JP2941081B2 - 結晶性有機化合物の非晶質割合の増加と再結晶化を抑制する方法 - Google Patents

結晶性有機化合物の非晶質割合の増加と再結晶化を抑制する方法

Info

Publication number
JP2941081B2
JP2941081B2 JP3086332A JP8633291A JP2941081B2 JP 2941081 B2 JP2941081 B2 JP 2941081B2 JP 3086332 A JP3086332 A JP 3086332A JP 8633291 A JP8633291 A JP 8633291A JP 2941081 B2 JP2941081 B2 JP 2941081B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
organic compound
particles
crystalline organic
composite particles
composite
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP3086332A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH06210152A (ja
Inventor
▲たか▼史 石坂
雄二 菊地
眞純 小石
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NARA KIKAI SEISAKUSHO KK
Original Assignee
NARA KIKAI SEISAKUSHO KK
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NARA KIKAI SEISAKUSHO KK filed Critical NARA KIKAI SEISAKUSHO KK
Priority to JP3086332A priority Critical patent/JP2941081B2/ja
Priority to US07/854,840 priority patent/US5336271A/en
Priority to KR1019920004773A priority patent/KR950011823B1/ko
Priority to DE69226550T priority patent/DE69226550T2/de
Priority to EP92250070A priority patent/EP0506219B1/en
Publication of JPH06210152A publication Critical patent/JPH06210152A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2941081B2 publication Critical patent/JP2941081B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2/00—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic
    • B01J2/10—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic in stationary drums or troughs, provided with kneading or mixing appliances
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2/00—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic
    • B01J2/003—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic followed by coating of the granules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Glanulating (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Treatments Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、結晶性有機化合物の非
晶質割合を増加させ、さらに再結晶化を抑制する方法に
関する。詳しくは、高速気流中衝撃法を利用して、核粒
子の表面に結晶性有機化合物と親水性高分子とを固定化
することによって、該結晶性有機化合物の非晶質割合を
増加させ、さらに再結晶化を抑制する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】固形製剤の製造において、薬物、賦形剤
など薬用粉体の加工は、主に湿式法により行われてき
た。例えば、造粒は流動層造粒法や撹拌造粒法によりな
されてきたが、対象となる粉体粒子の粒径は数十μｍ以
上であり、これらの方法ではより微細な粒子の加工は不
可能であった。従って、より高い性能と品質の製剤を製
造するためには、新しい観点からの製剤設計と、より微
細な粒子の加工を可能にする製剤技術の確立が急務とさ
れていた。
【０００３】このような視点から、高速気流中衝撃法を
