DE69932576T2 - Enterisch überzogene Formulierung eines Benzimidazolderivates und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Enterisch überzogene Formulierung eines Benzimidazolderivates und Verfahren zu deren Herstellung Download PDF

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine enterisch überzogene Formulierung eines Benzimidazolderivats und ein Verfahren zu deren Herstellung. Spezieller betrifft die vorliegende Erfindung die enterisch überzogene Formulierung eines Benzimidazolderivats, die einen Kern und einen Film aus einem enterischen Überzugsmittel auf dessen Oberfläche umfasst, wobei der Kern einen Komplex aus dem Benzimidazolderivat und einem Ionenaustauscherharz enthält und worin das enterische Überzugsmittel Hydroxypropylmethylcellulosephthalat HP-50 ist, und ein Verfahren zu dessen Herstellung.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Benzimidazolderivate weisen die Grundstruktur der folgenden Formel 1 auf: Formel 1
    Figure 00010001
  • Repräsentative Beispiele der Benzimidazolderivate sind Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol, Timoprazol und Picoprazol, etc., wobei viele Arten weiterer Verbindungen existieren. Unter den oben beschriebenen Verbindungen hat Omeprazol (5-Methoxy-2[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol) die Struktur wie durch folgende Formel 2 dargestellt: Formel 2
    Figure 00020001
  • Pantoprazol (5-Difluormethoxy-2[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyljsulfinyl]-1H-benzimidazol) hat die Struktur wie durch folgende Formel 3 dargestellt: Formel 3
    Figure 00020002
  • Lansoprazol (2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol hat die Struktur wie durch folgende Formel 4 dargestellt: Formel 4
    Figure 00020003
  • Timoprazol (2-[[(2-Pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol) hat die Struktur wie durch folgende Formel 5 dargestellt: Formel 5
    Figure 00030001
  • Picoprazol (5-Ethoxycarbonyl-6-methyl-2[[(3-methyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol) hat die Struktur wie durch folgende Formel 6 dargestellt: Formel 6
    Figure 00030002
  • Unter den oben beschriebenen Benzimidazolderivaten unterdrückt insbesondere Omeprazol deutlich die Sekretion der Magensäure und ist somit klinisch für die Behandlung von Magengeschwüren und Zwölffingerdarmgeschwüren sehr nützlich. Jedoch ist es unter sauren oder neutralen Bedingungen äußerst instabil und ist daher in seiner Formulierung stark eingeschränkt.
  • Insbesondere weist Omeprazol unter sauren Bedingungen bei einem pH von 4 oder weniger eine Halbwertzeit von weniger als 10 Minuten auf. Außerdem ist das durch die Zersetzung gebildete Produkt ebenso sauer, wodurch unter sauren Bedingungen die Zersetzung von Omeprazol im Laufe der Zeit deutlich beschleunigt wird. Im Gegensatz dazu wird bei neutralen Bedingungen bei einem pH von etwa 7,0 die Halbwertzeit von Omeprazol auf etwa 14 Stunden verlängert. Bei steigendem pH wird die Halbwertzeit länger. Es wurde berichtet, dass seine Halbwertzeit bei einem pH von 11 etwa 300 Tage beträgt (Pilbrant und Cederberg, Scand. J. Gastroenterology, 1985, 20 (Anh. 108), S. 113–120). Die Zersetzung des Omeprazols ist als sauer katalysierte Umwandlungsreaktion bekannt (G. Rackur et al., Biochem, Biophys, Res. Commun. 1985; 128(1), S. 466–484).
  • Dementsprechend wird bei einer oral zu verabreichenden Formulierung eines Benzimidazolderivats das Benzimidazolderivat nicht dem sauren Magensaft ausgesetzt, damit es nicht im Magen zersetzt wird und den Darm erreicht. Insbesondere muss im Fall des Omeprazols ein alkalischer Inhaltsstoff als Stabilisierungsmittel in einem Kern, der das Omeprazol enthält, enthalten sein, um seine Lagerstabilität zu verbessern. Daher offenbart die Literatur [Pilbrant and Cederberg, Scand. J. Gastroenterology, 1985, 20 (Anh. 108), S. 113–120] eine enterisch überzogene Omeprazolformulierung, dessen Kern den alkalischen Inhaltsstoff enthält und der mit einem enterischen Überzugsmittel beschichtet ist. Nachdem jedoch ein herkömmliches Überzugsmittel im hohen Maße durch saure Gruppen substituiert wird, um die Säurestabilität eines aktiven Inhaltsstoffes zu verbessern, kann dies unerwünschte Effekte auf die Stabilität des Benzimidazolderivats haben. Außerdem kann der enterische Überzugsfilm der Formulierung durch den alkalischen Inhaltsstoff als Stabilisierungsmittel beschädigt werden, wodurch sich das Problem ergibt, dass die Lagerstabilität der Formulierung auf lange Sicht unbefriedigend ist.
  • Verschiedene Versuche wurden unternommen, um die bei der Formulierung eines Benzimidazolderivats aus seiner Instabilität entstehenden Probleme zu lösen. Zum Beispiel offenbart die koreanische Patentveröffentlichung Nr. 91-4579 ein Verfahren zur Herstellung einer enterisch überzogenen Omeprazolformulierung unter Verwendung eines anorganischen Alkalisierungsmittels als Stabilisierungsmittel des Omeprazols. Das oben beschriebene Verfahren umfasst die Stufen des Formens eines Kerns, welcher Omeprazol und das anorganische Alkalisierungsmittel enthält, das Formen eines wasserlöslichen inneren Films auf der Oberfläche des Kerns und das anschließende Formen eines enterischen Überzugsfilms auf der Oberfläche des inneren Films. Dieses Verfahren ist jedoch sehr kompliziert, da es Überzugsprozesse mit zwei Stufen umfasst. Bildet sich außerdem der wasserlösliche innere Film nicht oder unvollständig, wechselwirkt der enterische Überzugsfilm mit dem alkalischen Kern, was die Lagerstabilität deutlich verschlechtert.
  • Um die oben genannten Probleme zu lösen, haben die Erfinder wiederholt intensive Studien zur Verbesserung der Stabilität eines Benzimidazolderivats ohne Verwendung eines Alkalisierungsmittels durchgeführt. Als Ergebnis haben die Erfinder einen Komplex aus Omeprazol und einem Ionenaustauscherharz entwickelt, welcher zu verschiedenen Dosierungsformulierungen geformt werden kann (das koreanische Patent Nr. 135736, 16. Januar 1998). Der Komplex weist den Vorteil auf, dass er im Vergleich mit Omeprazol oder dessen Salzen eine deutlich bessere Stabilität aufweist. In der Patentbeschreibung wurde bereits geschrieben, dass ein enterischer Überzugsfilm direkt auf der Oberfläche des Komplexes geformt werden kann, ohne einen wasserlöslichen inneren Film zu formen. Wird der wasserlösliche innere Film jedoch nicht auf dessen Oberfläche geformt, weist der Komplex weiterhin dahingehend Probleme auf, dass seine Lagerstabilität nicht ausreichend ist, da eine saure Gruppe des enterischen Überzugsmittels unerwünschte Effekte auf den Komplex hat.
  • Rhee et al., Yakhak Hoeji, 1994, 38(3), S. 250–264 offenbart eine enterisch überzogene Tablette, welche einen Omeprazolkomplex mit Colestyramin in einem Kern umfasst, wobei der Kern mit Hydroxypropylmethylcellulosephthalat HP-55 beschichtet ist.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Zur Lösung der im oben erwähnten Stand der Technik auftretenden Probleme, ist dementsprechend eine erfindungsgemäße Aufgabe, eine enterisch überzogene Formulierung eines Benzimidazolderivats bereitzustellen, welches ohne einen wasserlöslichen inneren Film nicht nur eine ausgezeichnete Säurestabilität und Lagerstabilität aufweist, sondern ebenso an den Absorptionsstellen schnell zersetzt und gelöst wird.
  • Eine weitere erfindungsgemäße Aufgabe ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur einfachen Herstellung einer enterisch überzogenen Formulierung aus einem Benzimidazolderivat, welches ausgezeichnete Säurestabilität und Lagerstabilität aufweist, wobei die Stufe des Formens eines wasserlöslichen inneren Films auf der Oberfläche eines Kerns ausgelassen wird.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine enterisch überzogene Formulierung eines Benzimidazolderivats bereit, die einen Kern und einen Film aus einem enterischen Überzugsmittel auf dessen Oberfläche umfasst, wobei der Kern einen Komplex aus dem Benzimidazolderivat und einem Ionenaustauscherharz enthält und das enterische Überzugsmittel einen definierten Substitutionsgrad durch eine saure Gruppe aufweist.
  • Das Benzimidazolderivat umfasst, ist aber nicht beschränkt auf Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Timoprazol, oder Picoprazol. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Ionenaustauscherharz ein Anionenaustauscherharz und in einer stärker bevorzugten Ausführungsform ein Cholestyraminharz oder Dowex-Harz.
  • Das enterische Überzugsmittel ist Hydroxypropylmethylcellulosephthalat HP-50.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ebenso ein Verfahren zur Herstellung einer enterisch überzogenen Formulierung eines Benzimidazolderivats bereit, das die Stufe des Überziehens eines Kerns, der einen Komplex aus einem Benzimidazolderivat und einem Ionenaustauscherharz enthält, mit einem enterischen Überzugsmittel, umfasst, wie hierin definiert.
  • BESTE AUSFÜHRUNGSFORM DER ERFINDUNG
  • Im Folgenden wird die vorliegende Erfindung genauer beschrieben. Erfindungsgemäß wird ein Komplex aus einem Benzimidazolderivat und einem Ionenaustauscherharz anstelle des Benzimidazolderivats oder eines Salzes davon verwendet. Der Komplex wird durch Lösen des Benzimidazolderivats in einer wässrigen alkalischen Lösung und anschließendes Zugeben eines separat aktivierten Ionenaustauscherharzes hergestellt, um ionische Bindungen zwischen dem Benzimidazol derivat und dem Ionenaustauscherharz zu formen, wie in dem koreanischen Patent Nr. 135736 offenbart.
  • Als Ionenaustauscherharz kann entweder ein Kationen- oder ein Anionenaustauscherharz verwendet werden. Da jedoch bei Verwendung des Kationenaustauscherharzes die Reaktion unter sauren Bedingungen durchgeführt werden muss, um das Benzimidazolderivat mit dem Kationenaustauscherharz zu verbinden, zerfällt möglicherweise das Benzimidazolderivat, wodurch die Reaktionsausbeute verringert wird. Daher wird bevorzugt ein Anionenaustauscherharz verwendet und noch stärker bevorzugt Cholestyraminharz oder Dowex-Harz, wie Cholestyramin (Duolite® AP-143), Dowex 1 × 2-400, Dowex 1 × 4-400, Dowex 1 × 8-400 oder Dowex 1 × 8-50. Wird zum Beispiel Cholestyraminharz verwendet, hat der Komplex aus dem Benzimidazolderivat und dem Cholestyraminharz die durch folgende Formel 7 dargestellte Struktur: Formel 7
    Figure 00070001
  • Herkömmlicherweise wird auf dem pharmazeutischen Gebiet eine Verbindung mit einem Substitutionsgrad durch saure Gruppen von 30% oder mehr als ein enterisches Überzugsmittel verwendet, um die Säurestabilität eines aktiven Inhaltsstoffes zu erhöhen. Zum Beispiel wird unter den Hydroxypropylmethylcellulosephthalaten, HPMCP® HP-55 verwendet, welches einen Substitutionsgrad durch Phthalsäure von etwa 30–35 % aufweist, und unter den Methacrylsäure-/Methacrylsäuremethylestercopolymeren wird Eudragit® L-100 verwendet, welches einen Substitutionsgrad durch Methacrylsäure von 45–50 % aufweist. Jedoch weist die Formulierung zu Beginn eine gute Säurestabilität auf, wenn ein alkalischer Kern mit einem herkömmlichen enterischen Überzugsmittel beschichtet wird, jedoch sinkt allmählich seine Stabilität im Laufe der Zeit.
  • Dementsprechend wird in der vorliegenden Erfindung ein Kern, welcher einen Komplex aus einem Benzimidazolderivat und einem Ionenaustauscherharz enthält, mit einem enterischen Überzugsmittel, welches einen geringen Substitutionsgrad durch saure Gruppen aufweist, auf dessen Oberfläche beschichtet, um eine enterisch überzogene Formulierung eines Benzimidazolderivats herzustellen, nämlich Hydroxypropylmethylcellulosephthalat HPMCP® HP-50, anstelle des herkömmlichen enterischen Überzugsmittels mit einem Substitutionsgrad durch saure Gruppen von 30% oder mehr.
  • In diesem Fall wird der Kern, welcher den Komplex aus dem Benzimidazolderivat und dem Ionenaustauscherharz enthält, direkt mit dem enterischen Überzugsmittel ohne einen wasserlöslichen inneren Film beschichtet, und da das enterische Überzugsmittel den geringen Substitutionsgrad durch saure Gruppen aufweist, kann die Lagerstabilität des Benzimidazolderivats gesichert werden. Darüber hinaus kann die Formulierung einfach durch Weglassen des Schrittes der Bildung eines wasserlöslichen Films hergestellt werden. Während sich das herkömmliche enterische Überzugsmittel bei einem pH von 5,5 oder mehr löst, löst sich das erfindungsgemäße enterische Überzugsmittel mit einem geringen Substitutionsgrad durch saure Gruppen bei einem niedrigen pH-Wert, d.h. bei einem pH von etwa 5,0, und daher kann das Benzimidazolderivat an den Absorptionsstellen schnell zersetzt und aufgelöst werden.
  • BEISPIELE
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele besser verständlich.
  • Beispiele 1–3
  • Eine Zusammensetzung für Tablettenkerne, welche die in der folgenden Tabelle 1 gezeigten Inhaltsstoffe aufweist, wurde einheitlich gemischt. Das Gemisch wurde durch ein direktes Verfahren zur Gewinnung von Tablettenkernen zu Tabletten geformt.
  • Tabelle 1. Zusammensetzung für Tablettenkerne
    Figure 00090001
  • Gemäß einem herkömmlichen Verfahren zum Überziehen von Tabletten wurden die erhaltenen Tablettenkerne in einer Pfanne mit einer Überzugszusammensetzung, die die in der folgenden Tabelle 2 gezeigten Inhaltsstoffe enthält, beschichtet.
  • Tabelle 2. Überzugszusammensetzung
    Figure 00090002
  • Beispiele 4 bis 7
  • Eine Zusammensetzung für Pelletkerne, welche die in der folgenden Tabelle 3 gezeigten Inhaltsstoffe aufweist, wurde einheitlich gemischt. Anschließend wurde eine geeignete Menge an Bindungslösung (Wasser:Ethanol = 7:3) dazugegeben. Durch ein Nassverfahren zum Erhalt von Pelletkernen wurde die Zusammensetzung zu Pellets geformt.
  • Tabelle 3. Zusammensetzung für Pelletkerne
    Figure 00100001
  • Gemäß einem herkömmlichen Verfahren zum Überziehen von Pellets wurden die erhaltenen Pelletkerne in einer Pfanne mit einer die in obiger Tabelle 2 gezeigten Inhaltsstoffe aufweisenden Überzugszusammensetzung beschichtet.
  • Vergleichsbeispiele 1 bis 6
  • Die Verfahren wurden hauptsächlich in derselben Weise wie in den Beispielen 1 bis 6 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass Hydroxypropylmethylcellulosephthalat HP-55 anstelle des Hydroxypropylmethylcellulosephthalat HP-50 unter den Inhaltsstoffen der Beschichtungszusammensetzung verwendet wurde.
  • Testbeispiel 1
  • Die überzogenen Tabletten, die aus den Beispielen 1 bis 3 und Vergleichsbeispielen 1 bis 3 erhalten wurden, wurden in offener Form unter den beschleunigten Bedingungen (40°C, relative Luftfeuchtigkeit von 75 %) gehalten, und die Veränderung ihres Aussehens wurde im Laufe der Zeit beobachtet. Zu diesem Zeitpunkt wurde als eine Kontrollformulierung die Tablette „Rosec®" (Yuhan, Corporation, Korea) verwendet, die Omeprazol als aktiven Inhaltsstoff und Na2HPO4 als alkalisches Stabilisierungsmittel enthält und die durch ein Doppelschicht-Verfahren überzogen wurde, um einen wasserlöslichen inneren Film und einen enterischen Überzugsfilm zu formen.
  • Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 4 gezeigt.
  • Tabelle 4. Veränderung des Aussehens
    Figure 00110001
  • Die obige Tabelle 4 zeigt, dass die erfindungsgemäßen Formulierungen eine ausgezeichnete Lagerstabilität aufweisen, ohne im Laufe der Zeit das Aussehen zu verändern.
  • In Testbeispiel 1 wurde der Wechsel des Gehalts an Benzimidazolderivat im Laufe der Zeit durch Flüssigchromatographie bestimmt.
    Säule: μ-Bondapack® C18
    Detektion: UV 280nm
    Mobile Phase: Acetonitril: Phosphatpuffer bei einem pH von 7,6 = 34:66
    Injektionsvolumen: 10 μl
    Flussrate: 1,1 ml/min
  • Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 5 gezeigt.
  • Tabelle 5. Gehalt an Benzimidazolderivat (%)
    Figure 00120001
  • Wie in Tabelle 5 gezeigt, verringert sich nach 14 Tagen der Gehalt des Benzimidazolderivats auf 89 bis 91 % in den überzogenen Tabletten gemäß den Vergleichsbeispielen 1 bis 3 und auf 74 % in den Kontrollformulierungen. Im Vergleich dazu haben die überzogenen Tabletten gemäß den Beispielen 1–3 den Benzimidazolderivatgehalt auf 97 % oder mehr gehalten und somit war erwiesen, dass die erfindungsgemäß überzogenen Tabletten eine ausgezeichnete Langzeitlagerstabilität aufweisen.
  • Dementsprechend weist die erfindungsgemäße Formulierung eine ausgezeichnete Säurestabilität und Lagerstabilität auf und kann an den Absorptionsstellen einfach zersetzt und aufgelöst werden und durch einfaches Verfahren durch Weglassen der Stufe des Formens eines wasserlöslichen inneren Films hergestellt werden.

Claims (5)

  1. Enterisch überzogene Formulierung eines Benzimidazolderivats, umfassend einen Kern und einen Film aus einem enterischen Überzugsmittel auf dessen Oberfläche, wobei der Kern einen Komplex aus dem Benzimidazolderivat und einem Ionenaustauscherharz enthält, worin der Kern ohne wasserlöslichen inneren Film direkt mit dem enterischen Überzugsmittel beschichtet ist und worin das enterische Überzugsmittel Hydroxypropylmethylcellulosephthalat HP-50 ist.
  2. Enterisch überzogene Formulierung nach Anspruch 1, worin das Benzimidazolderivat aus der Gruppe bestehend aus Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Timoprazol und Picoprazol ausgewählt ist.
  3. Enterisch überzogene Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, worin das Ionenaustauscherharz ein Anionenaustauscherharz ist.
  4. Enterisch überzogene Formulierung nach Anspruch 3, worin das Ionenaustauscherharz Cholestyramin- oder ein Dowex®-Harz ist.
  5. Verfahren zur Herstellung einer enterisch überzogenen Formulierung eines Benzimidazolderivats, umfassend die Stufe des Überziehens eines Kerns, enthaltend einen Komplex aus einem Benzimidazolderivat und einem Ionenaustauscherharz mit einem enterischen Überzugsmittel, worin das enterische Überzugsmittel Hydroxypropylmethylcellulosephthalat HP-50 ist.
DE69932576T 1998-10-01 1999-09-27 Enterisch überzogene Formulierung eines Benzimidazolderivates und Verfahren zu deren Herstellung Expired - Lifetime DE69932576T2 (de)

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