DD283771A5

DD283771A5 - Verfahren zur herstellung einer peroralen praeparation einer saeure-instabilen verbindung

Info

Publication number: DD283771A5
Application number: DD89328639A
Authority: DD
Inventors: Yasuharu Saeki; Noritoshi Koyama; Sumio Watanabe; Shigeru Aoki
Original assignee: ��@�K�K�Kk��
Priority date: 1988-05-18
Filing date: 1989-05-16
Publication date: 1990-10-24
Also published as: HUT51896A; NO891935D0; FI93422C; DK174664B1; CA1336958C; US5035899A; EP0342522A1; KR890016964A; DE68900566D1; GR3003389T3; NO891935L; DK239189A; JPH01290628A; ATE70442T1; HU203200B; FI93422B; EP0342522B1; ES2051919T3; JPH0768125B2; FI891650A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer peroralen Praeparation einer saeure-instabilen Verbindung, gekennzeichnet durch die Beschichtung eines Kerns, der die saeure-instabile Verbindung enthaelt, mit einer ersten Schicht, die aus einem schlecht wasserloeslichen, filmbildenden Material und feinen Teilchen eines schlecht wasserloeslichen Stoffes, der in dem Material suspendiert ist, besteht, und eine Beschichtung der ersten Schicht mit einer zweiten Schicht mit einem enterischen Film. Die saeure-instabile Verbindung ist ein Benzimidazol-Derivat.{Praeparation peroral-Herstellung; saeurestabil; Verbindungen enthaltend; saeure-instabil; Kern; zwei Schichten umhuellt}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuartiger stabilisierter peroraler Präparationen, die eine säure-instabile Verbindung enthalten, und zur Behandlung von Magengeschwüren verwendet werden.

Charakterittlk des bekannten Stande« der Technik

Benzimldazol-Derivate mit einer die H⁺-K⁺-ATPaSe Inhibierenden Wirkung, die sich gegenwärtig in der Entwicklung befinden, sind zur Behandlung von Magengeschwüren geeignet, da sie die Abgabe der Magensäure intensiv unterdrücken. Da diese Verbindungen intensive und andauernde Wirkungen aufweisen, ziehen sie die Aufmerksamkeit der Öffentlichkeit als neuartige Medikarrente zur Behandlung von Magengeschwüren auf sich und können Hi3tamin-H₂-Rezeptor-Antagonisten wie Cimetidine ersetzen. In Tierversuchen konnte gezeigt werden, daß 2-((4-(3-Methoxypropoxy)-3-methy!pyridin-2-yl)methylsulfinyl)-1H-Benzimidazol in Form des Natriumsalzes eine besondere intensive Wirkung bei der Unterdrückung der Abgabe von Magensäure und eine entsprechend lange Wirkungsdauer aufweist. So wird erwartet, daß diese Verbindung von klinischer Bedeutung ist. Die oben genannten Benzimiaazol-Derivate weisen jedoch eine schlechte Stabilität auf. Insbesondere werden sie in Gegenwart von Feuchtigkeit oder in sauren oder neutralen wäßrigen Lösungen schnell zersetzt oder verfärbt. Wenn diese Verbindungen in Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung verarbeitet werden sollten, müßten sie deshalb mit einer e. 'terischon Beschichtung versehen werden, um dadurch ihre Zersetzung durch die Magensäure zu verhindern. Eine enterische Beschichtung ist jedoch ein saures Material, das unter sauren Bedingungen In Wasser unlöslich, jedoch unter neutralen oder alkalischen Bedingungen löslich in Wasser ist. So kann die Beschichtung eines Kerns, der eine säure-instabile Verbindung darstellt, z. B. ein Benzimidazol-Derivat mit einer solchen enterischen Beschichtung im allgemeinen die Zersetzung dieser saure-lnstabilen Verbindung bewirken. Ein solcher Abbau tritt sogar während der Stufe der enterischen Beschichtung durch ein übliches Verfahren, *. B. bei Verwendung eines Fließbett-Beschichters ein, was zu einer Verfärbung der Oberfläche des Kerns führt. Weiterhin können die Lagerstabilität des beschichteten Kerns sowie die Stabilität in einer Lösung desselben mit saurem pH-Wert dadurch vermindert werden.