利用した、有機溶媒や水を必要としない乾式粒子複合化
法が開発された。この方法により、賦形剤粒子個々の表
面に各種薬物を複合化することができるようになった。
特に結晶性薬物の場合は、上記高速気流中衝撃法の機械
的衝撃力を受けることによって、メカノケミカル反応に
より該薬物の一部は非晶質化して、賦形剤粒子の表面に
固定化され、難溶性薬物においては溶解性向上などの利
点が報告されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記乾
式粒子複合化法においても、複合化状態は薬物の性質に
依存して経時変化するので、複合化直後においては、賦
形剤粒子の表面上に滑らかな層状で、かつ非晶質状態で
複合化された結晶性薬物であっても、時間の経過と共に
再結晶化し、薬物の種類によっては賦形剤粒子表面から
脱落してしまうものもあった。難溶性薬物の場合は、複
合化状態が維持されてさえいれば該薬物の結晶状態に関
係なく、該薬物の水等の溶媒への溶解を促進するのであ
るが、上記乾式粒子複合化法をもってしても、このよう
な複合化状態、及び非晶質状態を維持することは難しか
った。
【０００５】本発明はこのような問題点に鑑み、高速気
流中衝撃法を利用して、核粒子の表面に結晶性有機化合
物を非晶質状態で固定化し、さらに該結晶性有機化合物
の再結晶化を抑制して、核粒子と結晶性有機化合物との
複合化状態を維持する方法を提供することを目的とす
る。
【０００６】
【課題を解決するための手段】上記目的を達成するた
め、本発明は、高速気流中衝撃法の衝撃手段により、親
水性高分子相に結晶性有機化合物を分散・混合させた固
溶体を核粒子の表面に固定化することによって、従来の
乾式粒子複合化法よりも該結晶性有機化合物の非晶質割
合を増加させ、さらに結晶変化を抑制するようにして上
記課題を解消した。
【０００７】詳しくは、高速気流中衝撃法の衝撃作用に
より、予め核粒子の表面に結晶性有機化合物を固定化し
た後、該結晶性有機化合物の表面に親水性高分子を固定
化することによって、該親水性高分子相に該結晶性有機
化合物を分子レベルで分散・混合させた固溶体を形成
し、従来の乾式粒子複合化法よりも該結晶性有機化合物
の非晶質割合を増加させ、さらに結晶変化を抑制する方
法である。また、高速気流中衝撃法の衝撃作用により、
予め核粒子の表面に親水性高分子を固定化した後、該親
水性高分子の表面に結晶性有機薬物を固定化することに
よって、該親水性高分子相の表面及び内部に該結晶性有
機化合物を分子レベルで分散・混合させた固溶体を形成
し、該結晶性有機化合物の非晶質割合を増加させ、さら
に結晶変化を抑制する方法である。さらに、高速気流中
衝撃法の衝撃作用により、核粒子の表面に結晶性有機化
合物と親水性高分子とを同時に固定化することによっ
て、該親水性高分子相に該結晶性有機化合物を分子レベ
ルで分散・混合させた固溶体を形成し、従来の乾式粒子
複合化法よりも該結晶性有機化合物の非晶質割合を増加
させ、さらに結晶変化を抑制する方法である。
【０００８】
【実施例】以下、本発明について実施例に基づいて詳細
に説明する。本発明における結晶性有機化合物の非晶質
割合を増加させ、さらに再結晶化を抑制する複合化され
た粒子（以下、単に「本発明の複合粒子」という）の製
造に用いられる核粒子としては、例えば医薬品原料等に
用いられる結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース等の各種セルロース
類とその誘導体、馬鈴薯デンプン、トウモロコシデンプ
ン、小麦デンプン、部分可溶化デンプン、デキストリン
等のデンプン類とその誘導体、乳糖等の糖類、ナイロ
ン、ポリエチレン、ポリスチレン等の合成高分子であ
る。また、鉄、ニッケル、アルミニウム、銅等の金属
粉、アルミナ、ジルコニア、炭化珪素等の無機化合物も
核粒子として用いることもできる。
【０００９】核粒子の大きさは、０．５μｍから１ｍｍ
の範囲のものが適している。核粒子の大きさが０．５μ
ｍ未満になると気流中に浮遊し、与える衝撃力が粒子に
伝わりにくい。また１ｍｍを越えると、衝撃によって粒
子が破壊され易く、所定の品質のものが得にくく、効率
的でない。核粒子の形状は、球形あるいは楕円体が望ま
しいが、板状・針状及びその他の不特定の形状でもよ
い。
【００１０】一方、結晶性有機化合物、特に薬物として
は、イブプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフ
ェン、インドメタシン、フェナセチン、オキシフェンブ
タゾン、エテンザミド、サリチルアミド、サリチル酸、
安息香酸等の結晶性薬物である。結晶性有機化合物粒子
は、本発明で用いる後述の表面改質装置の衝撃室内で選
択的に粉砕されるので、その大きさについては特に問わ
ない。
【００１１】また、親水性高分子としては、結晶性有機
化合物と固溶体を形成し易く、かつ核粒子とは固溶体を
形成しにくい物が望ましく、ポリエチレングリコール、
ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピル
セルロース、ポリアクリルアミド等がある。
【００１２】本発明の複合粒子の製造方法について、核
粒子として日本薬局方トウモロコシデンプン（ｄｐ５０
（平均粒子径）≒１５μｍ、以下「ＣＳ」と略記す
る）、結晶性有機化合物としてイブプロフェン結晶粒子
（下熱鎮痛薬、抗炎症薬、以下「ＩＰ」と略記する）、
