BRPI0709940A2 - 3,4-diidro-imidazo[4,5-b]piridin-5-onas para inibição do hiv - Google Patents

Abstract

<B>3,4-DIIDRO-IMIDAZO[4,5-B]PIRIDIN-5-ONAS PARA INIBIçãO DO HIV<D>A presente invenção refere-se a compostos inibidores de HIV defá rm u Ia: sais, hidratos, solvatos, N-óxidos, ou estereoisómeros dos mesmos, em que A forma piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, triazina, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiazol, isotiazol, etiadiazol; R^ 1^ é halo, ciano, nitro, C~ 16~aIquila, polihaloC~ 1.6~alquita, -C~ 16~alquiI- 0R^ 4^, -C(=0)-R^ 5^, -C(=0)-0R^ 4^, -C(=0)-NR^ 6^R^ 7^, -0R^ 4^, -0-C(=0)-C~ 1-6~aIquiIa, -0- C~ 1-6~ alquil-0R^ 4^, -0-C~ 1-6~aIquiI-NR^ 6^R^ 7^, -0-C~ 1-6~aIquiI-0-C(=0)-C~ 1-6~alquila, -0-C~ 1-6~alquil-C(=0)-0R^ 4^, -0-C~ 1-6~aIquiI-C(=0)-N R^ 6^R^ 7^, -NR^ 6^R^ 7^, -NR^ 8^-C(=0)-R^ 5^, -NR^ 8^-C(=O)-0R^ 4^, -NR^ 8^-C(=0)-NR^ 6^R^ 7^, -N R^ 8^-C(=O)-C~ 1-6~alquil-C(=0)-0R^ 4^, -NR^ 8^-C~ 1-6~aIquiI-0R^ 4^, -NR^ 8^-C~ 1-6~alquil-NR^ 6^R^ 7^, -NR^ 8^-C~1-6~aIquiI-imidazolila, -NR^ 8^- S0~ 2~ R^ 9^, -N=CH-NR^ 6^R^ 7^, -NH-C(=NH)-NH~ 2~, -SO~ 2~NR^ 6^R^ 7^, e -0-PO(0R^ 8^)~2~; D forma piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, pirrol, imidazol, pirazol, furano, oxazol, isoxazol, tiofeno, tiazol, e isotiazol; R^ 2^ é C~ 1-6~aIquiIa, polihaloC~ 1-6~alquila, halo, ciano, -C00R^ 4^, -OR^ 4^ , e 67 -NR^ 6^R^ 7^; R^ 3^ é fenila, piridila, pirimidinila, imidazopiridila, pirazolopiridila, triazolopiridila, quinolina, imidazopirimidinila, pirazolopirimidinila, triazolopirimidinila, piridopirimidinila; que pode opcionalmente ser substituida; m é 0,1,2 ou 3; n é 0,1,2 ou 3; composições farmacêuticas contendo estes compostos, métodos para preparo destes compostos e composições.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "3,4-DIIDRO-IMIDAZO[4,5-B]PIRIDIN-5-ONAS PARA INIBIÇÃO DO HIV11.

A presente invenção refere-se aos derivados de 3,4-diidro-imidazo[4,5-b]piridin-5-ona, seu uso como agentes antiinfeccioso, e às com-posições farmacêuticas contendo estes compostos.

O vírus da imunodeficiência humana (HIV) é o agente etiológicoda síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). Dois tipos distintos deHIV foram identificados, isto é HIV-1 e HIV-3 e mais adiante, o termo HIV éusado para genericamente denotar ambos estes tipos. Pacientes de AIDSsão atualmente tratados com uma variedade de agentes tais como inibido-res de transcriptase reversa (RTIs) de HIV1 inibidores de protease de HIV(PIs) e inibidores de entrada. Diversas classes de RTIs são conhecidas, emparticular os inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo (NRTIs) taiscomo zidovudina, didanosina, zalcibatina, estavudina, abacavir e lamivudina,os inibidores de transcriptase reversa de não nucleosídeo (NNRTIs) tais co-mo nevirapina, delavirdina e efavirenz, e os inibidores de transcriptase re-versa de nucleotídeo (NtRTIs) tais como tenofovir.

Terapia anti-HIV é atualmente com base na administração decombinações de fármaco compreendendo dois ou mais agentes das classesacima de fármacos. A despeito do fato de que estes anti-retrovirais foramaplicados bem sucedidamente, eles possuem uma limitação comum pelofato de que as enzimas alvejadas em HIV são capazes de mutar-se de umatal maneira que quaisquer dos fármacos conhecidos tornam-se menos efi-cazes, ou ainda ineficazes contra estes vírus de HIV mutantes. O vírus deHIV cria uma resistência sempre crescente contra quaisquer fármacos dis-poníveis e a emergência desta resistência é uma causa principal de fracas-so de terapia. Além do mais, foi mostrado que vírus resistente persiste paraindivíduos recentemente infectados, resultando em opções de terapia seve-ramente limitadas para estes pacientes crédulos por fármaco.

Todos os RTIs dão origem à emergência de resistência e espe-cialmente os NNRTIs atualmente usados são sensíveis a este fenômenodevido às mutações em aminoácidos que circundam o sítio de ligação deNNRTI. Em conseqüência há uma necessidade por novos tipos de inibidoresde HIV que alvejam transcriptase reversa de HIV, que são capazes de retar-dar a emergência de resistência e são eficazes contra um amplo espectrode mutantes de HIV.

W0-04/046163, WO-05/111034, W0-05/111035, W0-05/111047 eWO-05/111044 descrevem 1-fenil-1,5-diidro-pirido[3,2-b]indol-2-onas 5-substituídas tricíclicas e vários análogos destes. Combinações dos compos-tos de W0-04/046163 com certos inibidores de HIV foram descritas em WO-05/110411.

A presente invenção fornece uma nova série de compostos quesão estruturalmente diferentes dos compostos da técnica anterior, e mos-tram atividade não apenas contra vírus de HIV do tipo silvestre mas tambémcontra uma variedade de vírus de HIV mutantes, incluindo vírus de HIV mu-tantes mostrando resistência contra inibidores de transcriptase reversa atu-almente disponíveis.

Desta forma em um aspecto, a presente invenção concerne 3,4-diidro-imidazo[4,5-b]piridin-5-ona contendo compostos de fórmula (I):

<formula>formula see original document page 3</formula>

as formas estereoisoméricas ou misturas estereoisoméricas destes, os saisfarmaceuticamente aceitáveis destes, os hidratos ou solvatos farmaceutica-mente aceitáveis destes, os N-óxidos destes,em que

A forma, junto com os átomos de nitrogênio e carbono do siste-ma de anel ao qual ela está ligado, um heterociclo aromático selecionado depiridina, pirimidina, pirazina, piridazina, triazina, imidazol, pirazol, triazol, te-trazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiazol, isotiazol, e tiadiazol;

cada R1 é, independentemente, um radical selecionado de halo,ciano, nitro, C1-6alquila, polihaloC1-ealquila,-C1-6ealquil-OR4, -C(=O)-R5, -C(=O)-OR4, -C(=O)-NR6R7,-OR4, -O-C(=O)-Ci-6alquila, -O-C1-6alquil-OR4, -O-C1-6alquil-NR6R7,

-O-C1-6alquil-O-C(=O)-C1-6alquila, -O-C1-6alquil-C(=O)-OR4,-O-C1-6alquil-C(=O)-NR6R7,

-NR6R7, -NR8-C(=O)-R5, -NR8-C(=O)-OR4, -NR8-C(=O)-NR6R7,-NR8-C(=O)-C1-6alquil-C(=O)-OR4, -NR8-C1-6alquil-OR4, -NR8-C1-6alquil-NR6R7,

-NR8-C1-6alquil-imidazolila, -NR8-SO2R9,-N=CH-NR6R7, -NH-C(=NH)-NH2;

-SR8, -SO2NR6R7, e -O-PO(OR8)2;

D forma, junto com os dois átomos de carbono do sistema deanel ao qual ele está ligado, um anel aromático selecionado de fenila, piridi-na, pirimidina, pirazina, piridazina, pirrol, imidazol, pirazol, furano, oxazol,isoxazol, tiofeno, tiazol, e isotiazol;

cada R2 é, independentemente, um radical selecionado de C1-6alquila, polihaloC1-6alquila, halo, ciano, -COOR4, -OR4, e -NR6R7;

R3 é fenila, piridila, pirimidinila, imidazopiridila, pirazolopiridila,triazolopiridila, quinoiina, imidazopirimidinila, pirazolopirimidinila, triazolopiri-midinila, piridopirimidinila; em que a referida fenila, piridila, ou pirimidinila,pode opcionalmente ser substituída com 1, 2, ou 3 substituintes seleciona-dos de Ci-6alquila; C2-6alquenila; C2.6alquinila; polihaloCi-6alquila; Ci-6alquilasubstituída com um ou dois ciano ou hidróxi; halo; ciano; nitro; -C(=O)-R5;-C(=O)-OR4; -C(=O)-NR6R7; -OR4;

-NR6R7; e

em que a referida imidazopiridila, pirazolopiridila, triazolopiridila,quinoiina, imidazopirimidinila, pirazolopirimidinila, triazolopirimidinila, piridopi-rimidinila, pode opcionalmente ser substituída com 1 ou 2 substituintes sele-cionados de C1-6alquila, halo, amino, e -OR4;

m representa 0, 1, 2 ou 3;

n representa 0,1, 2 ou 3;

cada R4 é hidrogênio, C1-6alquila ou arilC1-6alquila;cada R5 é hidrogênio, Ci^alquila ou polihaloCi-6alquila;cada R6 é hidrogênio ou Ci^alquila;

cada R7 é hidrogênio, Ci-6alquila opcionalmente substituída comhidróxi, arila, mono- ou diCi-6alquilamino, morfolinila, tiomorfolinila, piperidini-Ia, piperazinila, 4-Ci.6alquil-piperazinila, 4-Ci-6alquilcarbonil-piperazinila oucom pirrolidinila; ou

R6 e R7 considerados juntos com o nitrogênio em que eles sãosubstituídos formam pirrolidinila, hidroxipirrolidinila, piperidinila, morfolinila,tiomorfolinila, piperazinila, 4-Ci-6alquil-piperazinila, 4-Ci-6alquilcarbonil-piperazinila;

cada R8 é hidrogênio ou Ci-6alquila;

cada R9 é Ci-6alquila;

cada arila é fenila opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3substituintes independentemente selecionados de Ci-6alquila, halo, e hidróxi.

O termo "Ci-4alquila" como um grupo ou parte de um grupo defi-ne radicais de hidrocarboneto saturado de cadeia linear e ramificada possu-indo de 1 a 4 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1 -butila, 2-metil-propila e outros mais. O termo "C1-6 alqui-la" como um grupo ou parte de um grupo define radicais de hidrocarbonetosaturado de cadeia linear e ramificada possuindo de 1 a 6 átomos de carbo-no tais como, por exemplo, os grupos definidos para Ci^alquila e 1-pentila,2-pentila, 1-hexila, 2-hexila, 3-hexila, 2-metilbutila, 3-metilpentila e outrosmais. De interesse entre Ci-6alquila são os radicais de Ci.4alquila.

Os radicais Ci^alquila e Ci-6alquila podem possuir duas ligaçõestais como, por exemplo, nos radicais -0-Ci-6alquil-0R4, -0-Ci-6alquil-NR6R7-NR8-Ci.6alquil-OR4, -NR8-Ci-6alquil-NR6R7. Tal Ci-4alquila ou C1^alquila biva-Iente refere-se a radicais bivalentes que de outro modo podem também serreferidos como Ci-4alcanodiila ou Ci-6alcanodiila. O termo bivalente Ci-6 al-quila ou Ci-6alcanodiila define radicais de hidrocarboneto bivalente saturadode cadeia linear ou ramificada possuindo de 1 a 6 átomos de carbono taiscomo metileno, 1,2-etanodiila ou 1,2-etileno, 1,3-propanodiila ou 1,3-propi-leno, 1,2-propanodiila ou 1,2-propileno, 1,4-butanodiila ou 1,4-butileno, 1,3-butanodiila ou 1,3-butileno, 1,2-butanodiila ou 1,2-butileno, 1,5-pentanodiilaou 1,5-pentileno, 1,6-hexanodiila ou 1,6-hexileno, etc., também incluindo osradicais de alquilideno tais como etilideno, propilideno e outros mais. O ter-mo C1-6^alquila ou C1-6-4alcanodiila bivalente define os radicais de hidrocarbo-neto bivalente saturado de cadeia linear ou ramificada análogos possuindode 1 a 4 átomos de carbono. Onde a C14alquila ou C1-6-6alquila bivalente estáligada a dois heteroátomos tais como em -0-C1-6-6alquil-0R4, -0-C1-6-6alquil-NR6R7, -NR8-C1-6alquil-OR4, -NR8-C1-616alquil-NR6R7, os heteroátomos de pre-ferênC1-6a não estão ligados no mesmo átomo de carbono a não ser que R41R6, R7 e R8 sejam outro que não hidrogênio. De particular interesse são ra-dicais de C2-4alquila bivalente ou C2-6alquila bivalente.

O termo "C2-6alquenila" como um grupo ou parte de um grupodefine radicais de hidrocarboneto de cadeia linear e ramificada possuindoligações de carbono-carbono saturadas e pelo menos uma ligação dupla, epossuindo de 2 a 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, etenila (ouvinila), 1-propenila, 2-propenila (ou alila), 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-metil-2-propenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexe-nila, 2-metil-2-butenila, 2-metil-2-pentenila e outros mais. Preferidos são C2-6alquenilas possuindo uma ligação dupla. De interesse entre radicais de C2.6alquenila são os radicais de C2-4alquila. O termo "C3-6alquenila" é como C2.6alquenila mas é limitado aos radicais de hidrocarboneto insaturado possu-indo de 3 a 6 átomos de carbono. Nos exemplos onde uma C3-6alquenilaestá ligada a um heteroátomo, o átomo de carbono ligado ao heteroátomode preferênC1-6a é saturado.

O termo "C2-6alquinila" como um grupo ou parte de um grupodefine radicais de hidrocarboneto de cadeia linear e ramificada possuindoligações de carbono-carbono saturadas e pelo menos uma ligação tripla, epossuindo de 2 a 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, etinila, 1 -propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 2-metil-2-propinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 4-hexinila, 2-metil-2-butinila, 2-metil-2-pentinila e outros mais. Preferidas são C2-6alquinilas possuindo umaligação tripla. De interesse entre radicais de C2-6alquinila são os radicais deC2-4alquila. O termo "C3-6alquinila" é como C2-6alquinila mas é limitado aosradicais de hidrocarboneto insaturado possuindo de 3 a 6 átomos de carbo-no. Nos exemplos onde uma C3-6 alquinila está ligada a um heteroátomo, oátomo de carbono ligado ao heteroátomo de preferência é saturado.

O termo "halo" é genérico a flúor, cloro, bromo ou iodo.

O termo "polihaloCi-6alquila" como um grupo ou parte de umgrupo, por exemplo em polihaloC1-6alcóxi, é definido como C1-6alquil mono-ou polihalo substituídas, em particular C1-6alquila substituídas com até um,dois, três, quatro, cinco, seis, ou mais átomos de halo, tais como metila ouetila com um ou mais átomos de flúor, por exemplo, difluorometila, trifluoro-metila, triflúor-etila. Preferida é trifluorometila. Também incluídos estão gru-pos de perfluoroCi-6alquila, que são grupos de Ci-6alquila em que todos osátomos de hidrogênio são substituídos por átomos de flúor, por exemplopentafluoroetila. No caso em que mais do que um átomo de halogênio estáligado a um grupo de alquila dentro da definição de polihaloCi-6alquila, osátomos de halogênio podem ser os mesmos ou diferentes.

