DE602004010100T2

DE602004010100T2 - Durch coazervation hergestellte mikrokapseln mit einem wirkstoff in ethylcellulose als hüllpolymer

Info

Publication number: DE602004010100T2
Application number: DE602004010100T
Authority: DE
Inventors: Roberto Golzi; Luigi Boltri; Christian Stollberg
Original assignee: Eurand International SpA
Current assignee: Adare Pharmaceuticals SRL
Priority date: 2003-05-30
Filing date: 2004-05-28
Publication date: 2008-09-18
Anticipated expiration: 2024-05-29
Also published as: AU2004242838A1; ECSP056190A; DE602004010100D1; RU2005136984A; CN1795158A; WO2004106275A2; KR20060012316A; US20070010507A1; ITMI20031098A1; CA2527354A1; JP2007505152A; NO20056042L; WO2004106275A3; IL172213A0; MXPA05012826A; BRPI0410703A; EP1638914A2; ITMI20031098A0

Description

Technischer Bereich
Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Mikrokapseln.
Stand der Technik
Die Beschichtung von inerten Kernen mit Wirkstoffen ist auf dem pharmazeutischen Gebiet ein wohlbekanntes Verfahren und wird im Allgemeinen unter Verwendung von Dragierkesseln oder Wirbelbetten durchgeführt. Die Beschichtung kann durch ein Pulverschichtungsverfahren oder ein Lösungsschichtungsverfahren erfolgen. Bei beiden Techniken wird das Aufbringen des wirksamen Bestandteils auf die Oberfläche der inerten Perlen mittels eines Bindemittels ausgeführt.
Diese Art von Formulierung bei Mikrokapseln wird im Allgemeinen verwendet, um den wirksamen Bestandteil länger dem wässrigen Medium auszusetzen und so die Bioverfügbarkeit von schlecht löslichen Wirkstoffen zu erhöhen.
Ebenfalls auf dem Fachgebiet bekannt ist die Möglichkeit, die Freisetzung dieser Art von Formulierungen zu modulieren, indem die Schicht aus wirksamem Bestandteil mit einem weiteren Film bedeckt wird ( US 6,077,533 ), der ein Polymer enthält, das die Freisetzung steuert, den unangenehmen Geschmack maskiert oder, wiederum, den wirksamen Bestandteil vor der direkten Aussetzung an Licht und Luft isoliert.
Des Weiteren wird in US 4,261,971 eine magensaftresistente Formulierung beschrieben, die durch Beschichten der Oberfläche eines Kerns aus inertem Material durch ein Lösungsschichtungsverfahren erhalten werden, bei dem eine den wirksamen Bestandteil enthaltende Lösung und ein magensaftresistentes Polymer auf die inerten Kerne in einem Wirbelbettgerät gesprüht werden.
Eine wohlbekannte Technik, die für die Herstellung von Mikrokapseln verwendet wird, ist das Beschichten von Kristallen oder Granulaten, die aktive Substanzen enthalten, durch Koazervierung durch Phasentrennung, um sie mit geschmacksmaskierenden Eigenschaften oder denen einer modifizierten Freisetzung zu versehen ( U.S. Pat. No. 4,411,933 ; U.S. Pat. No. 3,660,733 ). Dieses Verfahren kann sowohl in einer wässrigen Umgebung als auch in einem organischen Lösungsmittel erfolgen. Im ersten Falle wird das Polymer von der Lösung durch Modifizieren seiner Löslichkeit entweder mittels Variationen des pH-Werts und/oder der Temperatur oder durch Zugabe von Phasentrennung induzierenden Mitteln zu den Lösungen getrennt; im zweiten Falle wird die Trennung des Polymers durch eine Variation der Löslichkeit erreicht, die durch Variation der Temperatur der Lösung, in der das Polymer gelöst ist, verursacht wird.
Die oben beschriebenen Pulverschichtungsverfahren, die durch Aufbringen des Wirkstoffs mit Wirbelschichtgeräten oder Dragierkesseln ausgeführt werden, sind zeitraubende und relativ teure Multischrittverfahren. Oftmals ist die therapeutische Dosis des Arzneimittels sehr gering, zum Beispiel von 1 bis 10 mg: Die Herstellung von Granulaten oder Wirkstoffpartikeln mit einem geringen Wirkstoffgehalt könnte Probleme bei der gleichmäßigen Verteilung des Inhalts erzeugen. Darüber hinaus erfordert die Beladung des Wirkstoffs auf Kerne mittels Pulverschichtung im Falle von niedrig dosierten Substanzen die Formulierung von Pulvermischung mit sehr geringen Wirkstoffkonzentrationen, um eine homogene Verteilung auf dem Substrat zu garantieren; dies erfordert die Verwendung großer Volumen von Verdünnungsmitteln und sehr lange Beschichtungszeiten, was sich in hohen Verfahrenskosten niederschlägt. Wenn andererseits Mikrokapseln, die nur den Wirkstoff enthalten, hergestellt werden sollen, würden noch immer Dosierungsprobleme entstehen, aufgrund des Bedarfs nach einem hohen Verdünnungsniveau der Mikrokapseln in der fertigen Arzneimittelform.
Daher werden noch immer neue Verfahren mit verbesserter Effizienz benötigt, um Arzneimittelpartikel auf Kernen abzuscheiden, insbesondere ein Verfahren mit hoher Wiederholbarkeit und geringen industriellen Kosten, das eine gleichmäßige Abscheidung der Arzneimittelpartikel auf den Oberflächen der Kerne garantiert, auch wenn mit sehr geringen Dosen des Arzneimittels gearbeitet wird.
Darstellung der Erfindung