親水性高分子としては低分子有機薬物と固溶体形成が可
能で、凝固点の低いポリエチレングリコール（ＰＥＧ６
０００：和光純薬工業株式会社、以下「ＰＥＧ」と略記
する）を用いた場合を例として詳細に説明する。ここで
ＣＳ及びＩＰは市販品をそのまま、ＰＥＧはジェットミ
ル（ＴＪ１２０：フロイント産業株式会社）を用いて可
能な限り粉砕して使用した。
【００１３】図１と図２は、上記本発明の複合粒子を製
造するために使用した、高速気流中衝撃式の粉体の表面
改質装置であり、乾式で、かつ機械的手段を用いて固体
粒子（以下「母粒子」という）の表面に該固体粒子よた
も小さな他の固体粒子（以下「子粒子」という）を固定
化し、機能性複合粒子を短時間で効率よく製造するため
に開発された装置である。
【００１４】同図において、１は表面改質装置のケーシ
ング、２はその後カバー、３はその前カバー、４はケー
シング１の中にあって高速回転するローター、５はロー
ター４の外周に所定の間隔を置いて放射状に周設された
複数の衝撃ピンであり、これは一般にハンマー型または
ブレード型のものである。６はローター４をケーシング
１内に回転可能に軸支持する回転軸、７は衝撃ピン５の
最外周軌道面に沿い、かつそれに対して一定の空間を置
いて周設された衝突リングであり、該衝突リング７は、
各種形状の凹凸型または円周平面型のものを用いる。表
面改質装置の大きさによっても異なるが、衝撃ピン５の
最外周軌道面と衝突リング７のギャップは０．５〜２０
ｍｍであることが望ましい。８は衝突リング７の一部を
切り欠いて設けた改質粉体排出口に密接に嵌合する開閉
弁、９は開閉弁８の弁軸、１０は弁軸９を介して開閉弁
８を操作するアクチュエーター、１１は一端が衝突リン
グ７の内壁の一部に開口し、他端がローター４の中心部
に位置する前カバー３に開口して閉回路を形成する循環
回路、１２は原料ホッパー、１３は原料ホッパー１２と
循環回路１１とを連結する原料供給用のシュート、１４
は該シュートの途中に設けられた開閉弁、１５は原料計
量フィーダー、１６は原料貯槽用容器である。１７はロ
ーター４の外周と衝突リング７との間に設けられた衝撃
室、１８は衝突リング７の内壁の一部に開口する循環回
路１１への循環口を各々示す。１９は改質粉体排出管、
２０はサイクロン、２１、２３はロータリーバルブ、２
２はバッグフィルター、２４は排風機、２５は予め母粒
子に子粒子を付着させる必要がある場合に使用する各種
ミキサー・自動乳鉢等公知のプレプロセッサーを各々示
す。なお、本装置の運転は、時限制御装置２６によって
自動回分操作を行うように設定されている。なお、本装
置は完全回分式の表面改質装置であるため、該装置内の
雰囲気温度は時間と共に上昇する場合もある。上記衝突
リング７はジャケット構造２７になっているので、この
ような場合はそこに冷却水を流して、衝撃室１７、循環
回路１１内の雰囲気温度を一定に制御することもでき
る。
【００１５】上記装置は、次の要領で操作される。ま
ず、原料供給用のシュートの途中に設けられた開閉弁１
４を閉の状態にし、改質粉体排出口の開閉弁８を閉鎖し
た状態にしておき、駆動手段（図示せず）によって回転
軸６を駆動し、例えば外周速度８０ｍ／ｓｅｃでロータ
ー４を回転させる。この際、衝撃ピン５の回転に伴っ
て、急激な空気の流れが生じ、この気流の遠心力に基づ
くファン効果によって、衝突リング７の内壁の一部に開
口する循環口１８から、循環回路１１を巡って前カバー
３の中心部の開口部から衝撃室１７に戻る気流の循環流
れ、すなわち完全な自己循環の流れが形成される。この
際発生する単位時間当りの循環風量は、衝撃室と循環系
の全容積に較べ著しく多量であるため、短時間のうちに
莫大な回数の空気流循環サイクルが形成される。例え
ば、外径１１８ｍｍのローターを８０ｍ／ｓｅｃの外周
速度で回転させた時の循環風量は０．４８ｍ3 ／ｍｉ
ｎ、単位時間当りの空気流循環サイクルは７７４回／ｍ
ｉｎである。循環風量は、ローターの外周速度に比例す
るので、単位時間当りの空気循環サイクルもローター外
周速度が早くなるにつれて多くなる。
【００１６】ここでローターの外周速度としては３０ｍ
／ｓｅｃ〜１５０ｍ／ｓｅｃの範囲が好ましい。３０ｍ
／ｓｅｃ以下の速度では循環回路に充分な空気の流れが
発生せず、処理に時間がかかり効率が悪い。また１５０
ｍ／ｓｅｃ以上の速度を得ることは機械的に難しい。
【００１７】次に開閉弁１４を開き、母粒子と子粒子と
の混合粉体を、計量フィーダー１５より原料ホッパー１
２に短時間で投入すると、該混合粉体は、原料ホッパー
１２からシュート１３を通り衝撃室１７に入る。原料ホ
ッパー１２中に該混合粉体が残っていないことを確認し
た後、開閉弁１４を閉じる。なお、自動回分操作を行う
場合は、予め混合粉体の投入に必要な時間を測定して、
時限制御装置２６に入力しておく。上記複合粉体は、衝
撃室１７内で高速回転するローター４の多数の衝撃ピン
５によって瞬間的に打撃作用を受け、さらに周辺の衝突
リング７に衝突する。そして前記気流の循環流れに同伴
して、循環回路１１を巡って再び衝撃室１７に戻り、再
度同様の作用を受ける。このように、同じ作用を繰り返
し受けることにより、短時間（数十秒間〜数分間）で均
一な固定化処理が行われ、母粒子の表面に子粒子を強固
に固定化することができる。また、子粒子が低凝固点物
質の場合は、上記作用を受けた瞬時のみ該子粒子が溶融
し、母粒子の表面に膜状に固定化される。