Deve ser notado que diferentes isômeros dos vários heterociclospodem existir dentro das definições tal como usado por toda esta especifi-cação e reivindicações. Por exemplo, oxadiazol pode ser 1,2,4-oxadiazol,1,3,4-oxadiazol, ou 1,2,3-oxadiazol; igualmente para tiadiazol, que pode ser1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, ou 1,2,3-tiadiazol; similarmente, pirrol podeser 1 H-pirrol, ou 2H-pirrol.

Deve também ser notado que as posições de radical em qual-quer porção molecular usada nas definições podem ser em qualquer parteem tal porção contanto que elas sejam quimicamente estáveis. Por exemplopiridina inclui 2-piridina, 3-piridina e 4-piridina; pentila inclui 1-pentila, 2-pentila e 3-pentila.

Quando qualquer variável (por exemplo halogênio ou C1-4alquila)é encontrada mais do que uma vez em qualquer constituinte, cada definiçãoé independente. Em particular, os grupos R1 e R2 podem estar ausentes (mou η é o), ou podem estar presentes uma vez (m ou η é 1), ou múltiplas ve-zes (m ou η é 2 ou 3). No último exemplo cada R1 ou cada R2 pode possuiros mesmos ou diferentes significados. Onde R1 ou R2 está ausente, R1 ouR2 é hidrogênio. Também para os outros grupos que possam estar presen-tes múltiplas vezes, por exemplo R4, R5, R6, R7, R8, R9, arila, o significado decada um destes grupos cada vez que ele é encontrado é independente deoutras ocorrências de tal grupo.

A invenção também inclui os N-óxidos dos compostos de fórmu-la (I), ou de quaisquer dos subgrupos destes. Estes são compostos de fór-mula (I) em que um ou diversos átomos de nitrogênio terciário são oxidadosà forma de N-óx ido. N-óxidos particulares dos compostos de fórmula (I) sãoaqueles em que o nitrogênio N-oxidado é parte de um sistema de anel aro-mático.

A invenção também inclui os sais de adição farmaceuticamenteaceitável, que os compostos de fórmula (I) ou quaisquer dos subgrupos des-tes são capazes de formar. Estes podem ser preparados usando os ácidosapropriados, tais como, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácidoshidroálicos, por exemplo ácido clorídrico ou bromídrico, ácidos sulfúricos,hemissulfúricos, nítricos, fosfóricos e outros mais; ou ácidos orgânicos taiscomo, por exemplo, ácidos acéticos, aspárticos, dodecil-sulfúricos, hepta-nóicos, hexanóicos, nicotínicos, propanóicos, hidroxiacéticos, láticos, pirúvi-cos, oxálicos, malônicos, succínicos, maléicos, fumáricos, málicos, tartári-cos, cítricos, metanossulfônicos, etanossulfônicos, benzenossulfônicos, p-toluenossulfônicos, ciclâmicos, salicílicos, p-amino-salicílicos, pamóicos eoutros mais. Contrariamente, as referidas formas de sal de adição de ácidopodem ser convertidas através de tratamento com uma base apropriadadentro da forma de base livre.

Os compostos de fórmula (I) contendo um próton acídico podemtambém ser convertidos dentro dos sais de metal ou base de adição de a-mina farmaceuticamente aceitáveis através de tratamento com bases orgâ-nicas e inorgânicas apropriadas. Formas de sal de base apropriadas com-preendem, por exemplo, os sais de amônio, os sais de metal de álcali e al-calino terroso, por exemplo os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcioe outros mais, sais com bases orgânicas, por exemplo o benzatina, N-metil-D-glucamina, sais de hidrabamina, e sais com aminoácidos tais como, porexemplo, arginina, Iisina e outros mais. Contrariamente, as referidas formasde sal de adição de base podem ser convertidas através de tratamento comum ácido apropriado dentro da forma de ácido livre.

A invenção também compreende os solvatos farmaceuticamenteaceitáveis dos compostos de fórmula (I) ou de quaisquer dos subgruposdestes. Estes compreendem os hidratos e as formas de adição de solventeque são farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de tais formas são alcoo-latos, por exemplo metanolatos, etanolatos, propanolatos, e outros mais.

Os presentes compostos podem também existir em suas formastautoméricas. Tais formas, ainda que não explicitamente indicadas nas fór-mulas nesta descrição e reivindicações, pretendem ser incluídas dentro doescopo da presente invenção. Por exemplo, dentro da definição de A, um1,2,4-oxadiazol pode ser substituído com hidróxi na posição 5, desta formaestando em equilíbrio com sua respectiva forma tautomérica tal como des-crito abaixo.

<formula>formula see original document page 9</formula>

O termo "formas estereoquimicamente isoméricas" tal como u-sado aqui, define todos os possíveis compostos preparados dos mesmosátomos ligados pela mesma seqüência de ligações mas possuindo diferen-tes estruturas tridimensionais, que não são intercambiáveis, que os compos-tos da presente invenção possam possuir. A não ser que de outro modomencionado ou indicado, a designação química de um composto abrange amistura de todas as possíveis formas estereoquimicamente isoméricas, queo referido composto possa possuir. A referida mistura pode conter todos osdiastereômeros e/ou enantiômeros da estrutura molecular básica do referidocomposto. Todas as formas estereoquimicamente isoméricas dos compos-tos da presente invenção, ambas em forma pura ou em uma mistura umacom a outra pretendem ser abrangidas dentro do escopo da presente inven-ção, incluindo quaisquer misturas racêmicas ou racematos.Formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediá-rios tal como mencionado aqui são definidas como isômeros substancial-mente livres dé outras formas enantioméricas ou diastereoméricas da mes-ma estrutura molecular básica dos referidos compostos ou intermediários.

Em particular, o termo "eestereoisômeroicamente puro" concerne compos-tos ou intermediários possuindo um excesso estereoisomérico de pelo me-nos 80% (isto é, mínimo de 90% de um isômero e máximo de 10% dos ou-tros possíveis isômeros) até um excesso estereoisomérico de 100% (isto é,100% de um isômero e nenhum dos outros), mais em particular, compostosou intermediários possuindo um excesso estereoisomérico de 90% até100%, ainda mais em particular possuindo um excesso estereoisomérico de94% até 100% e mais em particular possuindo um excesso estereoisoméri-co de 97% até 100%. Os termos "enantiomericamente puro" e "diastereome-ricamente puro" devem ser entendidos de um modo similar, mas então Ie-vando em consideração o excesso enantiomérico, respectivamente o exces-so diastereomérico da mistura em questão.

Formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediá-rios desta invenção podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos co-nhecidos na técnica. Por exemplo, enantiômeros podem ser separados umdo outro através da cristalização seletiva de seus sais diastereoméricos comácidos ou bases opticamente ativos. Exemplos destes são ácido tartárico,ácido dibenzoil-tartárico, ácido ditoluoiltartárico e ácido canfossulfônico. Al-ternativamente, enantiômeros podem ser separados através de técnicascromatográficas usando fases estacionárias quirais. As referidas formas es-tereoquimicamente isoméricas puras podem também ser derivadas das cor-respondentes formas estereoquimicamente isoméricas puras dos apropria-dos materiais de partida, com a condição de que a reação ocorra estereoes-pecificamente. De preferência, se um estereoisômero específico é desejado,o referido composto é sintetizado através de métodos estereoespecíficos depreparação. Estes métodos vantajosamente empregam materiais de partidaenantiomericamente puros.

Os racematos diastereoméricos de fórmula (I) podem ser obti-dos separadamente através de métodos convencionais. Métodos de sepa-ração física apropriados que possam vantajosamente ser empregados são,por exemplo, cristalização seletiva e cromatografia, por exemplo cromato-grafia de coluna.

A presente invenção também pretende incluir quaisquer isótoposde átomos presentes nos compostos da invenção. Por exemplo, isótopos dehidrogênio incluem trítio e deutério e isótopos de carbono incluem C-13 e C-14.

Quando usado aqui anteriormente ou mais adiante, os termos"compostos de fórmula (I)", "os presentes compostos", "os compostos dapresente invenção" ou quaisquer termos equivalentes, e similarmente, ostermos "subgrupos de compostos de fórmula (I)", "subgrupos dos presentescompostos", "subgrupos dos compostos da presente invenção" ou quaisquertermos equivalentes, pretendem incluir os compostos de fórmula (I) geral, ousubgrupos dos compostos de fórmula (I), incluindo as formas estereoisomé-ricas ou misturas estereoisoméricas destes, ou os sais farmaceuticamenteaceitáveis, os solvatos farmaceuticamente aceitáveis, ou os N-óxidos des-tes.

A modalidade A compreende aqueles compostos de fórmula (I)ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que

(1) m é 0, 1 ou 2;

(1-a) m é 0 ou 1; ou

(1-b) m é 2.

A modalidade B compreende aqueles compostos de fórmula (I)ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I), tais como aquelesde modalidade A, em que

(2) A forma, junto com os átomos de nitrogênio e carbono dosistema de anel ao qual ela está ligada, um heterociclo aromático seleciona-do de piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, triazina, imidazol, pirazol, oxa-zol, isoxazol, oxadiazol, tiazol, isotiazol, e tiadiazol;

(2-a) A forma, junto com os átomos de nitrogênio e carbono dosistema de anel ao qual ela está ligada, um heterociclo aromático seleciona-do de piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, imidazol, pirazol, oxazol, iso-xazol, oxadiazol, tiazol, isotiazol, e tiadiazol;

(2-b) A forma, junto com os átomos de nitrogênio e carbono dosistema de anel ao qual ela está ligada, um heterociclo aromático seleciona-do de piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, imidazol, oxazol, tiazol;

(2-c) A forma, junto com os átomos de nitrogênio e carbono dosistema de anel ao qual ela está ligada, um heterociclo aromático seleciona-do de piridina, pirimidina, piridazina, oxazol, tiazol;

(2-d) A forma, junto com os átomos de nitrogênio e carbono dosistema de anel ao qual ela está ligada, um heterociclo aromático seleciona-do de piridina, pirimidina, piridazina, e tiazol.

A modalidade C compreende aqueles compostos de fórmula (I)ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I), tais como aquelesde modalidades A ou B, em que

(3) cada R1 é, independentemente, um radical selecionado dehalo, ciano, Ci-6alquila,

-C1-6alquil-OR4,

-C(=O)-OR4, -C(=O)-NR6R7,

-OR4, -O-C1-6alquil-OR4, -O-C1-6alquil-NR6R7, -O-C1-6alquil-O-C(=O)-C1-6alquila,

-O-C1-6alquil-C(=O)-OR4, -O-C1-6alquil-C(=O)-NR6R7,

-NR6R7, -NR8-C(=0)-R5, -NR8-C(=0)-0R4, -NR8-C(=0)-NR6R7,

-NR8-C(=O)-C1-6alquil-C(=0)-OR4, -NR8-C1-6alquil-OR4, -NR8-C1-6alquil-NR6R7,

-NR8-C1-6alquil-imidazolila, -N=CH-NR6R7, -NH-C(=NH)-NH2,e -O-PO(OR8)2;

(3-a) cada R1 é, independentemente, um radical selecionado deC1-6alquila, -C1-6alquil-OR4,

-OR4, -O-C1-6alquil-OR4, -O-C1-6alquil-NR6R7, -O-C1-6alquil-C(=0)-NR6R7,

-NR6R7, -NR8-C(=O)-R5, -NR8-C(=O)-NR6R7, -NR8-C1-6alquil-OR4,-NR8-C1-6alquil-NR6R7, -N=CH-NR6R71 -NH-C(=NH)-NH2, e -O-PO(OR8)2;

(3-b) cada R1 é, independentemente, um radical selecionado deC1-6alquila, -C1-6alquil-OR4,

-OR4, -0-C1-6alquil-0R4, -0-C1-6alquil-NR6R7, -NR6R71 -NR8-C(=0)-R5, -NR8-Ci.6alquil-0R4, -NR8-C1.6alquil-NR6R7, e -O-PO(OR8)2;

(3-c) cada R1 é, independentemente, um radical selecionado deC1.6alquila, -C1-6alquil-OH,

-OH, -0-C1.6alquil-0H, -O-Cvealquil-NÍR8^, -NH2, -NH-C(=0)-H,-NH-C(=0)-CF3, -NR8-C1.6alquil-OH, -N(R8)-Ci-6alquil-N(R8)2, e-O-PO(OR8)2;

(3-d) cada R1 é, independentemente, um radical selecionado de-OH, -NH2, -NH-C1.6alquil-N(R8)2, e -O-PO(OH)2;

A modalidade D compreende aqueles compostos de fórmula (I)ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I), tais como aquelesde modalidades A, B ou C, em que

(4) η é O, 1 ou 2;(4-a) η é O ou 1;(4-b) η é 0.

A modalidade E compreende aqueles compostos de fórmula (I)ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I), tais como aquelesde modalidades A, B, C ou D, em que

(5) D forma, junto com os dois átomos de carbono do sistema deanel ao qual ele está ligado, um anel aromático selecionado de fenila, piridi-na, pirimidina, pirazina, piridazina, pirrol, imidazol, pirazol, furano, e tiofeno;

(5-a) D forma, junto com os dois átomos de carbono do sistemade anel ao qual ele está ligado, um anel aromático selecionado de fenila,piridina, pirimidina, pirazina, pirrol, imidazol, furano, e tiofeno;

(5-b) D forma, junto com os dois átomos de carbono do sistemade anel ao qual ele está ligado, um anel aromático selecionado de fenila,piridina, pirimidina, pirrol, e tiofeno;

(5-c) D forma, junto com os dois átomos de carbono do sistema de anel aoqual ele está ligado, um anel aromático selecionado de fenila, piridina, e tio-feno.

A modalidade F compreende aqueles compostos de fórmula (I)ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I), tais como aquelesde modalidades A, B, C, D ou E1 em que

(6) cada R2 é, independentemente, um radical selecionado deCi-6alquila, polihaloCi-6alquila, halo, -COOR4, -OR4, e -NR6R7;

(6-a) cada R2 é, independentemente, um radical selecionado deCi-6alquila, halo, e -OR4;

(6-b) cada R2 é, independentemente, um radical selecionado deCi-4alquila, halo, e Ci-4alcóxi;

(6-c) cada R2 é, independentemente, um radical selecionado demetila, etila, bromo, e metóxi.

A modalidade G compreende aqueles compostos de fórmula (I)ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I), tais como aquelesde modalidades A, B, C, D, E ou F, em que

(7) R3 é fenila, piridila, imidazopiridila, pirazolopiridila, triazolopi-ridila, imidazopirimidinila, pirazolopirimidinila; em que a referida fenila ou pi-ridila pode opcionalmente ser substituída com 1, 2 ou 3 substituintes sele-cionados de Ci-6alquila; polihaloCi-6alquila; Ci-6alquila substituída com umou dois ciano ou hidróxi; halo; ciano; nitro; -C(=0)-R5; -C(=0)-0R4; -C(=0)-NR6R7; -OR4; e em que a referida imidazopiridila, pirazolopiridila, triazolopiri-dila, imidazopirimidinila, pirazolopirimidinila pode opcionalmente ser substitu-ída com 1 ou 2 substituintes selecionados de Ci-4alquila, halo, amino e -OR4;

(7-a) R3 é fenila, piridila, imidazopiridila, imidazopirimidinila; emque a referida fenila ou piridila pode opcionalmente ser substituída com 1, 2ou 3 substituintes selecionados de Ci.6alquila; polihaloCi-6alquila; Ci-6alquilasubstituídas com um ou dois ciano; halo; ciano; nitro; -C(=0)-R5; -C(=0)-OR4; -C(=0)-NR6R7; -OR4;

(7-b) R3 é fenila, piridila, imidazopiridila, imidazopirimidinila; emque a referida fenila ou piridila pode opcionalmente ser substituídas com 1, 2ou 3 substituintes selecionados de Ci-6alquila; polihaloCi-6alquila; Ci-6alquilasubstituída com um ou dois ciano; halo; ciano; nitro; -C(=0)-R5; -C(=0)-0R4;-C(=0)-NR6R7; -OR4;

(7-c) R3 é fenila, piridila, imidazopiridila, imidazopirimidinila; emque a referida fenila ou piridila pode opcionalmente ser substituída com 1, 2substituintes selecionados de C1-6alquila; polihaloCi-6alquila; Ci-6alquilasubstituída com um ou dois ciano; halo; ciano; nitro; -C(=0)-R5; -C(=0)-0R4;-OR4;

(7-d) R3 é fenila, piridila; em que a referida fenila ou piridila, po-de opcionalmente ser substituída com 1 ou 2 substituintes selecionados deC1-6alquila; polihaloC1-6alquila; C1-6alquila substituída com um ou dois ciano;halo; ciano; nitro;

(7-e) R3 é fenila, piridila; em que a referida fenila ou piridila, po-de opcionalmente ser substituída com 1 ou 2 substituintes selecionados deC1-6alquila; halo; nitro;

(7-g) R3 é é fenila substituída com nitro; em particular 4-nitrofenila;

(7-h) R3 é é piridila substituída com halo; em particular 2-cloro-4-piridila.

