vodík nebo Ci^alkyl;

každé R⁹ je nezávisle vodík, Ci-6alkyl, trifluormethyl, amino nebo hydroxy;

R¹⁰ a R¹¹ jsou každé nezávisle vodík nebo Ci-6aíkyl;

R¹³ je vodík nebo Ci-6alkyl;

R¹⁴ je vodík nebo Ci-ealkyl nebo hydroxy;

R¹⁵ je vodík nebo Ci-6alkyl.

Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami uvedené shora zahrnují terapeuticky účinné netoxické adiční soli s kyselinami, které jsou sloučeniny obecného vzorce (I) schopné tvořit. Tyto soli je možno získat tak, že se na bázickou formu působí příslušnou kyselinou. Jako příklady vhodných kyselin je možno uvést anorganické kyseliny, jako jsou halogenvodíkové kyseliny, například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobně; nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, kyselina propanová, kyselina hydroxyoctová, kyselina mléčná, kyselina pyrohroznová, kyselina šťavelová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonové, kyselina p-toluensulfonová, kyselina N-cyklohexylsulfamová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny. Do rozsahu pojmu „farmaceuticky vhodné adiční soli,, také spadají solváty, které jsou sloučeniny obecného vzorce I tvořit. Takové solváty jsou například hydráty, alkoholáty a podobně. Naopak lze solnou formu převést působením alkálií na volnou bázi.

Pod pojmem „stereochemicky izomerní formy“ se rozumí všechny formy, ve kterých mohou sloučeniny obecného vzorec (I) existovat. Zahrnují všechny enantiomery, enantiomerní směsi a diastereomerní směsi. Pokud není uvedeno nebo naznačeno jinak, rozumí se pod chemickým označením sloučenin směs všech možných stereochemicky izomerních forem, přičemž takové směsi obsahují všechny diasteromery a enantiomery základní molekulární struktury. Stejný systém se aplikuje pro meziprodukty, jak jsou zde popsány, použité k přípravě konečných produktů obecného vzorce (I).

• ·

Čisté enantiomerní formy sloučenin obecného vzorce (I) jsou definovány jako enantiomery v podstatě prosté ostatních enantiomerních nebo diastereomerních forem stejné bázické molekulární struktury jako uvedené sloučeniny.

Asymetrická centra mají buď R- nebo S-konfiguraci. Výrazy cis a trans se zde používají v souladu s nomenklaturou Chemical Abstracts a týkají se polohy substituentů na kruhové části, zejména dioxolanovém kruhu ve sloučenině obecného vzorce (I). V pozdějším případě při určování konfigurace cis nebo trans jsou uvažovány substituenty s největší prioritou na atomu uhlíku v poloze 2 oxolanového kruhu a substituenty s nejvyšší prioritou na atomu uhlíku ve 4 poloze na kruhu (priorita substituentů je stanovena podle pravidel Cahn-Ingold-Prelogovy sekvence). Jestliže jsou dva substituenty s nejvyšší prioritou na stejné straně kruhu, potom je konfigurace označena cis, pokud nejsou, konfigurace je označena trans.

Ze sloučenin obecného vzorce (I), které obsahují stereogenický uhlík v poloze 2 dioxolanového kruhu, se dává rovněž přednost sloučeninám s S-konfigurací.

Sloučeniny obecného vzorce (I) se také mohou vyskytovat v tautomerních formách. Tak se například v tautomerních formách mohou vyskytovat heterocyklické zbytky, jako pyridin, pyrimidin, triazol, thiadiazol, oxadiazol, imidazol, thiazol a oxazol, které jsou substituovány hydroxy, amino nebo Ci-6alkylaminoskupinou. Tyto formy spadají do rozsahu vynálezu, přestože nejsou explicitně vyjádřeny ve výše uvedeném vzorci.

N-oxidové formy sloučenin obecného vzorce (I) jsou ty sloučeniny obecného vzorce (I), kde je jeden nebo několik atomů dusíku oxidováno na tak zvané N.oxidy, zejména ty N-oxidy, kde je jeden nebo více piperazonových dusíku N-oxidováno.

Zajímavé sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce (I), kde R¹ je chlor nebo fluor, zejména chlor.

Další zajímavé sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce (I), kde R¹ je Ci_₆alkyl, zejména methyl.

« · ·

Další zajímavé sloučeniny jsou ty sloučeniny obecného vzorce (I), kde R² je vodík, chlor, fluor, výhodně vodík.

Ještě další skupina zajímavých sloučenin obecného vzorce (I) jsou ty sloučeniny, kde dvojmocná skupina -A-B-je -CH=CH-, -N=CH- nebo -CH=N-, zejména CH=N- nebo -N=CH-. V uvedené dvojmocné skupině může být atom vodíku nahrazen Ci-6alkylem, zejména methylem.

Skupina zvláštních sloučenin zahrnuje ty sloučeniny, kde R³ je Ci-galkyl nebo C3-6cykloalkyl, výhodně butyl, pentyl nebo cyklopentyl.

Skupina výhodných sloučenin obecného vzorce (I) zahrnuje ty sloučeniny , kde Het je triazol, substituovaný triazol, imidazol, substituovaný imidazol, thiazol nebo substituovaný thiazol.

Výhodnější sloučeniny obecného vzorce (I) jsou ty zajímavé zvláštní sloučeniny, kde Het je-thiazolyl, 4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl, 4H-1,2,4-triazol-3-yl, 2-methyl-2H1.2.4- triazol-3-yl nebo 2H-1,2,4-triazol-3-yl.

Nejvýhodnější sloučeniny jsou cis-4-[4-[4-[4-[[2-(4-chlorfenyl)-2-[[(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio]methyl]-1,3dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(1-methylpropyl)-3H1.2.4- triazol-3-on; zejména diastereomer (-)-[2S-[2a,4a(S*)]] sloučenina 40 v tabulce 3, která odpovídá sloučenině A shora;

cis-2-[4-[4-[4-[[2-(4-chlorfenyl)-2-[[(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio]methyl]-1,3dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-4-(1-methylpropyl)-3H1,2,4-triazol-3-on;

cis-2-[4-[4-[4-[[2-(4-fluorfenyl)-2-[[(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio]methyl]-1,3dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-4-cyklopentyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4triazol-3-on;

cis-2-[4-[4-[4-[[2-(4-chlorfenyl)-2-[[(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio]methyl]-1,3dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-4-pentyl-3H-1,2,4triazol-3-on;

«· · · '· · • · · * · · • v « · · · « « · · · 4 * • · « · · « • «· ♦♦ ·· cis-4-(1 -ethylpropyl)-2-[4-[4-[4-[[2-(4-fluorfenyl)-2-[[(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3yl)thio]methyl]-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-3H1,2,4-triazol-3-on;

a jejich farmaceuticky přijatelná adiční sůl nebo stereochemicky izomerní forma.

S ohledem na inhibiční účinnost vůči apolipoproteinu B a doprovodnou účinnost na snižování lipidů jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné jako léčiva, zejména pro léčení pacientů trpících hyperlipidemií, obezitou a aterosklerózou. Sloučeniny podle vynálezu je zejména možné použít pro přípravu léčiv pro léčení chorob vyvolaných nadbytkem lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VDL) nebo lipoproteinů o nízké hustotě (LDL) a zejména poruch vyvolaných cholesterolem ve spojení s VLDL a LDL.

Velký počet genetických a získaných chorob může vyústit v hyperlipidemií. Hyperlipidemií je možno klasifikovat jako primární a sekundární stav. Nejčastější příčinou sekundární hyperlipidemie je diabetes mellitus, zneužívání alkoholu, léčiv, hypothryoidismus, chronické ledvinové selhání, nefrotický syndrom, cholestasis a bulimie. Mezi primární hyperlipidemie patří obecná hypercholesterolemie, familiární hypercholesterolemie, remnantní hyperlipidemie, syndrom chylomicronaemai a familiární hýpertriglyceridimeie. Sloučenin podle vynálezu je také možno používat pro prevenci nebo léčbu pacientů poškozených aterosklerózou, zejména koronární aterosklerózou a také obecně poruch příbuzných ateroskleróze, jako je ischemická choroba srdeční, periferní vaskulární choroba a cerebrální vaskulární choroba. Sloučeniny podle vynálezu mohou vyvolat regresi aterosklerózy a inhibovat klinické konsekvence aterosklerózy, zejména morbiditu a mortalitu.

Dávkování závisí na konkrétně použité sloučenině obecného vzorce (I) a použité formulaci, konkrétním léčeném případu, závažnosti léčeného onemocnění, věku, hmotnosti a celkovém fyzickém stavu léčeného pacienta a dále zda je pacient nasycen nebo hladový a rovněž na souběžných léčeních, které jsou pacientovi aplikovány. Dále je též zřejmé, že účinné denní množství je možné snížit nebo zvýšit v závislosti na odpovědi léčeného pacienta a/nebo úsudku ošetřujícího lékaře, který sloučeniny podle vynálezu předpisuje. Rozmezí účinných denních množství, která jsou uvedena výše je tedy třeba chápat pouze jako vodítko.

Odborníci oboru léčení hyperlipidemie, obezity a aterosklerózy jsou schopni snadno určit účinné denní množství sloučeniny A na základě výsledků zkoušek uvedených dále. Jako obecné vodítko je možné uvést dávkování v rozmezí 0,01 mg/kg až 5 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji 0,1 mg/kg až 3 mg/kg tělesné hmotnosti. Je postačující podávat jednu dávku orálně jednou denně. Uvedená jedna denní dávka je výhodně formulována jako jednotková dávková forma, přičemž tato dávka obsahuje například 25 mg až 200 mg a zejména 100 až 150 mg sloučeniny A na jednotkovou dávkovou formu.

Jak bylo uvedeno shora, sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich soli mají velmi omezenou rozpustnost ve vodě a jsou obtížně rozpustné v krystalické formě. Mohou být rozpuštěny ve vodě v přítomnosti solubilizačního činidla jako je derivát cyklodextrinu. Je vysoce žádoucí nicméně mít k dispozici pevné farmaceutické dávkové formy sloučenin obecného vzorce (I) vedle kapalných formulací. Dávkové formy s vysokým obsahem léčiva, jedna jednotka která obsahuje požadovanou denní dávku aktivní složky místo dvou nebo více takových jednotek, jsou žádaným cílem ve farmaceutickém vývoji. Ideálně, biologická dostupnost dávkových forem by měla být nezávislá na přijaté potravě nebo nenasycenosti pacienta, aby mohlo být léčivo podáno pacientovi, nebo v tomto případě kterémukoliv savci, v kteroukoliv dobu, zejména aby mohlo být podáno pacientům (savci) v nasyceném stavu. Předkládaný vynález poskytuje jednu denní dávku pevné dávkové formy sloučeniny obecného vzorce (I), která je téměř stejně biologicky dostupná jak nasyceným tak hladovým dobrovolníkům.