【００１８】上記固定化作業が終了した後は、開閉弁１
４を開くと共に、改質粉体排出口の開閉弁８を鎖線で示
す位置に移動させて開き、複合粒子を排出する。この複
合粒子は、それ自身に作用している遠心力と、排風機２
４の吸引力によって短時間（数秒間）で衝撃室１７及び
循環回路１１から排出され、排出管１９を通ってサイク
ロン２０及びバッグフィルター２２等の粉末捕集装置に
誘導された後捕集され、ロータリーバルブ２１、２３を
介して系外に排出される。表面改質装置が小型で、長時
間連続運転を行わない場合は、排出管１９に直接、簡易
的なバッグコレクターを連設しただけで、排風機２４の
吸引力がなくても短時間で前記複合粒子を排出し、捕集
することができる。
【００１９】次に、この装置によって、前記ＣＳ，Ｉ
Ｐ，ＰＥＧを処理し、以下のように複合粒子Ａ，Ｂ，Ｃ
及びＤを調製し、かつこれら複合粒子の評価をおこなっ
た。 〔複合粒子の調製〕 （１） 複合粒子Ａ（比較試料及び複合粒子Ｂの原料） 本発明の複合粒子の製造に使用した表面改質装置は、ロ
ーター外径１１８ｍｍのナラハイブリダイゼーションシ
ステム（ＮＨＳ−Ｏ：株式会社奈良機械製作所）であ
る。この装置は、前述したように、排出管１９に直接、
簡易的なバッグコレクターを連設したのみで、サイクロ
ン、排風機、ロータリーバルブは連設されていない。
【００２０】ＣＳ ２７．０ｇとＩＰ ３．０ｇとの混
合粉体を上記表面改質装置に投入し、機械的打撃作用に
より選択的に粉砕されたＩＰ微粒子が、ＣＳ粒子の表面
に均一に固定化されたＩＰ／ＣＳ複合粒子Ａを得た。こ
のときのローターの外周速度は４０ｍ／ｓｅｃ、処理時
間は５ｍｉｎであった。
【００２１】（２） 複合粒子Ｂ 上記によって得られた複合粒子Ａ １６．０ｇとＰＥＧ
４．０ｇとの混合粉体を表面改質装置に投入し、該表
面改質装置の機械的打撃作用を受けた瞬時のみＰＥＧが
溶融し、ＣＳ粒子の表面に均一に固定化されたＩＰの表
面を、ＰＥＧが膜状に均一に覆い包んだ複合粒子Ｂを得
た。このときの処理条件は８０ｍ／ｓｅｃ、５ｍｉｎで
あった。
【００２２】（３） 複合粒子Ｃ 予めＣＳ ２４．０ｇとＰＥＧ ６．０ｇとの混合粉体
を表面改質装置に投入し（処理条件６０ｍ／ｓｅｃ、５
ｍｉｎ）、ＣＳ粒子の表面をＰＥＧが膜状に均一に覆い
包んだ複合粒子（ＨＰ−１）を得た。次に、この複合粒
子（ＨＰ−１）２０．６ｇとＩＰ ２．３ｇとの混合粉
体を、再び表面改質装置に投入し、ＣＳ粒子の表面を覆
い包んだＰＥＧ相の表面及び内部にまで、選択的に粉砕
されたＩＰ微粒子が分散・固定化された複合粒子Ｃを得
た。このときの処理条件は８０ｍ／ｓｅｃ、１０ｍｉｎ
であった。
【００２３】（４） 複合粒子Ｄ ＣＳ １８．０ｇ、ＩＰ ２．０ｇ、ＰＥＧ ４．０ｇ
からなる混合粉体を表面改質装置に投入し、ＣＳ粒子の
表面に選択的に粉砕されたＩＰ微粒子とＰＥＧの混合相
が固定化された複合粒子Ｄを得た。このときの処理条件
は７０ｍ／ｓｅｃ、１０ｍｉｎであった。
【００２４】上記の方法で調製された各々の複合粒子の
モデル図を図３に示す。１は核粒子（ＣＳ）、２は結晶
性有機化合物（ＩＰ）、３は親水性高分子（ＰＥＧ）で
ある。また、上記方法で調製された各種複合粒子の調製
条件と、薬物含有率の一覧表を表１にまとめた。最終調
製物の薬物含有率は方法によって若干異なるが、実際の
製剤原料として使用できる範囲にある。
【００２５】〔複合粒子の評価〕 （１） 電子顕微鏡による観察 調製された各種複合粒子の表面状態は、金コーティング
を施した後、走査形電子顕微鏡（Ｓ−５３０：株式会社
日立製作所）により観察した。図４に複合粒子Ａ（比較
試料）及び複合粒子Ｄの調製直後の電子顕微鏡写真を、
図５に同複合粒子の約２４０日経過後のそれぞれの電子
顕微鏡写真を各々示した。
【００２６】図４において、複合粒子ＡではＩＰが滑ら
かな層状になってＣＳ粒子の表面に固定化されていた。
複合粒子ＤではＩＰとＰＥＧが混合相となってＣＳ粒子
の表面に固定化されており、一部に結晶化したＰＥＧが
観察された。他の複合粒子（Ｂ、Ｃ）も、複合粒子Ｄと
同様の観察結果が得られた。
【００２７】図５においても図４と同様の結果が得ら
れ、経時変化は観察されなかった。
【００２８】（２） 示差走査熱分析による評価 複合粒子の熱挙動は、各々の複合粒子１０〜１５ｍｇを
アルミニウム製測定パンに入れ、示差走査熱分析装置
（ＭＴＣ１０００＆ＤＳＣ３１００：株式会社マック・
サイエンス）により、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で測定
した。調製直後の各種複合粒子及びＣＳとＩＰとの単な
る物理混合物、ＣＳ、ＩＰ、ＰＥＧ３種から成る単なる
物理混合物の熱挙動を図６に、複合粒子Ｂの経時変化を
図７に示した。
【００２９】図６において、ＣＳとＩＰとの単なる物理
混合物（Ｅ）及び複合粒子Ａ（比較試料）は、７４℃付
近にＩＰの融解に起因する吸熱ピークか認められるが、
ＰＥＧを含む他の複合粒子には認められず、ＣＳ、Ｉ
Ｐ、ＰＥＧ３種類から成る単なる物理混合物（Ｆ）にお
いても同様に認められなかった。この３種類から成る物
理混合物（Ｆ）においては、４５℃付近と５５℃付近に
２つの吸熱が観察された。これは、昇温過程でＩＰより
融点が低いＰＥＧが融解し、その溶融ＰＥＧ相にＩＰが
溶解するため、ＩＰの融解に起因するピークが消失する
からである。
【００３０】複合粒子Ｂにおいても物理混合物（Ｆ）と
同様に２つの吸熱が観察された。これはＣＳ粒子の表面