Também modalidades da presente invenção são aqueles com-postos de fórmula (I) ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula(I) em que cada R6 ou R7 independentemente é hidrogênio ou Ci-4alquila.

A modalidade H compreende aqueles compostos de fórmula (I)ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I), tais como aquelesde modalidades A, B, C, D, E, F ou G, em que R5 é hidrogênio ou Ci-4alquila.

A modalidade I da presente invenção compreende aquelescompostos de fórmula (I) ou quaisquer dos subgrupos de compostos defórmula (I), tais como aqueles de modalidades A, B, C, D, E, F, G ou H, emque R4 é hidrogênio ou Ci.4alquila.

A modalidade J compreende aqueles compostos de fórmula (I)ou quaisquer dos subgrupos de compostos de fórmula (I), tais como aquelesde modalidades A, B, C, D, E, F, G, H ou I, em que(8) arila é fenila opcionalmente substituída com 1 ou 2 substitu-intes cada uma independentemente selecionados de C1-4alquila, C1-4alcóxi,ciano, e nitro; ou

(8-a) arila é fenila substituída com 1 substituinte selecionado deC1-4alquila e C1-4alcóxi; ou

(8-b) arila é fenila.

Um subgrupo interessante de compostos de fórmula (I) compre-ende aqueles compostos da presente invenção que possam ser representa-dos pela fórmula:

<formula>formula see original document page 16</formula>

em que R11 R21 m, η e R3 são tal como especificado nas definições dos com-postos de fórmula (I) ou quaisquer dos subgrupos destes; e R3 é tal comoespecificado nas definições dos compostos de fórmula (I) ou quaisquer dossubgrupos destes.

Outro subgrupo interessante de compostos de fórmula (I) com-preende aqueles compostos da presente invenção que possam ser repre-sentados pela fórmula:

em que R1a e R1b são tal como especificado nas definições de radical R1 noscompostos de fórmula (I) ou quaisquer dos subgrupos destes; e R3 é tal co-mo especificado nas definições dos compostos de fórmula (I) ou quaisquerdos subgrupos destes.

Outro subgrupo interessante de compostos de fórmula (I) com-preende aqueles compostos, os quais podem ser representados pela fórmu-la:<formula>formula see original document page 17</formula>

em que R1c é tal como especificado nas definições de radical R1 nos com-postos de fórmula (I) ou quaisquer dos subgrupos destes; e R3 é tal comoespecificado nas definições dos compostos de fórmula (I) ou quaisquer dossubgrupos destes.

Outros subgrupos interessantes de compostos de fórmula (I)compreendem aqueles compostos da presente invenção que possam serrepresentados pelas fórmulas:

<formula>formula see original document page 17</formula>

em que R1, R21 R3, m, e η são tal como especificado nas definições doscompostos de fórmula (I) ou quaisquer dos subgrupos destes.

Ainda outro subgrupo interessante de compostos de fórmula (I)compreende aqueles compostos da presente invenção que possam ser re-presentados pela fórmula:

<formula>formula see original document page 17</formula>

em que R11 R2, R31 m, e n são tal como especificado nas definições doscompostos de fórmula (I) ou quaisquer dos subgrupos destes, em particularaqueles representados pela fórmula

<formula>formula see original document page 18</formula>

em que R1a é tal como especificado nas definições de radical R1 nos com-postos de fórmula (I) ou quaisquer dos subgrupos destes; e R3 é tal comoespecificado nas definições dos compostos de fórmula (I) ou quaisquer dossubgrupos destes.

Subgrupos interessantes de compostos são aqueles de fórmulas(l-a), (l-c), (l-d), (l-e), (l-f), (l-g), (l-h) ou (l-h-1) em que η é O, isto é em queR2 é hidrogênio.

Um subgrupo particular de compostos da invenção são aquelescompostos de fórmula (I) ou quaisquer dos subgrupos especificados aqui,em que o composto de fórmula (I) está presente como uma forma de sal deadição de ácido, em que o sal de preferência é selecionado de trifluoroace-tato, fumarato, metanossulfonato, oxalato, acetato e citrato.

Compostos de interesse são compostos número 1, 10, 76, 82,88, 110, 122 e 188, em particular composto 1, tal como listado nas tabelas 1a 4 após a parte experimental, e os sais e possíveis estereoisômeros des-tes.

Os compostos da presente invenção mostram atividade anti-retroviral, em particular eles são ativos contra HIV. Em particular, os com-postos de fórmula (I) são inibidores do transcriptase reversa de HIV. Em ge-ral, os compostos da presente invenção possuem uma boa seletividade talcomo medido pela relação entre EC50 e CC50, mostrando boa atividade con-tra cepas mutantes resistentes, até contra cepas resistentes de multifárma-co. Atualmente usado, inibidores de transcriptase reversa de HIV ("RT") per-dem efetividade devido às mutações, que causam mudanças na enzima RT.Isto resulta em uma interação menos eficaz do inibidor com a enzima RT,por meio da qual o vírus torna-se menos "sensível" ao inibidor RT. Mutantesonde o inibidor RT já não é eficaz são referidos como "mutantes resisten-tes". "Resistência de multifármaco" é onde o mutantes são resistentes amúltiplos outros inibidores RT de HIV. A resistência de um mutante a uminibidor RT de HIV particular é expressada pela relação da EC50 do inibidorRT de HIV medida com RT de HIV mutante para a EC5O do mesmo inibidorRT de HIV medida com RT de HIV do tipo silvestre. Esta relação é tambémreferida como "mudança de duplicação" em resistência (FR).

Muitos dos mutantes encontrados na clínica possuem uma resis-tência a duplicação de 100 ou mais contra os NNRTIs de HIV comercialmen-te disponíveis, como nevirapina, efavirenz, delavirdina. Mutantes clinicamen-te relevantes da enzima transcriptase reversa de HIV podem ser caracteri-zados por uma mutação na posição de códon 100, 103 e 181. Tal como u-sado aqui um posição de códon quer dizer uma posição de um aminoácidoem uma seqüência de proteína. Mutações nas posições 100, 103 e 181 refe-rem-se a inibidores RT de não nucleosídeo.

De interesse são aqueles compostos de fórmula (I) possuindouma resistência a duplicação variando entre 0,01 e 100, em particular entre0,1 e 30, mais em particular entre 0,1 e 20, ou também em particular entre0,1 e 10, contra pelo menos uma transcriptase reversa de HIV mutante. Deinteresse são aqueles compostos de fórmula (I) possuindo uma resistência aduplicação na faixa de 0,01 a 100, em particular entre 0,1 e 30, mais emparticular entre 0,1 e 20, ou também em particular entre 0,1 e 10, contra es-pécie de HIV possuindo pelo menos uma ou pelo menos duas mutação(ões)na seqüência de aminoácido de transcriptase reversa de HIV quando com-parada à seqüência do tipo silvestre em uma posição selecionada de 100,103 e 181.

Em geral, compostos de fórmula (I) são ativos contra cepasmutantes que mostram resistência para NNRTIs atualmente disponíveis taiscomo nevirapina, efavirenz, delavirdina. Os compostos da invenção intera-gem por meio de um mecanismo único de ação pelo fato de que eles sãoinibidores RT competitivos e além do mais mostram atividade aumentadaquando co-administrados com um fosfato de nucleosídeo tal como ATP. Poresse motivo os compostos da invenção podem encontrar uso em combina-ções de fármaco de HIV, em particular em combinações contendo um, doisou mais agentes de inibição de HIV.

Os compostos da invenção podem ser usados para tratar outrasdoenças que emergem por causa de infecção de HIV, que incluem tromboci-topenia, sarcoma de Kaposi e infecção do sistema nervoso central caracteri-zada por desmielinação progressiva, resultando em demência e sintomastais como, disartria progressiva, ataxia e desorientação. Ainda outras doen-ças que foram associadas com e que podem ser tratadas usando os com-postos desta invenção compreendem neuropatia periférica, Iinfadenopatiageneralizada progressoiva (PGL) e complexo relacionado a AIDS (ARC).

Em um aspecto adicional, a presente invenção concerne umcomposto de fórmula (I) ou de qualquer subgrupo deste, para uso como ummedicamento, em particular contra as doenças acima mencionadas, ou naprofilaxia destas. Em outro aspecto, a presente invenção concerne o uso deum composto de fórmula (I) ou de qualquer subgrupo deste, para a fabrica-ção de um medicamento para prevenção, tratamento ou combate de infec-ção de HIV ou uma doença associada com infecção de HIV. Ou, a presenteinvenção concerne o uso de um composto de fórmula (I) ou de qualquersubgrupo deste, para a fabricação de um medicamento útil para inibição dereplicação de HIV, em particular de HIV possuindo uma transcriptase rever-sa de HIV mutante, mais em particular uma transcriptase reversa de HIVmutante resistente a multifármaco. Ou, a presente invenção refere-se ao usode um composto de fórmula (I) ou de qualquer subgrupo deste na fabricaçãode um medicamento útil para prevenção, tratamento ou combate de umadoença associada com infecção de HIV em que a transcriptase reversa dovírus de HIV é mutante, em particular uma transcriptase reversa de HIV mu-tante resistente a múltiplos fármacos.

A invenção também refere-se a um método para prevenção, tra-tamento ou combate de infecção de HIV ou uma doença associada com in-fecção de HIV em um humano, compreendendo administração ao referidohumano de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou dequalquer subgrupo deste. Em outro aspecto, a invenção concerne um méto-do para prevenção, tratamento ou combate de infecção ou doença associa-da com infecção de um humano infectado com um vírus de HIV mutante, oucom um vírus de HIV resistente a multifármaco, compreendendo administra-ção ao referido humano de uma quantidade eficaz de um composto de fór-mula (I) ou de qualquer subgrupo deste.

Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se a um método parainibição de replicação de um vírus de HIV, em particular um vírus de HIVpossuindo uma transcriptase reversa de HIV mutante, mais em particularuma transcriptase reversa de HIV mutante resistente a multifármaco em umhumano infectado com esta, o referido método compreendendo administra-ção a um humano em necessidade desta de uma quantidade eficaz de umcomposto de fórmula (I) ou qualquer subgrupo deste.

O referido uso como um medicamento ou método de tratamentocompreende a administração sistêmica aos sujeitos infectados por HIV deuma quantidade eficaz para combater as condições associadas com infec-ção de HIV.

Os compostos da presente invenção podem também encontraruso em inibição de HIV em amostras ex vivo contendo HIV ou suspeitas deconterem ou estarem expostas ao HIV. Portanto, os compostos da presenteinvenção podem ser utilizados para inibir o HIV presente em amostra defluidos corporais que contenham ou sejam suspeitas de conter ou de teremsido expostas ao HIV.

Diversos procedimentos de síntese para preparar compostos dapresente invenção são descritos abaixo. Nestes procedimentos, os produtosde reação podem ser isolados e, se necessário, também purificados de a -cordo com metodologias geralmente conhecidas na técnica tais como, porexemplo, extração, cristalização, trituração e cromatografia.

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados tal comodelineado no seguinte esquema. Neste esquema, R1, R2, R3 e X são tal co-mo definido acima.<formula>formula see original document page 22</formula>

A amina cíclica (II) é condensada com um isocianeto (III) e uméster de aldeído cíclico (IV) em uma reação de ciclização para produzir pro-duto final (I). Esta reação é de preferência conduzida como um procedimen-to de duas etapas. Na primeira etapa, materiais de partida (II), (III) e (IV) sãocondensados, em particular em uma reação de Ugi de tricomponente, emque é assumido que um derivado bicíclico (IV-a) é formado, o qual é cicliza-do na segunda etapa:

<formula>formula see original document page 22</formula>

Na primeira etapa, os materiais de partida (II), (III), e (IV) sãoreagidos na presença de um ácido forte tal como um ácido halídrico, em par-ticular ácido clorídrico ou bromídrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico, ácidotrifluoroacético e outros mais. Na segunda etapa, ciclização adicional do in-termediário (IV-a) assumido aos compostos (I) ocorre. A segunda etapa éconduzida na presença de uma base forte tal como um alcóxido, em particu-lar um alcóxido de metal de álcali, por exemplo metóxido, etóxido, isopropi-lóxido, t.butóxido de sódio ou potássio e outros mais, ou uma trialquilaminatal como trietilamina, um carbonato tal como carbonato de sódio ou potássio,um carbonato de hidrogênio tal como carbonato de hidrogênio de sódio oupotássio, um hidreto tal como hidreto de sódio ou potássio. Em intermediá-rios (IV) e (IV-a), o grupo -COOR é um éster derivado de um álcool adequa-do, em particular de um C1-Salcanol tal como metanol, etanol, e outros mais.

De preferência R é um grupo de metila. As duas etapas podem ser conduzi-das em diferentes solventes mas de preferência o mesmo solvente é usado.Solventes adequados para esta reação compreendem, por exemplo, álcoois,tais como os alcanóis inferiores, em particular metanol, etanol, n.propanol,isopropanol; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano ou clo-rofórmio; éteres tais como tetraidrofurano, dioxano; solventes apróticos dipo-Iares tais como DMA, DMF, DMSO, acetonitrila; e outros mais solventes.

Pode ser desejável proteger os grupos R1 e/ou R2 e remover osgrupos de proteção depois da reação de ciclização. Isto pode ser recomen-dável onde R1 e/ou R2 são hidróxi ou um grupo substituído por hidróxi, ouamino ou um grupo substituído por amino. Grupos de proteção adequadospara amino compreendem benzila, benziloxicarbonila, t-butiioxicarbonila;grupos de proteção adequados para hidróxi compreendem grupos de benzi-la, t.butila, ou éster ou amida. Os grupos de proteção podem ser removidosatravés de hidrólise com ácido ou base ou através de hidrogenação catalítica.

Em uma rotina de síntese alternativa, a amina aromática e umcomposto de fórmula (IV-a) que é um composto (IV) em que R é H são con-densados a um intermediário (V), que é reagido com um cianeto de metal talcomo cianeto de metal de álcali, por exemplo KCN, para produzir os com-postos tetracíclicos (VI). Os últimos são arilados com um reagente R3-W emque R3 é tal como especificado acima e W é um grupo de partida apropriadotal como um grupo de halo, em particular cloro ou bromo. No último caso,um catalisador tal como iodeto de cobre(l) pode ser adicionado. Geralmentea reação é conduzida em um solvente adequado, por exemplo DMF, DMA,diclorometano, na presença de uma base. Em particular, exemplos heteroci-clos com grupos especiais tais como ácido borônico (isto é, W é -B(0H)2)ou ésteres de borato (isto é, W é -B(ou)2 em que R é alquila ou alquileno,por exemplo R é metila, etila ou etileno) podem ser usados, a reação sendotipicamente conduzida na presença de um sal de cobre, em particular aceta-to de cobre(ll), e um extintor adequado como piridina pode ser adicionado àmistura de reação.