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass es möglich ist, unter Verwendung der Technik der Mikroverkapselung mittels Koazervierung mit Hilfe von Phasentrennung, Mikrokapseln mit einem mit Ethylcellulose beschichteten Kern, der zum Beispiel aus einem Granulat, einem Non-Pareil, einem Hilfsstoffpellet, üblicherweise aus inertem Material, besteht, herzustellen, wobei der Wirkstoff in der Form von festen Partikeln dispergiert wird.
Die so hergestellten Mikrokapseln können vorteilhafterweise die wirksamen Bestandteile in geschmacksmaskierenden Formulierungen und/oder solchen mit modifizierter Freisetzung tragen.
Das Verfahren, um die vorgenannten Mikrokapseln zu erhalten, besteht im Wesentlichen darin, eine homogene Lösung von Ethylcellulose in einem geeigneten Lösungsmittel herzustellen, in dem die Kerne beschichtet werden sollen, wobei die Wirkstoffpartikel und, gegebenenfalls, Membranzusatzstoffe in der Suspension dispergiert sind. Anschließend werden an sich bekannte Verfahren verwendet, um eine Unlöslichkeit des Polymers zu verursachen, das um die Kerne geliert (koazerviert), um die Mikrokapseln zu bilden. Zum Beispiel kann Phasentrennung durch Variation der Temperatur oder des pH-Werts oder durch Zugabe von Phasentrennung induzierenden Substanzen, die eine Unlöslichkeit des Polymers verursachen, durchgeführt werden. Schließlich werden die erhaltenen Mikrokapseln einer Härtung unterzogen, sofern erforderlich, und gewonnen.
Die Tatsache, dass die der Koazervierung unterzogene Lösung nicht nur die üblichen Membranmittel enthält, sondern auch die Arzneimittelpartikel, die im Anschluss an die Koazervierung in die Beschichtungsschicht der Kerne eingebaut werden, ist für die vorliegenden Erfindung kennzeichnend.
Das beim Koazervierungsverfahren verwendete Lösungsmittel wird so gewählt, dass das Beschichtungspolymer gelöst wird, nicht aber der/die Wirkstoff(e), der/die Membranzusatzstoff(e) und die inerten Kerne.
Im Falle von in Wasser unlöslichen Beschichtungspolymeren ist das Koazervierungslösungsmittel ein organisches Lösungsmittel wie z. B. Cyclohexan oder eine Mischung aus organischen Lösungsmitteln; im Falle von im wässrigen Medium löslichen Beschichtungspolymeren ist das Koazervierungslösungsmittel vorzugsweise Wasser, gegebenenfalls mit Zugabe von Puffersalzen.
Unter den Zusatzstoffen, die in einer organischen Lösungsmittelumgebung verwendet werden können, können Lactose, Mannit oder wasserlösliche Polymere wie Polyvinylpyrrolidon und seine Derivate oder Cellulosederivate wie z. B. HPMC, MC, HPC genannt werden. Andere Zusatzstoffe zur Verwendung in einer organischen Umgebung, die zusammen mit dem Wirkstoff in die Membran eingeschlossen werden können, können schnell quellende sein, wie z. B. Carboxylmethylamid-Natrium (Explotab), Croscarmellose (AcDiSol), Crospovidon, vorgelatinisierte Stärke (Starch 1500). Es können auch pH-Wert-Modifizierungsmittel (organische Säuren, Basen, Salze, Puffersysteme) in die Membran mit dem Ziel eingeschlossen werden, die vollständige Auflösung und Verteilung des Wirkstoffs zu erleichtern.
Unter den Hilfsstoffen, die in einer wässrigen Lösungsumgebung verwendet werden können, können Calcium- und Magnesiumsalze wie z. B. Calciumhydrogenphosphat, Calciumsulfat, Bariumsulfat, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat und Silikate genannt werden.
Phasentrennung wird mittels an sich bekannter Mittel durchgeführt, zum Beispiel durch Variation der Temperatur oder des pH-Werts oder durch Zugabe von Phasentrennung induzierenden Substanzen, die eine Unlöslichkeit des Polymers verursachen. Die erhaltenen Mikrokapseln werden anschließend einer Härtung unterzogen, sofern erforderlich, und schließlich gewonnen.
Beschreibung der Figuren
1 zeigt ein Mikroskopbild einer gemäß Vergleichsbeispiel 3 erhaltenen Mikrokapsel.
2 zeigt ein Mikroskopbild einer gemäß Beispiel 11 der vorliegenden Erfindung erhaltenen Mikrokapsel.
3 zeigt ein Mikroskopbild einer gemäß Beispiel 8 der vorliegenden Erfindung erhaltenen Mikrokapsel.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von mindestens einen Wirkstoff enthaltenden Mikrokapseln, das die Aufbringung einer mindestens einen Wirkstoff enthaltenden Ethylcellulose-Membran und, gegebenenfalls, mindestens einen Membranzusatzstoff auf einen Kern mit Abmessungen in einem Bereich von 50 bis 1200 μm umfasst, wobei genannte Aufbringung durch das Verfahren der Koazervierung mittels Phasentrennung ausgeführt wird.
Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Mikrokapseln sind durch die Verteilung des/der Wirkstoff(e) und, gegebenenfalls, des/der Membranzusatzstoff(e) in der Polymermembran in der Form von festen Partikeln gekennzeichnet.
Mikroverkapselung mittels Phasentrennung ist ein an sich bekanntes Verfahren. Die vorliegende Erfindung ist durch die Tatsache gekennzeichnet, dass die Koazervierungslösung zusätzlich zu den üblichen Membranmitteln auch darin suspendierte Wirkstoffpartikel enthält, die nach der Koazervierung in die Beschichtungsmembran der Kerne eingebaut sind.
Genauer gesagt umfasst das erfindungsgemäße Verfahren die folgenden Schritte:

(a) Bilden einer Ethylcellulose-Lösung in einem wässrigen oder einem organischen Lösungsmittel;
(b) Suspendieren der Kerne, der Wirkstoffpartikel und, gegebenenfalls, beliebiger Membranzusatzstoffe in der in (a) erhaltenen Lösung;
(c) Verursachen einer Koazervierung von Ethylcellulose in der in (b) erhaltenen Suspension mittels Phasentrennung, um so Kerne zu erhalten, die mit einer den Wirkstoff enthaltenden Polymermembran beschichtet sind,
(d) gegebenenfalls, Unterziehen der Mikrokapseln einer Härtungsbehandlung der Membran,
(e) vorzugsweise Waschen und Rückgewinnung der dadurch erhaltenen Mikrokapseln.

In Schritt (a) muss das zur Bildung der Lösung verwendete Lösungsmittel oder die Lösungsmittelmischung in der Lage sein, das Polymer zu lösen, nicht aber den Wirkstoff und die Membranzusatzstoffe, die dispergiert in der Form von festen Partikeln in der Suspension verbleiben.
Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel zur Verwendung in Schritt a) ist Cyclohexan.
In Schritt (b) werden die Kerne, der Wirkstoff und jeglicher Membranzusatzstoff zu der Polymerlösung unter Rühren gegeben; die Reihenfolge, in der die verschiedenen Bestandteile zugegeben werden, ist nicht bestimmend.
Schritt a) und Schritt b) können auch als ein einziger Schritt ausgeführt werden, das heißt durch Zugabe des Polymers, der Kerne, des Wirkstoffes und jeglichem Membranzusatzstoff zum Lösungsmittel unter Rühren.
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist mit dem Begriff "Wirkstoff" jeglicher Wirkstoff mit biologischer Aktivität gemeint, insbesondere Arzneimittel, und es sind auch Mischungen aus zwei oder mehreren von diesen eingeschlossen. Nicht einschränkende Beispiele für Arzneimittel, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind: bronchienerweiternde Mittel, Stimulanzien für das ZNS, Antidepressiva, Antiphlogistika, Antispastika und Mittel gegen Geschwüre.
Die Membranzusatzstoffe weisen Löslichkeitseigenschaften im Gegensatz zu denen der Membran auf: Im Falle von wasserlöslichen Membranen werden in Wasser unlösliche Zusatzstoffe verwendet; im Falle von in Wasser unlöslichen Membranen werden wasserlösliche Zusatzstoffe verwendet. Beispiele für bevorzugte wasserlösliche Zusatzstoffe sind Lactose, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Quellmittel wie z. B. Carboxymethylamid, Croscarmellose, Crospovidon, vorgelatinisierte Stärke. Andere Beispiele können pH-Wert-Modifizierungsmittel wie zum Beispiel Dinatriumhydrogenphosphat, Zitronensäure, Weinsäure, Fumarsäure, Kaliumhydrogenphosphat sein; sobald diese mit dem Auflösungsmittel in Kontakt kommen, erzeugen sie einen pH-Wert (im Bereich von 1 bis 9, mehr bevorzugt von 2 bis 7,5). Unter den in Wasser unlöslichen Zusatzstoffen können Calcium- und Magnesiumsalze wie z. B. Calciumhydrogenphosphat, Calciumsulfat, Bariumsulfat, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat und Silikate genannt werden.
In Schritt (c) kann die Phasentrennung mittels verschiedener Techniken, die an sich bekannt sind, stattfinden, wie z. B. Variation der Temperatur oder des pH-Werts oder durch Zugabe von Substanzen, wobei genannte Phasentrennung induzierende Mittel die Lösungsgleichgewichtseigenschaften des gelösten Beschichtungspolymers modifizieren und so seine Unlöslichkeit verursachen. Die zur Phasentrennung verwendete Technik variiert in Abhängigkeit vom Lösungsmittel, in dem die Mikroverkapselung ausgeführt wird.
Genauer gesagt wird, wenn die Mikroverkapselung in einem organischen Lösungsmittel ausgeführt wird, der Wirkstoff, der vorher zusammen mit den Kernen und mit beliebigen Membranzusatzstoffen dispergiert wurde, einem Abkühlen unterzogen. Während der Abkühlphase bleibt durch die Wirkung der Trennung des Polymers der Wirkstoff in der Form von festen Partikeln in der gelierende Lage des Polymers zusammen mit beliebigen Zusatzstoffen, die mit ihm zu einer Mischung gegeben wurden, eingebaut.
