KR100314351B1 - 벤즈이미다졸유도체의장용성제제및그제조방법 - Google Patents

벤즈이미다졸유도체의장용성제제및그제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 벤즈이미다졸 유도체의 이온교환수지 복합체를 함유하는 코어의 표면이 30% 미만의 산성기 치환율을 갖는 장용성 피막제로 피복되어 있는 벤즈이미다졸 유도체의 장용성 제제 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 벤즈이미다졸 유도체의 장용성 제제는 탁월한 산 안정성 및 저장 안정성을 동시에 가질 뿐 아니라, 흡수 부위에서는 신속하게 붕해 및 용출될 수 있으며, 수용성 내피층을 피복하는 단계를 생략함으로써 보다 간단한 방법으로 제조될 수 있다.

Description

벤즈이미다졸 유도체의 장용성 제제 및 그 제조방법
[산업상 이용분야]
본 발명은 벤즈이미다졸(benzimidazole) 유도체의 장용성 제제(enteric coated formulation) 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 벤즈이미다졸 유도체의 이온교환수지 복합체를 함유하는 코어(core)의 표면이 낮은 산성기(acidic group) 치환율을 갖는 장용성 피막제(enteric coating agent)로 피복되어 있는 벤즈이미다졸 유도체의 장용성 제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
[종래기술]
위산 분비 억제효과를 갖는 벤즈이미다졸 유도체는 하기 화학식 1의 구조를 기본 골격으로 갖는다:
상기 벤즈이미다졸 유도체의 대표적인 화합물에는 오메프라졸(Omeprazole), 판토프라졸(Pantoprazole), 란소프라졸(Lansoprazole), 티모프라졸(Timoprazole)또는 피코프라졸(Picoprazole) 등이 있으며, 그외에도 여러가지 화합물들이 있다. 여기에서,
오메프라졸(5-메톡시-2[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸)은 하기 화학식 2로 나타내어지는 화합물이고:
, 판토프라졸(5-디플루오로메톡시-2[[(3,4-디메톡시-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸)은 하기 화학식 3으로 나타내어지는 화합물이며:
, 란소프라졸(2-[[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리디닐]메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸)은 하기 화학식 4로 나타내어지는 화합물이고:
, 티모프라졸(2-[[(2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸)은 하기 화학식 5로 나타내어지는 화합물이며:
, 피코프라졸(5-에톡시카르보닐-6-메틸-2[[(3-메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-1H-벤즈이미다졸)은 하기 화학식 6으로 나타내어지는 화합물이다:
상기 벤즈이미다졸 유도체들, 그 중에서도 특히 오메프라졸은 강력한 위산 분비 억제효과를 가짐으로써 위·십이지장궤양의 치료에 유용성을 갖는 등, 임상적 유용성을 가짐에도 불구하고, 산성 내지 중성 조건 하에서 극도로 불안정하여 그 제제화에는 상당한 제약이 따르고 있는 실정이다.
특히 오메프라졸의 경우 pH 4 이하의 산성 조건 하에서는 그 반감기가 10분 미만일 뿐 아니라, 분해 생성 물질 또한 산성을 나타내므로 산성 조건 하에서 오메프라졸의 분해는 시간의 경과에 따라 급격히 가속화된다. 한편 약 pH 7.0 정도의 중성 조건 하에서 오메프라졸의 반감기는 약 14시간으로 증가하며, pH가 증가할수록 길어져서 pH 11에서는 약 300일 정도인 것으로 보고되어 있다(문헌[Pilbrant and Cederberg, Scand. J. Gastraentology, 1985, 20 (Suppl. 108), p113-120]). 이러한 오메프라졸의 산에 의한 분해는 산-촉매 전위반응으로 설명되고있다(문헌[G. Rackur et al., Biochem, Biophys, Res. Commun. 1985; 128(1), p466-484]).