<formula>formula see original document page 24</formula>

Os compostos de fórmula (I) podem ser transferidos dentro deoutros compostos de fórmula (I) com substituição diferente usando técnicasde transformação conhecidas na técnica. Por exemplo, os compostos defórmula (I) possuindo um substituinte aromático, que é nitro, podem ser re-duzidos aos análogos de amino correspondentes, que por sua vez podemser também derivados.

Compostos de fórmula (I) em que R3 é uma porção aromáticasubstituída com halo podem ser convertidos aos compostos de ciano cor-respondentes através de reação dos materiais de partida com um nucleófilode ciano adequado, por exemplo cianeto de cobre(l). Compostos de fórmula(I) em que R1 ou R2 são hidróxi ou amino podem ser alquilados usando a-gentes de alquilação apropriados. Compostos de fórmula (I) em que R1 éhidróxi podem ser convertidos aos compostos correspondentes em que R1 é-O-PO-(OH)2 através de reação com uma fosforamidita de dialquila, oxida-ção do dialquilfosfito formado ao dialquilfosfato correspondente, por exem-pio com um peróxido, e remoção dos grupos de alquila, por exemplo comácido.

Os compostos de fórmula (I) podem também ser convertidos àsformas de N-óxido correspondentes seguindo procedimentos conhecidos natécnica para conversão de um nitrogênio trissubstituído dentro de sua formade N-óx ido. A referida reação de A/-oxidação pode geralmente ser realizadaatravés de reação do material de partida de fórmula (I) com um peróxidoorgânico ou inorgânico apropriado. Peróxidos inorgânicos apropriados com-preendem, por exemplo, peróxido de hidrogênio, peróxidos de metal de ál-cali ou metal alcalino terroso, por exemplo peróxido de sódio, peróxido depotássio; peróxidos orgânicos apropriados podem compreender ácidos deperóxi tais como, por exemplo, ácido benzenocarboperoxóico ou ácido ben-zenocarboperoxóico substituído por halo, por exemplo ácido 3-cloro-benze-nocarboperoxóico, ácidos peroxoalcanóicos, por exemplo ácido peroxoacéti-co, alquilhidroperóxidos, por exemplo hidroperóxido de terc-butila. Solventesadequados são, por exemplo, água, alcanóis inferiores, por exemplo etanole outros mais, hidrocarbonetos, por exemplo tolueno, cetonas, por exemplo2-butanona, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo diclorometano, emisturas de tais solventes.

Os materiais de partida usados na preparação dos compostosde fórmula (I) são ou compostos conhecidos ou análogos destes, que ousão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados através de méto-dos conhecidos na técnica.

Os compostos desta invenção podem ser usados como tais masde preferência são usados na forma de composições farmacêuticas. Destaforma em um aspecto adicional, a presente invenção refere-se a composi-ções farmacêuticas que como ingrediente ativo contêm uma dose eficaz deum composto de fórmula (I) além de um veículo que possa compreenderexcipientes e auxiliares farmaceuticamente inócuos habituais. As composi-ções farmacêuticas normalmente contêm 0,1 a 90% em peso de um com-posto de fórmula (I). As composições farmacêuticas podem ser preparadasde uma maneira conhecida de per si àquele versado na técnica. Para estepropósito, um composto de fórmula (I), junto com um ou mais veículo sólidoou líquido que pode compreender excipientes e/ou auxiliares farmacêuticose, se desejado, em combinação com outros compostos ativos farmacêuti-cos, são convertidos dentro de uma forma de administração ou forma dedosagem adequada.

Produtos farmacêuticos que contêm um composto de acordocom a invenção podem ser administrados oralmente, parenteralmente, porexemplo, intravenosamente, retamente, por inalação, ou topicamente, a pre-ferida administração sendo dependente do caso individual, por exemplo, ocurso particular do distúrbio a ser tratado. A administração oral é a preferida.

A pessoa versada na técnica é familiar com base em seu co-nhecimento de perito com os auxiliares que são adequados para a formula- ção farmacêutica desejada. Junto aos solventes, agentes deformação degel, bases de supositórios, auxiliares de comprimido e outros veículos decomposto ativo, antioxidantes, dispersantes, emulsificantes, antiespumas,corretores de aroma, conservantes, solubilizantes, agentes para obtençãode um efeito de depósito, substâncias de tampão ou corantes são tambémúteis.

Também, a combinação de um ou mais compostos anti-retro-virais adicionais e um composto de fórmula (I) pode ser usada como ummedicamento. Desta forma, a presente invenção também refere-se a umproduto contendo (a) um composto de fórmula (I), e (b) um ou mais compos-tos anti-retrovirais adicionais, como uma preparação combinada para usosimultâneo, separado ou seqüencial em tratamento anti-HIV. Os diferentesfármacos podem ser combinados em uma preparação única junto com veí-culos farmaceuticamente aceitáveis. Os referidos outros compostos anti-retrovirais podem ser quaisquer compostos anti-retrovirais conhecidos taiscomo suramina, pentamidina, timopentina, castanoespermina, dextrano (sul-fato de dextrano), foscarnet-sódio (formato de fosfono de trissódio); inibido-res de transcriptase reversa de nucleosídeo (NRTIs), por exemplo zidovudi-na (A2T), didanosina (ddl), zalcitabina (ddC), Iamivudina (3TC), estavudina(d4T), emtricitabina (FTC), abacavir (ABC), amdoxovir (DAPD), elvucitabina(ACH-126,443), AVX 754 ((-)-dOTC), tidoxil de fozivudina (FZT), fosfazida,HDP-990003, KP-1461, MIV-210, racivir (PSI-5004), UC-781 e outros mais;inibidores de transcriptase reversa de não nucleosídeo (NNRTIs) tais comodelavirdina (DLV), efavirenz (EFV), nevirapina (NVP)1 dapivirina (TMC120),etravirina (TMC125), rilpivirina (TMC278), DPC-082, (+)-Calanolida A, BILR-355, e outros mais; inibidores de transcriptase reversa de nucleotídeo (NtR-Tls), por exemplo tenofovir ((R)-PMPA) e fumarato de disoproxila de tenofo-vir (TDF), e outros mais; inibidores de transcriptase reversa de competiçãode nucleotídeo (NcRTIs), tais como os compostos descritos emW02004/046143; inibidores de proteínas de transativação, tais como inibi-dores TAT, por exemplo RO-5-3335, BI-201, e outros mais; inibidores REV;inibidores de protease por exemplo ritonavir (RTV), saquinavir (SQV), Iopi-navir (ABT-378 ou LPV), indinavir (IDV), amprenavir (VX-478), TMC126, nel-finavir (AG-1343), atazanavir (BMS 232,632), darunavir (TMC114), fosam-prenavir (GW433908 ou VX-175), brecanavir (GW-640385, VX-385), P-1946, PL-337, PL-100, tipranavir (PNU-140690), AG-1859, AG-1776, Ro-0334649 e outros mais; inibidores de entrada que compreendem inibidoresde fusão (por exemplo enfuvirtida (T-20)), inibidores de ligação e inibidoresde co-receptor, os últimos compreendem os antagonistas de CCR5 (por e-xemplo ancriviroc, CCR5mAb004, maraviroc (UK-427,857), PRO-140, TAK-220, TAK-652, vicriviroc (SCH-D, SCH-417,690)) e antagonistas de CXR4(por exemplo AMD-070, KRH-27315), exemplos de inibidores de entradasão PRO-542, TNX-355, BMS-488,043, BlockAide/CR™, FP 21399, hNM01,nonacina, VGV-1; um inibidor de maturação por exemplo é PA-457; inibido-res da integrase viral por exemplo MK-0518, JTK-303 (GS-9137), BMS-538,158; ribozimas; imunomoduladores; anticorpos monoclonais; terapia degene; vacinas; siRNAs; RNAs de anti-sentido; microbicidas; inibidores deDedo de Zinco.

Os compostos da presente invenção podem também ser admi-nistrados em combinação com imunomoduladores (por exemplo, bropirimi-na, anticorpo de interferon alfa anti-humano, IL-2, encefalina de metionina,interferon alfa, e naltrexona) com citocinas (por exemplo Th2) de antibióticos(por exemplo, isotiorato de pentamidina), moduladores de citocinas, quimio-cinas ou moduladores de quimiocinas, receptores de quimiocina (por exem-plo CCR5, CXCR4), receptores de quimiocina de moduladores, ou hormô-nios (por exemplo hormônio do crescimento) para melhorar, combater, oueliminar infecção de HIV e seus sintomas. Tal terapia de combinação emdiferentes formulações, pode ser administrada simultaneamente, seqüenci-almente ou independentemente uma da outra. Alternativamente, tal combi-nação pode ser administrada como uma formulação única, por meio da qualos ingredientes ativos são liberados da formulação simultaneamente ou se-paradamente.

Os compostos da presente invenção podem também ser admi-nistrados em combinação com moduladores da metabolização seguindo aaplicação do fármaco a um indivíduo. Estes moduladores incluem compos-tos que interferem com a metabolização em citocromas, tais como citocromaP450. É conhecido que diversas isoenzimas existem de citocroma P450, umdas quais é citocroma P450 3A4. Ritonavir é um exemplo de um moduladorde metabolização via citocroma P450. Tal terapia de combinação em dife-rentes formulações, pode ser administrada simultaneamente, seqüencial-mente ou independentemente uma da outra. Alternativamente, tal combina-ção pode ser administrada como uma formulação única, por meio da qual osingredientes ativos são liberados da formulação simultaneamente ou sepa-radamente. Tal modulador pode ser administrado na mesma ou diferenterelação como o composto da presente invenção. De preferência, a relaçãode peso de tal modulador em relação ao composto da presente invenção(modulador:composto da presente invenção) é 1:1 ou menor, mais preferívela relação é 1:3 ou menor, adequadamente a relação é 1:10 ou menor, maisadequadamente a relação é 1:30 ou menor.

Para uma forma de administração oral, compostos da presenteinvenção são misturados com aditivos adequados, tais como excipientes,estabilizantes ou diluentes inertes, e introduzidos por meio dos métodos ha-bituais dentro das formas de administração adequadas, tais como comprimi-dos, comprimidos revestidos, cápsulas duras, soluções aquosas, alcoólicas,ou oleosas. Exemplos de veículos inertes adequados são goma arábica,magnésia, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glicose, ouamido, em particular, amido de milho. Neste caso, a preparação pode serrealizada tanto como grânulos seco quanto como úmidos. Excipientes ousolventes oleosos adequados são óleos vegetais ou animais, tais como óleode girassol ou óleo de fígado de bacalhau. Solventes adequados para solu-ções aquosas ou alcoólicas são água, etanol, soluções de açúcar, ou mistu-ras destes. Polietileno glicóis e polipropileno glicóis são também úteis comoauxiliares adicionais para outras formas de administração.

Para administração subcutânea ou intravenosa, os compostosativos, se desejado com substâncias tais como solubilizantes, emulsificantesou outros auxiliares, são introduzidos dentro de solução, suspensão, ou e-mulsão. Os compostos da invenção podem também ser Iiofilizados e os Iiofi-Iizados obtidos usados, por exemplo, para a produção de preparações deinjeção ou infusão. Solventes adequados são, por exemplo, água, soluçãode salina fisiológica ou álcoois, por exemplo etanol, propanol, glicerol, alémdisso também soluções de açúcar tais como soluções glicose ou manitol, oumisturas destes.

Formulações farmacêuticas adequadas para administração naforma de aerosóis ou sprays são, por exemplo, soluções, suspensões ouemulsões dos compostos da invenção em um solvente farmaceuticamenteaceitável, tal como etanol ou água, ou uma mistura de tais solventes. Sesolicitado, a formulação pode também adicionalmente conter outros auxilia-res farmacêuticos tais como tensoativos, emulsificantes e estabilizantes as-sim como um propelente. Uma tal preparação habitualmente contém o com-posto ativo em uma concentração de aproximadamente 0,1 a 50%, em par-ticular de aproximadamente 0,3 a 3% em peso.

A fim de realçar a solubilidade e/ou a estabilidade dos compos-tos de fórmula (I) em composições farmacêuticas, pode ser vantajoso em-pregar α-, β- ou γ-ciclodextrinas ou seus derivados. Também co-solventestais como álcoois podem melhorar a solubilidade e/ou a estabilidade doscompostos de fórmula (I) em composições farmacêuticas. Na preparação decomposições aquosas, sais de adição dos compostos tema são obviamentemais adequados devido a sua solubilidade em água aumentada.

Ciclodextrinas apropriadas são α-, β- ou γ-ciclodextrinas (CDs)ou éteres e éteres misturados destes em que um ou mais dos grupos dehidróxi das unidades de anidroglicose da ciclodextrina são substituídos comC1-6alquila, particularmente metila, etila ou isopropila, por exemplo β-CD a-Ieatoriamente metilada; hidroxiC1-6alquila, particularmente hidroxil-etila, hi- droxipropila ou hidroxibutila; carboxiC1-ealquila, particularmente carboximetilaou carboxietila; C1-6alquilcarbonila, particularmente acetila; C1-6alquiloxicar-bonilC1-6alquila ou carboxiC1-6alquiloxiC1-6alquila, particularmente carboxime-toxipropila ou carboxietóxi-propila; C1-6alquilcarboniloxiC1-6alquila, particu-larmente 2-acetiloxipropila. Especialmente notáveis como complexantes e/ou solubilizantes são β-CD, β-CD aleatoriamente metilada, 2,6-dimetil^-CD, 2-hidroxietil^-CD, 2-hidroxietil-y-CD, 2-hidroxipropil-y-CD e (2-carboxim-etóxi)propil^-CD, e em particular 2-hidroxipropil-β-CD (2-ΗΡ-β-00).

O termo éter misturado denota derivados de ciclodextrina emque pelo menos dois grupos de hidróxi de ciclodextrina são eterificados com diferentes grupos tais como, por exemplo, hidroxipropila e hidroxietila.

Um interessante modo de formulação dos presentes compostosem combinação com uma ciclodextrina ou um derivado desta foi descrito emEP-A-721,331. Ainda que as formulações descritas neste estejam com in-gredientes ativos antifúngicos, elas são igualmente interessantes para for-mulação dos compostos da presente invenção. As formulações descritasneste são particularmente adequadas para administração oral e compreen-dem um antifúngico como ingrediente ativo, uma suficiente quantidade deuma ciclodextrina ou um derivado desta como um solubilizante, um meioacídico aquoso como veículo líquido de carga e um co-solvente alcoólico que simplifica muito a preparação do composição. As referidas formulaçõespodem também ser tornadas mais palatáveis através de adição de adoçantee/ou aromatizantes farmaceuticamente aceitáveis.

Outros modos convenientes para realçar a solubilidade doscompostos da presente invenção em composições farmacêuticas são des- critas em WO 94/05263, WO 98/42318, EP-A-499,299 e WO 97/44014, to-dos incorporados aqui por referência.

Mais em particular, os presentes compostos podem ser formula-dos em uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de partículas consistindo em uma dispersão de só-lido compreendendo (a) um composto de fórmula (I), e (b) um ou mais polí-meros solúveis em água farmaceuticamente aceitáveis.

O termo "uma dispersão de sólido" define um sistema em umestado sólido (como oposto a um estado líquido ou gasoso) compreendendopelo menos dois componentes, em que um componente é dispersado maisou menos uniformemente por todo o outro componente ou componentes.Quando a referida dispersão dos componentes é de modo que o sistemaseja quimicamente e fisicamente uniforme ou homogênea por toda parte ouconsiste em uma fase tal como definido em termodinâmicas, uma tal disper-são de sólido é referida como "uma solução de sólido". Soluções de sólidosão sistemas físicos preferidos porque os componentes nestes são geral-mente facilmente biodisponíveis aos organismos aos quais eles são admi-nistrados.