にまずＩＰが、そしてＩＰの表面にＰＥＧが二層に複合
化されているため、固溶体は両層の界面のみに形成さ
れ、その量はわずかであり、したがって物理混合物と大
差ない熱挙動を示している。
【００３１】一方、複合粒子ＣとＤでは一つのピークし
か観察されなかった。これはＩＰとＰＥＧが固溶体を形
成している割合が複合粒子Ｂよりも多いからである。複
合粒子Ｄの場合は、ＰＥＧとＩＰが同時にＣＳに固定化
されるので、両者の混合状態は良いが、ＰＥＧの存在に
より充分な衝撃力がＩＰに加わらない。他方、複合粒子
Ｃの場合は、予めＣＳの表面をＰＥＧが覆い包んだ複合
粒子にＩＰを固定化するので、ＩＰはＰＥＧに邪魔され
ることなく強い衝撃力を受けて、微粉砕されながらＰＥ
Ｇ相内部およびその表面に打ち込まれる。従って、複合
粒子ＣとＤとを比較すると、固溶体を形成する割合は複
合粒子Ｃの方が優っている。
【００３２】図７は複合粒子Ｂの熱挙動の経時変化を示
し、Ｂは調製直後、Ｂ１は３０日経過後、Ｂ２は２３８
日経過後を示す。
【００３３】（３） 粉末Ｘ線回折による評価 薬物の結晶状態は、粉末Ｘ線回折装置（ＭＸＰ3 システ
ム：株式会社マック・サイエンス）を用いてＣｕＫα線
により測定した。結晶状態にある薬物の含有量は、予め
原料粉体含有率の異なる物理混合物を用いて作成した検
量線から求めた。なお、標準としては弗化リチウムを用
い、内部標準法により測定した。
【００３４】図８に粉末Ｘ線回折から求めた結晶薬物量
の経時変化を示した。同図における数値は、複合粒子中
の薬物全量に対する結晶状態にある薬物の割合を示して
いる。複合粒子Ａ（比較試料）の結晶割合（結晶化率）
は経時的に増加し、ほぼ１００日で一定値（９３％）に
到達した。複合粒子ＣもＡと同様の変化を示すが、各経
時日における数値はＡよりも低く、到達した一定値（８
０％）もＡより低かった。複合粒子ＢとＤの結晶割合
は、常に複合粒子ＡとＣとの中間であった。
【００３５】以上のことから、ＩＰは衝撃式打撃作用を
受けることにより選択的に粉砕されながらＣＳに固定化
され、その一部は非晶質化されていることがわかる。そ
して非晶質状態で固定化されたものには、ＰＥＧと固溶
体を形成したものと固溶体を形成しなかったものとがあ
るが、非晶質状態ではあるが固溶体を形成せずにＣＳに
固定化されたＩＰは、時間の経過と共に再結晶化が進む
ので、ＰＥＧと固溶体を形成した割合が多ければ多いほ
ど、非晶質状態を維持する割合が多いことを示してい
る。
【００３６】
【発明の効果】本願によれば、結晶性有機化合物の非晶
質割合を増加させるとともに、結晶性有機化合物の再結
晶化を抑制して非晶質状態の維持が可能となり、また、
核粒子と結晶性有機化合物との複合化状態を維持するこ
とが可能となる。
【００３７】また、従来は、複合化直後においては、賦
形剤粒子の表面上に滑らかな層状で、且つ非晶質状態で
複合化された結晶性薬物であっても、時間の経過と共に
再結晶化して薬物の種類によっては賦形剤粒子表面から
脱落してしまうという不具合があったが、本願によれ
ば、このような不具合はなくなる。
【００３８】さらに、各種溶剤などを全く使用しない乾
式による粒子複合化法であるため、製造コストを大幅に
削減することができるようになったばかりでなく、短時
間で効率よく多量の複合粒子を製造することが可能とな
った。
【００３９】以上のことから、本発明の方法により、よ
り高い性能と品質の製剤を調製することが可能になっ
た。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の複合粒子を製造するために使用した高
速気流中衝撃式の粉体の表面改質装置を、その前後装置
と共に系統的に示した概念的な説明図である。
【図２】図１の側断面説明図である。
【図３】各種複合粒子のモデル図である。
【図４】各種複合粒子の調製直後の粒子構造を示す走査
形電子顕微鏡写真で、Ａは複合粒子Ａ、Ｄは複合粒子Ｄ
を示す。
【図５】図４に示す各種複合粒子の約２４０日経過後の
粒子構造の走査形電子顕微鏡写真を示す。
【図６】各種複合粒子の調製直後の熱挙動を示した図
で、Ａは複合粒子Ａ、Ｂは複合粒子Ｂ、Ｃは複合粒子
Ｃ、Ｄは複合粒子Ｄ、ＥはＣＳとＩＰとの単なる物理混
合物、ＦはＣＳ、ＩＰ、ＰＥＧ３種類から成る単なる物
理混合物を示す。
【図７】複合粒子Ｂの熱挙動の経時変化を示した図で、
Ｂは調製直後、Ｂ１は３０日経過後、Ｂ２は２３８日経
過後のものを示す。
【図８】粉末Ｘ線回折から求めた複合粒子中の薬物全量
に対する結晶状態にある薬物の割合の経時変化を示した
図で、Ａは複合粒子Ａ、Ｂは複合粒子Ｂ、Ｃは複合粒子
Ｃ、Ｄは複合粒子Ｄである。
【符号の説明】
１ ケーシング ２ 後カバー ３ 前カバー ４ ローター ５ 衝撃ピン ６ 回転軸 ７ 衝突リング ８ 改質粉体排出用の開閉弁 ９ 弁軸 １０ アクチュエーター １１ 循環回路 １２ 原料ホッパー １３ 原料供給用シュート １４ 開閉弁 １５ 原料計量フィーダー １６ 原料貯槽用容器 １７ 衝撃室 １８ 循環口 １９ 改質粉体排出管 ２０ サイクロン ２１ ロータリーバルブ ２２ バッグフィルター ２３ ロータリーバルブ ２４ 排風機 ２５ プレプロセッサー ２６ 時限制御装置