Um diese Schwierigkeiten zu vermeiden, wird in den Japanischen Offenlegungsschriften Nr. 258316/1987 und Nr. 258320/1987 jeweils ein Verfahren beschrieben, daß darin besteht, den Kern, der eine säure-instabile Verbindung enthält, mit einer Zwischenschicht aus einem Material, das in Wasser löslich oder durch Wasser zersetzbar ist, und anschließend dieses System mit einer enterischen Beschichtung zu beschichten. Diese Verfahren können jedoch eine säure-instabile Verbindung nicht ausreichend stabilisieren und daher wird eine weitere Verbesserung erforderlich.

ZIe! der Erfindung

Durch die Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer peroralen Präparation einer eäure-inetabllen Verbindung bereitgestellt, wobei eine ausreichende Stabilisierung der eäure-lnetabllen Verbindung gewährleistet ist.

Darlegung des Wesens der Erfindung Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde ein Verfahren, das eine verbesserte Stabilisierung einer in einem Kern

enthaltenen säure-instabilen Verbindung aufweist, zur Verfügung zu stellen.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß die herkömmlichen Verfahren dadurch verbessert werden, daß dieser Kern mit einer Zwischenschicht aus sowohl feinen Teilchen eines schlecht wasserlöslichen Materials und eines schwer

wasserlöslichen, filmbildenden Materials beschicket wird.

Dementsprechend wird durci > diese Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer peroralen Präparation einer säure-instabilen Verbindung zur Verfugung gestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Kern, der eine säure-instabile Verbindung enthält,

mit einem in Wasser schlecht löslichem, filmbildenden Material, das darin suspendiert ein in Wasser schlecht lösliches feines

Material enthält, beschichtet wird und anschließend mit einer enterischen Beschichtung versehen wird. Eine erfindungsgemäß hergestellte perorale Präparation einer säure-instabilen Verbindung besteht aus (1) einem Kern, der die

säure-instabile Verbindung enthält, (2) einer ersten Schicht, die auf dem Kern angebracht ist und aus einem schlechtwasserlöslichen, filmbildenden Material und aus feinen Teilchen einer schlecht in Wasser löslichen Substanz, die in dem ersten

Material suspendiert sind, besteht und (3) einer zweiten Schicht, die auf die erste Schicht geschichtet ist und aus einem

enterischen Film besteht. Die säure-inetabile Verbindung ist vorzugsweise ein Benzimidazol-Derivat.

Die erfindungsgemäß zu verwendenden Benzimidazol-Derivate werden in der EP A 268.956 beschrieben. Der Kern kann eine pharmakologisch wirksame Menge einer pharmakologisch wirksamen, säure-instabilen Verbindung

enthalten. Eine am meisten bevorzugte, säure-instabile Verbindung ist das Natriumsalz von 2-((4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl)methyl8ulfinyl)-1 H-benzimidazol.

Es wird bevorzugt, daß das Gewichtsverhältnis der Substanz zu dem Material nicht unter 5% liegt. Nun wird diese Erfindung im Detail beschrieben. Der Begriff .Kern", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf solche, wie sie

für die orale Verabreichung, z. B. in Form von Tabletten, Granulaten, feinen Pulvern und Kapseln, verwendet werden. Der Kernkann auf übliche Art und Weise hergestellt werden. So kann z. B. ein Kern in Tablettenform dadurch erhalten werden, daß einesäure-instabile Verbindung mit Verdünnungsmitteln wie Mannit oder Lactose und Bindemitteln wie Hydroxypropylcelluloseoder Polyvinylpyrrolidon vermischt wird, das so erhaltene Gemisch durch Fließbett-Granulierverfahren oder Umwälzunggranuliert wird und schließlich das Granulat tablettiert wird. Als die säure-instabile Verbindung kann ein Benzimidazol-Derivat,insbesondere das Natriumsalz des 2-((4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl)-1H-benzimidazols, imfolgenden hier einfach als das Material S bezeichnet, vorteilhafterweise verwendet werden.

Beispiele für das schwer wasserlösliche κ-'πθ Material, das als die Zwischenschicht in dieser Erfindung verwendet werden soll,

sind unter anderem Magnesiumoxid, Kieselsäure, Kalziumsilikat, Magnesiumhydroxid, Magnesiumcarbonat,

Aluminiumhydroxid, Kalziumstearat, Magnesiumstearat und Saccharose-Fettsäureester. Entsprechend dieser Erfindung kann

einer dieser Stoffe oder ein Gemisch davon verwendet werden.