O termo "uma dispersão de sólido" também compreende disper-sões, que são menos homogêneas por toda parte do que soluções de sóli-do. Tais dispersões não são quimicamente e fisicamente uniformes por todaparte ou compreendem mais do que uma fase.

O polímero solúvel em água nas partículas é convenientementeum polímero que possui uma viscosidade aparente de 1 a 100 mPa.s quan-do dissolvido em uma solução aquosa a 2 % em solução a 20°C.

Polímeros solúveis em água preferidos são hidroxipropil metilce-luloses ou HPMC. HPMC possuindo um grau de metóxi de substituição decerca de 0,8 a cerca de 2,5 e uma substituição molar de hidroxipropila decerca de 0,05 a cerca de 3,0 são geralmente solúvel em água. Grau de me-tóxi de substituição refere-se ao número médio de grupos de éter de metilapresentes por unidade de anidroglicose da molécula de celulose. Substitui-ção molar de hidróxi-propila refere-se ao número médio de mois de óxido depropileno, que tem reagido com cada unidade de anidroglicose da moléculade celulose.

As partículas tal como definido aqui anteriormente podem serpreparadas primeiro através de preparo de uma dispersão de sólido doscomponentes, e em seguida opcionalmente trituração ou moagem destadispersão. Várias técnicas existem para preparo de dispersão de sólidosincluindo extrusão por fusão, secagem por atomização e evaporação de so-lução, extrusão evaporação sendo preferida.

Pode também ser conveniente formular os presentes compostosna forma de nanopartículas que possuem um modificador de superfície ad-sorvido na superfície desta em uma quantidade suficiente para manter umtamanho de partícula médio eficaz de menos do que 1000 nm. Modificado- res de superfície úteis acredita-se incluir aqueles que fisicamente aderem àsuperfície do agente anti-retroviral mas não ligam-se quimicamente ao agen-te anti-retroviral.

Modificadores de superfície adequados podem de preferênciaser selecionados de excipientes farmacêuticos orgânicos e inorgânicos co-nhecidos. Tais excipientes incluem vários polímeros, oligômeros de pesomolecular baixo, produtos naturais e tensoativos. modificadores de superfí-cie preferidos incluem tensoativos não iônicos e aniônicos.

Os compostos da presente invenção podem ser incorporadosem polímeros hidrofílicos e esta mistura pode ser aplicada como uma pelícu-LA de revestimento em contas pequenas. Em uma modalidade, estas contascompreendem um núcleo redondo ou esférico central, uma película de re-vestimento de um polímero hidrofílico e um agente anti-retroviral e uma ca-mada de polímero de revestimento de isolamento. Materiais adequados parauso como núcleos nas contas são tubos, com a condição de que os referi-dos materiais são farmaceuticamente aceitáveis e possuem dimensões efirmeza apropriados. Exemplos de tais materiais são polímeros, substânciasinorgânicas, substâncias orgânicas, e sacarídeos e derivados destes. Ascontas revestidas obtidas desta forma possuem uma boa biodisponibilidadee são adequados para preparo de formas de dosagem oral.

A dose dos compostos desta invenção a ser administrada de-pende do caso individual e, como habituais, deve ser adaptada às condiçõesdo caso individual para um efeito ideal. Desta forma ela depende da fre-qüência de administração e da potência e duração de ação dos compostosempregados em cada caso para terapia ou profilaxia, mas também da natu-reza e severidade da infecção e sintomas, e do sexo, idade, peso co-medicação e sensibilidade individual do humano ou animal a ser tratado eem se a terapia é aguda ou profilática. Habitualmente, a dose diária de umcomposto de fórmula (I) no caso de administração a um paciente de aproxi-madamente 75 kg em peso é 1 mg a 3 g, de preferência 3 mg a 1 g, maispreferivelmente, 5 mg a 0,5 g. A dose pode ser administrada na forma deuma dose individual, ou dividida em diversas doses individuais, por exemploduas, três, ou quatro.

Exemplos

Os seguintes exemplos ilustram compostos de fórmula (I), apreparação e propriedades farmacoiógicas destes, e não devem se interpre-tados como uma limitação do escopo da presente invenção.

Mais adiante, "DMSO" é definido como dimetilsulfóxido, "DMF" édefinido como Ν,Ν-dimetilformamida e "THF" é definido como tetraidrofurano.

Exemplo 1: Esquema A: procedimento de Uqi geral

<formula>formula see original document page 33</formula>

Uma mistura de 2-aminopiridina (11) (1,0 equivalente, 5,30mmols, 0,500 g), isocianeto de 4-nitrofenila (12) (1,1 equivalente, 5,80mmols, 0,870 g), 2-formilbenzoato de metila (13) (1,1 equivalente, 5,80mmols, 0,960 g) e ácido perclórico (0,1 equivalente, 0,53 mmol, 0,053 g) emmetanol (25 ml) foi agitada em temperatura ambiente até não restar maisnenhum material de partida. O progresso da reação foi monitorado porLCMS. Terc-butóxido de potássio (1,1 equivalente, 5,80 mmols, 0,660 g) foiadicionado e a mistura de reação foi também agitada em temperatura ambi-ente durante 2 horas. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com iso-propanol e éter de isopropila para produzir 6-(4-nitrofenil)-pirido[2', 1 ':2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-ona (1) (1,20 g, rendimento = 63%, pureza(LC) = 95%).

Exemplo 2: Esquema A1

<formula>formula see original document page 34</formula>

Uma mistura de ácido 6-aminonicotínico (1,0 equivalente, 7,24mmols, 1,00 g) e ácido sulfúrico (6,00 equivalentes, 65,16 mmols, 6,39 g)em metanol foi refluxada durante 24 h. Depois de resfriamento a temperatu-ra ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida eem seguida tornada alcalina pela adição de uma solução de NaHCO3 aquo-sa saturada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, as cama-das orgânicas combinadas foram secadas com MgSO4 e concentradas emvácuo para produzir 6-amino-piridina-3-carboxilato de metila (15) (0,70 g,rendimento = 64%) como um produto cristalino branco.

Composto 11 foi preparado de acordo com o procedimento deUgi geral, tal como descrito no exemplo 1. Para esta finalidade, uma misturade 15 (1,0 equivalente, 0,85 mmol, 0,130 g), isocianeto de 4-nitrofenila (1,1equivalente, 0,94 mmol, 0,139 g), 2-formilbenzoato de metila (1,1 equivalen-te, 0,94 mmol, 0,154 g) e ácido perclórico (0,2 equivalente, 0,17 mmol, 0,017g) em metanol (5 ml) foi agitada em 40°C durante a noite. Depois de resfri-amento a temperatura ambiente, terc-butóxido de potássio (1,2 equivalente,1,02 mmol, 0,114 g) foi adicionado e a mistura de reação foi também agita-da em temperatura ambiente durante 2 horas. O precipitado resultante foifiltrado e sucessivamente lavado com isopropanol e éter de isopropila paraproduzir 5,6-diidro-6-(4-nitrofenil)-5-oxo-pirido[2',1 ':2,3]imidazo[4,5-c] isoqui-nolin-9-carboxilato de metila (11) (0,094 g, rendimento = 27%, pureza (LC) =99%).

Composto 15 (1,0 equivalente, 3,94 mmols, 0,600 g) foi adicio-nado em porções a uma suspensão de LiAIH4 (3,00 equivalentes, 11,83mmols, 0,449 g) em THF seco (17 ml) em 0°C. A mistura de reação foi agi-tada em temperatura ambiente durante a noite. LiAIH4 em excesso foi extin-guido através de adição de metanol (durante resfriamento em gelo), a mistu-ra de reação foi filtrada sobre Celita e o filtrado concentrado sob pressãoreduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna(75:25 de diclorometano/metanol) para produzir 6-amino-3-piridinametanol(16) (0,330 g, rendimento = 67%) como um sólido branco. 1H RMN (δ,CD3OD): 4,43 (2H, s), 6,58 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8,5, = 2 Hz)7,86 (1H, d, J = 2 Hz)

9-hidroximetil-6-(4-nitrofenil)-pirido[2',1,:2,3]imidazo[4,5-c]isoqui-nolin-5(6H)-ona (6) foi preparada usando o procedimento de Ugi tal comodescrito por 11 (rendimento = 66%, pureza (LC) = 98%).

Exemplo 3: Esquema A2

<formula>formula see original document page 35</formula>

Uma suspensão de composto 11 (1,0 equivalente, 0,060 mmol,25 0,025 g) em uma solução de HCI aquosa concentrada (1 ml) foi agitada em60°C durante a noite. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida paraproduzir o sal de cloridrato de ácido 5,6-diidro-6-(4-nitrofenil)-5-oxo-pirido[2l,1,:2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-9-carboxílico (71), que foi também secadosob vácuo elevado (0,024 g, rendimento = 91%, pureza (LC) = 98%).

Exemplo 4: Esquema A3

<formula>formula see original document page 36</formula>

Uma suspensão de 9-metóxi-6-(4-nitrofenil)-pirimido[2',1':2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-ona (17) (0,26 mmol, 0,100 g) em uma solu-ção de HBr aquosa concentrada (5 ml) foi refluxada durante a noite. A mistu-ra de reação foi evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi intro-duzido em um filtro e lavado com metanol, isopropanol e isopropiléter su-cessivamente para produzir o sal de bromidrato de 9-hidróxi-6-(4-nitrofenil)-pÍNmido[2',1':2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-ona (97) (0,025 g, rendi-mento = 8%, pureza (LC) = 90%).

Exemplo 5: Esquema A4

<formula>formula see original document page 36</formula>

Um tubo de rosca pirex secado por forno foi carregado com rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftila ((rac)-BINAP) (0,3 equivalente, 0,138mmol, 0,086 g), Pd2(dibenzilidenoacetona)3 (Pd2dba3) (0,1 equivalente,0,046 mmol, 0,042 g) e Cs2CO3 (1,4 equivalente, 0,643 mmol, 0,210 g). Dio-xano seco (1 ml) foi adicionado e o tubo de rosca foi purgado com Ar. A mis-tura de reação foi aquecida em 80°C durante 30 min, depois ela foi deixadaesfriar à temperatura ambiente. 9-Bromo-6-(4-nitrofeniL)-pirido[2',1':2,3] imi-dazo[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-ona (18) (1,0 equivalente, 0,460 mmol, 0,200 g)e pirrolidinaetanamina (1,0 equivalente, 0,460 mmol, 0,052 g) foram adicio-nados e a mistura de reação foi agitada em 100°C até que nenhum materialde partida restasse. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Re-moção do solvente sob pressão reduzida, seguida por cromatografia de co-luna (eluição de gradiente: diclorometano 9:1 de diclorometano/metanol)do resíduo resultante produziu 6-(4-nitrofenil)-9-(2-pirrolidin-1 -il-etilamino)-pirido[2',1':2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-ona (67) (0,055 g, rendimento= 26%, pureza (LC) = 97%).

Exemplo 6: Esquema A5

N-Bromossuccinimida (1,2 equivalente, 0,358 mmol, 0,061 g) foiadicionada a uma solução de 1 (1,0 equivalente, 0,295 mmol, 0,105 g) em DMF (3 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente du-rante 4 h. Água foi adicionada, o precipitado resultante foi isolado por filtra-gem e lavado com água, isopropanol e éter de isopropila sucessivamentepara produzir 3-bromo-6-(4-nitrofenil)-pirido[2',1':2,3] imidazo[4,5-c]i soquino-lin-5(6H)-ona (101) (0,050 g, rendimento = 36%, pureza (LC) = 93%).Exemplo 7: Esquema A6

<formula>formula see original document page 38</formula>

Cul (0,2 equivalente, 0,256 mmol, 0,049 g), diclorobis (triíenilíos-fina)-paládio(II) (0,1 equivalente, 0,13 mmol, 0,090 g), trietilamina (1,0 equi-valente, 1,28 mmol, 0,129 g), (trimetilsilil)acetileno (10,0 equivalentes, 12,8mmols, 1,26 g) e Kl (10,0 equivalentes, 12,8 mmols, 2,12 g) foram adiciona-dos a uma mistura de 6-(6-bromo-piridin-3-il)-pirido[2',1':2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-ona (21) (1,0 equivalente, 1,28 mmol, 0,50 g) em DMF se-co (10 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sobatmosfera de N2 durante 24 h. Depois dé adição de uma segunda porção deCul (0,20 equivalente, 0,256 mmol, 0,049 g) e diclorobis(trifenilfosfina)-paládio(ll) (0,1 equivalente, 0,13 mmol, 0,090 g), a mistura de reação foitambém agitada em 60°C para 17 h. O solvente foi evaporado sob pressãoreduzida e o resíduo pastoso foi misturado com diclorometano e lavado comágua. A camada orgânica foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduopurificado através de cromatografia de coluna (60:40 de acetato de eti-la/heptano) para produzir 6-[6-[(trimetilsilanil)etinil]-piridin-3-il]-pirido[2',1,:2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-ona (19) (0,50 g, rendimento = 96%, pureza(LC) = 95%).KOH (1,1 equivalente, 0,565 mmol, 0,032 g) foi adicionado auma mistura de composto I9 (0,514 mmol, 0,210 g) em metanol (50 ml). Amistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de N2durante 1 hora. Uma solução aquosa a 0,5 M de HCl (1,1 equivalente, 0,565mmol, 1,13 ml) foi adicionada, e a mistura resultante foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 10 min. O solvente foi evaporado sob pressão re-duzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (60:40de acetato de etila/diclorometano) para produzir 6-(6-etinil-piridin-3-il)-pirido[2',1':2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-ona (110) (0,150 g, rendimento=87%).

Uma solução de composto I10 (1,0 equivalente, 0,22 mmol, 73mg) em acetona/água (8:2,2 ml) foi adicionada a uma mistura de acetato demercúrio(II) (1,0 equivalente, 0,22 mmol, 69 mg) e ácido sulfúrico (2,0 equi-valente, 0,43 mmol, 43,0 mg) em acetona/água (8:2,2 ml) em 40°C. A mistu-ra de reação foi aquecida em refluxo durante 4 h. O solvente foi evaporadosob pressão reduzida até quase secura, uma solução K2CO3 de aquosa sa-turada foi adicionada e a fase de água foi extraída com diclorometano. Afase orgânica foi secada com MgSO4 e evaporada sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado sobre sílica-gel (25:75 de acetato de etila/ diclorome-tano) para produzir 6-[6-(1-oxietil)-piridin-3-il]-pirido[2',1':2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-ona (28) (38 mg, rendimento = 49%, pureza (LC) = 99%).

Paládio/carbono (0,050 g, Pd/C a 10% peso/peso) e tiofeno (1,2equivalente, 0,096 mmol, 0,20 ml de 4% em isopropiléter) foram adicionadosa uma solução de composto I10 (1,0 equivalente, 0,08 mmol, 27 mg) emmetanol (150 ml). A mistura de reação foi agitada sob H2 em temperaturaambiente durante 10 min. A mistura de reação filtrada foi evaporada sobpressão reduzida, produzindo 6-(6-etil-piridin-3-il)-pirido[2',1':2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-ona (27) (12,2 mg, rendimento = 45%, pureza (LC) =100%).Exemplo 8: Esquema A7

<formula>formula see original document page 40</formula>

Uma mistura de composto 21 (1,0 equivalente, 0,583 mmol,0,228 g) e 2-amino-1-propanol (1,5 ml) foi agitada durante 50 min sob irradi-ação de microondas (parâmetros das microondas: temperatura = 180°C,pressão máxima = 1700 kPa (17 bar), energia máxima = 200W). A misturade reação foi misturada com água (10 ml) e agitada em temperatura ambi-ente durante 5 min. O precipitado resultante foi filtrado e subseqüentementelavado com água e tetraidrofurano para produzir 6-[6-[(2-hidróxi-1-metil-etil)amino]-piridin-3-il]-pirido[2l,1,:2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-ona(111) (0,150 g, rendimento = 67%, pureza (LC) = 96%).