Je třeba poznamenat, že terapeuticky účinné plazmové hladiny činidla snižujícího lipidy nebo aktivní jejich metabolity mohou být udržovány snadněji po alespoň 24 hodin. Podmínkou je, že činidlo snižující lipidy je bohaté na plazmu. Absorpce rozpuštěného činidla snižující lipidy z žaludku není sama o sobě problémem. Proto nejsou potřeba dávkové formy s postupným uvolňováním sloučeniny obecného vzorce (I), forma s okamžitým uvolňováním to bude dělat stejně dobře. Jinými slovy, hlavní problém s podáváním činidla snižujícího lipidy v terapeuticky účinných w ·

množstvích se na prvním místě týká zajištění, aby v roztoku zůstalo dostatečné množství činidla snižujícího lipidy dostatečně dlouho, aby se dostalo do oběhu, a nepřeměnilo se na formu, která není snadno biologicky dostupná, konkrétně na krystalické činidlo snižující lipidy (které se tvoří například tehdy, když se činidlo snižující lipidy vysráží ve vodném prostředí).

Předkládaný vynález poskytuje farmaceutické prostředky s činidlem snižující lipidy a polymerem rozpustným ve vodě, která mohou být podány savci, zejména člověku trpícímu hyperlipidemií, obezitou, aterosklerózou, přičemž jedna taková dávková forma může být podána jednou denně. Biologická dostupnost léčiva z těchto dávkových forem je srovnatelná jak u nasyceného tak nenasyceného savce.

Dávkové formy zahrnují terapeuticky účinné množství pelet, jak jsou popsány zde podrobněji.

Aby bylo dosaženo požadovaného účinku na snížení lipidů je důležité, aby byly udržovány terapeuticky účinné plazmové úrovně činidla. Vzhledem k tomu, že činidlo je prakticky nerozpustné, účinné formulace by měly být navrženy tak, aby léčivo byl snadno biologicky dostupné. Jinými slovy, hlavní problém s podáváním činidla v terapeuticky účinných množstvích se týká zajištění, aby v roztoku zůstalo dostatečné množství činidla dostatečně dlouho, aby se dostalo do oběhu a nepřeměnilo se na formu, která není snadno biologicky dostupná, zejména krystalickou formu (která se tvoří například když se činidlo vysráží ve vodném médiu). Proto se činidlo výhodně přijímá během nebo ke konci jídla. Toto nicméně pacienta ve snadném přijímání předepsané terapie; například někteří pacienti nejsou schopni normálně jíst nebo polykat léky snadno z důvodů například nemoci, nauzey nebo příležitostných infekcí jícnu. Je proto vysoce žádoucí mít farmaceutické dávkové formy, které mohou být pacientovi podány v kteroukoliv denní dobu, nezávisle na požité potravě, například dávkové formy, které mohou být podány pacientovi v sytém stavu.

Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že pelety s vysokou biologickou dostupností činidla snižující lipidy mohou být s výhodou vyráběny. Terapeuticky účinné množství nových ♦ · 9 9

9 9

9 9 • 99

9 · ·9

9 99 • * · 9 « 9 9 9

9 9 9 9 »9 · ♦ ·9 pelet, jak jsou popsány shora může být naplněno do kapslí nebo může být lisováno do formy tablet.

Konkrétně se předložený vynález týká pelet, které obsahují (a) centrální, zaoblené nebo kulaté jádro, (b) potahový film z ve vodě rozpustného polymeru a činidla snižujícího lipidy a (c) těsně potahující polymemí vrstvu, které jsou charakterizované tím, že jádro má průměr asi 250 až asi 1180 pm (16-60 mesh), přednostně asi 300 až asi 1000 pm 18-50 mesh), ještě výhodněji asi 335 až asi 850 pm (20-45 mesh), a optimálně asi 600 až asi 710 pm (25-30 mesh).

Pelety, kuličky nebo jádra o rozměrech zmíněných výše mohou být získány proséváním přes nominální standardy testovacích sít, jak jsou popsány v CRC Handbook, 64.vyd., strana F-114. Nominální standardní síta jsou charakterizována jako mesh/šířka oka (pm), DIN 4188 (mm), ASTM E 11-70 (č) Tyler® (mesh) nebo BS 410 (mesh) standardní hodnoty. V tomto popisu a patentových nárocích je velikost částic uvedena odkazem na mesh/šířku oka v pm a na odpovídající síto č. ASTM E11-70 standardu.

Materiály vhodné pro použití jako jádra v peletách podle předloženého vynálezu jsou rozmanité, s tou podmínkou, že jsou farmaceuticky přijatelné a mají vhodné rozměry (kolem 16-60 mesh) a pevnost. Příklady takových materiálů jsou polymery, jako plastické pryskyřice, anorganické látky, jako silika, sklo, hydroxyapatit, soli (chlorid sodný nebo chlorid draselný, uhličitan vápenatý nebo hořečnatý) a podobně; organické látky, jako je aktivní uhlí, kyseliny (citrónová, fumarová, vinná, askorbová a podobné kyseliny), a sacharidy a jejich deriváty. Zejména vhodnými materiály jsou sacharidy, jako cukry, oligosacharidy, polysacharidy a jejich deriváty, například glukóza, ramnóza, galaktóza, laktóza, sacharóza, mannitol, sorbitol, dextrin, maltodextrin, celulóza, mikrokrystalická celulóza, karboxymethylcelulóza sodná, škroby (kukuřičný, rýžový, bramborový, pšeničný, tapiokový) a podobné sacharidy.

Zejména výhodný materiál vhodný pro použití jako jádra v peletách podle předloženého vynálezu je reprezentován kuličkami z cukru o rozměrech 25-30 mesh (podle USP 22/NF XVII, str.1989), které sestávají z 62,5 až 91,5 % (hmotn./hmotn.) sacharózy, a zbytek je škrob a možná také dextriny, a které jsou farmaceuticky inertní nebo neutrální. Tato jádra jsou rovněž známa ve stavu techniky jako neutrální pelety.

Pelety získatelné z cukrových jader o velikostí 25-30 mesh obsahují přibližně, hmotnostně, vztaženo na celkovou hmotnost pelet: (a) 20 až 60 procent materiálu jádra; (b) 25 až 50 procent ve vodě rozpustného polymeru (c) 10 až 25 procent činidla snižujícího lipidy a (d) 2 až 5 procent těsně potahujícího polymeru.

Ve vodě rozpustným polymerem v peletách podle předloženého vynálezu je polymer, který má zjevnou viskozitu 1 až 100 mPas, když se rozpustí ve 2% vodném roztoku při 20 °C. Například ve vodě rozpustný polymer může být vybrán ze skupiny obsahující

- alkylcelulózy, jako je methylcelulóza,

- hydroxyalkylcelulózy, jako je hydroxymethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a hydroxybutylcelulóza,

- hydroxyalkyl-alkylcelulózy, jako je hydroxyethylmethylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza,

- karboxyalkylceíuólzy, jako je karboxymethylcelulóza,

- soli alkalických kovů karboxyalkylcelulóz, jako je sodná karboxymethylcelulóza,

- karboxyalkylalkylcelulózy, jako je karboxymethylethylcelulóza,

- estery karboxyalkylcelulózy,

- škroby,

- pektiny, jako je sodný karboxymethylamylopektin,

- deriváty chitinu, jako je chitosan,

- polysacharidy, jako je kyselina alginová, její solí s alkalickými kovy a amonné soli, karagenany, galaktomanany, traganty, agar-agar, arabská guma, guarová guma a xanthanová guma,

- polyakrylové kyseliny a jejich soli,

- polymethakrylové kyseliny a jejich soli, methakrylátové kopolymery,

- polyvinylalkohol,

- polyvinylpyrrolidon, kopolymery polyvinyipyrrolidonu s vinylacetátem, • · • 9 • 9 * • · 9 • 9 · · 9

- polyalkylenoxidy, jako je polyethylenoxid a polypropylenoxid a kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu.

Neuvedené polymery, které ale jsou farmaceuticky přijatelné a mají vhodné fyzikálně-chemické vlastností, jak jsou definovány dříve, jsou stejně vhodné pro přípravu částic podle předloženého vynálezu.

Vrstva potahující léčivo přednostně obsahuje ve vodě rozpustný polymer, jako je hydroxypropylmethylcelulóza (Methocel®, Pharmacoat®, methakrylat (Eudragit ®), hydroxypropylcelulóza (Klucel®), nebo polyvidon. Výhodnými ve vodě rozpustnými polymery jsou hydroxypropylmethylcelulóza nebo HPMC. Uvedená HPMC obsahuje hydroxypropylskupiny a methoxyskupiny postačující k tomu, aby byla ve vodě rozpustný. Obecně jsou ve vodě rozpustné takové HPMC, které mají stupeň methoxy-substituce od asi 0,8 do asi 2,5 a substituci hydroxypropyl-molární od asi 0,05 do asi 3,0, Stupeň methoxy-substituce označuje průměrný počet methyletherových skupin přítomných v anhydroglukózové jednotce molekuly celulózy. Hydroxypropyl-molární substituce označuje průměrný počet molů propylenoxidu, které reagovaly s každou anhydroglukózovou jednotkou molekuly celulózy. Hydroxypropylmethylcelulóza má ve Spojených státech jméno hypromellóza (viz Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29. vyd., str. 1435). Výhodně se použije hydroxypropylmethylcelulóza s nízkou viskozitou, tedy asi 5 mPa.s, jako hydroxypropylmethylcelulóza 2910 mPa.s. Ve čtyřčíslicovém čísle 2910, označují první dvě číslice průměrný procentický počet methoxyskupin, a třetí a čtvrtá číslice průměrné procentické složení hydroxypropoxylových skupin. 5 mPa.s je hodnota označující zdánlivou viskozitu 2% vodného roztoku při 20 °C.