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−32325（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−115030（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−83029（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−301815（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−140636（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−262737（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−250942（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−298443（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−221434（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−232801（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) B01J 2/00

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 高速気流中衝撃法の衝撃手段により、親
    水性高分子相に結晶性有機化合物を分散・混合させた固
    溶体を核粒子の表面に固定化し、該結晶性有機化合物の
    非晶質割合を増加させ、さらに再結晶化を抑制する方
    法。
  2. 【請求項２】 予め核粒子の表面に結晶性有機化合物を
    固定化した後、該結晶性有機化合物の表面に親水性高分
    子を固定化することを特徴とする、請求項１記載の結晶
    性有機化合物の非晶質割合を増加させ、さらに再結晶化
    を抑制する方法。
  3. 【請求項３】 予め核粒子の表面に親水性高分子を固定
    化した後、該親水性高分子の表面及び内部に結晶性有機
    化合物を固定化することを特徴とする、請求項１記載の
    結晶性有機化合物の非晶質割合を増加させ、さらに再結
    晶化を抑制する方法。
  4. 【請求項４】 核粒子の表面に結晶性有機化合物と親水
    性高分子とを同時に固定化することを特徴とする、請求
    項１記載の結晶性有機化合物の非晶質割合を増加させ、
    さらに再結晶化を抑制する方法。
JP3086332A 1991-03-26 1991-03-26 結晶性有機化合物の非晶質割合の増加と再結晶化を抑制する方法 Expired - Fee Related JP2941081B2 (ja)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3086332A JP2941081B2 (ja) 1991-03-26 1991-03-26 結晶性有機化合物の非晶質割合の増加と再結晶化を抑制する方法
US07/854,840 US5336271A (en) 1991-03-26 1992-03-20 Method for increasing the proportion of a crystalline organic compound which remains uncrystallized in a composite particulate product and suppressing recrystallization
KR1019920004773A KR950011823B1 (ko) 1991-03-26 1992-03-23 결정성 유기화합물의 비정질 비율증가 및 재결정화를 억제하는 방법
DE69226550T DE69226550T2 (de) 1991-03-26 1992-03-24 Methode zur Steigerung des Anteils einer kristallinen organischen Verbindung, die unkristallisiert bleibt, in einem teilchenförmigen Kompositprodukt und Unterdrückung der Rekristallisation
EP92250070A EP0506219B1 (en) 1991-03-26 1992-03-24 Method for increasing the proportion of a crystalline organic compound which remains uncrystallized in a composite particulate product and suppressing recrystallization

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3086332A JP2941081B2 (ja) 1991-03-26 1991-03-26 結晶性有機化合物の非晶質割合の増加と再結晶化を抑制する方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH06210152A JPH06210152A (ja) 1994-08-02
JP2941081B2 true JP2941081B2 (ja) 1999-08-25