따라서 벤즈이미다졸 유도체의 경구투여용 제제에 있어서, 벤즈이미다졸 유도체가 위에서 분해되지 않고 소장까지 도달하도록 하기 위해서는 산성 위액과 접촉되지 않도록 하여야 하며, 특히 오메프라졸의 경우, 저장 안정성을 증대시키기 위해서는 약물을 함유하는 코어에 알칼리성 성분을 안정화제로 함유하여야 한다. 따라서 코어에 알칼리성 성분을 함유하고 그 코어를 장용성 피막제로 피복한 오메프라졸의 장용성 제제가 공지되어 있다(문헌[Pilbrant and Cederberg, Scand. J. Gastraentology, 1985, 20 (Suppl. 108), p113-120]). 그러나 통상적으로 사용되는 장용성 피막제는 산 안정성을 증가시키기 위하여 높은 산성기 치환율을 가지고 있어 벤즈이미다졸 유도체의 안정성에 영향을 줄 수 있으며, 안정화제인 알칼리 성분에 의해 장용성 피막이 손상되어 장기적인 저장 안정성이 불충분할 수 있다는 문제점을 갖는다.
상기한 바와 같은 벤즈이미다졸 유도체, 특히 오메프라졸의 안정성에 따른 문제점을 개선시켜 제제화하기 위한 수단으로 현재까지 다양한 방법들이 개발되어 왔다. 예를 들면, 대한민국 특허공고 제 91-4579 호는 오메프라졸의 안정화제로서 무기 알칼리화제를 사용하여 장용성 제형을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 상기 방법은 오메프라졸을 무기 알칼리화제와 함께 코어로 만들고, 알칼리성 코어를 2중 피복하는 통상의 방법에 따라, 코어를 수용성 내피층으로 1차 피복한 후 최종적으로 장용성 피막으로 피복하는 방법이다. 그러나 상기 방법은 2 단계의 피복공정을거쳐야 하므로 제제화 공정이 매우 복잡하고, 수용성 내피층을 피복하지 않거나 불완전하게 피복하는 경우 장용성 피막이 알칼리성 코어와 반응하여 저장 안정성이 저하되는 문제점을 가질 수 있다.
상기한 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명자들은 알칼리화제를 첨가하지 않고도 벤즈이미다졸 유도체의 안정성을 개선시키기 위하여 지속적인 연구를 수행한 결과, 다양한 형태로 제제화할 수 있는 오메프라졸의 이온교환수지 복합체를 개발하고, 이에 대하여 대한민국특허 제 135736 호(1998년 1월 16일 특허)를 획득한 바 있다. 상기 오메프라졸-이온교환수지 복합체는 오메프라졸 또는 그 염 자체 보다 탁월한 안정성을 나타낸다는 장점을 갖는다. 또한 상기 특허에서는 오메프라졸-이온교환수지 복합체를 수용성 내피층을 사용하지 않고 장용성 피막을 피복하여 제제화하는 방법에 대해서도 언급하고 있다. 그러나 상기 오메프라졸-이온교환수지 복합체조차 실제로 수용성 내피층을 사용하지 않을 경우 장용성 피막의 산성기가 오메프라졸-이온교환수지 복합체 자체에 영향을 미침으로써 장기적인 저장 안정성을 확보하기에는 미흡하다는 문제점을 여전히 갖고 있다.
상기한 종래기술의 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명의 목적은 수용성 내피층을 갖지 않고도 탁월한 산 안정성과 저장 안정성을 동시에 가질 뿐 아니라 흡수 부위에서는 신속하게 붕해 및 용출될 수 있는 벤즈이미다졸 유도체의 장용성 제제를 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 코어의 표면에 수용성 내피층을 피복하는 단계를생략함으로써 보다 간단하게 우수한 산 안정성과 저장 안정성을 갖는 벤즈이미다졸 유도체의 장용성 제제를 제조하는 방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 벤즈이미다졸 유도체의 이온교환수지 복합체를 함유하는 코어의 표면이 30% 미만의 산성기 치환율을 갖는 장용성 피막제로 피복되어 있는 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 유도체의 장용성 제제를 제공한다. 상기 벤즈이미다졸 유도체는 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 티모프라졸 또는 피코프라졸이 될 수 있으나, 반드시 이에 국한되는 것은 아니다. 상기 이온교환수지는 바람직하게는 음이온교환수지이고, 더욱 바람직하게는 콜레스티라민 수지(cholestyramine resin) 또는 다우엑스 수지(Dowex resin)이다. 또한 상기 장용성 피막제는 27% 이하의 산성기 치환율을 갖는 것이 바람직한데, 더욱 바람직하게는 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트(hydroxymethylcellulose phthalate)이며, 가장 바람직하게는 20∼27%의 프탈산 치환율을 갖는 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트이다.
본 발명은 또한 벤즈이미다졸 유도체의 이온교환수지 복합체를 함유하는 코어의 표면에 30% 미만의 산성기 치환율을 갖는 장용성 피막제를 피복하는 단계를 포함하는 벤즈이미다졸 유도체의 장용성 제제의 제조방법을 제공한다.
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 하기와 같다.
본 발명에서는 벤즈이미다졸 또는 그 염 자체 대신에 벤즈이미다졸 유도체의 이온교환수지 복합체를 사용하는데, 이것은 벤즈이미다졸 유도체를 알칼리 수용액에 용해시키고, 생성된 벤즈이미다졸 유도체의 알칼리 수용액에 별도로 활성화시킨 이온교환수지를 가하여 이온결합시킴으로써 제조된다(상기 대한민국특허 제 135736 호 참조). 이온결합수지로는 양이온 또는 음이온교환수지 모두 사용 가능하나, 벤즈이미다졸 유도체를 양이온교환수지와 결합시키기 위해서는 산성 조건 하에서 반응을 수행하여야 하므로 벤즈이미다졸 유도체의 분해가능성이 있어 생성물인 이온교환수지 복합체의 수율을 저하시킬 수 있다. 따라서, 음이온 교환수지를 사용하는 것이 바람직하며, 콜레스티라민 수지 또는 다우엑스 수지를 사용하는 것이 더욱 바람직한 바, 예를 들면 콜레스티라민(DuoliteRAP-143), 다우엑스 1×2-400, 다우엑스 1×4-400, 다우엑스 1×8-400 또는 다우엑스 1×8-50을 사용한다. 예를 들어, 콜레스티라민 수지를 사용하는 경우, 벤즈이미다졸 유도체의 이온교환수지 복합체는 하기 화학식 7과 같이 나타낼 수 있다.
한편, 제약분야에서는 통상적으로 장용성 피막제로서 산 안정성을 증가시키기 위하여 높은, 즉 30% 이상의 산성기 치환율을 갖는 물질을 사용하는데, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트의 경우에는 프탈산의 치환율이 약 30~35%인 HPMCPR HP-55를, 메타아크릴산/메타아크릴산 메틸에스테르공중합체(methacrylic acid/methacrylic acid methyl ester copolymer)의 경우에는 메타아크릴산의 치환율이 45~50%인 EudragitRL-100을 사용하고 있다. 그러나 이러한 통상적인 장용성 피막제를 알칼리성 코어에 피복하는 경우 초기에는 양호한 산 안정성을 나타낼 수 있으나, 장기적인 저장 안정성면에서는 미흡한 문제점을 갖는 것이다.
따라서 본 발명에서는 벤즈이미다졸 유도체의 이온교환수지 복합체를 함유하는 코어의 표면을 낮은 산성기 치환율을 갖는 장용성 피막제로 피복하여 벤즈이미다졸 유도체의 장용성 제제를 제조한다. 즉 본 발명에서는 장용성 피막제로 통상적으로 사용되는 높은 산성기 치환율을 갖는 물질 대신 낮은, 즉 30% 미만의 산성기 치환율을 갖는 물질을 사용하며, 바람직하게는 27% 이하의 산성기 치환율을 갖는 물질을 사용한다. 예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 중에서는 프탈산의 치환율이 30% 미만인 것, 바람직하게는 27% 이하인 것, 더욱 바람직하게는 20∼27%인 것, 예를 들면, HPMCPRHP-50을 사용한다. 이 경우, 벤즈이미다졸 유도체의 이온교환수지 복합체 함유 코어에 수용성 내피층 없이 바로 장용성 피막을 피복하여도 낮은 산성기 치환율을 가지므로 벤즈이미다졸 유도체의 장기적인 안정성을 확보할 수 있으며, 제제화 공정에서 수용층 내피층의 피복 단계를 생략할 수 있어 보다 간단한 방법으로 제제화할 수 있게 된다. 더욱이 통상적인 장용성 피막제가 pH 5.5 이상에서만 용해되는 반면, 본 발명에서 사용하는 산성기 치환율이 낮은 장용성 피막제는 낮은 pH, 즉 pH 5.0에서 용해되어 흡수 부위에서 신속한붕해와 용출을 필요로 하는 벤즈이미다졸 제제에 장점을 제공할 수도 있다.