Vhodné HPMC zahrnují ty, které mají viskozitu od asi 1 do asi 100 mPa.s, v konkrétní formě asi 3 až asi 15 mPa.s, přednostně asi 5 mPa.s. Nejvýhodnějším typem HPMC, která má viskozitu 5 mPa.s, je komerčně dostupná HPMC 2910 5 mPa.s.

PVP-VA 64 je vinylpyrrolidin-vinylacetátový kopolymer, který je rozpustný jak ve vodě, tak alkoholu a je komerčně dostupný jako Kollidon® VA64 od BASF. Kopolymer je odvozen od 1-vinyl-2-pyrrolidonu a vinylacetátu v poměru 6:4

99

9 9 9 9 9

9· 9 9 9 ·

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

99 99 hmotnostně a je označen CAS číslem 25086-89-9. Kopolymer je zejména určen pro použití jako materiál pro matrice pro rychlé uvolňování formulace a může být roztaven a extrudován snadno s léčivem majícím relativně špatnou biologickou dostupnost za vzniu suspenzí, které se rozpouštějí rychle.

Hmotnostní poměr (a): (b) je v rozmezí 1:1 až 1:35, výhodně 1:1 až 1;5. V případě (sloučeniny A):(HPMC 2910 5 mPa.s), může být uvedený poměr od asi 1:1 do asi 1:3 a výhodně je asi 2:3. Hmotnostní poměr činidla snižujícího lipidy k jiným ve vodě rozpustným polymerům lze stanovit odborníkem ze stavu techniky jednoduchým experimentem. Nižší hranice je stanovena praktickým provedením. Nicméně v uvedeném terapeuticky účinném množství činidla snižujícího lipidy (od asi 20 mg do asi 200 mg, výhodně asi 150 mg na den), je nižší hranice poměru stanovena maximálním množstvím směsi, které může být zpracováno na dávkovou formu praktické velikostí. Když je relativní množství ve vodě rozpustného polymeru příliš vysoké, absolutní množství směsi, potřebné k dosažení terapeutické úrovně bude příliš vysoké ke zpracování do jedné kapsle nebo tablety. Tablety mají například maximální hmotnost asi 1 g a extrudát může z toho mohou tvořit maximálně 90 % (hmotn./hmotn.). Z toho plyne, že spodní hranice poměru aktivního činidla k vodorozpustnému polymeru bude okolo 1:35 (25 mg činidla snižující lipidy + 875 mg ve vodě rozpustného polymeru.

Na druhou stranu, pokud je poměr příliš vysoký, to znamená obsah činidla snižujícího lipidy je relativně vysoký ve srovnání s obsahem ve vodě rozpustného polymeru, potom existuje riziko, že se aktivní složka dostatečně nerozpustí v polymeru rozpustném ve vodě, a tudíž se nedocílí požadované biodostupnosti. Stupeň, při kterém se sloučenina dobře rozpustí ve vodě rozpustném polymeru může být často kontrolován vizuálně: jestliže je extrudát čirý, tak je velmi pravděpodobné, že se sloučenina bude rozpouštět ve vodě rozpustném polymeru úplně. Horní hranice 1:1 je dána tou skutečností, že bylo pozorováno, že se při výše uvedeném poměru extrudát vznikající z protlačování činidla snižujícího lipidy s HPMC 2910 5 mPa.s tvoří pevný roztok, ale krystalizuje částečně během mletí. Usuzuje se, že horní hraníce 1:1 je pro konkrétní ve vodě rozpustné polymery podhodnocena. Jelikož toto může být snadno dokázáno s tím, že čas potřebný

99 • · 4 · • · · 9

9 9 9

9 9 4 «4 ** k důkazu je dlouhý, pevné disperze s poměrem (a): (b) větším než 1:1, jsou také uvažovány k zahrnutí do rozsahu předloženého vynálezu.

Léčivá potahovací vrstva pelet, jak je popsána výše, může dále obsahovat jeden nebo více farmaceuticky přijatelných excipientů, jako jsou například plastifikátory, ochucovadla, barviva, konzervační látky a podobné. Uvedené excipienty by měly být inertní, jinými slovy, neměly by vykazovat jakoukoliv degradaci nebo rozklad za výrobních podmínek.

V běžných formulacích sloučenina A : HPMC 2910 5 mPa.s je obsah plastiflkátoru výhodně malý, od 0 % do 15 % (hmotn./hmotn.), výhodně menší než 5 % (hmotn./hmotn.), ještě výhodněji 0 % (hmotn./hmotn.). Pokud se uvažují jiné ve vodě rozpustné polymery, potom jsou plastifikátory použity v různých, často vyšších množstvích. Vhodné plastifikátory jsou farmaceuticky přijatelné a zahrnují nízkomolekulární polyalkoholy jako je ethylenglykol, propylenglykol, 1,2butylenglykol, 2,3-butylenglykol, styrenglykol; plyethylenglykoly, jako je diethylenglykol, triethylenglykol, tetraethylenglykol; jiné polyethylenglykoly, které mají molekulovou hmotnost nižší než 1000/g/mol; polypropylenglykoly, které mají molekulovou hmotnost nižší než 200 g/mol; glykolethery jako je monopropylenglykolmonoisopropylether; propylenglykolmonoethylether; díethylenglykolmonoethylether; plastifikátory esterového typu, jako je sorbitollaktát, ethyllaktát, butyllaktát, ethylglykolát, allylglykolát; a aminy jako je monoethanolamín, dfethanolamín, triethanolamin, monoisopropanolamin; tríethylentetramin, 2-amino-2methyl-1,3-propandiol a podobné. Z těchto se dává přednost nizkomolekulámím polyethylenglykolům, ethylenglykolu, nízkomolekulárnfm polypropylenglykolům a zejména propylenglykolu.

Těsně potahující polymerní vrstva je aplikována na léčivem potažené jádro k bránění slepení pelet, které by mohlo mít nežádoucí vliv na průvodní sníženi rozpouštěcí rychlosti a biodostupnosti. Přednostně se jako těsně potahujcí polymerní vrstva používá tenká vrstva polyethyleglykolu (PEG), zejména polyethylenglykol 20000 (Macrogol 20000).

Výhodné pelety obsahuji přibližně: (a) 41 až 44 procent cukrového jádra; (b) 32 až 33 procent hydroxypropylmethylcelulózy 2910 5 mPa.s; c) 21 až 24 procent sloučeniny A; a (d) 5 až 6 procent polyethylenglykolu 20000.

Dále mohou pelety podle předloženého vynálezu obsahovat různé přísady, jako jsou zahušťovadla, mazadla, povrchově aktivní látky, konzervační látky, komplexační a chelatační činidla, elektrolyty nebo jiné účinné přísady, jako protizánětlivé látky, antibakteriální látky, dezinfekční prostředky nebo vitaminy.

Pelety podle předloženého vynálezu se běžně připravují následujícím postupem. Povlékací roztok léčiva se připraví rozpuštěním ve vhodném rozpouštěcím systému příslušného množství činidla snižující lipidy a ve vodě rozpustného polymeru. Vhodný rozpouštěcí systém obsahuje směs methylenchloridu a alkoholu, výhodně ethanolu, který může být denaturovaný, například butanonem. Uvedená směs by měla obsahovat alespoň 50 % hmotnostních methylenchloridu působícího jako rozpouštědlo pro léčivou substanci. Pokud se hydroxypropylmethylcelulóza nerozpouští úplně v methylenchloridu, přidá se alespoň 10% alkohol. Přednostně se používá v povlékacím roztoku relativně malý poměr methylenchloridu/alkoholu, např. je poměr methylenchlorid/ethanol v rozmezí od 75/ 25 (hmotn./hmotn.) do 45/55 (hmotn./hmotn.), zejména asi 50/50 (hmotn./hmotn). Množství pevných látek, tedy činidla snižujícího lipidy a ve vodě rozpustného polymeru, v potahovacím roztoku léčiva, leží v rozmezí od 7 do 10 %, (hmotn./hmotn.) a výhodně v rozsahu 8,3 až 8,5 % .

Způsob povlékání léčiva (v průmyslovém měřítku) se běžně provádí v granulátoru s fluidizovaným ložem (např. typu Glatt WSG-30 nebo GPCG-30), vybaveném Wurster vložkou se spodním rozstřikováním (např. Hurster vložka 18 palců). V laboratorním měřítku se může postup provádět Glatt typem WSG-1 s 6 palcovou spodní vložkou. Obvykle zpracovatelské parametry závisí na použitém zařízení.

Rychlost rozprašování by měla být řízena opatrně. Příliš nízká rychlost rozprašování může způsobit určité sušení rozstřikovaného léčivého povlékacího roztoku a výsledkem je ztráta produktu. Příliš vysoká rychlost rozprašování způsobí převlhčení ·9

9 9 · • · · « · 4

9 *

4 44 ·

9 9

9

9 9 · • 4 4 ♦ s následnou aglomerací. Aglomerace je nejvážnějším problémem, nižší rychlosti rozprašování lze použit jako výchozí, potom se zvyšuje, jak postup povlékání postupuje, a pelety rostou větší.

Tlak rozprašovacího vzduchu, kterým je nanášen léčivý povlékací roztok, ovlivňuje také provedení potahu. Nízký tlak rozprašovacího vzduchu má za následek tvorbu větších kapiček a zvýšenou snahu aglomerovat. Vysoký tlak rozprašovacího vzduchu by mohl zřejmě vnést riziko do sprejového sušení roztoku léčiva, ale bylo zjištěno, že to není problémem. Proto může být tlak rozprašovacího vzduchu nastaven co nejblíže maximálním hodnotám.

Objem vzduchu ve vznosu může být monitorován ovládáním ventilu pro výstup vzduchu ze zařízení a měl by být nastaven takovým způsobem, aby byla zajištěna optimální cirkulace pelet. Příliš nízký objem vzduchu způsobí nedostatečnou fluidizaci pelet; příliš velký objem vzduchu bude zasahovat do cirkulace pelet vzhledem k protiproudům vzduchu vznikajícím v zařízení. V předloženém postupu byly optimální podmínky získány otevřením ventilu pro výstup vzduchu na asi 50 % svého maxima a postupným zvětšováním jeho otvoru na asi 60 % maxima při probíhajícím postupu potahování.