Family

ID=13883886

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP3086332A Expired - Fee Related JP2941081B2 (ja) 1991-03-26 1991-03-26 結晶性有機化合物の非晶質割合の増加と再結晶化を抑制する方法

Country Status (5)

Country Link
US (1) US5336271A (ja)
EP (1) EP0506219B1 (ja)
JP (1) JP2941081B2 (ja)
KR (1) KR950011823B1 (ja)
DE (1) DE69226550T2 (ja)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1274101B (it) * 1994-11-09 1997-07-15 G S Srl Coating System Metodo ed apparecchiatura per la sferonizzazione e l'essiccamento di articoli.
JP2958292B2 (ja) * 1997-10-02 1999-10-06 核燃料サイクル開発機構 ウラン・プルトニウム混合酸化物の均一化混合方法
JP3390863B2 (ja) * 1997-12-01 2003-03-31 株式会社奈良機械製作所 複合固体粒子とその製造方法
KR100549095B1 (ko) * 1998-07-17 2006-02-06 얀센 파마슈티카 엔.브이. 항진균제 및 중합체로 코팅된 코어를 갖는 펠릿
JP2003025325A (ja) * 2001-07-23 2003-01-29 Sumitomo Bakelite Co Ltd 複合粒子の製造方法
US20050191357A1 (en) * 2002-03-20 2005-09-01 Yoshiaki Kawashima Method of manufacturing chemical-containing composite particles
US7425287B2 (en) 2003-01-24 2008-09-16 Showa Denko K.K. Surface modification method for inorganic oxide powder, powder produced by the method and use of the powder
JP4521654B2 (ja) * 2003-04-24 2010-08-11 株式会社ダルトン 造粒物および造粒方法
WO2004110405A1 (ja) * 2003-06-11 2004-12-23 Nara Machinery Co., Ltd. 薬物ナノ粒子、その粒子を使用した薬剤の製造方法および薬剤の製造装置
JP2005028356A (ja) * 2003-06-17 2005-02-03 Hosokawa Funtai Gijutsu Kenkyusho:Kk 複合粒子の製造方法、並びにその方法により製造された複合粒子
DE102005036211A1 (de) * 2005-08-02 2007-02-08 Lanxess Deutschland Gmbh Strahlmühle mit integriertem dynamischen Sichter
JP5781723B2 (ja) * 2009-03-24 2015-09-24 株式会社前川製作所 エアサイクル冷凍システム
WO2014203497A1 (ja) * 2013-06-20 2014-12-24 株式会社奈良機械製作所 粉体処理装置
JP2016034922A (ja) * 2014-08-02 2016-03-17 敏幸 丹羽 医薬品原末と医薬品添加剤の複合粒子の製造方法及び同方法で製造された複合粒子
JP7184627B2 (ja) * 2018-12-18 2022-12-06 花王株式会社 セルロース複合粉末の製造方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA641298A (en) * 1962-05-15 Kimits Ladislaus Process for the preparation of finely divided aluminum pigment pastes
US3688991A (en) * 1970-07-30 1972-09-05 Norwood H Andrews Jet and anvil comminuting apparatus, and method
US3713593A (en) * 1970-08-11 1973-01-30 Freeport Sulphur Co Fine media milling process
JPS53102883A (en) * 1977-02-21 1978-09-07 Toray Ind Inc Chemical hammer agent and its use
US4298399A (en) * 1980-06-11 1981-11-03 International Pigment Processing Corp. Process for salt grinding of pigments