Beispiele für das schlecht wasserlösliche, filmbildende Material sind unter anderem Ethylcellulose und Polyvinylacetat. Es wird

bevorzugt, wenigstens 5Gew.-%, noch bevorzugter wenigstens 10Gew.-%des schlecht wasserlöslichen feinen Materials,bezogen auf das schlecht wasserlösliche, filmbildende Material, zu verwenden. Wenn das Verhältnis des feinen Materials zu demfilmbildenden Material unter 5Gew.-% liegt, erfordert die Auflösung des Kerns eine längere ZeU und dadurch wird dann die

Freisetzung des aktiven Bestandteils verzögert. Das Verhältnis des feinen Materials zu dem filmbildenden Material kann bis zu

einem solchen Wert erhöht werden, daß die Beschichtungsverfahren dadurch nicht behindert werden.

Entsprechend dieser Erfindung kann die Herstellung der Zwischenschicht durch Beschichtung des Kerns mit sowohl dem

genannten schlecht wasserlöslichen feinen Material als auch dem genannten schlecht wasserlöslichen, filmbildenden Materialauf die folgende Art und Weise durchgeführt werden. Dementsprechend wird das filmbildende Material in einem Lösungsmittelwie Ethanol gelöst und an. fließend das feine Material in dieser Lösung sorgfältig suspendiert, wobei z. B. ein Polytron*verwendet wird. Die so erhaltene Suspension kann auf den Kern aufgesprüht werden, wobei übliche Verfahren angewendetwerden, z. B. ein Fließbettbeschichter verwendet wird, wodurch diealsZiel formulierte Zwischenschicht auf den Kern aufgezogen

Anschließend wird der so beschichtete Kern weiter mit einer enterischen Beschichtung versehen, wodurch eine stabilisierte

perorale Präparation einer säure-instabilen Verbindung nach dieser Erfindung hergestellt wird. Die Beschichtung mit einerenterischen Beschichtung kann auf übliche Art und Welse durchgeführt werden. So kann das zur enterischen Beschichtungverwendete Material in einem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert werden, gegebenenfalls zusammen mit einem

Weichmacher. Die so hergestellte Lösung wird auf den mit einer Zwischenschicht beschichteten Kern aufgebracht, wobei

übliche Verfahren, z. B. ein Fließbettbeschichter, verwendet werden.

Beispiele für das Material für die enterische Beschichtung, das erfindungsgemäß verwendet werden kann, sind unter anderem Hydroxypropylmethylcellulosephthalsäureester, Celluloseacetatphthalat.MethactYlsäure/Methacrylsäuremethylester- Copolymer und Pol^vinylacetatphthalat. Ausführungsbeispiele

Zur weiteren Erläuterung dieser Erfindung und nicht zum Zwecke ihrer Begrenzung werden die folgenden Beispiele gegeben. Darin Jind alle Teile und Prozente auf das Gewicht bezogen, wenn nichts anderes angegeben ist.

Beispiel 1

Das Material S, Mannit und Magnesiumoxid werden miteinander vermischt. Zu dem so erhaltenen Gemisch wird eine Lösung von Hydroxypropylcellulose in Ethanol hinzugegeben. Das Gemisch wird granuliert, getrocknet und durch ein 28-mesh-Sieb gegeben, wodurch ein Granulat (A) erhalten wird. Getrennt davon wird kristalline Cellulose mit Maisstärke und einer wäßrigen Lösung von Hydroxypropylcellulose vermischt. Das so erhaltene Gemisch wird granuliert, getrocknet und durch ein 28-mesh-Sieb gegeben, wodurch das Granulat (B) hergestellt wird. Die Granulate (A) und (B), Carboxymethylcellulose, Talkum und Magnesiumstearat werden miteinander vermischt und in eine Einstufen-Tablettiermaschine (hergestellt von Okada Seiko K. K.) gegeben und verarbeitet. Auf diese Weise wurden unbeschichtete Tabletten der folgenden Zusammensetzung, die jeweils 120,2 mg wogen, hergestellt.

Zusammensetzung: Teile

Material S 6

Mannit 45,3

Magnesiumoxid 40 Hydroxypropylcellulose 2,6 Kristalline Cellulose 10 Maisstärke 10 Carboxymethylcellulose, Calclumsalz 5

Talkum 2 '

Magnesiumstearat 0,2

60g Ethylcellulose wurden in 540g Ethanol gelöst und 40g Kieselgel in der so erhaltenen Lösung disperglert. Die unbeschichteten Tabletten, die oben hergestellt wurden, wurden mit dieser Dispersion unter Verwendung eines Fließbettbeschichters (GLATT WSG-3) mit einer Zwischenschicht beschichtet. Auf diese Weise wurden mit einer Zwischenschicht beschichtete Tabletten erhalten, diejeweiis 122,8mg wogen.