Postup potahování se výhodně provádí použitím vstupní teploty vzduchu v rozmezí od asi 50 °C do asi 55 °C. Vyšší teploty mohou urychlit postup, ale mají tu nevýhodu, že odpařování rozpouštědla je tak rychlé, že potahovací kapalina není nanášena jednotně na povrch pelet, a to má za následek tvorbu léčivé potahové vrstvy s velkou porézností. Jak se zvyšuje sypný objem potažených pelet, rozpad léčiva se výrazně snižuje na nepřijatelnou úroveň. Obvykle optimální teplota zpracování dále závisí na použitém zařízení, na povaze jádra a na činidle snižujícím lipidy, na objemu šarže, rozpouštědle a rychlosti rozstřikování.

Nastavení parametrů pro optimální výsledky potahování jsou podrobněji popsány v následujících příkladech. Pokud probíhá postup potahování za těchto podmínek, pak, jak bylo zjištěno, vede k velice reprodukovatelným výsledkům.

	99	•	99			99
« ·	•	9 9 9		9	«		9	9
	•	9 ·		9	9		9	9
• ·	9	« 9		9	9		9	9
9 ·	9 9	99 9	99			9 9

« • ·

Aby se snížilo množství zbytkového rozpouštědla v léčivé potahovací vrstvě, je jádro potažené léčivem běžně sušeno v jakémkoliv vhodném zařízení pro sušení. Dobré výsledky lze získat použitím vakuové bubnové sušičky pracující pří teplotě od asi 60 °C do asi 90 °C, přednostně kolem 80 °C, a sníženém tlaku v rozmezí od asi 150 do 400 mbar (15-40 kPa), výhodně 200 až 300 mbar (20-30 kPa), po alespoň 24 hodin, výhodně kolem 36 hodin. Vakuová bubnová sušička běžně rotuje svou minimální rychlostí, jako 2 až 3 otáčky za minutu. Po usušení jsou jádra potažená léčivem proseta.

Těsně potahující polymemí vrstva je aplikována na léčivem potažená jádra v granulátoru s fluidním ložem s Wurster vložkou pro spodní rozprašování. Těsně potahující roztok může být přípraven rozpuštěním příslušného množství těsně potahujícího polymeru ve vhodném rozpouštědlovém systému. Takovým systémem je, například, směs methylenchloridu a alkoholu, výhodně ethanolu. Použitý poměr methylenchlorid/alkohol má být podobný poměru použitému při postupu potahování léčivem, a proto je v rozmezí od asi 75/25 (hmotn./hmotn.) do asi 45/55 (hmotn./hmotn.) a zejména je asi 50/50 (hmotn./hmotn.). Množství těsně potahujícího polymeru v rozprašovacím roztoku pro těsné potahování je v rozmezí od 7 do 12 % (hmotn./hmotn.) a přednostně je kolem 10 až 11 %. Rozprašovací roztok pro těsné potahování se výhodně míchá v průběhu postupu těsného potahování. Nastavení parametrů pro provádění tohoto posledního kroku je v podstatě shodné s parametry použitými při postupu potahování léčivem. Příslušné podmínky jsou popsány podrobněji v připojených příkladech.

Další krok sušení může být vyžadován po nanesení těsně potahující polymemí vrstvy. Přebytek rozpouštědel se může snadněji odstranit při provozování zařízení při použití nastavení parametrů po asi 5 až 15 minutách potom, co bylo nanášení rozprašováním ukončeno.

Oba postupy, postup potahování léčivem a postup těsného potahování, se přednostně provádějí pod inertní atmosférou, například dusíku. Zařízení pro potahování by mělo být přednostně uzemněno a opatřeno vhodným systémem pro odebírání rozpouštědla, obsahujícím účinný kondenzační systém.

···

4 4 4 4 · ·

4 » · ·4 4

4 4 4 4 4 4

444 44 4* ·4

Pelety podle předkládaného vynálezu mohou být formulovány do farmaceutických dávkových forem zahrnující terapeuticky účinné množství pelet. Ačkoliv se v prvním případě uvažují jako farmaceutické dávkové formy pro orální tablety a kapsle, pelety podle vynálezu mohou být použity pro přípravu farmaceutických dávkových forem, například pro rektální podání. Výhodně jsou plněny do tvrdých želatinových kapslí v množství například 100 nebo 200 mg aktivní složky na dávkovou formu. Například tvrdé želatinové kapsle o velikosti 0 jsou vhodné pro formulaci pelet obsahujících 21 až 22 procent hmotnostních činidla snižujícího lipidy, což odpovídá 100 mg aktivní složky.

Léčivem potažené a těsně potažené palety mohou být plněny do tvrdých želatinových kapslí při použití standardních strojů pro automatické plnění kapslí. Vhodným uzemněním a zařazením pro deionizaci lze výhodně zabránit vzniku elektrostatických nábojů.

Rychlost plnění kapslí může ovlivnit distribuci hmotnosti a měla by být monitorována. Dobré výsledky se získají, pokud zařízení pracuje pří asi 75% až 85% maximální rychlosti, a v mnoha případech tehdy, pokud pracuje na plnou rychlost.

Za použití parametrů popsaných shora se dosáhne vhodného a reprodukovatelného výrobního způsobu pro přípravu pelet obsahujících jádro o rozměru 25 až 30 mesh, činidlo snižující lipidy povlečené vrstvou a ve vodě rozpustný polymer a těsně potahující vrstvu polymeru. Farmakokinetické studie ukázaly, že takto získané pelety mají vynikající rozpouštěcí schopnosti a biologickou dostupnost.

Farmaceutické dávkové formy pro orální podání, jako jsou tablety, jsou uvažovány jako další dávkové formy. Mohou být vyráběny ze shora uvedených pelet (těsně povlečené, ale výhodně nepovlečené) běžnými tabletovacími technikami s běžnými přísadami nebo excipienty a na běžných tabletovacích strojích. Dále, je lze vyrábět s nízkými náklady. Jak bylo uvedeno shora, účinná denní dávka činidla snižující lipidy, jako je sloučenina A je v rozsahu od okolo 25 mg do okolo 200 mg o.d., a výhodně je od okolo 100 do okolo 150 mg .d. Tvar tablet může být kulatý, oválný nebo podlouhlý. Aby se pacientovi usnadnilo polykání velkých dávkových forem, je výhodné vytvořit tablety ve vhodném tvaru. Tablety, které mohou být pohodlně ·♦ ·· • ♦ · · • · · · polykány, jsou proto přednostně protáhlého, spíše než kulatého tvaru. Zejména výhodné jsou bikonvexní oblé tablety, Jak bude diskutováno dále podrobněji, dále se i filmový potah na tabletě podílí na tom, aby se mohla snadno polykat.

Tablety, které uvolňují bezprostředně činidlo snižující lipidy během orálního požití, a které mají dobrou biologickou dostupnost, jsou v takovém případě označeny jako tablety rychle se rozpadající v žaludku (okamžité uvolňování), a tak pelety, které jsou uvolňovány, jsou udržovány vzájemně od sebe, takže se nemohou shlukovat, poskytují místně vysoké koncentrace činidla snižujícího lipidy a možnost, že se léčivo vysráží (biologická dostupnost). Požadovaného účinku lze dosáhnout homogenní distribucí uvedených částic ve směsi s dezintegračním prostředkem a ředidlem.

Vhodnými dezintegračními prostředky jsou ty, které mají velký koeficient expanze. Jejich příklady jsou hydrofilní, nerozpustné nebo ve vodě špatně rozpustné zesítěné polymery, jako je krospovidon (zesítěný polyvinylpyrrolidon) a kroskarmelóza (zesítěná sodná karboxymethylcelulóza). Obsah dezintegrační látky v tabletách s okamžitým uvolňováním podle předloženého vynálezu leží běžně v rozmezí od asi 3 do asi 15 % (hmotn./hmotn.) a přednostně je asi 7 až 9 %, zejména asi 8,5 % (hmotn./hmotn.). Toto množství má tendenci být vyšší, než je to obvyklé v tabletách, aby se zajistilo, aby pelety byly rozprostřeny ve velkém objemu žaludečních obsahů při zažívání. Jelikož jsou dezintegrační látky ve své povaze používány pro formulace s postupným uvolňováním, když se používají hromadně, je výhodné je ředit inertní substancí nazvanou ředidlo nebo plnivo.

Řada materiálů může být použita jako ředidla nebo plniva. Příkladem jsou sprejově sušená nebo bezvodá laktóza, sacharóza, dextróza, mannitol, sorbitol, škrob, celulóza (jako mikrokrystalická celulóza Avicel™), dehydratovaný nebo bezvodý dihydrogenfosforečnan vápenatý, a jiné známé ze stavu techniky, nebo jejich směsi. Přednost se dává komerční sprejově sušené směsi monohydrátu iaktózy (75 %) s mikrokrystalickou celulózou (25 %), která je komerčně dostupná jako Microcelac™. Obsah ředidla nebo plniva v tabletách je běžně v rozmezí od asi 20 % do asi 40 % (hmotn./hmotn.) a přednostně leží v rozmezí od asi 25 % do asi 32 % (hmotn./hmotn.).

9 • 9

99

Tablety mohou obsahovat řadu z jedné nebo více dalších běžných pomocných prostředků, jako jsou pojivá, pufrovací činidla, mazadla, klouzadla, zahušťovací látky, sladidla, ochucovadla a barviva. Některé pomocné látky mohou sloužit více účelům.

Mazadla a klouzadla mohou být použita pří výrobě určitých dávkových forem, a obvykle se používají při výrobě tablet. Příklady mazadel a klouzadel jsou hydrogenované rostlinné oleje, jako je hydrogenovaný olej z bavlníkových semen, stearát hořečnatý, kyselina stearová, laurylsulfát sodný, laurylsulfát hořečnatý, koloidní silika, talek, jejich směsi a další, známé ze stavu techniky. Zajímavými mazadly a klouzadly jsou stearát hořečnatý, a směsi stearátu hořečnatého s koloidní silikou. Preferovaným mazadlem je hydrogenovaný rostlinný olej typu I (mikronizovaný), ještě výhodněji hydrogenovaný, deodorizovaný olej z bavlníkových semen (komerčně dostupný od Karlshamns jako Akofine NF™ (formálně zvaný Sterotex™). Klouzadla a mazadla obvykle zahrnují 0,2 až 7,0 % z celkové hmotnosti tablety.