Uma mistura de DMSO (2,1 equivalentes, 0,812 mmol, 0,063 g)e diclorometano (1,5 ml) foi resfriada a -78°C sob atmosfera de N2 em umtubo selado seco. Uma solução de cloreto de oxalila (2,0 equivalentes, 0,773mmol, 0,098 g) em diclorometano (1,0 ml) foi adicionada e a mistura resul-tante de reação foi agitada em -78°C durante 10 minutos. Logo depois, umasolução de 111 (1,0 equivalente, 0,387 mmol, 0,149 g) em DMSO (3 ml) foiadicionada e a mistura de reação foi agitada em -78°C durante 20 min. Trie-tilamina (4,25 equivalentes, 1,64 mmol, 0,166 g) foi adicionada e agitaçãocontinuou durante 10 min em -78°C. A mistura de reação foi deixada aque-cer a temperatura ambiente e foi subseqüentemente extinguida com isopro-panol (200 μΙ), depois que a mistura resultante foi diluída com acetato deetila (30 mi), lavada com uma a 2% solução de hipocloreto de sódio aquosae água. A camada orgânica foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduopurificado por cromatografia de coluna (99:1 de diclorometano/metanol) pro-duzindo 6-(2-metil-imidazo[1,2-a]piridin-6-il)-pirido[2',1 ':2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-ona (75) (2,5 mg, rendimento = 1,8 %, pureza (LC) = 81%).Exemplo 9: Esquema A8

<formula>formula see original document page 41</formula>

Preparação do catalisador: Trifenilfosfina (0,3 equivalente, 0,115 mmol,0,030 g) e cloreto de paládio (0,1 equivalente, 0,038 mmol, 0,007 g) forammisturados em piridina seca (1ml) sob atmosfera de Ar. A mistura foi agitadaem 60°C durante 15 min.

Hidreto de sódio (2,2 equivalentes, 0,844 mmol, 0,034 g (60%))foi adicionado a uma solução de cianoacetato de terc-butila (1,2 equivalente,0,460 mmol, 0,065 g) em piridina seca (1 ml) sob atmosfera de Ar. O catali-sador - preparado tal como descrito acima - foi injetado, e a mistura foi agi-tada em temperatura ambiente durante 5 min. Composto 21 (1,0 equivalen-te, 0,383 mmol, 0,150 g) foi em seguida adicionado e a mistura de reação foiaquecida em 85°C durante 2 horas. Depois de extermínio de hidreto de só-dio em excesso com metanol, o solvente foi concentrado sob vácuo. O resí-duo foi purificado através de cromatografia de coluna (95:5 dediclorometano/metanol (NH3 a 7M)) para produzir 5-[5,6-diidro-5-oxo-pirido[2',1':2,3] imida-zo[4,5-c]isoquinolin-6-il]-a-ciano-2-piridinaacetato de dimetiletila (112) (0,078g, rendimento = 45%).

Uma suspensão de 112 (1,0 equivalente, 0,172 mmol, 0,078 g)em tolueno seco e uma gota de ácido perclórico foi agitada em 85°C até quedescarboxilação foi concluída. O solvente foi evaporado, o produto de rea-ção bruto foi introduzido em um filtro e sucessivamente lavado com isopro-panol e isopropiléter para produzir 5-[5,6-diidro-5-oxo-pirido[2',1':2,3] imida-zo[4,5-c]isoquinolin-6-il]-2-piridinaacetonitrila (33) (0,027 g, rendimento =45%, pureza (LC) = 90%).Exemplo 10: Esquema A9

<formula>formula see original document page 42</formula>

Preparação do catalisador: Trifenilfosfina (0,3 equivalente, 0,114mmol, 0,030 g) e cloreto de paládio (0,1 equivalente, 0,038 mmol, 0,006 g)foram misturados em piridina seca (1 ml) sob atmosfera de Ar. A mistura foiagitada em 60°C durante 15 min.

Hidreto de sodio (2,5 equivalentes, 0,950 mmol, 0,038 g (60%))foi adicionado a uma solução de malonitrila (1,2 equivalente, 0,456 mmol,0,030 g) em piridina seca (1 ml) sob atmosfera de Ar. O catalisador - prepa-rado tal como descrito acima - foi injetado, e a mistura foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 5 min. 6-(6-Bromo-piridin-3-il)-9-metóxi-pirido[2',1':2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-ona (39) (1,0 equivalente, 0,380 mmol,0,160 g) foi em seguida adicionado e a mistura de reação foi aquecida em85°C durante 2 horas. Depois de extermínio do excesso de hidreto de sódiocom metanol, o solvente foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificadoatravés de cromatografia de coluna (eluição de gradiente: 9:1 8:2 de di-clorometano/metanol (NH3 a 7M)) para produzir a-ciano-5-[5,6-diidro-9-metóxi-5-oxo-pirido[2',1':2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-6-il]-2-piridinaacetoni-trila (52) (0,030 g, rendimento = 19%, pureza (LC) = 99%).Exemplo 11: Esquema B

<formula>formula see original document page 43</formula>

Cloreto de hexanoíla (1,1 equivalente, 10,08 mmols, 1,36 g) foiadicionado em gotas a uma suspensão resfriada (0°C) de 2,5-diaminopi-ridina (113) (1,0 equivalente, 9,16 mmols, 1,00 g) e trietilamina (1,1 equiva-lente, 10,08 mmols, 1,02 g) em clorofórmio (100 ml). A mistura de reação foiagitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi evaporadosob pressão reduzida, e o resíduo foi introduzido em um filtro e sucessiva-mente lavado com solução de NaHCC>3 saturada, água e éter de isopropila.O produto bruto foi também purificado através de cromatografia de coluna(95:5 de diclorometano/metanol; Rf = 0,3) para produzir N-[6-amino-piridin-3-il]-hexanamida (114) (1,24 g, rendimento = 65%). 1H RMN (δ, DMSO-D6):0,87 (3H, t, J = 6,9), 1,23 - 1,33 (4H, m), 1,53 - 1,60 (2H, m), 2,22 (2H, t, J =7,5 Hz), 5,67 (2H, s), 6,39 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8,8, 2,6 Hz),8,05 (1H, d, J = 2,5 Hz), 9,53 (1H, s).

Uma mistura de composto 114 (1,0 equivalente, 6,61 mmols,1,37 g), 2-cloro-5-isocianopiridina (1,1 equivalente, 7,27 mmols, 1,01 g), 2-formilbenzoato de metila (1,1 equivalente, 7,27 mmols, 1,19 g) e ácido per-clórico (0,2 equivalente, 1,43 mmol, 0,14 g) em isopropanol (60 ml) foi agita-da em temperatura ambiente durante 5 dias. Terc-butóxido de potássio (1,2equivalente, 7,93 mmols, 0,89 g) foi adicionado e a mistura de reação foitambém agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Ácido acético(2,00 equivalentes, 13,22 mmols, 0,79 g) foi adicionado, o precipitado resul-tante foi filtrado e lavado com isopropanol e éter de isopropila produzindo N-[6-(6-cloro-piridin-3-il)-5,6-diidro-5-oxo-pirido[2',1,:2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-9-il]-hexanamida (115) (1,40 g, rendimento = 46%).

Uma suspensão de composto 115 (1,0 equivalente, 0,217 mmol,0,100 g) em solução de HCI a 6 N (5 ml) foi agitada em 100°C durante 10 h.O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi introdu-zido em um filtro e sucessivamente lavado com solução de NaHCO3 satura-da, água, isopropanol e éter de isopropila, e secado em um forno a vácuopara produzir 9-amino-6-(6-cloro-piridin-3-il)-pirido[2', 1 ':2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-ona (53). (0,046 g, rendimento = 58%, pureza (LC) = 95%).

Exemplo 12: Esquema B1

<formula>formula see original document page 44</formula>

Ácido fórmico (5,0 equivalentes, 1,390 mmol, 0,064 g) foi adicio-nado a uma solução resfriada (0oC) de anidrido acético (2,0 equivalentes,0,552 mmol, 0,050 g) em diclorometano (1 ml). A mistura de reação foi agi-tada em temperatura ambiente durante 1 hora. Composto 53 (1,0 equivalen-te, 0,276 mmol, 0,100 g) foi adicionado e a suspensão resultante foi agitadaem temperatura ambiente durante 6 h. O precipitado foi filtrado e sucessi-vamente lavado com isopropanol e éter de isopropila produzindo N-[6-(6-cloro-piridin-3-il)-5,6-diidro-5-oxo-pirido[2',1':2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-9-il]-formamida (57) (0,060 g, rendimento = 56%, pureza (LC) = 96 %).Exemplo 13: Esquema B2

<formula>formula see original document page 45</formula>

Anidrido acético (1,5 equivalente, 0,829 mmol, 0,084 g) foi adi-cionado a uma solução resfriada (O0C) de composto 53 (1,0 equivalente,0,553 mmol, 0,200 g) e trietilamina (1,5 equivalente, 0,829 mmol, 0,085 g)em diclorometano (6 ml). A mistura de reação foi agitada em temperaturaambiente durante 20 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e oresíduo resultante purificado através de cromatografia de coluna (9:1 de di-clorometano/metanol; Rf = 0,3) produzindo N-[6-(6-cloro-piridin-3-il)-5,6-diidro-5-oxo-pirido[2',1':2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-9-il]-acetamida (56)(0,105 g, rendimento = 47%, pureza (LC) = 90%).

Exemplo 14: Esquema B3

<formula>formula see original document page 45</formula>

Anidrido trifluoroacético (1,2 equivalente, 0,664 mmol, 0,139 g)foi adicionado em gotas a uma solução resfriada (O0C) de composto 53 (1,0equivalente, 0,553 mmol, 0,200 g) e trietilamina (1,5 equivalente, 0,830mmol, 0,084 g) em diclorometano (6 ml). A mistura de reação foi agitada emtemperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido sob vácuo.Água foi adicionada, o precipitado resultante foi filtrado e sucessivamentelavado com água e éter de isopropila para produzir N-[6-(6-cloro-piridin-3-il)-5,6-diidro-5-oxo-pirido[2\1^2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-9-il]-2,2,2-triflúor-acetamida (61) (0,190 g, rendimento = 75%, pureza (LC) = 95%).Exemplo 15: Esquema B4

<formula>formula see original document page 46</formula>

Uma mistura de composto 53 (1,0 equivalente, 0,276 mmol,0,100 g) e isocianato de etila (5,0 equivalentes, 1,382 mmol, 0,098 g) emclorofórmio (3 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 9 dias. Oprecipitado resultante foi filtrado e sucessivamente lavado com metanol, iso-propanol e éter de isopropila para produzir 1-etil-3-[6-(6-cloro-piridin-3-il)-5,6-diidro-5-oxo-pirido[2',1':2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-9-il]-uréia (60) (0,046 g,rendimento = 38%, pureza (LC) = 90%).

Exemplo 16: Esquema B5

Uma mistura de composto 53 (1,0 equivalente, 0,138 mmol,0,050 g), cianamida (20,0 equivalentes, 2,764 mmols, 0,116 g), uma soluçãode HCI aquosa a 37% (7,2 equivalentes, 0,995 mmol, 0,098 g) e água (34,0equivalentes, 4,699 mmols, 0,085 g) em etanol (2,5 ml) foi refluxada durante48 horas. A mistura de reação foi filtrada, o precipitado resultante foi suces-sivamente lavado com uma solução de NaHCOs aquosa saturada, água,isopropanol e éter de isopropila, produzindo N-[6-(6-cloro-piridin-3-il)-5,6-diidro-5-oxo-pirido[2',1':2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-9-il]-guanidina (85)(0,008 g, rendimento = 14%, pureza (LC) = 87%).Exemplo 17: Esquema B6

<formula>formula see original document page 47</formula>

Uma mistura de composto 53 (1,0 equivalente, 0,276 mmol,0,100 g), anidrido succínico (1,5 equivalente, 0,415 mmol, 0,041 g) e 4-dimetilaminopiridina (0,1 equivalente, 0,028 mmol, 0,003 g) em DMF (2 ml)foi agitada em temperatura ambiente durante 5 dias. Água foi adicionada e oprecipitado resultante foi sucessivamente lavado com isopropanol e éter deisopropila, produzindo ácido 4-[[6-(6-cloro-piridin-3-il)-5,6-diidro-5-oxo-pirido[2',1':2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-9-il]-amino]-4-óxi-butanóico (62) (0,042 g,rendimento = 33%, pureza (LC) = 90%).

Exemplo 18: Esquema B7

<formula>formula see original document page 47</formula>

Acetal de dimetil A/./V-dimetilformamida (10,0 equivalentes, 1,935mmol, 0,231 g) foi adicionado a uma suspensão de composto 53 (1,0 equi-valente, 0,193 mmol, 0,070 g) em DMF (3 ml). A mistura de reação foi agita-da durante a noite em 110°C. O solvente foi evaporado sob pressão reduzi-da. Éter de isopropila foi adicionado e a mistura foi introduzida em um filtro elavado com éter de isopropila para produzir 6-(6-cloro-piridin-3-il)-9-[[(dime-tilamino)metileno]amino]-pirido[2',1':2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-ona(84) (0,050 g, rendimento = 62%, pureza (LC) = 77 %).Exemplo 19: Esquema B8

<formula>formula see original document page 48</formula>

N-[5,6-Diidro-6-(4-nitrofenil)-5-oxo-pirido[2l,1,:2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-9-il]-hexanamida (86) foi sintetizada pelo mesmo procedimentotal como descrito para a síntese de 115 (exemplo 11: esquema B). 1H RMN(δ, DMSO-D6): 0,87 (3H, t, J = 7,2), 1,13 - 1,28 (4H, m), 1,37 - 1,44 (2H, m),2,15 (2H, t, J = 7,1 Hz), 7,04 (1H, d, J = 9,7), 7,62 - 7,67 (2H, m), 7,89 (1H,s), 7,96 - 7,93 (3H, m), 8,34 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,35 (1H, d, J = 7,7 Hz),8,53 (2H, d, J = 8,7 Hz), 9,87 (1H, s).

Hidreto de sódio (1,6 equivalente, 1,029 mmol, 0,041 g (60%))foi adicionado a uma solução de 86 (1,0 equivalente, 0,643 mmol, 0,302 g)em DMF (15 ml), a mistura de reação foi agitada durante 1 hora em tempe-ratura ambiente. Iodeto de metila (1,2 equivalente, 0,772 mmol, 0,110 g) foiadicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 ho-ras. Água foi adicionada à mistura de reação, e o precipitado formado foifiltrado e lavado com água e éter de isopropila para produzir N-[5,6-diidro-6-(4-nitrofenil)-5-oxo-pirido[2',1':2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-9-il]-N-metil-hexanamida (87) (0,296 g, rendimento = 95 %, pureza (LC) = 93 %).

Uma suspensão de 87 (0,612 mmol, 0,296 g) em uma soluçãode H2SO4 aquosa a 6 M (15 ml) foi agitada em 85°C durante 5 horas. A mis-tura foi resfriada a temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado e sucessi-vamente lavado com água, solução de NaHCO3 saturada, isopropanol e éterde isopropila para produzir 9-(metilamino)-6-(4-nitrofenil)-pirido[2',1':2,3] imi-dazo[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-ona (89) (0,064 g, rendimento = 27%, pureza(LC) = 97%).

Exemplo 20: Esquema C

<formula>formula see original document page 49</formula>

Uma mistura de 2-aminopiridina (l1) (1,0 equivalente, 318mmols, 30,0 g), dihidrato de ácido periódico (0,15 equivalente, 48 mmols,10,7 g) e iodeto (0,42 equivalente, 134 mmols, 32,4 g) foi aquecida em uma solução misturada de ácido acético (800 ml), água (36 ml) e ácido sulfúrico(6,2 ml) em 80°C durante 4 h. A mistura de reação foi despejada dentro desolução de Na2SaO3 aquosa a 10% para extinguir qualquer iodeto restante eextraída com éter. O extrato foi lavado com solução de NaOH aquosa a10%, secado (MgSO4) e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado a- través de cromatografia de coluna (eluição de gradiente: 25:75 de hepta-no/acetato de etila -> acetato de etila) para produzir 2-amino-5-iodopiridina(116) (52,0 g, rendimento = 74 %). 1H RMN (δ, CDCI3): 4,51 (2H, s), 6,35 (1H,d, J = 8 Hz), 7,62 (1 Η, d, J = 8 Hz), 8,21 (1 Η, s).

2-Amino-5-iodopiridina (116) (1,0 equivalente, 332 mmols, 73,0g), 2,5-hexanodiona (1,2 equivalente, 398 mmols, 45,0 g) e ácido p-toluenossulfônico (0,1 equivalente, 33 mmols, 5,7 g) foram dissolvidos emtolueno (300 ml) e aquecidos em um aparato de Dean-Stark durante 5 ho-ras. Depois de resfriamento a temperatura ambiente, a mistura de reaçãomarrom escura foi lavada com uma solução de NaHCC>3 aquosa saturada,água e salmoura. A fase orgânica foi secada com MgSO4 e concentrada emvácuo. O resíduo escuro resultante foi secado sob vácuo elevado e usadona etapa seguinte sem purificação adicional (89,0 g, rendimento = 90 %). 1HRMN (δ, CDCI3): 2,13 (6H, s), 5,89 (2H, s), 7,01 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,09 (1H,dd, J = 8,2, 2,2 Hz), 8,79 (1H, d, J = 2,2 Hz).

Sódio (3,0 equivalentes, 735 mmols, 16,9 g) foi dissolvido emmetanol seco (240 ml). DMF (160 ml), Cul (0,15 equivalente, 37 mmols, 7,0g) e 2-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-5-iodo-piridina A/-protegida (117) (1,0 equiva-lente, 245 mmols, 73,0 g) foram adicionados. A mistura de reação foi aque-cida a 80°C durante 3 horas. Depois que a mistura tinha sido deixada esfriarà temperatura ambiente, isopropiléter e uma solução de NH4CI aquosa (5%)foram adicionados, a mistura foi agitada durante a noite. Os sólidos foramfiltrados sobre Celite e o filtrado foi extraído diversas vezes com diclorome-tano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução deNH4OH aquosa a 10%, secadas com MgSO4 e concentradas em vácuo. De-pois de secagem em vácuo elevado, 2-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-5-metóxi-piridina (118) (50 g, rendimento = 100 %) estava pura o bastante para serusada como tal na etapa seguinte. 1H RMN (δ, CDCI3): 2,08 (6H, s), 3,91(3H, s), 5,87 (2H, s), 7,15 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,7, 3,0 Hz),8,27 (1H, d, J = 3,0 Hz).

Uma mistura de 118 (1,0 equivalente, 257 mmols, 52,0 g), clori-drato de hidroxilamina (6,5 equivalentes, 1671 mmols, 69,5 g), trietilamina(2,0 equivalentes, 514 mmols, 52,0 g), etanol (400 ml) e água (200 ml) foirefluxada durante 20 horas. A solução foi resfriada e extinguida com HCI a 2Μ, lavada com éter de isopropila e o pH foi ajustado a 9 a 10 com NaOH a 6Μ. A mistura resultante foi extraída diversas vezes com diclorometano. Asfases orgânicas combinadas foram secadas com MgSC>4 e o solvente foiremovido em vácuo. O resíduo oleoso foi purificado através de cromatogra-fia de coluna em sílica-gel (eluição de gradiente: 25:75 de diclorometa-no/acetato de etila acetato de etila) para produzir 2-amino-5-metóxi-piridina (119) (32,0 g, rendimento = 100 %). 1H RMN (δ, CDCI3): 3,74 (3H, s),4,45 (2H, s {br)), 6,45 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,8, 3,3 Hz), 7,72(1H, d, J = 3,3 Hz).

Uma solução de composto 119 em uma solução de HBr aquosaa 48% foi refluxada durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sobpressão reduzida. O produto bruto foi purificado através de cromatografia decoluna (9:1 de diclorometano/metanol (NH3 a 7M)) para produzir 6-amino-piridin-3-ol (I20) (6,9 g, rendimento = 44%) como cristais marrom escuros. 1HRMN (δ, DMSO-D6): 5,19 (2H, s), 6,33 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,90 (1H, dd, J =8,7, 3,0 Hz), 7,50 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,61 (1H, s).

Uma mistura de 2-aminopiridina (11) (1,0 equivalente, 27,2mmols, 3,00 g), isocianeto de 4-nitrofenila (1,1 equivalente, 29,9 mmols,4,40 g), 2-formilbenzoato de metila (1,1 equivalente, 29,9 mmols, 4,9 g) eácido perclórico (0,2 equivalente, 5,4 mmols, 0,55 g) em metanol foi agitadaem temperatura ambiente durante a noite. terc-Butóxido de potássio (2,2equivalentes, 59,8 mmols, 6,7 g) foi adicionado e a mistura de reação foitambém agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Ácido acético(2,0 ml) (ou ácido clorídrico concentrado) foi adicionado, o precipitado resul-tante foi filtrado e lavado com isopropanol e éter de isopropila para produzir9-hidróxi-6-(4-nitrofenil)-pindo[2',1':2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-ona(10) (6,80 g, rendimento = 67%, pureza (LC) = 95%).Exemplo 21: Esquema C1

<formula>formula see original document page 52</formula>

Cloridrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (1,2 equivalente, 0,806mmol, 0,121 g) e carbonato de potássio (3 equivalente, 2,01 mmols, 0,278g) foram adicionados a um composto de solução 10 (1,0 equivalente, 6,71mmols, 0,250 g) em DMF (3 ml). A mistura foi aquecida em refluxo durante 2horas. O produto de reação foi precipitado pela adição de água, filtrado elavado com isopropanol e éter de isopropila sucessivamente para produzir 9-[2-(4-morfolinila)-etóxi]-6-(4-nitrofenil)-pirido[2',1':2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-ona ((79))(0,156 g, rendimento = 46%, pureza (LC) =95%) como um pó marrom.

Exemplo 22: Esquema C2

<formula>formula see original document page 52</formula>Bromoetilacetato (1,2 equivalente, 1,128 mmol, 0,188 g) e car-bonato de potássio (3,0 equivalentes, 2,820 mmols, 0,390 g) foram adicio-nados a uma solução de 10 (1,0 equivalente, 0,940 mmol, 0,350 g) em DMF(10 ml). A mistura foi aquecida em refluxo durante 2 horas. O produto dereação foi precipitado pela adição de água, filtrado e lavado com isopropanole éter de isopropila sucessivamente para produzir 2-[[5,6-diidro-6-(4-nitrofenil)-5-oxo-pirido[2',1':2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-9-il]óxi]-acetato deetila (13) (0,409 g, rendimento = 95%, pureza (LC) = 92%) como um pó ver-melho claro.

Uma mistura de composto 13 (1,0 equivalente, 0,22 mmol, 0,100g) e metilamina (40% em água, 6 ml) em etanol (8 ml) foi aquecida em 70°Cdurante 4 h. Depois de resfriamento, o produto de reação foi filtrado e lava-do com isopropanol e isopropiléter sucessivamente para produzir N-metil-2-[[5,6-diidro-6-(4-nitrofenil)-5-oxo-pihdo[2',1':2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-9-il]óxi]-acetamida (15) (0,057 g, rendimento = 58%, pureza (LC) = 98%) comoum pó amarelo claro.

Exemplo 23: Esquema C3

<formula>formula see original document page 53</formula>

Uma solução de composto 13 (1,0 equivalente, 0,207 g, 0,45mmol) em uma mistura de DMF (5 ml) e HCI aquoso concentrado (10 ml) foiaquecida em refluxo durante 2 dias. Depois de resfriamento à temperaturaambiente, o produto de reação foi filtrado e lavado com isopropanol e iso-propiléter sucessivamente para produzir o sal de cloridrato de ácido 2-[[5,6-diidro-6-(4-nitrofenil)-5-oxo-pirido[2',1':2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-9-il]óxi]-acético (14) (0,165 g, rendimento = 96%, pureza (LC) = 90%) como um pó25 marrom claro.Exemplo 24: Esquema C4

<formula>formula see original document page 54</formula>

Uma mistura de composto 10 (1,0 equivalente, 0,806 mmol,0,300 g), acetato de 2-bromoetila (2,0 equivalentes, 1,611 mmol, 0,269 g) eK2CO3 (3,0 equivalentes, 2,417 mmols, 0,334 g) em DMF seco (5 ml) foi agi-tada em 60°C durante 4 horas. Água foi adicionada à mistura de reação e acamada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicascombinadas foram secadas com MgSO4 e concentradas em vácuo. Purifica-ção por cromatografia de coluna (97,2:2,5 de diclorometano/metanol) produ-ziu 6-(4-nitrofenil)-9-[2-[(1 -oxoetil)óxi]-etóxi]-pirido[2',1 ':2,3]imidazo[4,5-c] i-soquinolin-5(6H)-ona (73) (0,245 g, rendimento = 66%, pureza (LC) = 97%).

Uma solução de composto 73 (0,327 mmol, 0,150 g) em HCIaquoso concentrado foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Osolvente foi evaporado sob vácuo e o produto de reação bruto foi introduzidoem um filtro e lavado com isopropanol e isopropiléter sucessivamente paraproduzir o sal de cloridrato de 9-[2-hidróxi-etóxi]-6-(4-nitrofenil)-pirido[2',1':2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-ona (74) (0,148 g, rendimento = 100%,pureza (LC) = 95%).Exemplo 25: Esquema C5

<formula>formula see original document page 55</formula>

Tetrazol (2,0 equivalentes, 5,37 mmols, 0,38 g) e di-(terc-butil)dietilfosforamidita (1,6 equivalente, 4,30 mmol, 1,07 g) foram adicionados auma solução de 10 (1,0 equivalente, 2,69 mmols, 1,00 g) em acetonitrila a-nidrosa sob atmosfera de Ar. A mistura de reação foi agitada em temperatu-ra ambiente durante 1 hora. Uma solução de hidroperóxido de terc-butila a70% em água (5,0 equivalentes, 13,45 mmols, 1,73 g) foi adicionada lenta-mente e agitação continuou durante 1 hora. A mistura de reação foi filtradapor meio de um filtro de vidro e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzi-da. Purificação através de cromatografia de coluna (97,2:2,5 de diclorome-tano/metanol) produziu éster de 6-(4-nitrofenil)-5-oxo-5,6-diidro-pirido[2',1':2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-9-ila de éster de di-terc-butila de ácido fosfórico(121). Uma suspensão de 121 em uma solução de HCI a 4 M em isopropanolfoi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removi-do sob pressão reduzida para produzir éster de 5,6-diidro-6-(4-nitrofenil)-5-oxo-pirido[2',1':2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-9-ila de ácido fosfórico (76) co-mo um sal de cloridrato (0,47 g, rendimento = 36%, pureza (LC) > 95%).Exemplo 26: Esquema D

<formula>formula see original document page 56</formula>

Uma mistura de 6-cloropiridazin-3-amina (I22) (1,0 equivalente,7,72 mmols, 1,00 g), isocianeto de 4-nitrofenila (12) (1,2 equivalente, 9,26mmols, 1,37 g) e 2-formilbenzoato de metila (13) (1,2 equivalente, 9,26mmols, 1,52 g) e ácido perclórico (0,1 equivalente, 0,77 mmol, 0,078 g) emTHF (40 ml) foi aquecida em 50°C durante a noite sob atmosfera de Ar. De-pois que a mistura de reação tinha sido resfriada em um banho de gelo, hi-dreto de sódio (1,5 equivalente, 11,58 mmols, 0,463 g (60%)) foi adicionado.A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite eem seguida despejada sobre uma mistura de acetonitrila (30 ml) e HCI a 1 M(30 ml). O precipitado resultante foi filtrado, lavado com isopropanol e éterde isopropila sucessivamente para produzir 9-cloro-6-(4-nitrofenil)-piridazo[3',2':2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-ona (123) (0,554 g, rendimento = 18%) como um pó verde claro.Exemplo 27: Esquema D1

<formula>formula see original document page 56</formula>

Uma mistura de I23 (1,0 equivalente, 1,28 mmol, 0,500 g) e eta-nolamina (3,0 equivalentes, 3,84 mmols, 0,234 g) em DMSO (20 ml) foi a-quecida em 160°C durante 2 horas. O produto de reação foi precipitado pelaadição de água, filtrado e sucessivamente lavado com isopropanol e éter deisopropila. Purificação por cromatografia instantânea (eluição de gradiente:98:2 95/5 de diclorometano/metanol) produziu 9-[(2-hidroxietil)amino]-6-(4-nitrofenil)^iridazo[3',2,2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-ona (121)(0,257 g, rendimento = 46%, pureza (LC) = 94%) como um pó laranja.

Exemplo 28: Esquema D2

<formula>formula see original document page 57</formula>

4-Metoxibenzilamina (5,0 equivalentes, 1 mmol, 0,140 g) foi adi-cionada a uma solução de composto I23 (1,0 equivalente, 0,20 mmol, 0,100g) em DMSO (5 ml) e a mistura foi aquecida a 150°C durante 5 horas. Ocomposto foi precipitado da mistura de reação pela adição de água. O pre-cipitado foi isolado por filtragem e sucessivamente lavado com isopropanol eéter de isopropila para produzir 9-[[(4-metoxifenil)metil]amino]-6-(4-nitro-fenil)-piridazo[3',2':2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-ona (I24) (0,082 g,rendimento = 68%, pureza (LC) > 95%) como um pó laranja.

Composto I24 (1,0 equivalente, 0,14 mmol, 0,082 g) foi mistura-do com ácido trifluoroacético (3 ml) e aquecido em 65°C durante 1 hora. Ossolventes foram evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvidoem acetato de etila e lavado com uma solução de NaOH aquosa a 2 N. Du-rante a neutralização, o produto de reação precipitou da solução de acetatode etila. O produto foi isolado por filtragem e lavado com isopropanol e éterde isopropila sucessivamente para produzir 9-amino-6-(4-nitrofenil)-pirida-zo[3',2,:2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-ona (129) (0,051 g, rendimento =99%, pureza (LC) = 98%) como um pó laranja.Exemplo 29: Esquema E

<formula>formula see original document page 58</formula>

Uma mistura de 2-aminopiridina (Π) (1,0 equivalente, 5,31mmols, 0,500 g), 1,1,3,3-tetrametilbutil-isonitrila (125) (1,2 equivalente, 6,38mmols, 0,888 g) e 3-tiofeno-carboxaldeído (I26) (1,2 equivalente, 6,38mmols, 0,715 g) e uma quantidade catalítica de ácido perclórico (1 gota) emmetanol (3 ml), foi agitada durante a noite em temperatura ambiente sobatmosfera de Ar. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduofoi absorvido em diclorometano. Um excesso de ácido perclórico (1 ml) foiadicionado e a mistura de reação foi aquecida em 50°C durante 3 horas. Oprecipitado resultante foi filtrado, sucessivamente lavado com isopropanol eéter de isopropila para produzir 2-(tiofen-3-il)-imidazo[1,2-a]piridin-3-amina(I28) (1,134 g, rendimento = 99%) como um pó marrom claro.

Uma mistura de I28 (2,32 mmols, 0,500 g) e carbonildiimidazol(1,5 equivalente, 3,48 mmols, 0,565 g) em 1,2-diclorobenzeno (10 ml) foiaquecida em 180°C durante 4 horas sob atmosfera de Ar. A mistura foi dei-xada esfriar à temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado e lavado comacetona para produzir produto pirido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]tieno[3,2-d] piri-din-4(5H)-ona (I29) (0,310 g, rendimento = 55%) como um pó cinza.

Uma mistura de composto I29 (1,0 equivalente, 0,32 mmol,0,077 g), ácido 4-nitrofenilborônico (2,0 equivalentes, 0,64 mmol, 0,110 g),acetato de cobre(ll) (1,5 equivalente, 0,48 mmol, 0,087 g), piridina (2,0 equi-valentes, 0,64 mmol, 0,050 g), trietilamina (2,0 equivalentes, 0,64 mmol,0,065 g) e um excesso de peneiras moleculares (pó, 4Á) em diclorometano(3 ml), foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura dereação foi diluída com diclorometano e filtrada sobre decalita. O filtrado foilavado com uma solução de NaHCOs saturada aquosa e secado com Mg-SO4. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificadopor cromatografia instantânea em sílica-gel (eluição de gradiente: 95:590:10 de diclorometano/acetato de etila) para produzir produto 5-(4-nitrofenil)-pirido[2',1':2,3]imidazo[4,5-b]tieno[3,2-d]piridin-4(5H)-ona (103)(0,010 g, rendimento = 9%, pureza (LC) = 95%).

Exemplo 30: Esquema E1

<formula>formula see original document page 59</formula>

Uma suspensão de 9-metóxi-1-metil-6-(4-nitrofenil)-pirido[2',1':2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-ona (I30) (0,14 mmol, 0,056 g) em umasolução de HBr aquosa concentrada (5 ml) foi refluxada durante a noite. Amistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foiintroduzido em um filtro e lavado com isopropanol e isopropiléter para pro-duzir o sal de bromídrico de 9-hidróxi-1 -metil-6-(4-nitrofenil)-pirido[2',1':2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-ona (110) (0,010 g, rendimento = 17%, pure-za (LC) = 91%).Exemplo 31: Esquema F

<formula>formula see original document page 60</formula>

2-Aminotiazol (131) (1,0 equivalente, 5,00 mmols, 0,500 g) e áci-do 2-formilbenzóico (132) (1,2 equivalente, 6,00 mmols, 0,900 g) foram mis-turados em etanol (8 ml) e aquecidos em refluxo durante 2 horas. No resfri-amento, um precipitado foi formado. O produto foi isolado por filtragem elavado com éter de isopropila para produzir 3-(2-tiazolilamino)-isobenzo-furan-1 (3H)-ona (133) (0,944 g, rendimento = 81 %).

KCN (1,1 equivalente, 1,89 mmol, 0,123 g) foi adicionado a umasuspensão agitada de composto I33 (1,0 equivalente, 1,72 mmol, 0,400 g)em etanol (4 ml), e a mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 1,5hora. A mistura foi deixada esfriar à temperatura ambiente e foi subseqüen-temente tratada com HCI concentrado aquoso (1 ml). A suspensão resultan-te foi agitada durante 1 hora e filtrada. O precipitado foi lavado com etanol eéter de isopropila para produzir tiazolo[2\3^2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-ona (I34) (0,143 g, rendimento = 34%).

Ácido 4-nitrofenilborônico (2,0 equivalentes, 0,83 mmol, 0,138g), piridina (2,0 equivalentes, 0,83 mmol, 0,066 g), trietilamina (2,0 equiva-lentes, 0,83 mmol, 0,084 g), acetato de cobre(ll) (1,5 equivalente, 0,62mmol, 0,113 g) foram adicionados a uma solução agitada de composto 134(1,0 equivalente, 0,41 mmol, 0,100 g) em diclorometano (5 ml). Depois daadição de peneiras moleculares pulverizadas em excesso (4Á), a mistura dereação foi agitada durante 3 dias em um vaso de reação fechado em tempe-ratura ambiente. A mistura foi diluída pela adição "de diclorometano extra (25ml), agitada durante 1 hora e filtrada sobre um curto caminho de decalita. Ofiltrado foi lavado com uma solução aquosa saturada de NaHCO3, secadocom MgSO4 e concentrado sob pressão reduzida a um volume final de 2 ml.Etanol (10 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite em umrecipiente aberto, deixando o produto de reação cristalizar-se da solução.Filtragem produziu 6-(4-nitrofenil)-tiazolo[2',3':2,3]imidazo[4,5-c]isoquinolin-5(6H)-ona (98) (0,032 g, rendimento = 21%, pureza (LC) = 93%).

As seguintes tabelas listam exemplos de compostos da presenteinvenção preparados usando métodos de preparação similares àqueles dosexemplos de síntese antecedentes. A coluna 'esquema de síntese' nestatabela refere-se ao esquema de síntese ilustrado nos exemplos acima, porexemplo esquema de síntese A é ilustrado no exemplo 1. As linhas ponti-lhadas indicam as ligações químicas ligando os respectivos grupos ao res-tante da molécula.

Tabela 1

<formula>formula see original document page 61</formula>

<table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table>

Tabela 2

<formula>formula see original document page 72</formula>

<table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table>

Tabela 3

<formula>formula see original document page 73</formula>

<table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table>

Tabela 4

<formula>formula see original document page 75</formula>

<table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table><table>table see original document page 78</column></row><table>

A seguinte Tabela 5 lista diversos compostos da invenção, iden-tificados pelo número de composto tal como listado nas tabelas acima 1 a 4,com dados de RMN correspondentes:

Dados de RMN

<table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table><table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table>

Análises antivirais

Os compostos da presente invenção foram testados quanto aatividade antiviral em um ensaio celular, que foi realizado de acordo com oseguinte procedimento.

A linhagem de célula T humana MT4 é planejada com ProteínaVerde Fluorescente (GFP) e um promotor específico de HIV1 repetidor ter-minal longo (LTR) de HIV-1. Esta linhagem celular é designada MT4 LTR-EGFP, e pode ser usada para a avaliação in vitro de atividade anti-HIV decompostos investigacionais. Em células infectadas por HIV-1, a proteína Taté produzida, o que super-regula o promotor LTR e finalmente resulta emestimulação da produção-repórter de GFP, deixando de medir infecção fluo-rometricamente por HIV contínua.

Analogamente, células de MT4 são planejadas com GFP e opromotor de citomegalovírus constitucional (CMV). Esta linhagem celular édesignada MT4 CMV-EGFP, e pode ser usada para a avaliação in vitro decitotoxicidade de compostos investigacionais. Nesta linhagem celular, níveisde GFP são comparáveis àqueles de células MT4 LTR-EGFP infectadas.

Compostos investigacionais citotóxicos reduzem níveis de GFP de célulasMT4 CMV-EGFP não-infectadas pelo vetor viral.

Valores de concentração efetivos tais como concentração 50%eficaz (EC50) podem ser determinados e são geralmente expressados emμΜ. Um valor de EC50 é definido como a concentração de composto de tes-te que reduz a fluorescência de células infectadas por HIV em 50%. A con-centração citotóxica de 50% (CC5o em μΜ) é definida como a concentraçãode composto de teste que reduz fluorescência das células não infectadaspelo vetor viral em 50%. A relação de CC50 para EC50 é definida como o ín-dice de seletividade (SI) e é uma indicação da seletividade da atividade anti-HIV do inibidor. O último monitoramento de infecção e citotoxicidade de HIV-1 é feito usando um microscópio de varredura. Análise de imagem permitedetecção muito sensível de infecção viral. Medições são feitas antes de ne-crose celular, que geralmente ocorre cerca de cinco dias depois de infecção,em particular medições são desempenhadas três dias depois de infecção.

A seguinte Tabela 6 lista valores de pEC50 contra cepa de HIV-IIIB do tipo silvestre assim como valores de pEC50 para um número sele-cionado de compostos da invenção. Um valor de pEC50 corresponde a -log10(EC50). Listados são compostos possuindo um valor de pEC50 de pe-lo menos 5,00.

Tabela 6

<table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table>

Formulações

Cápsulas

O composto 1 é dissolvido em uma mistura de etanol e cloretode metileno e 5 mPa.s de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) é dissolvido emetanol. Ambas as soluções são misturadas de modo que a relação de pe-so/peso de composto/polímero seja 1/3 e a mistura seja secada por atomi-zação em equipamento de secagem por atomização padrão. O pó secadopor atomização, uma dispersão de sólido, é subseqüentemente carregadoem cápsulas para administração. O fármaco carregado em uma cápsula éselecionado de modo que ele varie entre 50 e 100 mg, dependendo do ta-manho da cápsula usado. Seguindo os mesmos procedimentos, formula-ções de cápsula dos outros compostos de fórmula (I) podem ser prepara-das.

Comprimidos Revestidos por Película

Preparação de Núcleo de Comprimido

Uma mistura de 1000 g de composto 1, 2280 g de Iactose e1000 g de amido é misturada bem e depois disso umidificada com uma so-lução de 25 g de dodecil sulfato de sódio e 50 g de polivinilpirrolidona emcerca de 1000 ml de água. A mistura de pó úmido é peneirada, secada epeneirada novamente. Em seguida, é adicionado 1000 g de celulose micro-cristalina e 75 g de óleo vegetal hidrogenado. O todo é misturado bem eprensado dentro de comprimidos, produzindo 10.000 comprimidos, cada umcompreendendo 100 mg do ingrediente ativo.

Revestimento

A uma solução de 10 g de metilcelulose em 75 ml de etanoldesnaturado nesse sentido é adicionada uma solução de 5 g de etilceluloseem 150 ml de diclorometano. Em seguida, são adicionados 75 ml de diclo-rometano e 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. 10 g de polietileno glicol são fundi-dos e dissolvidos em 75 ml de diclorometano. A última solução é adicionadaao formador e em seguida são adicionados 2,5 g de octadecanoato demagnésio, 5 g de polivinilpirrolidona e 30 ml de suspensão de cor concen-trada e o todo é homogeneizado. Os núcleos de comprimido são revestidoscom a mistura obtida desta forma em um aparato de revestimento.

Seguindo os mesmos procedimentos, formulações de comprimi-do dos outros compostos de fórmula (I) podem ser preparadas.

Claims (11)

1. Composto de fórmula (I):<formula>formula see original document page 88</formula>formas estereoisoméricas ou mistura estereoisomérica do mesmo, um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, um hidrato ou solvato farmaceuti-camente aceitável do mesmo, um N-óxido do mesmo,em queA forma, junto com os átomos de nitrogênio e carbono do siste-ma de anel ao qual ele está ligado, um heterociclo aromático selecionado depiridina, pirimidina, pirazina, piridazina, triazina, imidazol, pirazol, triazol, te-trazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiazol, isotiazol, e tiadiazol;cada R1 é, independentemente, um radical selecionado de halo,ciano, nitro, Ci-6alquila, polihaloCi-6alquila, -Ci-6alquil-OR4,-C(=0)-R5, -C(=0)-0R4, -C(=0)-NR6R7,-OR4, -0-C(=0)-Ci.6alquila, -0-Ci6alquil-0R4, -O-C1.6alquil--0-C1-6alquil-0-C(=0)-Ci-6alquila, -0-Ci-6alquil-C(=0)-0R4,-0-C1-6alquil-C(=0)-NR6R7,-NR6R7, -NR8-C(=0)-R5, -NR8-C(=0)-0R4, -NR8-C(=0)-NR6R7,-NR8-C(=0)-C1-6alquil-C(=0)-0R4, -NR8-Ci-6alquil-OR4, -NR8-Ci,-NR8-Ci.6alquil-imidazolila, -NR8-SO2R9,-N=CH-NR6R71 -NH-C(=NH)-NH2,-SO2NR6R7, e -O-PO(OR8)2;D forma, junto com os dois átomos de carbono do sistema deanel ao qual ele está ligado, um anel aromático selecionado de fenila, piridi-na, pirimidina, pirazina, piridazina, pirrol, imidazol, pirazol, furano, oxazol,isoxazol, tiofeno, tiazol, e isotiazol;cada R2 é, independentemente, um radical selecionado de C1-6alquila, polihaloC1-6alquila, halo, ciano, -COOR4, -OR41 e -NR6R7;R3 é fenila, piridila, pirimidinila, imidazopiridila, pirazolopiridila,triazolopiridila, quinolina, imidazopirimidinila, pirazolopirimidinila, triazolopiri-midinila, piridopirimidinila; em que a referida fenila, piridila, ou pirimidinila,pode opcionalmente ser substituída com 1, 2, ou 3 substituintes seleciona-dos de C1-6alquila; C2-6alquenila; C2-Galquinila; polihaloC1-6alquila; C1-6alquilasubstituída com um ou dois ciano ou hidróxi; halo; ciano; nitro; -C(=0)-R5;-C(=0)-0R4; -C(=0)-NR6R7; -OR4; -NR6R7; eem que a referida imidazopiridila, pirazolopiridila, triazolopiridila,quinolina, imidazopirimidinila, pirazolopirimidinila, triazolopirimidinila, piridopi-rimidinila, pode opcionalmente ser substituída com 1 ou 2 substituintes sele-cionados de C1-6alquila, halo, amino, e -OR4;m representa O, 1, 2 ou 3;? representa O, 1, 2 ou 3;cada R4 é hidrogênio, C1-6alquila ou arilC1-6alquila;cada R5 é hidrogênio, C1-6alquila ou polihaloC1-6alquila;cada R6 é hidrogênio ou C1-6alquila;cada R7 é hidrogênio, C1-6alquila opcionalmente substituída comhidróxi, arila, mono- ou diC1-6alquilamino, morfolinila, tiomorfolinila, piperidini-la, piperazinila, 4-C1-6alquil-piperazinila, 4-C1-6alquilcarbonil-piperazinila oucom pirrolidinila; ouR6 e R7 considerados juntos com o nitrogênio em que eles sãosubstituídos formam pirrolidinila, hidroxipirrolidinila, piperidinila, morfolinila,tiomorfolinila, piperazinila, 4-C1-6alquil-piperazinila, 4-C1-6alquilcarbonil-piperazinila;cada R8 é hidrogênio ou C1-6alquila;cada R9 é C1-6alquila;cada arila é fenila opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3substituintes independentemente selecionados de C1-6alquila, halo, e hidróxi.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A forma,junto com os átomos de nitrogênio e carbono do sistema de anel ao qual eleestá ligado, um heterociclo aromático selecionado de piridina, pirimidina,piridazina, e tiazol.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que ca-da R1 é, independentemente, um radical selecionado de C1-6alquila, -C1-6alquil-OR4,-OR4, -O-C1-6aIquiI-OR4, -O-C1-6alquil-NR^7, -NR6R7, -NR8-C(=0)-R5,-NR8-C1-6alquil-OR4,-NR8-C1-6alquil-NR6R7, e-O-PO(OR8)2.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, em que m é O, 1 ou 2 e/ou n é O ou 1.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, em que D forma, junto com os dois átomos de carbono do sistema deanel ao qual ele está ligado, um anel aromático selecionado de fenila, piridi-na, e tiofeno.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, em que cada R2 é, independentemente, um radical selecionado de C1.6alquila, halo, e -OR4.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, em que R3 é fenila, piridila, imidazopiridila, imidazopirimidinila; em que areferida fenila ou piridila pode opcionalmente ser substituída com 1, 2 substi-tuintes selecionados de C^ealquila; polihaloC1-6alquila; C1-6alquila substituídacom um ou dois ciano; halo; ciano; nitro; -C(=0)-R5; -C(=0)-0R4; -OR4.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 7, em que cada R6 ou R7 independentemente é hidrogênio ou C1-4alquila.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 8, em que R5 é hidrogênio ou C1-4alquila.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, em que R4 é hidrogênio ou C1-4alquila.

11. Composição farmacêutica compreendendo um veículo e co-mo ingrediente ativo um composto como definido em qualquer uma das rei-vindicações 1 a 10.