Als nächstes wurden 300g Hydroxypropymethylcellulosephthalat, 15gTHandioxid,30gTalkum und 30g Glycerolfettsäureester (Myvacet* 9-40T) in einem Gemisch aus 80% bthanol und 20% Wasser gelöst und/oder disperglert. Die oben beschriebenen Tabletten wurden mit der so hergestellten Lösung in einem Fließbettbeschichter beschichtet. Auf diese Weise wurde.-· ."»nterische Tabletten, die jeweils 131,7 mg wiegen, hergestellt.

Beispiel 2

50g Ethylcellulose wurden in 500g Ethanol gelöst und in dieser Lösung 50g Magnesiumoxid dispergiert. Die unbeschichteten Tabietten, die In Beispiel 1 hergestellt worden waren, wurden mit dieser Dispersion mit einer Zwischenschicht versehen. So wurden mit einer Zwischenschicht beschichtete Tabletten, die jeweils 122,6mg wiegen, hergestellt. Als nächstes wurden 300g Hydroxypropylmethylcellulosephthalet, 16g Titandioxid, 30g Talkum und 30g eines Glycerolfettsäureesters (Myvacet 9-40T) in einem Gemisch aus 80% Ethanol und 20% Wasser gelöst und/oder dispergiert. Die oben beschriebenen, mit einer Zwischenschicht beschichteten Tabletten wurden dann in einem Fließbettbeschichter mit der so hergestellten Lösung beschichtet. Es wurden auf diese Weise enterische Tabletten, diejeweiis 132,0 mg wiegen, hergestellt.

Beispiel 3

Das Material S wurde mit Mannit vermischt. Zu der so hergestellten Mischung wurde eine Lösung von Hydroxypropylcellulose in Ethanol hinzugefügt. Das so hergestellte Gemisch wurde granuliert, getrocknet und durch ein 28-mesh-Sieb gegeben, wodurch ein Granulat (A) hergestellt wurde, das mit kristalliner Cellulose, Maisstärke, dem Kaliumsalz der Carboxymethylcellulose, Talkum und Magneeiu.nstearat vermischt wurde. Das Gemisch wurde in einer Einstufen-Tablettiermaschine tablettiert, so daß unbesch'.chtete Tabletten der folgenden Zusammensetzung erhalten wurden, die jeweils 99,7 mg wiegen.

Zusammensetzung	Teile
Materials	5
Mannit	65,3
Hydroxypropylcellulose	2,6
Kristalline Cellulose	10
Maisstärke	10
Carboxymethylcellulose, Calciumsalz	5
Talkum	2
Magnesiumstearat	0,2

60g Ethylcellulose wurden in 540g Ethanol gelöst und 6g Kieselsäure in der so erhaltenen Lösung dispergiert. Die oben hergestellten unbeschichteten Tabletten wurden mit dieser Dispersion in einem Fließbett-Beschichter mit einer Zwischenschicht beschichtet. So wurden mit einer Zwischenschicht beschichtete Tabletten, diejeweiis 102,6 mg wiegen, hergestellt. Als Nächstes wurden 300g Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, 15g Titandioxid, 30g Talkum und 30g Glycerolfettsäureester (Myvacet 9-40T) in einem Gemisch aus 80% Ethanol und 20% Wasser gelöst und/oder dispergiert. Die oben hergestellten, mit einer Zwischenschicht beschichteten Tabletten wurden mit dieser Lösung in einem Hießbettoeschichter weiter beschichtet. Auf diese Weise wurden enterische Tabletten hergestellt, die jeweils 112,2 mg wiegen.

Vergleichsbeispiel

30g Hydroxypropylcellulose wurden in 600g Ethanol gelöst. Die unbeschichteten Tabletten, die in Beispiel 1 hergestellt worden waren, wurden mit dieser Lösung in einem Fließbettbeschichter mit einer Zwischenschicht beschichtet. So wurden mit einer Zwischenschicht beschichtete Tabletten hergestallt, die jeweils 122,8 mg wiegen. Als nächstes wurden 300g

Hydroxypropylmethylcellulose,15gTltandioxid,30g Talkum und 30g Glycerolfettsäureester (Myvacet 9-40T) in einem Gemisch aus 80% Ethanol und 20% Wasser gelöst und/oder dieperglert. Die oben bezeichneten mit einer Zwischenschicht versehenen Tabletten wurden mit der so hergestellten Lösung weiter beschichtet. Ee wurden auf diese Welse enterieche Tabletten hergestellt, die jeweils 131,4 mg wiegen.

Beispiel 4

60g Ethylcellulose wurden in 740g Ethanol gelöst und in dieser Lösung 80g eines speziellen Calciumsilikates dispergiert. Die in Beispiel 3 hergestellten, unbeschichteten Tabletten wurden mit der so hergestellten Dispersion mit einer Zwischenschicht beschichtet. Es wurden auf diese Welse Tabletten mit einer Zwischenschicht hergestellt, die jeweils 101,9 mg wiegen. Als Nächstes wurden 300g Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, 15g Titandioxid, 30g Talkum und 30g Glycerolfettsäureester (Myvacet* 9-40T) in einem Gemisch aus 80% Ethanol und 20% Wasser gelöst und/oder dinperglert. Die oben hergestellten, mit elnerZwischenschicht beschichteten Tabletten wurden mit der so hergestellten Lösung weiter beschichtet. Es wurden auf diese Weise enterische Tabletten hergestellt, die jeweils 112,0 mg wiegen.

Beispiels

60g Ethylcellulose wurden in 540g Ethanol gelöst, und in der so hergestellten Lösung wurden 30g Calciumstearat und 30g Saccharosedi- und -trietearat dispergiert. Die in Beispiel 3 hergestellten, unbeschichteton Tabletten wurden mit der so hergestellten Dispersion mit einer Zwischenschicht beschichtet. Auf diese Weise wurden mit einer Zwischenschicht beschichtete Tabletten hergestellt, die jeweils 100,8mg wiegen. Als Nächstes wurden 300g Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, 15g Titandioxid, 30g Talkum und 30g eines Glycerolfettsäureesters (Myvacet 9-40T) In einem Gemisch aus 80% Ethanol und 20% Wasser gelöst und/oder dispergiert. Die oben hergestellten, mit einer Zwischenschicht beschichteten Tabletten wurden mit der so hergestellten Lösung weiter beschichtet. Es wurden auf diese Weise enterische Tabletten hergestellt, die jeweils 109,5mg wiegen.

Beispiel β

60g Ethylcellulose wurden in 540g Ethanol gelöst, und in der so hergestellten Lösung wurden 30g Magnesiumcarbonat dispergiert. Die unbeschichteten Tabletten, die in Beispiel 3 hergestellt worden waren, wurden mittels der so hergestallten Dispersion mit einer Zwischenschicht beschichtet. Auf diese Welse wurden mit einer Zwischenschicht beschichtete Tabletten hergestellt, die jeweils 102,0mg wiegen. Als nächstes wurden 300g eines Methacrytsäure/Methacrvlsäuremethylester-Copolymeren, 15g Titandioxid, 30g Talkum und 30g Triacety!glycerol in einem Gemisch aus Ethanol und Methylenchlorid gelöst und/oder dispergiert. Die oben hergestellten, mit einer Zwischenschicht beschichteten Tabletten wurden mit der so hergestellten Lösung weiter beschichtet. Auf diese Weise wurden enterische Tabletten hergestellt, die jeweils 112,5 mg wiegen.

Beispiel 7

60g Polyvinylacetat wurden in einem Gemisch aus Ethanol und Methylenchlorid (1:1) gelöst, und zu dieser Lösung wurden 60g Magnesiumoxid zugegeben und darin dispergiert. Die in Beispiel 3 hergestellten, unbeschichteten Tabletten wurden mit der so hergestellten Dispersion beschichtet und eine Zwischenschicht erhalten. Auf diese Weise wurden mit einer Zwischenschicht beschichtete Tabletten hergestellt, die jeweils 101,0mg wiegen. Als nächstes wurden 300g Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, 15g Titandioxid, 30g Talkum und 30g Glycerolfettsäureester (Myvacet 9-40T) in einem Gemisch aus 60% Ethanol und 20% Wasser gelöst und/oder dispergiert. Die oben hergestellten, mit einer Zwischenschicht beschichteten Tabletten wurden mit dieser Lösung weiter beschichtet. Auf diese Weise wurden enterische Tabletten hergestellt, die jeweils 110,4 mg wiegen.

Zur weiteren Erläuterung der Wirkungen dieser Erfindung werden die folgenden Test-Beispiele gegeben.