DE3687219T2 (de) * 1985-10-07 1993-04-08 Nara Machinery Co Ltd Methode zur verbesserung der oberflaechenqualitaet von festen teilchen und vorrichtung dazu.
DE68916497T2 (de) * 1988-09-30 1994-11-17 Rhone Poulenc Rorer Ltd Pharmazeutisches Granulat.
JPH0298366A (ja) * 1988-10-05 1990-04-10 Terumo Corp 使用済のチューブ付医療用針用プロテクター及びプロテクターを備えたチューブ付医療用針

Also Published As

Publication number Publication date
US5336271A (en) 1994-08-09
KR920017632A (ko) 1992-10-21
DE69226550T2 (de) 1998-12-24
EP0506219B1 (en) 1998-08-12
JPH06210152A (ja) 1994-08-02
EP0506219A3 (en) 1993-08-11
DE69226550D1 (de) 1998-09-17
KR950011823B1 (ko) 1995-10-11
EP0506219A2 (en) 1992-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2941081B2 (ja) 結晶性有機化合物の非晶質割合の増加と再結晶化を抑制する方法
JP6025706B2 (ja) 微小粒子またはナノ粒子を生成する方法および装置
JP4334015B2 (ja) クラリスロマイシンの水性粒状化方法
JP5695715B2 (ja) 微粉末の製造方法
JPH01501768A (ja) 粉末状材料を造粒する方法及びその装置
TW200810789A (en) Processes and apparatuses for the production of crystalline organic microparticle compositions by micro-milling and crystallization on micro-seed and their use
JPS61213201A (ja) 微結晶セルロ−ス球形顆粒及びその製造法
JPH0338238A (ja) 粉状材料を粒状化する装置及びその方法
JPS6283029A (ja) 固体粒子の表面改質方法
EP3012019B1 (en) Particle production device and particle production method using same
US10485785B2 (en) Method for producing fine powder and the fine powder produced by the same
Rodriguez et al. Preparation and characterization by morphological analysis of diclofenac/PEG 4000 granules obtained using three different techniques
Saeki et al. Design of swellable ordered-mixed spherical drug particles (Swell-OM-spheres) using a dry powder milling and coating technique to improve dissolution behavior
JP2002126561A (ja) 解砕装置
JPS62140636A (ja) 固体粒子表面の成膜方法
WO2000000492A1 (fr) DERIVE D'ACIDE L-α-AMINOADIPIQUE EN POUDRE FINE, PREPARATIONS SOLIDES ORALES CONTENANT LEDIT DERIVE ET PROCEDE DE TRAITEMENT DE POUDRES EN VRAC
JP2020028829A (ja) 造粒方法
JPH02115030A (ja) 難溶性物質の処理方法
JPH043250B2 (ja)
Li et al. Increased dissolution and physical stability of micronized nifedipine particles encapsulated with a biocompatible polymer and surfactants in a wet ball milling process
JPH0275336A (ja) 複合化示温粉体
JP2003012812A (ja) 吸水性樹脂の製造法
Vojnovic et al. Formulation and evaluation of vinylpyrrolidone/vinylacetate copolymer microspheres with griseofulvin
JP4332562B2 (ja) 製剤用核剤
JP3354172B2 (ja) 高薬物含量粉体の重質造粒法

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees