DE69905905T2

DE69905905T2 - Orale pharmazeutische zusammensetzung enthaltend einen wirkstoff mit antimykotischer wirkung und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE69905905T2
Application number: DE69905905T
Authority: DE
Inventors: Carlos Picornell Darder
Original assignee: Liconsa Liberacion Controlada de Sustancias Activas SA
Current assignee: Laboratorios Liconsa SA
Priority date: 1998-07-21
Filing date: 1999-07-20
Publication date: 2004-03-04
Anticipated expiration: 2019-07-21
Also published as: NO20010289L; JP2002521323A; NZ509886A; HUP0103708A3; HK1037531A1; DK1103252T3; HU228895B1; NO20010289D0; UA64009C2; ATE234077T1; HRP20010128B1; NO320054B1; AU750730B2; AU4782199A; TR200100177T2; PT1103252E; HRP20010128A2; DE69905905D1; BG65187B1; ES2157731A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine orale pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung mit fungizider Wirkung, bei welcher die Probleme geringer Bioverfügbarkeit aufgrund der geringen Löslichkeit der fungiziden Verbindungen in einem wässrigen Medium gelöst sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer oralen pharmazeutischen Zusammensetzung, welches Vorteile gegenüber herkömmlichen Verfahren aufweist.
Hintergrund der Erfindung
Es wird versucht, die Löslichkeitsprobleme, die mit den chemischen Strukturen von Azolen wie Itraconazol und Saperconazol, die jeweils in den US-Patenten 4,267,179 und 4,916,134 beschrieben sind, zusammenhängen, durch die Herstellung verschiedener pharmazeutischer Formen auf der Basis der verschiedenen Verabreichungsverfahren zu lösen.
Es ist bekannt, dass die Löslichkeit einer Verbindung zunehmen kann, wenn sie zu einem hydrophilen Polymer gegeben wird, und das Gemisch auf einen inerten Kern aufgebracht wird. Es wird eine Formulierung erhalten, welche die Bioverfügbarkeit der Verbindung beträchtlich verbessert.
Im Patent EP 658103 (veröffentlicht in Spanien als ES 2097536 T3) werden Pellets von Itraconazol und Saperconazol auf der Basis dieser Technologie hergestellt. Dieses offenbart die Herstellung einer Lösung der fungiziden Verbindung und des hydrophilen Polymers Hydroxyproylmethylcellulose (HPMC) in E thanol und Methylenchlorid, welche in einem Wirbelbett auf inerte Kerne in einer Größe von 600 bis 700 μm aufgesprüht wird. Nach Beendigung des Sprühprozesses werden die Kügelchen in der gleichen Apparatur während 10 Minuten bei einer Temperatur von 50–55°C getrocknet, anschließend müssen sie jedoch für ungefähr 36 Stunden bei einer Temperatur von 80°C in einen Vakuumtrockner eingeführt werden. Die trockenen Kerne werden gesiebt und werden einem zweiten Beschichtungsprozess unterzogen, um eine zweite Schicht mit einer Lösung aus Polyethylenglykol 20000 (PEG 20000) in einem Wirbelbett zu bilden. Wenn der Prozess abgeschlossen ist, werden die Kügelchen in der Vorrichtung für 10 Minuten bei einer Temperatur von 50–55 °C getrocknet, und anschließend wird ihnen über 5–15 Minuten trockene Luft bei 20–25°C zugeführt. Wenn der Trocknungsprozess abgeschlossen ist, werden sie in geeigneten Behältern aufbewahrt.
EP 658103 lehrt, dass die zweite Beschichtungsschicht mit PEG 20000, welches eine versiegelnde Beschichtungsschicht ist, aufgebracht wird, um die Pellets an einer Haftung zu hindern, und dass es notwendig ist, dass die inerten Kerne eine Größe von 600–700 μm aufweisen, um Trocknungsprobleme und eine Pellet-Aggregation zu vermeiden. Gemäß EP 658103 weisen inerte Kerne mit einer größeren Größe eine geringere spezifische Oberfläche auf, wodurch die Beschichtungsschichten sehr dick sein müssen und so schwierig zu trocknen sind, während bei einer zu geringen Größe der inerten Kerne eine dünne Beschichtungsschicht auftritt, die leicht zu trocknen ist, die jedoch während des Beschichtungsschritts Agglomerations-phänomenen unterliegen kann.
Beschreibung der Erfindung
Durch die vorliegende Erfindung wird eine orale pharmazeutische Formulierung und ein Arbeitsverfahren bereitgestellt, welche die Löslichkeitsprobleme des Trocknens und der Bioverfügbarkeit von Pellets fungizider Verbindungen lösen.
Die neue Formulierung gemäß dem Ziel der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass sie aus sphärischen Kügelchen besteht, umfassend einen mit einer einzigen Schicht einer aktiven Beladung, die eine fungizide Verbindung aufweist, beschichteten Kern. Das Verfahren zur Beschichtung der inerten Kerne wird durch Sprühen einer Lösung der fungiziden Verbindung durchgeführt.
Die orale pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfasst:

a) einen inerten Kern
b) eine lösliche aktive Schicht, erhalten aus einer Lösung, umfassend:
– einen aktiven Grundbestandteil mit fungizider Aktivität, ausgewählt aus Itracorazol und Saperconazol,
– ein hydrophiles Polymer
– ein nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel.

Die aktiven Grundbestandteile mit fungizider Wirkung, die im Umfang der vorliegenden Erfindung beinhaltet sind, sind Itraconazol, (±) -cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl-methyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on, und Saperconazol, (±) -cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1, 2, 4-triazol-1-yl-methyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]-2,4-dihydro-2-(1-methylpropyl)-3H-1, 2, 4-triazol-3-on.
Die inerten Kerne sind neutrale sphärische bzw. kugelförmige Mikrokügelchen, welche in ihrer Zusammensetzung eine oder meh rere der nachfolgenden Substanzen aufweisen können: Sorbitol, Mannitol, Saccharose, Stärke, mikrokristalline Cellulose, Lactose, Glucose, Trehalose, Maltitol und Fructose. Ihre Größe liegt bei 50–600 μm, vorzugsweise 500–600 μm.
In der vorliegenden Erfindung wird die auf inerte Kerne zu sprühende Lösung durch den aktiven Grundbestandteil mit fungizider Aktivität gebildet, gelöst in einem Gemisch aus durch Ethanol und Methylenchlorid gebildeten Lösungsmitteln, worin das hydrophile Polymer gelöst ist, und einem oberflächenaktiven Mittel.
Das hydrophile Polymer wird aus der Gruppe ausgewählt, umfassend HPMC, Hydroxypropylcellulose (HPC), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Methacrylaten, etc. Das Gewicht-zu-Gewicht-Verhältnis (w/w) zwischen dem fungiziden Mittel und dem Polymer liegt im Bereich [(1 : 1) – (1 : 3)].
Das nicht-ionische oberflächenaktive Mittel ist ausgewählt aus Propylenglycolestern, Glycerolestern, (Mono-di-tri-) acetyliertem Sorbitan, (Mono, di-tri) acetylierter Saccharose, Polyoxyethylensorbitanestern von Fettsäuren, Polyoxyethylenalkylethern von Fettketten, Polyoxyethylen-polyoxypropylen-Copolymeren etc. Das Gewicht-zu-Gewicht-Verhältnis zwischen dem fungiziden Mittel und dem oberflächenaktiven Mittel liegt in dem Bereich [(1,5 : 1) – (29 : 1)].
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der galenischen Formulierungen der Erfindung. Im Folgenden wird das Verfahren beschrieben, wobei besondere Aufmerksamkeit auf die Anteile jedes Bestandteils und die verwendete Methodologie gerichtet wird.
In einem rostfreien Stahlbehälter geeigneter Größe werden Ethanol und Methylenchlorid (65 : 35) (w/w) vermischt. Die fungizide Verbindung (2,8%–5,0%) (w/w), das hydrophile Polymer (3,5g–6,3%) (w/w) und das oberflächenaktive Mittel (0,2%–2,0%) (w/w) werden zugegeben.
Anschließend wird die Beschichtungslösung aufgesprüht, um eine einzelne Schicht auf den neutralen Pellets mit einer Größe von 50 bis 600 μm, vorzugsweise 500 – 600 μm, in einem Wirbelbett zu erhalten. Während des gesamten Prozesses ist die Sprühgeschwindigkeit konstant, und die Temperatur wird bei 45°C gehalten.
Wenn der Beschichtungsschritt abgeschlossen ist, werden die Pellets 15 Minuten bei einer Temperatur von 45°C in der Apparatur gehalten, wobei dies der letzte Trocknungs-schritt ist.
Diese Technologie erlaubt es, mit inerten Kernen einer Größe von 50 bis 600 μm zu arbeiten, was kleiner ist als die in EP 658103 beanspruchte Größe, und was den Beschichtungsprozess aufgrund der Zunahme der spezifischen Oberfläche begünstigt. Überraschenderweise tritt bei dieser Größe kein Agglomerationsproblem auf, und die Versiegelungsbeschichtung aus PEG 20000 ist nicht erforderlich, da die Einbeziehung des nichtionischen oberflächenaktiven Mittels eine Teilchenagglomeration verhindert.
Mit der vorliegenden Erfindung werden die Kosten des Verfahrens durch Verkürzung der Zeit und Verkleinerung der Apparatur vermindert, und gleichzeitig wird das endgültige Trocknen der Kügelchen begünstigt, wodurch das Risiko, die Guten Herstellungsstandards (Proper Manufacturing Standards) nicht zu erfüllen, minimiert wird.
Bei der vorliegenden Erfindung wird ein Wirbelbett verwendet, in welchem der Beschichtungsprozess durchgeführt wird. Es ist nicht notwendig, eine zweite Vorrichtung zur Trocknung der beschichteten Kügelchen zu verwenden: im Gegenteil reicht ein kurzer Trockenschritt (15 Minuten bei 45°C), der in der gleichen Apparatur nach Beendigung des Beschichtungsschritts der einzigen Schicht durchgeführt wird, aus. Es ist daher nicht nur die Verfahrenszeit bzgl. der EP 658103 verkürzt, da die Pellets oder Kügelchen nicht in einem Vakuumtrockner überführt werden müssen: gleichzeitig wird der Schritt, diese bei extremen Temperaturen oberhalb 80°C über 36 Stunden zu behandeln, vermieden.
Während des Sprühprozesses beträgt die Temperatur, der die Kerne ausgesetzt sind, 45°C, was niedriger als die Arbeitstemperatur in EP 658103 ist, und dies ist ebenfalls ein positiver Faktor zur Kontrolle der chemischen Stabilität des aktiven Grundbestandsteils und zur Vermeidung des Nachteils, der schon in EP 658103 kommentiert ist, dass hohe Temperaturen die Trocknung der Kügelchen beschleunigen können, wobei das Risiko der Bildung von Schichten besteht, die nicht einheitlich sind und eine hohe Porosität aufweisen.
Während des Beschichtungsprozesses ist die Sprühgeschwindigkeit ein zu berücksichtigender Faktor, um eine höhere Effizienz des Prozesses zu erhalten. In EP 658103 wird empfohlen, mit einer niedrigen Geschwindigkeit zu beginnen, die langsam während des Prozesses gesteigert wird. Es ist sogar erwähnt, dass eine zu große Geschwindigkeit ein übermäßiges Befeuchten der Kügelchen bewirken kann, was zu Agglomerationsphänomenen führt. Im Gegensatz dazu können, wenn die Geschwindigkeit niedrig ist, Verluste aufgrund des Trocknens der Sprühung selbst auftreten. In EP 658103 beträgt die Sprühgeschwindigkeit bei Beginn der Beschichtung zum Erhalt der ersten Schicht etwa 600–700 g/min, und wird auf 800 g/min gesteigert, wenn 30% der Beschichtungslösung verbraucht sind. Dieser Bereich von Geschwindigkeiten ist höher als die, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Die Beschichtungsgeschwindigkeit der vorliegenden Erfindung ist niedriger und wird während des gesamten Prozesses konstant gehalten.
In der vorliegenden Erfindung wurde die in EP 658103 beschriebene Technologie verbessert, da das Verfahren mit inerten Kernen geringerer Größe als den in EP 658103 Beschriebenen durchgeführt wird, ohne eine Agglomeration der Kügelchen zu bewirken. Andererseits wird ein Sprühen bei niedrigerer Geschwindigkeit ohne Produktverluste erreicht, das Trocknen der endgültigen Kügelchen wird bei niedrigeren Arbeitstemperaturen durchgeführt, und der Trocknungsprozess wird praktisch auf die Beladungszeit reduziert.
Die Verwendung einer einzigen Vorrichtung, in welcher sowohl der Beschichtungsschritt, nur eine Schicht umfassend, als auch die Trocknung durchgeführt werden, ermöglicht einen anderen Vorteil, nicht nur bezüglich der Kosten, sondern auch bezüglich der Verfahrenszeit, und dies wiederum beinhaltet eine geringere Bearbeitung der endgültigen Kügelchen, was mit Verbesserungen ihrer chemischen und physikalischen Beständigkeit bzw. Unversertheit einhergeht.
Beispiel
18,60 kg Methylenchlorid und 10,00 kg Ethanol werden in einem rostfreien Stahlbehälter vermischt. Anschließend werden 0,98 kg Itraconazol, 1,32 kg Hydroxypropylmethylcellulose und 0,39 kg Poloxamer eingeführt.
In das Wirbelbett werden 2 kg inerte Kerne, zusammengesetzt aus Saccharose (62,5%–91,5%) und Stärke (37,5%–8,5%) mit einer Größe von 500–600 μm eingeführt, und sie werden mit der zuvor hergestellten Lösung bei einer Sprühgeschwindigkeit von 30 g/min und bei einer Produkttemperatur von 45°C beschichtet. Nachdem der Beschichtungsprozess abgeschlossen ist, werden die eingeführten Kerne in der gleichen Vorrichtung über 15 Minuten bei 45°C getrocknet.

Claims

Orale pharmazeutische Zusammensetzung in Form eines Granulats, umfassend eine Verbindung mit fungizider Aktivität als aktiven Grundbestandteil, ausgewählt aus Itraconazol und Saperconazol, einen inerten Kern und eine den aktiven Grundbestandteil aufweisende Beschichtung, dadurch gekennzeichnet, dass der inerte Kern eine Teilchengröße von 50 bis 600 μm aufweist, und dass die Beschichtung eine einzige Schicht umfasst, erhalten durch Aufsprühen einer Lösung, welche die Verbindung mit fungizider Aktivität, ein hydrophiles Polymer und ein nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel enthält, auf den inerten Kern.
Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der inerte Kern eine Teilchengröße von 500 bis 600 μm aufweist.
Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das hydrophile Polymer aus der Gruppe ausgewählt ist, umfassend Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Polyvinylpyrrolidon (PVP) und Methacrylate.
Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das nicht-ionische oberflächenaktive Mittel ausgewählt ist aus: Propylenglycolestern, Glycerinestern, (mono-, di-, tri-) acetyliertem Sorbitan, (mono-, di-, tri-)acetylierter Saccharose, Polyoxyethylensorbitanestern von Fettsäuren, Fettketten-Polyoxyethylenalkylethern, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymeren.
Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Anteile des hydrophilen Polymers, des nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittels, des aktiven Grundbestandteils und des inerten Kerns in dem endgültigen Granulat jeweils betragen: hydrophiles Polymer (25% – 60%), vorzugsweise (27%– 55%), nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel (1% – 15 %), vorzugsweise (3%–10%), fungizide Verbindung (19%– 30%), vorzugsweise (20%–25%) und inerter Kern (10%– 45%), vorzugsweise (15%–43%).
Orale pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Gewicht-zu-Gewicht-Verhältis zwischen der fungiziden Verbindung und dem hydrophilen Polymer [(1 : 1) – (1 : 3)] beträgt und zwischen der fungiziden Verbindung und dem oberflächenaktiven Mittel [(1,5 : 1) – (29: 1) ] .
Verfahren zur Gewinnung einer oralen pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die folgenden Schritte durchgeführt werden: (a) eine Beschichtung, umfassend eine einzige Schicht, der inerten Kerne mit einer Größe von 50 bis 600 μm mittels Aufsprühen einer Lösung, welche aus dem fungiziden Mittel, dem hydrophilen Polymer und dem nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittel aufgebaut ist, mit einer konstanten Beschichtungsgeschwindigkeit während des gesamten Prozesses; und (b) ein einziger Trocknungsschritt der Beschichtung in der gleichen Vorrichtung.