Test-Beispiel 1

Die enterischen Tabletten, die in den oben beschriebenen Beispielen 1 und 2 und im Vergleichsbeispiel hergestellt worden waren, wurden in der ersten Flüssigkeit geschüttelt, die in der Pharmacopeia of Japan spezifiziert ist und das Aussehen jeder Tablette bewertet. In der Tabelle 1 sind die Ergebnisse dargestellt:

Tabelle 1

Probe Zeit(h): 2 4 6 8

Bsp.1 - - - -

Bsp. 2 -

Vergleichsbeisp. - ± ± +

Bemerkungen: -: unverändert (weiß)

±: etwas verändert (leicht gelb) +: verändert (gelbbraun)

Durch die Tabelle 1 wird offenkundig belegt, daß sich das Aussehen der Tablette vom Vergleicl.?beispiel nach 4 Stunden Schütteln veränderte, während sich das Aussehen derjenigen von Beispiel 1 und Beispiel 2 nach b Stunden Schütteln nicht veränderte.

Testbeispiel 2

Die enterischen Tabletten, die in den oben beschriebenen Beispielen 1 und 2 und im Vergtelchsbeispiel hergestellt worden waren, wurden eine Woche entweder bei 25⁰C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 75% oder bei 4C⁰C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 75% gelagert und danach das Aussehen jeder Tablette bewertet. In der Tabelle 2 werden die Ergebnisse dargestellt:

Tabelle 2 Probe Temperatur, rel. Feuchte 26X/75% 40°C/75%

Beispiel 1 - ±

Beispiel 2 - ±

Vergielchsbeispiel ± + Bemerkungen: - unverändert (weiß)

± etwa· verändert (etwas gelb) + verändert (bläulich schwarz)

Durch die Tabelle 2 wird deutlich gezeigt, daß die im Vergleichsbeispiel hergestellte Tablette bei 25°C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 75% eine Veränderung aufwies und sich bei 4O⁰C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 75% signifikant verfärbte. Auf der anderen SeKe zeigten die Tabletten von den Beispielen 1 und 2 keine Veränderung bei 25°C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 75% und verfärbten sich leicht bei 4O⁰C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 75%.

Testbelsplel 3

Es wurden die Abbauzeiten für die Tabletten, die in den Beispielen 1 und 2 sowie im Vergleichsbeispiel hergestellt wurden, entsprechend dem Abbautest (mit der zweiten Flüssigkeit), der in der Pharmacopeia of Japan spezifiziert ist, bestimmt. In der Tabelle 3 sind die Ergebnisse dargestellt.

Tabelle 3

Probe	Abbauzeit (Stunden)
Beispiel 1	7,4-7,8
Beispiel 2	7,7-8,0
Vergleichsbeispiel	7,2-7,8

Die in der Tabelle 3 gezeigten Ergebnisse weisen aus, daß die enterischen Tabletten, die in den Beispielen 1 und 2 hergestellt wurden, in bezug auf ihre Abbauzeit vergleichbar der Tablette aus dem Vergleichsbeispiel sind und keine verlängerte Abbauzeit aufweisen.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer peroralen Präparation einer säure-instabilen Verbindung, gekennzeichnet durch die Beschichtung eines Kerns, der die säure-instabile Verbindung enthält, mit einer ersten Schicht, die aus einem schlecht wasserlöslichen, filmbildenden Material und aus feinen Teilchen eines schlecht wasserlöslichen Stoffes, in Form einer Suspension besteht, und durch die anschließende Beschichtung der ersten Schicht mit einer zweiten Schicht mit einem enterischen RIm.

2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß der Kern eine pharmakologisch wirksame Menge einer pharmakologisch wirksamen, säure-instabilen Verbindung enthält.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß die säure-instabile Verbindung ein Benzimidazol-Derivat ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß die säure-instabilo Verbindung das Natriumsalz des 2((4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl)-1H-benzimidazols ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß der Stoff aus der Gruppe Magnesiumoxid, Kieselsäure, Calciumsilikat, Magnesiumhydroxid, Magneuiumcarbonat, Aluminiumhydroxid, Calciumstearat, Magnesiumstearat und Saccharosefettsäureestern und das Material aus der Gruppe Ethylcellulose und Polyvinylacetat ausgewählt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß das Gewichtsverhältnis des Stoffes zu dem Material nicht weniger als 5% beträgt.

7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß der enterische Film aus einem de. folgenden Materialien hergestallt wird: Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, einem Copolymer aus Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester, Polyvinylacetatphthalat.

8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß die zweite Schicht einen Weichmacher enthält.