Daší pomocné látky, jako jsou barvící činidla a pigmenty, mohou být rovněž přidávány do tablet podle předloženého vynálezu. Barvící činidla a pigmenty zahrnují oxid titaničitý a barviva vhodná pro potraviny. Barvící činidlo je volitelnou složkou tablety podle předloženého vynálezu, ale pokud se použije, pak může být barvící činidlo přítomno v množství do 3,5 %, vztaženo na celkovou hmotnost tablety.

Ochucovadla jsou ve složení volitelně, a jsou vybrána ze syntetických ochucovacích olejů a ochucovacích aromatických nebo přírodních olejů , extraktů z listů rostlin, z květů, plodů a tak dále, a jejich kombinací. Tyto mohou zahrnovat skořicovou silici, silici z libavky položené, silici máty peprné, vavřínový olej, anýzový olej, eukalyptus, tymiánovou sílící. Rovněž vhodná jako ochucovadla jsou vanilka, citrusová silice, včetně citronu, pomeranče, grepu, citrusu a grepfruitu, a ovocné esence, včetně jablka, banánu, hrušky, broskve, jahody, maliny, třešní, švestek, ananasu, meruňky a podobných. Obsah ochucovadla závisí na řadě faktorů, včetně požadovaného organoleptického účinku. Obecně je ochucovadlo přítomno v množství od asi 0 do asi 3 % (hmotn./hmotn.).

«· «· » 9 9 4 ► · · <

Jak je známo ze stavu techniky, mohou být tabletovací směsí granulovány za sucha nebo granulovány za vlhka před tabletováním. Tabletovací postup je jinak sám o sobě standardní a snadněji je praktikován formováním tablety z požadované směsi složek do vhodného tvaru použitím běžného tabletovacího tlaku.

Tablety podle předloženého vynálezu mohou být dále potažené filmem ke zlepšení chuti, k umožnění snadnějšího polykání a k elegantnímu vzhledu. Ze stavu techniky je známo mnoho vhodných polymerních filmových povlékacích materiálů.

Výhodným filmotvorným povlékacím materiálem je hydroxypropylmethylcelulóza HPHC, zejména HPHC 2910 5 mPa.s. Rovněž mohou být použity jiné vhodné film tvořící polymery, včetně hydroxypropylcelulózy, a akrylátových - methakrylátových kopolymerů. Kromě film tvořícího polymeru může filmový povlak dále obsahovat plastifikátor (např. propylenglykol) a popřípadě pigment (např. oxid titančitý). Filmová povlékací suspenze může rovněž obsahovat talek jako antiadhezní prostředek. V tabletách s bezprostředním uvolňováním podle vynálezu je filmový povlak malý a vyjádřen hmotnostně tvoří méně než asi 3,5 % (hmotn./hmotn.) z celkové hmotnosti tablety.

Výhodnými dávkovými formami jsou ty, kde hmotnost pelety leží v rozmezí od 40 % do 60 % z celkové hmotnosti celkové dávkové formy, hmotnost ředidla leží v rozmezí od 20 do 40 %, a hmotnost dezintegračního prostředku leží v rozmezí od 3 do 10 %, přičemž zbytek náleží jednomu nebo více pomocným prostředkům, jak byly popsány výše.

Výhodné dávkové formy podle předloženého vynálezu jsou ty, v nichž se alespoň 40 % dostupného činidla snižujícího lipidy se rozpustí během 60 minut, když se taková dávková forma testuje podle USP testu <711> v USP-2 disolučním zařízení za podmínek alespoň tak přísných, jak je uvedeno dále: 900 ml 0,1 N HCI, 37 °C, lopatky otáčející se rychlostí 50 ot./min. Kapsle vyhovující předchozí definici jsou stanoveny jako mající Q > 40 % (60'). Přednostně se kapsle podle předloženého vynálezu rozpouštějí rychleji a mají Q > 75 %, výhodněji Q > 75 % (45').

9· 9 99

9 9 99 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

999 99 999 99

9 9 · ·* ··

Dalším předmětem předkládaného vynálezu j poskytnutí postupu přípravy farmaceutické dávkové formy jak je popsaná shora, který zahrnuje smíchání terapeuticky účinného množství pelet jak jsou popsány shora s farmaceuticky přijatelnými excipienty a lisování uvedené směsi do tablet.

Předkládaný vynález se také týká pelet jak jsou popsány shora pro použití při přípravě farmaceutických dávkových forem pro orální podání savci, který trpí hyperlipidemií, obezitou nebo aterosklerózou, kde jedna taková dávková forma může být uvedenému savci podána jednou denně.

Předkládaný vynález se týká pelet jak jsou popsány shora pro použití při přípravě farmaceutických dávkových forem pro orální podání savci, který trpí hyperlipidemií, obezitou nebo aterosklerózou, kde uvedená dávková forma může být uvedenému savci podána v kteroukoliv denní dobu, nezávisle na použité potravě.

Předkládaný vynález se také týká použití pelet jak jsou popsány shora pro přípravu farmaceutických dávkových forem pro orální podání savci, který trpí hyperlipidemií, obezitou nebo aterosklerózou, kde jedna taková dávková forma může být uvedenému savci podána jednou denně.

Předkládaný vynález se týká použití pelet jak jsou popsány shora pro přípravu farmaceutických dávkových forem pro orální podání savci, který trpí hyperlipidemií, obezitou nebo aterosklerózou, kde uvedená dávková forma může být uvedenému savci podána v kteroukoliv denní dobu, nezávisle na použité potravě.

Vynález se také týká způsobu léčení hyperlipidemie, obezity nebo atherosklerózy u savců, který zahrnuje podání uvedenému savci účinného množství činidla snižujícího lipidy v jedné orální dávkové formě, která může být podána jednou denně.

Vynález se také týká způsobu léčení hyperlipidemie, obezity nebo atherosklerózy u savců, který zahrnuje podání uvedenému savci účinného množství činidla snižujícího lipidy v jedné orální dávkové formě, která může být podána v kteroukoliv denní dobu nezávisle na potravě.

• · ·		•	··		99		··
• · ♦	•	·· ·		9	9	•	•	9
• ·	•	• ·		9	•	•	•	9
								4
9 ·	«	• 9		9	•	•	9	•
·· · · ·		99 9	99		··		99

Vynález se také týká farmaceutického balení vhodného pro komerční účely, zahrnující obal, orální dávkovou formu činidla snižujícího lipidy jak je popsáno shora spojeného s návodem neomezeným zda má být dávková forma použita s potravou nebo bez potravy.

Příklady provedení vynálezu

Následující tabulky ukazují vzorce sloučenin obecného vzorce (I), jejich fyzikální data a odkazy na příklady uvedené ve WO-96/13499, podle kterých mohou být sloučeniny připraveny. Ve farmakologickém příkladu je činidlo snižující lipidy na bázi sloučeniny obecného vzorce (I) ilustrováno. Následující příklady demonstrují jak může být sloučenina Á (sloučenina 40) převedena na pelety a formulována do kapslí majících dobrou biologickou dostupnost.

Tabulka 1

SI. č.	Př. č.	Rl	R²	R³	fyzikální data
1	3	Cl	H	CH(CH₃)2	tt. 194,8°C/cis
2	3	Cl	H	CH(CH₃)CH2CH₃	tt. 147_;8°C/ cis
3	3	Cl	H	CH₂-CH(CH₃)2	:tt 182,5°C/m
4	4	F	H	CH(CH₃)2	tt. 181,1°C/cis
5	4	F	H	CH2-CH(CH₃)2	tt. . 166,4°C/cis
6	3	Cl '	H	Gyklo(C_sH9)	itt. 198,8°C /cis
7	3	Cl	H	CH(CH2CH₃)2	tt. 139,6°C/cis
8	3	Cl	H	(CH₂)2CH₃	:tt. 184,6°C/ cis
9	4	F	H	CH(CH₃)CH2CH₃	tt. 180,0°C/ cis
10	4	F	F	CH(CH₃)CH2CH₃	tt. 180,7°C/ cis
11	4	F	H	cyklo(C₅H9)	:_tt. 194 ,TC! cis
12	4	F	H	CH(CH2CH₃)2	tt. 144,3°C / cis
13	4	F	F	cyklo(C₅H₉)	tt. 202,4°C / cis
14	4	F	F	CH(CH2CH₃)2	tt. 166,7°C/cis
15	3	Cl	H	(CH₂)₃CH₃	tt. 194,6°C/ cis
16	3	Cl	H	ch₂-ch₃	tt. 218,3°C/ cis
17	3	Cl	H	CH2-CH(OH)-C(CH₃)₃	tt. . 205,9°C / cis
18	3	Cl	H	(CH₂)4CH₃	tt. 173,8°C/ cis
19	4	Cl	H	CH(CH₃)CH2CH₃	tt. 140,9°C / trans
20	4	Cl	H	ch₃	tt. 208,6°C/ cis
21	4	Cl	H	CH(CH₃)CH(OH)(CH₃)	tt. 202,4°C/ cis
133	3	ch₃	H	(CH₂)4CH₃	_tt 147,4°C/ cis
134	3	Br	H	(CH₂)4CH₃	tt. 152,5°C/ cis
136	3	Cl	H	cyklo(C₅H₉)	2S-cis
137	3	Cl	H	(CH₂)4CH₃	2S-cis

• · · • ·

Tabulka 2

N-N

I . ch₃

Sl. č.	Př. č.	R¹
22	3	Cl
23	3	Cl
24	3	Cl
25	4	F
26	3	Cl
27	3	Cl
28	4	F
29	4	F
30	3	Cl
31	3	Cl
32	4	Cl
33	4	Cl
34	4	Cl
35	4	F
36	4	Cl

R2

R³

-Xfyzikální data

H CH(CH₃)CH₂CH3 H CH₂CH(CH₃)2 •H cyklo(C₅H9)

H CH₂CH(CH₃)₂

H (CH₂)₃CH₃

H (CH₂)₂CH₃

H CH(CH₃)CH₂CH₃

F CH(CH₃)CH₂CH₃

H CH₂-CH₃

H CH₃

H (CH₂)₄CH₃

H CH(CH₃)₂

H CH₂-CH(OH)-C(CH₃)₃

H cyklo(C₅Hg)

H CH(CH₃)CH₂CH₃ —N N—

-N N— N Nr~\

-N N-N N\_/

-N N—N N—

-N N— N N—N N\_/ — N N— —N N\_/ /—\ —N N/\ -N Ntt. 176,9°C/cw tt. 192,9°C/czs tt. 21O,2°C/ cis tt. 180,6°C/ cis tt. 194,1°C/czí tt. 187,3°C/m tt. 157,5°C/ cis tt. 146,4°C/w tt. 195,5°C / c/s tt. 161,2°C/ cis tt. 191,TC/cis tt. 157,2°C/ cis tt. 189,9°C/czs : tt. 198,2°C/ cis tt 180,7°C / trans

9

. Sl. • č.	Př. ; č.	Rl	R2	R3	-X-	fyzikální data
37	4	F	F	cyklo(C₅H₉)	/—\ —N N—	«. 185,2°C/ cis
					\_f
38	3	Cl	H	CH(CH₃)CH₂CH₃	r~\ —_N—	20 tt. 187,O°C/ [0¾
						= -24,5° (c = 0,5% v DMF) (-)-[2S-[2a,4a(R*)]]
39	3	Cl	H	CH(CH₃)CH₂CH₃	/—λ —N N— \_t	tt 155,1°C/ [a]p
						= +34,64° (c = 0,5% v DMF) (+)-[2R-[2a,4oc(S*)])
40	3	Cl	H	CH(CH₃)CH₂CH₃	r~\ — N N—	tt. 156,4°C
A					^x'	„20
						/(¾ =-33,1°
		1				(c = 0,5% v DMF) (-)-[2S-[2a,4a(S*)]]
41	3	Cl	H	CH(CH₃)CH₂CH₃	/\ —_U—	tt. 187,7°C/ 20 [a]_D =+24,65° (c = 0,5% v DMF) (+)-[2R-[2a,4a(R*))]
42	3	F	H	(CH2)₂CH(CH₃)2	r~\ — N N—	tt. 176,4°C/cA
					\_/
43	3	F	H	CH(CH₂CH₃)₂	— _^N—	tt. 145,6°C/cA
44	4	Cl	H	CH(CH₂CH₃)₂	— N_N—	tt 156,7°C/cí5
45	4	F	F	(CH₂)2CH(CH₃)2	/—y —_U—	tt. 176,8°C/cw
46	3	F	F	CH(CH₂CH₃)2	—-l/	tt. 118,6°C/cA
47	4	Cl	H	CH(CH₃)COCH₃	—i/	tt. 157,6°C /cis
48	6	Cl	H	CH(CH₃)CH(OH)CH3		tt. 153,4°C/cí5
135	3	Cl	H	CH(CH₃)CH₂CH₃	—_ti—	cis

Tabulka 3 n-n 7 V 'n

SI. č..	Př. č.	R9	RS	fyzikální data
49	3	cf₃	H	«· 133,3°C
50 ·	3	cf₃	ch₃	tt. 159,6°C
51	3	H	(CH₂)₃CH₃	tt. 173,5°C
52	3	H	CH(CH₃)2	tt. 159,1°C
53	3	H	CH₂CH₃	tt. 175,6°C
54	3	H '	CH₂CH(CH₃)2	tt. 186,4°C
55	3	H	(CH₂)2CH₃	tt. 168,5°C
56	3	ch₃	ch₃	tt. 170,0°C
57	3	NH2	H	-
58	3	OH	ch₃	-
59	3	OH	CH(CH₃)2	-

Tabulka 4

SI. č.	Př. č.	R¹	R²	R3	A-B	fyzikální data
60	3	Cl	H	CH(CH₃)CH₂CH₃	CH=N	tt. 147, TC
61	3	Cl	H	CH₂CH(CH₃)₂	CH=N	tt. 159,4°C
62	4	F	F	CH(CH₃)CH₂CH₃	CH=N	tt. 100,6°C
63	4	F	H	CH(CH₃)CH₂CH₃	CH=N	. tt. 138,8°C
64	3	F	H	CH(CH₂CH₃)₂	CH=N	tt. 132,3°C
65	3	F	F	CH(CH₂CH₃)₂	CH=N	tt. 120,4°C

SI. : č.	Př. č.	Rl	R²	R³	A-B	fyzikální data
66	3	F	H	cyklo(C_sH9)i	CH=N	tt. 163,0°C
67	3	F	F	cyklo(C₅H₉)	CH=N	«. 150,7°C
68	3	Cl	H	CH(CH₃)2	N=CH	tt. 170,1°C
69	3	Cl	H	CH(CH3)CH2CH3	N=CH	tt. 176,2°C
70	4	F	H	CH(CH3)CH2CH₃	N=CH	tt. 157,3°C
71	4	F	F	CH(CH3)CH2CH₃	N=CH	tt. 162,4°C
72	4	F	F	cyklo(C₅H9)	N=CH	tt. 183,3°C
73	4	F	F	CH(CH2CH₃)2	N=CH	tt. 158,9°C
74	3	F	H	cyklo(C₅H9)	N=CH	tt. 201,2°C
75	3	F	H	CH(CH2CH3)2	N=CH	tt. 117,4°C

Tabulka 5

SI. č.	Př. č.	R9	R⁸	R¹	A-B	R³	fyz	Tabu	\ka
76	3	H	H	Cl	CH=N	CH(CH3)CH2CH₃	tt.	179,6°C
77	3	H	CH2CH3	Cl	CH=N	CH(CH₃)CH2CH₃	tt.	119,3°C
78	3	CH2CH3	(CH₂)2CH₃	Cl	CH=N	CH(CH₃)CH2CH₃	tt.	97,8°C
79	3	H	(CH₂)₃CH3	Cl	CH=N	CH(CH₃)CH2CH3	tt.	108,6°C
80	3	H	(CH₂)2CH₃	Cl	CH=N	CH(CH₃)CH2CH₃	tt.	87,3°C
81	3	ch₃	ch₃	Cl	CH=N	CH(CH3)CH2CH3	tt.	85,6°C
82	5	H	CH(CH₃)2	Cl	CH=N	CH(CH3)CH2CH₃	tt.	141,2°C
83	3	H	H	Cl	N=CH	CH(CH₃)CH2CH3	tt.	160,l°C
84	3	H	H	Cl	N=CH	CH₂CH(CH₃)2	tt.	160,6°C
85	5	H	CH(CH₃)2	Cl	N=CH	CH(CH3)CH2CH3	tt.	134,9°C
86	3	H	H	F	CH=N	CH(CH₃)CH2CH3	tt.	101,3°C
87	3	H	ch₃	Cl	N=CH	CH₂CH(CH₃)2	tt.	154,3°C
114	3	H	ch₃	Cl	CH=CH	CH(CH3)CH2CH3	tt.	125,2°C
115	3	H	ch₃	Cl	CH=CH	CH(C2H5)CH2CH₃	tt.	147,7°C
116	3	H	ch₃	Cl	CH=CH	cyklo(CsH9)	tť.	154,2°C

SI. č.	Př. č.	R9	R8	Rl	A-B	R³	fyzikální data
117	3	H	H	Cl	CH=CH	CH(CH₃)CH2CH₃	tt. 186,8°C
118	3	H	ch₃	F	CH=CH	CH(C2H5)CH₂CH₃	«. 134,1°C
119	3	H	ch₃	Cl	CH=N	cyklo(C₅H9)	tt. 161,1°C
120	5	H	CH(CH₃)2	Cl	CH=CH	CH(CH₃)CH₂CH₃	tt. 137,5°C
121	3	H	ch₃	F	CH=CH	cyklo(C₅H9)	tt. 166,2°C

Tabulka 6

SI. č.	Př. č.	R7	fyzikální data
88 '	3	ch₃	-
89	3	fenyl	-

Tabulka 7

SI. č.	Př. č.	A-B	fyzikální data
90	3	C(CH₃)=N	tt. 98,3°C /1/2 H2O
91	3	C(CH₃)₂CO	tt. 96,O°C
92	3	CO-C(CH₃)2	tt. 127,1°C
93	4	CH=CH	tt. 171,8°C
94	4	CH2-CH2	tt. . 147,3°C

• *

Tabulka 8

Sl. č.	Př. č.	r12	A-B	R2	fyzikální data
95	3	CH₃	CH=N	CH(CH₃)CH2CH₃	tt. 134,2°C
96	3	ch₃	CH=N	CH₂CH(CH₃)2	tt. 164,9°C
97	3	H	CH=N	CH(CH₃)CH2CH₃	-
98	3	ch₃	N=CH	CH(CH₃)2	tt. 187,7°C
99	3	ch₃	N=CH	CH(CH₃)CH2CH₃	tt. 150,4°C
100	3	ch₃	N=CH	CH₂CH(CH₃)2	tt. 146,8°C

Tabulka 9

Sl. č.	Př. č.	R5	R⁶	fyzikální data
101	3	H	H	tt. 159,6°C
102	3	ch₃	ch₃	tt. 157,4°C
103	3	nh₂	nh₂	tt. 248,5°C

Tabulka 10

cis

O

Sl. č.	Př. č.	Het	A-B	R3	fyzikální data
104	3	5-methyl-l,3,4-thia diazol-2-yl	CH=N	CH(CH₃)CH₂CH₃	-
105	3	2-pyridinyl	CH=N	CH(CH₃)CH₂CH₃	tt. 154,1 °C
106	3	4-pyridinyí	CH=N	CH(CH3)CH2CH3	tt. 174,9°C
107	3	4-methyl-2-oxazolyl	CH=N	CH(CH3)CH2CH3	tt. 115,3^OC
108	3	2-thiazolyl	CH=N	CH(CH₃)CH₂CH₃	tt. 158,6°C
109	3	4-oxo-2-thiazolyl	CH=N	CH(CH3)CH2CH3	-
110	3	2-thiazolyl	N=CH	CH(CH3)CH₂CH3	tt. 157,8°C
111	3	2-thiazolyl	N=CH	CH₂CH(CH₃)2	tt. 167,9°C
112	5	(1 -methy lethy 1)-2//l,2,4-triazol-3-yl	CH=N	CH(CH₃)CH₂CH₃	tt. 128,8°C
113	5	(l-methylethyl)-l//- l,2,4-triazol-3-yl	N=CH	CH(CH₃)CH2CH₃	tt. 150,0°C
122	3	4-methyl-4//-1,2,4triazol-3-yl	CH=CH	CH(C2H5)CH₂CH₃	134,4°C
123	3	4-methyl-4//-1,2,4triazol-3-yl	CH=CH	cyklo(C₅H₉)	tt. 202,8°C
124	5	(1 -methylethyl)-1Hl,2,4-triazol-3-yl	CH=CH	CH(CH₃)CH₂CH₃	tt. 155,7°C
125	3	4-methyl-4 //-1,2,4triazol-3-yl	CH=N	CH(C₂H5)CH₂CH3	tt. 123,2°C

Tabulka 11

.Sl. č.	Př. č.	R²	R³	A-B	fyzikální data
126	3	H	CH(CH₃)CH₂CH₃	CH=CH	tt. 175,4°C
127	3	F	CH(CH₃)CH₂CH₃	CH=CH	tt. 155,5°C
128	3	H	cyklo(C₅H9)	CH=CH	tt. 192,0°C
129	3	F	cyklofCsHg)	CH=CH	tt. 181,8-C
130	3	H	CH(C₂H5)CH₂CH3	CH=CH	tt. 145,5°C
131	3	F	CH(C₂H5)CH₂CH3	CH=CH	tt. 139,1°C
132	3	H	(CH₂)4CH₃	N=CH	tt. 153,1°C

9

• ·

Farmakologie

Příklad 1: Zkouška inhibice apoliproteinu B (apo B)

Kultivované buňky lidských jater (buňky Hep G2), které syntetizují a vylučují lipoproteiny s nízkou hustotou se přes noc při 37 °C inkubují v kapalném prostředí obsahující radioaktivně značený leucin. Tím se radioaktivně značený leucin zavede do apoliproteinu B. Kapalné médium se dekantuje a apolipoprotein se izoluje dvojnásobnou imunoprecipitací tak, že se ke kapalnému médiu nejprve přidá apoliprotein B-specifická protilátka (protilátka 1) a poté druhá protilátka (protilátka2), která se specificky váže ke komplexu apoB-protilátkai. Takto vzniklý komplex apoBprotilátkai-protilátka₂ se precipituje a izoluje na odstředivce. Množství apoliproteinu B syntetizovaného během noci se kvantitativně stanovuje změřením radioaktivity izolovaného komplexu. Inhibiční účinek zkoušených sloučenin se stanoví tak, že se zkoušená sloučenina přidá v různých koncentracích ke kapalnému médiu a koncentrace apoliproteinu B syntetizovaného za přítomnosti zkoušené sloučeniny (koncentrace apoB(post)) se srovná s koncentrací apoliproteinu B, který byl syntetizován za nepřítomnosti zkoušené sloučenin (koncentrace ApoB(kontrola)). Inhibice tvorby apoliproteinu B se pro každý pokus vyjádří jako:

- koncentrace apoB(post) % inhibice = 100 x--------------------------------------------koncentrace apoB(kontrola)

Pokud se provede větší počet zkoušek se stejnou koncentrací, vypočte se pro tyto experimenty střední hodnota inhibice. Rovněž se vypočtou hodnoty IC50 (koncentrace léčiva potřebná pro snížení sekrece apoB na 50 % kontrolní hodnoty).

V tabulce 12 jsou uvedeny hodnoty IC50 pro některé sloučeniny obecného vzorce (I) uvedené v příkladech. Sloučeniny obecného vzorce (I) z příkladů, které nejsou uvedeny v tabulce 12 a pro něž jsou údaje dostupné, vykazují hodnotu IC50 1 x 10⁶M nebo vyšší.

• »

Tabulka 12

Sl.	^Γ IC50
č.~	(x 10'⁸ M)
1	9,2
2	4,7
3	9,1
4	26
5	20
6	12
7	7,9
8	13
9	11
12	19
13	51
15	4,8
18	4,1
22	7,1
23	14
24	5,8
28	9,7 '
32	18
33	9,1
35	7,7
37	23
38	6,5
40	? 3
43	11
44	⁵,1
49	85
50	26
51	4,7
52	25
53	8,4

Sl.	IC50
č.	(x 10-8 M)
54	7,9
55	7,8
56	23
58	31
60	4,6
61	8,1
62	19
63	4,6
64	16
65	29
66	13
67	18
68	8,1
69	2.6
71	12
72	19
73	18
74	14
75	12
76	2,4
77	7,1
78	5,3
79	4,6
80	7,2
81	4,9
82	3,1
83	1,5
84	2,8
87	6,9
88	45

Sl. č.	IC50 (x 10-S M)
89	51
93	2,7
94	19
95	1,8____
96	4,7
98	2,0
99	1,5
100	2,1
101	16
102	37
105	9,9
106	88
107	4,5
108	2,6
110	2,7
111	6,2
112	98
113	3,0
114	5,3
115	5,7
116	5,8
117	1,6
118	9,1
119	4,6
121	14
122	8,8
123	7,4
126	14
128	18
130	14

• · ·

Příklad kompozice

Příklad 2

a) Rozprašovací roztok sloučeniny A

Nádoba z nerezové oceli byla naplněna methylenchloridem (141 kg) a denaturovaným alkoholem (153 kg) přes filtr (5 μ). Poté se přidala za míchání sloučenina A (10,75 kg) a hydroxypropylmethylcelulóza 2910 5 mPa.s (16,3 kg). Míchání pokračovalo až do úplného rozpuštění.

b) Těsně povlékací rozprašovací roztok

Nádoba z nerezové oceli byla naplněna za míchání methylenchloridem (7,95 kg) a polyethylenglykolem 2000 (Mácrogol 2000) (1,935 kg). Potom se přidal denaturovaný ethanol (8,622 kg) a roztok byl míchán dokud nebyl homogenní.

c) Postup povlékání léčiva

Granulátor s fluidním ložem (GPCG 30) vybavený 18 palcovou vložkou Wurster (spodní roztřikování) byl naplněn 600 - 700 μιτι (25 - 30 mesh) cukrovými kuličkami (20,64 kg). Kuličky byly ohřátý suchým vzduchem na 50 až 55 °. Objem vzduchu ve vznosu byl regulován otevřením ventilu pro výstup vzduchu na přibližně 50 % svého maxima na počátku procesu a do 60 % ke konci procesu roztřikování. Předem připravený rozprašovací roztok sloučeniny A byl potom rozprášen na kuličky pohybující se v zařízení. Roztok byl rozprášen počáteční napájecí rychlostí okolo 600 až 700 g.min'¹ při tlaku rozprašovacího vzduchu okolo 0,343 MPa. Po spotřebě okolo 30 % roztřikovacího roztoku byla napájecí rychlost zvýšena na 700 - 800 g/min.

Když byl postup rozprašování ukončen, potažené kuličky byly sušeny dalším přívodem suchého vzduchu teploty 50 až 55 °C po dobu asi 10 minut. Potažené kuličky byly potom ponechány ochladit v zařízení dodávkou suchého vzduchu 20 až 25 °C po dobu okolo 10 až 20 minut. Zařízení bylo vypnuto a kuličky byly sebrány.

d) Mezi sušením

• · ·· ·· • ♦ · · • · · · • · · · ♦ · · · ·*

Aby se minimalizovaly zbytky množství rozpouštědla , byly potom potažené kuličky podrobeny sušícímu kroku. Potažené kuličky byly sušeny ve vakuové otáčivé bubnové sušárně (2 až 3 ot./min.) po dobu alespoň 24 hodin, výhodně 36 hodin při teplotě okolo 80 °C a tlaku okolo 20 až 30 kPa. Sušené kuličky prosety na sítu (Sweco S24C, šířka mesh 1,14 mm).

e) Postup těsného povlékání

Usušené potažené kuličky byly opět přivedeny do granulátoru s fluidním ložem vybaveným Wuster vložkou a byly ohřátý suchým vzduchem na 50 až 55 °C.

Předem připravený rozprašovací roztok pro těsné povlékání byl potom rozprášen na kuličky pohybující se v zařízení. Roztok byl rozprášen napájecí rychlostí okolo 400 až 500 g.min^-1 při tlaku rozprašovacího vzduchu okolo 0,25 MPa. Když byl postup rozprašování ukončen, potažené kuličky byly sušeny dalším přívodem suchého vzduchu teploty 50 až 55 °C po dobu asi 10 minut. Potažené kuličky byly potom ponechány ochladit v zařízení dodávkou suchého vzduchu 20 až 25 °C po dobu okolo 5 až 105minut. Kuličky byly sebrány a uloženy do vhodných obalů.

f) Plnění kapslí

Léčivem potažené pelety byly plněny do tvrdých želatínových kapslí (460 mg pelet, což odpovídá 100 mg aktivní složky, velikost 0 ) (115 mg pelet, což odpovídá 25 mg aktivní složky velikost 4) použitím standardního automatického zařízení pro plnění kapslí (například model GFK-1500 Hofflinger a Karg. Germany). Aby byly získány kapsle s dobrou distribucí hmotnosti, byla rychlost plnění kapslí snížena na 75 až 85 % maximální rychlosti. Použitím zpracovatelských parametrů popsaných shora byly získány 100 mg tvrdé želatinové kapsle sloučeniny A, které splňují všechny parametry, zejména disoluční specifikace.

Příklad 3

4« • · · • ··

9 9 • 9 9

Porovnání biologické dostupnosti pelet naplněných do kapslí vůči orálnímu roztoku a vliv potravy.

V otevřené nahodilé paralelní skupině byla provedena křížová zkouška orální biologické dostupnosti kapslí zahrnující 100 mg sloučeniny A ve srovnání s vodným orálním roztokem. Vodný orální roztok obsahoval 0,63 mg/ml sloučeniny A, 100 mg/ml 2-hydroxypropylcyklodextrinu, 2,5 μΙ HCI (12 N) a NaOH, aby konečné pH bylo 2±0,1. Skupiny po šesti zdravých mužských dobrovolnících přijali jednu orální dávku obsahující 100 mg sloučeniny A v kapsli při postních podmínkách, přímo po standarní snídani a jako orální roztok při postních podmínkách. Farmakokinetiky byly stanoveny pro neměněné léčivo a sumarizovány do tabulky uvedené dále.

Parametr	kapsle, půst	kapsle, snídaně	roztok, půst
tmaxt h	l_z9 ± 0,3	2,3 ± 0,6	1,3 ± 0,5
C_max, ng/ml	17,2 ± 12,6	45,3 ± 24,0	90,6 ± 38,7
Frel C_max, %	17,4 ± 9,4 *	356 ±186#	100
AUCoo, ng.h/ml	148 ± 72	252 ±131	399 ±175
Frel AUC„, %	27,3 ± 8,5*	257 ±105 #	100

*: kapsle při půstu versus roztok při půstu #: kapsle při požití potravy versus kapsle při půstu

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Peleta zahrnující

a) centrální, zaoblené nebo kulaté jádro mající průměr od okolo 250 do okolo 1180 pm (18-60 mesh);

b) potahový film z ve vodě rozpustného polymeru a činidlo snižujícího lipidy obecného vzorce I a případně

c) těsně potahující polymemí vrstvu, vyznačující se tím, že činidlo snižující lipidy má obecný vzorec

R¹ jeho N-oxid, stereochemicky izomerní forma, směs dvou nebo více takových forem nebo jeho farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl, kde A a B spolu tvoří dvojmocnou skupinu vzorce

-N=CH- (a)

-CH=N- (b)

-CH2-CH2- (c)

-CH=CH- (d)

-C(=O)-CH₂- (e)

-CH₂-C(=O)- (f) kde v dvojmocných skupinách vzorce (a) a (b) může být atom vodíku nahrazen Ci-6alkylem; a kde v dvojmocných skupinách vzorce (c), (d), (e), (f)) může být jeden nebo dva atomy vodíku nahrazen Ci-6alkylem;

R¹ je vodík nebo Ci-₆alkyl nebo halogen;

R² je vodík nebo halogen;

R³ je vodík; Cvsalkyl; C3-6cykloalkyl; nebo Cvsalkyl substituovaný hydroxy, oxo nebo C3-6cykloalkylem nebo arylem;

Het je heterocykl vybraný ze skupiny zahrnující pyridin; pyridin, substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje Ci-ealkyl, hydroxy, Ci-ealkyloxy, trihalomethyl, amino, mono- nebo di(Ci-6alkyl)amino nebo aryl;

• ♦ pyrimidin; pyrimidin substituovaný jedním nebo více substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje O^alkyl, hydroxy, Ci-6alkyloxy, trihalomethyl, amino, mononebo di(Ci-6alkyl)amino nebo aryl; tetrazol; tetrazol substituovaný Ci-6alkylem nebo arylem; triazol substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje Ci-ealkyl, hydroxy, Ci-6alkyloxy, trihalomethyl, amino, mono- nebo di(Ci-6alkyl)amino; thiadiazol; thiadiazol substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje O^alkyl, hydroxy, Ci.6alkyloxy, trihalomethyl, amino, mono- nebo di(Ci-6alkyl)amino; oxadiazol substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje Ci-ealkyl, hydroxy, Ci-6alkyloxy, trihalomethyl, amino, mono- nebo di(Ci_6alkyl)amino; imidazol; imidazol substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje Ci-ealkyl, hydroxy, Ci-6alkyloxy, trihalomethyl, amino, mono- nebo di(Ci-6alkyl)amino; thiazol; thiazol substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje Ci-6alkyI, hydroxy, Ci-6alkyloxy, trihalomethyl, amino, mono- nebo di(Ci-6alkyl)amino; oxazol; oxazol substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje C-i-ealkyl, hydroxy, Ci-6alkyloxy, trihalomethyl, amino, mono- nebo di(Ci.6alkyl)amino; a aryl je fenyl nebo fenyl substituovaný Ci-6alkylem nebo halogenem.
2. Peleta podle nároku 1 v y z n a č u j í c í se t í m, že ve vodě rozpustný polymer je polymer, který má zdánlivou viskozitu 1 až 100 mPa.s, když je rozpuštěn ve 2% vodném roztoku při 20 °C.
3. Peleta podle nároku 2, v y z n a č u j í c í se t í m, že ve vodě rozpustný polymer je vybrán ze souboru zahrnující

- alkylcelulózy, jako je methylcelulóza,

- hydroxyalkylcelulózy, jako je hydroxymethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a hydroxybutylcelulóza,

- hydroxyalkyl-alkylcelulózy, jako je hydroxyethylmethylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza,

- karboxyalkylcelulózy, jako je karboxymethylcelulóza,

- soli alkalických kovů karboxyalkylcelulóz, jako je sodná karboxymethylcelulóza,

- karboxyalkylalkylcelulózy, jako je karboxymethylethylcelulóza, ·· • Φ > φ φ » · · » φ φ φφ φφ

- estery karboxyalkylcelulózy,

- škroby,

- pektiny, jako je sodný karboxymethylamylopektin,

- deriváty chitinu, jako je chitosan,

- polysacharidy, jako je kyselina alginová, její solí s alkalickými kovy a amonné soli, karagenany, galaktomanany, traganty, agar-agar, arabská guma, guarová guma a xanthanová guma,

- polyakrylové kyseliny a jejich soli,

- polymethakrylové kyseliny a jejich soli, methakrylátové kopolymery,

- polyvinylalkohol,

- polyvinylpyrrolidon, kopolymery polyvinyipyrrolidonu s vinylacetátem,

- polyalkylenoxidy, jako je polyethylenoxid a polypropylenoxid a kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu.
4. Peleta podle nároku 3, v y z n a č u j i c i se t i m, že ve vodě rozpustný polymer je hydroxypropylmethylcelulóza HPMC 2910 5 mPa.s.
5. Peleta podle nároku 1,vyznačující se tím, poměr hmotnosti činidla snižujícího lipidy : ve vodě rozpustnému polymeru je od 1:1 do 1:3.
6. Peleta podle nároku 1,vyznačující se tím, že těsně potahujícím polymerem je polyethylenglykol.
7. Peleta podle nároku 1,vyznačující se tím, že zahrnuje hmotnostně, vztaženo na celkovou hmotnost pelety:

a) 20 až 60 procent jádrového materiálu;

b) 25 až 50 procent ve vodě rozpustného polymeru;

c) 10 až 25 procent činidla snižujícího lipidy; a

d) 2 až 5 procent těsnícího povlakového polymeru.
8. Peleta podle nároku 7, vyznačující setím, že obsahuje přibližně:

a) 41 až 44 procent cukrových jader;

b) 33 až 33 procent hydroxypropylcelulózy 2910 5 mPa.s;

• · ·· »· • · · • · * • · · • · · »· ··

c) 21 až 22 % (-)-[2S-[2a,4a(S)]] cis-4-[4-[4-[4-[[2-(4-chlorfenyl)-2-[[(4-methyl-4H1.2.4- triazol-3-y I )thio]methy l]-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-1 -piperazinyljfenylj2.4- dihydro-2-(1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-onu; a

d) 3 až 4 procenta polyethylenglykolu 20000.
9. Peleta podle kteréhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že materiál jádra jsou cukrové kuličky 600-710 pm (25-30 mesh).
10. Peleta podle kteréhokoliv z předchozích nároků vyznačující se tím, že činidlo snižující lipidy je (-)-[2S-[2a,4a(S*)]] cis-4-[4-[4-[4-[[2-(4-chlorfenyl)-2-[[(4methyl-4H-1,2,4-triazol-3-y l)th iojmethy l]-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-1 piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on.
11. Způsob přípravy pelet jak je nárokováno v kteréhokoliv nároku 1 až 10, vyznačující se tím, že zahrnuje

a) potažení 250 - 1180 pm (18 - 60 mesh) cukrových kuliček tak, že se na ně rozprašuje roztok činidla snižujícího lipidy a ve vodě rozpustného polymeru v organickém rozpouštědle sestávající z methylenchloridu a alkoholu v granulátoru s fluidním ložem vybaveném Wuster vložkou (spodní rozprašování);

b) sušení získaných potažených jader; a

c) těsné potažení sušených jader tak, že se na ně rozprašuje roztok těsně potahujícího polymeru v organickém rozpouštědle sestávajícím z methylenchloridu a alkoholu v granulátoru s fluidním ložem vybaveným Wuster vložkou (spodní rozprašování).
12. Pelety potažené léčivem získatelné podle nároku 11.
13. Farmaceutická dávková forma, vyznačující se tím, že zahrnuje účinné množství pelet s činidlem snižující lipidy, jak je nárokováno v kterémkoliv nároku 1 až 10.

W

9 9
14. Dávková forma podle nároku 13, vyznačující se tím, že dávková forma je tvrdá želatinová kapsle.
15. Dávková forma podle nároku 13, v y z n a č uj I c I se tím, že se z ní alespoň 40 % vhodného činidla rozpouštějícího lipidy rozpustí během 60 minut, když se uvedená dávková forma zkouší jak je uvedeno v USP testu <711 > v USP-2 rozpouštěcí aparatuře při podmínkách alespoň tak přísných jak jsou následuje!: 900 ml 0,1 N HCI, pH 6,0, 37 °C s otáčkami míchadla 50/minutu.
16. Pelety podle kteréhokoliv nároku 1 až 10 pro použití farmaceutické dávkové formy pro orální podání savci trpícímu hyperlipidemií, obezitou nebo aterosklerózou, vyznačující se tím, že jedna dávková forma může být podána uvedenému savci jednou denně.
17. Pelety podle kteréhokoliv nároku 1 až 10 pro použití farmaceutické dávkové formy pro orální podání savci trpícímu hyperlipidemií, obezitou nebo aterosklerózou, vyznačující se tím, že jedna dávková forma může být podána uvedenému savci v kteroukoliv denní dobu nezávisle na přijaté potravě.
18. Použití pelet podle kteréhokoliv nároku 1 až 10 pro přípravu farmaceutické dávkové formy pro orální podání savci trpícímu hyperlipidemií, obezitou nebo aterosklerózou, vyznačující se tím, že jedna dávková forma může být podána uvedenému savci jednou denně.
19. Použití pelet podle kteréhokoliv nároku 1 až 10 pro přípravu farmaceutické dávkové formy pro orální podání savci trpícímu hyperlipidemií, obezitou nebo aterosklerózou, vyznačující se tím, že jedna dávková forma může být podána uvedenému savci v kteroukoliv dobu nezávisle na přijaté potravě.
20. Farmaceutický balíček vhodný pro komerční účely, vyznačující se t í m, že zahrnuje obal, orální dávkovou formu činidla snižujícího lipidy jak je nárokováno v kterémkoliv nároku 13 až 15, spojený s návodem neomezeným zda má být dávková forma použita s potravou nebo bez potravy.