Im Falle einer Mikroverkapselung in einer wässrigen Umgebung werden, nachdem das Polymer auf geeignete Weise gelöst wurde, zum Beispiel CAP in einem Phosphatpuffer, die Kernen dispergiert und der Wirkstoff wird unter Rühren mit einer konstanten Geschwindigkeit zugegeben. In diesem Fall wird die Phasentrennung mittels Variationen des pH-Werts und/oder der Temperatur oder durch Zugabe von Phasentrennung induzierenden Mitteln zu den Lösungen erhalten. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Phasentrennung ausgeführt, indem allmählich ein Phasentrennung induzierendes Mittel, z. B. eine gesättigte Natriumsulfatlösung, zugegeben wird, wobei das Auftreten einer sich trennenden und viskos werdenden Lösung ein Hinweis darauf ist, dass sich das Polymer abgetrennt hat.
Im optionalen Schritt (d) werden die Mikrokapseln einer Härtungsbehandlung der Membran unterzogen; diese Behandlungen sind an sich bekannt und werden zum Beispiel im Falle der Mikroverkapselung in einer wässrigen Umgebung durch Zugabe von Zitronensäure, im Falle der Verkapselung in einer organischen Umgebung jedoch durch Kühlen auf Raumtemperatur erzeugt.
Die Mengen an Polymer, seine Art und beliebige, zugeführte Zusatzstoffe tragen zu einer regulierenden Freisetzung des Wirkstoffs bei und ermöglichen eine Modulierung des Grads an Geschmacksmaskierung und/oder modifizierter Freisetzung.
In Schritt (e) werden die Mikrokapseln vorzugsweise gewaschen, um jegliche überschüssigen Reste an Reagenz zu entfernen, und nach geeignetem Dekantieren werden sie zum Beispiel durch Filtration gewonnen und dann getrocknet.
Falls erforderlich, können eine oder mehrere weitere Schutzbeschichtungsschichten auf die erfindungsgemäßen Mikrokapseln aufgebracht werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch neue Mikrokapseln, die durch das oben beschriebene Verfahren erhalten werden können. Die erfindungsgemäßen Mikrokapseln umfassen Kerne, die mit einer Polymermembran beschichtet sind, in der ein Wirkstoff und, gegebenenfalls, Membranzusatzstoffe in der Form von festen Partikeln dispergiert sind.
Der Kern macht vorzugsweise 50–95%, oder mehr bevorzugt 60–70 Gew.-% der Mikrokapsel aus. Er hat eine Abmessung im Bereich von 50 bis 1200 μm, vorzugsweise von 100 bis 500 μm.
Die Hauptfunktion des Kerns ist die Bereitstellung eines gleichmäßigen und reproduzierbaren Substrats, das für eine Mikroverkapselung geeignet ist; jeglicher Kern, der die vorgenannten Anforderungen bezüglich der Abmessung erfüllt, kann in der vorliegenden Erfindung verwendet werden (zum Beispiel Mikrogranulate, Granulate, Wirkstoffpartikel, usw.); bevorzugte Kerne sind Zuckerkügelchen (Non-Pareil Seeds), die aufgrund ihrer im Wesentlichen regelmäßigen kugelförmigen Form eine gleichmäßige Verkapselung mit dem Beschichtungspolymer ermöglichen.
Der Kern besteht im Wesentlichen aus inerten Hilfsstoffen, die auch miteinander vermischt sein können, zum Beispiel Saccharose, Lactose, mikrokristalline Cellulose, Stärke, Talkum, Gummi arabicum, Glycerin-monostearat, Glycerin-behenat, usw. Die Kerne haben vorzugsweise keinen Wirkstoff; nichtsdestotrotz ist es in einigen Fällen auch möglich, Kerne zu verwenden, in denen ein Wirkstoff dispergiert ist; dies ist zum Beispiel von Nutzen, wenn man mit hohen Mengen an wirksamem Bestandteil beladen und/oder eine modulierte Freisetzung über einen längeren Zeitraum erreichen möchte; in diesen Fällen wird die Mikrokapsel den Wirkstoff nicht nur in der Wand der Beschichtung sondern auch innerhalb des Kern enthalten.
Das Polymer, aus dem die Beschichtungsmembran besteht, macht im Allgemeinen 2 bis 40 Gew.-% der Mikrokapsel aus, vorzugsweise von 2 bis 20 Gew.-%.
Die in der Membran enthaltenen Wirkstoffpartikel haben einen kleineren mittleren Durchmesser als der Durchmesser des Kerns und werden in der die Mikrokapsel beschichtenden Polymermembran in der Form von festen Partikeln dispergiert.
Die Wirkstoffpartikel haben vorzugsweise Abmessungen im Bereich von 0,1 bis 80 μm, mehr bevorzugt von 1 bis 30 μm; der Wirkstoff ist in den Mikrokapseln in einem Anteil pro Gewicht enthalten, der vorzugsweise in einem Bereich von 0,1 bis 40 Gew.-%, mehr bevorzugt von 0,2 bis 21 Gew.-% der Mikrokapsel liegt.
Die vorliegenden Erfinder haben überraschenderweise gefunden, dass das erfindungsgemäße Koazervierungsverfahren ermöglicht, Mikrokapseln zu erhalten, die eine unterschiedliche Verteilung des wirksamen Bestandteils in der Membranschicht in Abhängigkeit von der Art des verwendeten Polymers aufweisen. Darüber hinaus haben die vorliegenden Erfinder überraschenderweise gefunden, dass es durch das Modulieren der Art und Menge an im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Polymer möglich ist, Mikrokapseln zu erhalten, in denen der Geschmack des wirksamen Bestandteils maskiert ist und/oder seine Freisetzung modifiziert ist, ohne dass weitere Beschichtungslagen erforderlich sind.
Im Falle der Mikroverkapselung mit einem wasserlöslichen Polymer sind die durch das erfindungsgemäße Verfahren erhaltenen Mikrokapseln dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstoffpartikel vorwiegend auf der Grenzfläche zwischen dem Polymer und dem Kern abgelagert werden. Tatsächlich sind in diesem Fall, wie in 1 (Vergleichsbeispiel 3) zu sehen ist, die Partikel des wirksamen Bestandteils innerhalb der Polymerwand mit einer Konzentration verteilt, die vom Kern in Richtung zum distalen Ende der Membran fortschreitend abnimmt und auf dem Niveau der äußeren Oberfläche annähernd Null wird.
Diese Art von Mikrokapseln haben den Vorteil, dass sie für den Erhalt einer geschmacksmaskierenden Wirkung, aufgrund der Abwesenheit von wirksamen Bestandteil im distalen Teil der Membran, und eine modifizierte Freisetzung verwendet werden können, ohne dass weitere Schutzschichten erforderlich sind. Die modifizierte Freisetzung, insbesondere die verzögerter Freisetzung, die mit den in der vorliegenden Erfindung verwendeten Polymeren erreicht wird, hängt von der Menge und Art und vom Polymer ab. Die gleichen Polymere sind auch bei Anwendungen für die Geschmacksmaskierung wirksam.
Es ist auch wichtig zu betonen, dass die vorgenannte Trennung des Arzneimittels innerhalb der Membran die Homogenität der Verteilung des Arzneimittels auf den Kernen nicht beeinflusst; tatsächlich bleibt der Anteil an Abscheidung von Wirkstoff auf jeder Oberflächeneinheit des Kern im Wesentlichen in der gesamten, der Mikroverkapselung unterzogenen Charge konstant, was so die notwendige Gleichmäßigkeit der Dosierung auf der Oberfläche der Kerne garantiert.
Wenn die Mikroverkapselung unter Verwendung eines wasserunlöslichen Polymers ausgeführt wird, werden Mikrokapseln erhalten, in denen die Partikel an wirksamen Bestandteil homogen innerhalb der Beschichtungsmembran dispergiert sind (2 und 3).
Wie in den Beispielen unten gezeigt, ist es in diesem Fall möglich, Mikrokapseln mit einer modifizierten Freisetzung und/oder Geschmacksmaskierung zu erhalten. Sowohl die Menge an Polymeren als auch die Anwesenheit von Zusatzstoffen beeinflusst die Auflösungsgeschwindigkeit des wirksamen Bestandteils und führt so zu der gewünschten modifizierten Freisetzung und/oder Geschmacksmaskierung.
Neben dem Arzneimittel und dem Beschichtungspolymer kann die Membran auch Membranzusatzstoffe enthalten, die für die Modulierung der Eigenschaften, zum Beispiel der Permeabilität, der mechanischen Widerstandsfähigkeit, der Verformbarkeit oder zur Korrektur von organoleptischen Aspekten (Farbe, Geruch, Geschmack) von Nutzen sind. Die Membranzusatzstoffe weisen Löslichkeitseigenschaften im Gegensatz zu denen der Membran auf: Im Falle von wasserlöslichen Membranen werden in Wasser unlösliche Zusatzstoffe verwendet; im Falle von in Wasser unlöslichen Membranen werden wasserlösliche Zusatzstoffe verwendet. Beispiele für wasserlösliche Zusatzstoffe sind Lactose, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Quellmittel wie z. B. Carboxymethylamid, Croscarmellose, Crospovidon, vorgelatinisierte Stärke. Andere Beispiele können pH-Wert-Modifizierungsmittel wie zum Beispiel Dinatriumhydrogenphosphat, Zitronensäure, Weinsäure, Fumarsäure, Kaliumhydrogenphosphat sein; sobald diese mit dem Lösungsmittel in Kontakt kommen, erzeugen sie einen pH-Wert (im Bereich von 1 bis 9, mehr bevorzugt von 2 bis 7,5). Unter den in Wasser unlöslichen Zusatzstoffen können Calcium- und Magnesiumsalze wie z. B. Calciumhydrogenphosphat, Calciumsulfat, Bariumsulfat, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat und Silikate genannt werden.
Einige der oben genannten Zusatzstoffe, zum Beispiel Polyvinylpyrrolidon können sich ebenfalls auf die Auflösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs auswirken.
Die Membranzusatzstoffe haben einen kleineren mittleren Durchmesser als der Durchmesser der Kerne, vorzugsweise in einem Bereich von 0,1 bis 60 μm, mehr bevorzugt von 7 bis 30 μm, und stellen vorzugsweise von 2 bis 20 Gew.-%, mehr bevorzugt von 3 bis 10 Gew.-% der Mikrokapsel der.
Es kann eine weitere Beschichtung ausgeführt werden, um die Freisetzung des Wirkstoffs weiter zu modulieren. Das für die Beschichtungsschichten verwendete Material und das Verfahren für ihre Aufbringung sind Fachleuten auf dem Gebiet wohlbekannt.
Mit der vorliegenden Erfindung wurde so das Aufbringen von reproduzierbaren Mengen an Wirkstoff auf der Oberfläche von Arzneimittelkernen unter Verwendung eines einfach herzustellenden Verfahrens erreicht; dieses Verfahren erwies sich als zuverlässig, auch wenn das einzubauende Arzneimittel in geringen Dosen vorliegt; darüber hinaus können Mikrokapseln erhalten werden, bei denen der Geschmack des wirksamen Bestandteils maskiert wurde und/oder seine Freisetzung modifiziert wurde, ohne das eine Aufbringung von weiteren Beschichtungsschichten erforderlich war.
Die vorliegende Erfindung wird nun mittels der folgenden Beispiele erläutert.
EXPERIMENTELLER TEIL
Beispiel 1
Ethylcellulose (10 Teile) und Polyethylen (20 g) in Cyclohexan (1000 Teile) werden bei 80°C gelöst und darin werden die MCC-Kerne (Celphere FMC) (184 Teile) dispergiert. Unter Rühren wird gemahlenes Koffein (D 4.3 = 25 μm) (4 Teile) und Polyvinylpyrrolidon (2 Teile) zugegeben. Wiederum unter Rühren wird langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Die erhaltenen Mikrokapseln werden mittels Dekantieren abgetrennt, filtriert und getrocknet.
Beispiel 2
Ethylcellulose (12 Teile) und Polyethylen (20 g) in Cyclohexan (1000 Teile) werden bei 80°C gelöst und darin werden die MCC-Kerne (Cellets PHARMATRANS) (172 Teile) dispergiert; unter Rühren werden Metoclopramid Hydrochlorid (D 4.3 = 30 μm) (12 Teile) und Mannit (4 Teile) zugegeben. Wiederum unter Rühren wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Die erhaltenen Mikrokapseln werden abgetrennt, filtriert und getrocknet.
Beispiel 3 (Vergleichsbeispiel)
Celluloseacetatphthalat (CAP) (140 Teile) wird in Wasser (6000 Teile), das eine aus Natrium- und/oder Kaliumphosphaten bestehende Pufferlösung enthält, gelöst und es wird ein pH-Wert im Bereich von 6,0 bis 6,5 mit einer Ionenstärke von 0,5 geschaffen.
Die Kerne, 700 Teile, bestehend aus Granulat oder Pellets, die auf unlöslichen anorganischen Salzen und Bindemitteln wie z. B. Triglyceride von organischen Fettsäuren basieren und durch Granulieren erhalten werden, werden gelöst; dazu wird unter Rühren Ibuprofen (160 Teile) in Abmessungen im Bereich von 10 bis 30 μm gegeben.
Das Phasentrennung induzierende Mittel, bestehend aus einer 20%igen Lösung aus Natriumsulfat, wird zugegeben, um die Phasentrennung des CAP zu unterstützen; dann wird eine Zitronensäurelösung zugegeben, um die Härtung der Membran zu verursachen. Die erhaltenen Mikrokapseln werden mittels Filtrieren abgetrennt und getrocknet.
Die erhaltenen Mikrokapseln zeigen bei Analyse mit einem Elektronenmikroskop (1) eine Partikelverteilung des wirksamen Bestandteils innerhalb der Polymermembran in der Form von festen Partikeln, die vorwiegen an der Grenzfläche zwischen dem Polymer und dem Kern verteilt sind.
Beispiel 4
Ethylcellulose 100STD p (30 g) und Polyethylen (60 g) werden in Cyclohexan (3000 g) bei hoher Temperatur gelöst und darin werden die inerten Kerne (273 g) (Größe 350 μm) dispergiert; unter Rühren wird wasserfreies, mikronisiertes Theophyllin (60 g) zugegeben. Wiederum unter Rühren wird langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Die erhaltenen Mikrokapseln werden mittels Dekantieren abgetrennt, gewaschen, filtriert und getrocknet.
An den so erhaltenen Mikrokapseln wird ein Auflösungstest ausgeführt, wobei sie mit wasserfreiem Theophyllin in kristalliner Form verglichen werden.

//// Auflösung % bei pH 6,8

Versuch (mg wirksamer Bestandteil /g Mikrokapsel) 5 min 15 min 30 min 60 min

160 mg/g 18 41 60 83

wasserfreies Theophyllin 160 mg 65 100 // //
Die im Auflösungstest erhaltenen Ergebnisse zeigen, dass mit der Mikroverkapselung eine modifizierte Freisetzung erhalten wird. Der Auflösungstest wurde gemäß USP 26 durchgeführt.
Beispiel 5
Ethylcellulose 100STD p (30 g) und Polyethylen (60 g) werden in Cyclohexan (3000 g) bei hoher Temperatur gelöst und darin werden die inerten Kerne (273 g) (Größe 500 μm) dispergiert; unter Rühren wird wasserfreies, mikronisiertes Theophyllin (60 g) zugegeben.
Wiederum unter Rühren wird langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Die erhaltenen Mikrokapseln werden mittels Dekantieren abgetrennt, gewaschen, filtriert und getrocknet.
Beispiel 6
Ethylcellulose 100STD p (8 g) und Polyethylen (20 g) werden in Cyclohexan (1000 g) bei hoher Temperatur gelöst und darin werden die inerten Kerne (92 g) (Größe 200 μm) dispergiert; unter Rühren werden wasserfreies, mikronisiertes Theophyllin (17 g) und Polyvinylpyrrolidon CL (3 g) zugegeben. Wiederum unter Rühren wird langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Die erhaltenen Mikrokapseln werden mittels Dekantieren abgetrennt, gewaschen, filtriert und getrocknet.
Beispiel 7

An den in Beispielen 5 und 6 erhaltenen Mikrokapseln wird ein Auflösungstest gemäß dem vorher für Beispiel 4 beschriebenen Verfahren durchgeführt.

Beispiel	////	Auflösung % bei pH 6,8
Beispiel	Versuch	5 min	15 min	30 min	60 min
6	159 mg/g	18	37	55	75
	Versuch	10 min	20 min	30 min	60 min
7	142 mg/g	28	64	84	94
	wasserfreies Theophyllin 160 mg	100	//	//	//

Der Auflösungstest zeigt, dass es durch die Einführung eines Zusatzstoffes (Bsp. 7) möglich ist, die Freisetzung weiter zu modifizieren.
Beispiel 8
Ethylcellulose 100STD p (22 g) und Polyethylen (60 g) werden in Cyclohexan (3000 g) bei hoher Temperatur gelöst und darin werden die inerten Kerne (273 g) (Größe 350 μm) dispergiert; unter Rühren wird Koffein (60 g) zugegeben. Wiederum unter Rühren wird langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Die erhaltenen Mikrokapseln werden mittels Dekantieren abgetrennt, gewaschen, filtriert und getrocknet.
Die erhaltenen Mikrokapseln zeigen bei Analyse mit einem Elektronenmikroskop (3) eine Partikelverteilung des wirksamen Bestandteils innerhalb der Polymermembran in der Form von festen Partikeln, die vorwiegen an der Grenzfläche zwischen dem Polymer und dem Kern verteilt sind. An den so erhaltenen Mikrokapseln wird ein Auflösungstest unter Vergleichen mit Koffeinrohmaterial durchgeführt, wobei gezeigt wird, dass eine modifizierte Freisetzung erhalten wurde.

//// Auflösung % bei pH 1,2

Versuch 60 min 120 min 240 min 480 min

169 mg/g 47 57 68 71

Koffein 170 mg 100
Der Auflösungstest wurde gemäß USP 26 durchgeführt.
Beispiel 9
Ethylcellulose 100STD p (8 g) und Polyethylen (20 g) werden in Cyclohexan (1000 g) bei hoher Temperatur gelöst und darin werden die inerten Kerne (92 g) (Größe 100 μm) dispergiert; unter Rühren werden Omeprazol (17 g) und Polyvinylpyrrolidon CL (3 g) zugegeben. Wiederum unter Rühren wird langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Die erhaltenen Mikrokapseln werden mittels Dekantieren abgetrennt, gewaschen, filtriert und getrocknet.
Beispiel 10
An den in Beispiel 9 erhaltenen Mikrokapseln wird ein Auflösungstest durchgeführt, der den Einfluss der Partikelgröße des inerten Kerns auf die modifizierte Freisetzung zeigt.

Auflösung % bei pH 6,8

Beispiel Versuch 30 min 60 min 120 min 240 min

9 190 mg/g 13 20 27,5 38
Der Auflösungstest wurde gemäß USP 26 durchgeführt.
Beispiel 11
Ethylcellulose 100STD p (5 g) und Polyethylen (20 g) werden in Cyclohexan (1000 g) bei hoher Temperatur gelöst und darin werden die inerten Kerne (77 g) (Größe 200 μm) dispergiert; unter Rühren werden Fluoxetin (6 g) und Polyvinylpyrrolidon CL (3 g) zugegeben.
Wiederum unter Rühren wird langsam auf Raumtemperatur abgekühlt. Die erhaltenen Mikrokapseln werden mittels Dekantieren abgetrennt, gewaschen, filtriert und getrocknet.
Die erhaltenen Mikrokapseln zeigen bei Analyse mit einem Elektronenmikroskop (2) eine homogene Partikelverteilung des wirksamen Bestandteils innerhalb der Polymermembran in der Form von festen Partikeln.
An den so erhaltenen Mikrokapseln wird ein Auflösungstest durchgeführt, wobei mit dem Fluoxetin-Rohmaterial verglichen wird.
Die sehr geringe Menge d, die nach 5 min gelöst ist, deutet auf das Erreichen eines geschmacksmaskierenden Effekts aufgrund des Beschichtungspolymers hin.

Auflösung % bei pH 6,8

Beispiel Versuch 5 min 10 min 20 min 30 min 60 min

11 67 mg/g 2 76 85 90 95

Fluoxetin 60 mg 55 75 100
Der Auflösungstest wurde gemäß USP 26 durchgeführt.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, enthaltend mindestens einen Wirkstoff, umfassend die Aufbringung einer Ethylcellulose-Membran, enthaltend mindestens einen Wirkstoff und, gegebenenfalls, mindestens einen Membranzusatzstoff auf einen Kern mit Abmessungen in einem Bereich von 50 bis 1200 μm, wobei genannte Aufbringung durch das Verfahren der Koazervierung mittels Phasentrennung ausgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, umfassend die folgenden Schritte: (a) Bilden einer Lösung des Ethylcellulose-Polymers in einem wässrigen oder in organischem Lösungsmittel; (b) Suspendieren der Kerne, der Partikel des Wirkstoffs, und gegebenenfalls, eines beliebigen Membranzusatzstoffes in der in (a) erhaltenen Lösung; (c) Verursachen einer Koazervierung des Ethylcellulose-Polymers in der in (b) erhaltenen Suspension mittels Phasentrennung, (d) gegebenenfalls, Unterziehen der Mikrokapseln einer Härtungsbehandlung der Membran, (e) Rückgewinnung der dadurch erhaltenen Mikrokapseln.
Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei Schritt a) und b) als ein einziger Schritt ausgeführt werden.
Verfahren gemäß Anspruch 2 oder 3, wobei das in Schritt a) verwendete Lösungsmittel Cyclohexan ist.
Verfahren gemäß den Ansprüchen 2 bis 4, wobei der in Schritt b) zugegebene Zusatzstoff ausgewählt wird aus Lactose, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Quellmitteln wie z. B. Natrium-Carboxymethylamid, Croscarmellose, Crospovidon, vorgelatinisierter Stärke und pH-Wert-Modifizierungsmitteln.
Verfahren gemäß den Ansprüchen 2 bis 5, wobei in Schritt c) die Phasentrennung durch Variieren der Temperatur stattfindet.