[실시예]
이하 본 발명을 바람직한 실시예에 의거 더욱 상세히 설명하나, 이는 발명의 구성 및 작용의 이해를 돕고자 하는 것일 뿐, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
[실시예 1∼3]
하기 표 1의 조성을 갖는 정제 코어용 조성물을 잘 혼합한 후 직타법으로 타정하여 정제 코어를 제조하였다.
정제 코어용 조성물(mg)
성 분 실시예 1 실시예 2 실시예 3
란소프라졸 콜레스티라민복합체 40 - -
오메프라졸 콜레스티라민복합체 - 40 -
판토프라졸 콜레스티라민복합체 - - 40
하이드록시프로필셀룰로오스-L 45 45 45
직타용 락토오스(LudipressR, BASF) 193 193 193
전분 글리콜산 에스테르 나트륨 21.2 21.2 21.2
이산화규소 0.8 0.8 0.8
스테아린산 마그네슘 2 2 2
총 량 302 302 302
통상적인 정제의 피복방법에 따라, 상기에서 수득한 정제 코어를 하기 표 2의 조성을 갖는 피복용 조성물로 팬(pan)에서 피복하였다.
피복용 조성물(mg)
성 분 함 량
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 HP-50 40
미바셋 2
아세톤 360
95% 에탄올 180
[실시예 4∼7]
하기 표 3의 조성을 갖는 펠렛 코어용 조성물을 잘 혼합한 후 결합액(물:에탄올=7:3)을 적량 가하여 통상적인 습식법으로 제립하고 구형화시켜 펠렛 코어를 제조하였다.
펠렛코어용 조성물(mg)
성 분 실시예 4 실시예 5 실시예 6
란소프라졸 콜레스티라민복합체 40 - -
오메프라졸 콜레스티라민복합체 - 40 -
판토프라졸 콜레스티라민복합체 - - 40
폴리에틸렌글리콜 6000 5.25 5.25 5.25
D-솔비톨 26.25 26.25 26.25
미세결정셀룰로스 50.75 50.75 50.75
무수락토스 140 140 140
폴리비닐피롤리돈 K-30 1.75 1.75 1.75
전분 글리콜산 에스테르 나트륨 52.5 52.5 52.5
스테아린산 마그네슘 3.5 3.5 3.5
총 량 320 320 320
통상적인 펠렛의 피복방법에 따라, 상기에서 수득한 펠렛 코어를 상기 표 2의 조성을 갖는 피복용 조성물로 팬에서 피복하였다.
[비교예 1∼6]
실시예 1∼6에서, 상기 표 2의 피복용 조성물의 성분 중, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 HP-50 대신에 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 HP-55를 사용한 것을 제외하고는, 각각 실질적으로 동일하게 실시하였다.
[시험예 1]
실시예 1∼3 및 비교예 1∼3으로부터 수득한 피복 정제를 가속 조건(40℃, 상대습도 75%) 하에서 개방형태로 보관하고 시간 경과에 따라 외관의 변화를 관찰하였다. 이때 대조 제제로서, 오메프라졸을 유효성분으로 함유하고 알칼리성 안정화제로 Na2HPO4를 함유하며 수용성 내피층과 장용피층의 2중 피복방법으로 피복하여 제조된 로섹R((주)유한양행 제품)을 사용하였다. 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
제형의 외관 변화
초기 7일 후 14일 후
실시예 1 미색 미색 미색
실시예 2 미색 미색 미색
실시예 3 미색 미색 미색
비교예 1 갈백색 갈백색 갈색
비교예 2 갈백색 갈백색 갈색
비교예 3 갈백색 갈백색 갈색
대조 제제 미색 갈색 진한 갈색
상기 표 4로부터 본 발명에 따른 제제는 시간 경과에 따라 외관의 변화가 거의 없어 우수한 저장 안정성을 가진다는 사실을 알 수 있다.
[시험예 2]
시험예 1에서, 시간 경과에 따른 벤즈이미다졸 유도체의 함량 변화를 액체 크로마토그래피법에 따라 측정하였다.
칼럼; μ-BondapakRC18
검출; UV 280nm
이동상; 아세토니트릴:pH 7.6 인산염 완충액 = 34:66
주입량; 10㎕
유속; 1.1㎖/분
그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
제형의 함량 변화(%)
초기 7일 후 14일 후
실시예 1 100 100 98
실시예 2 101 100 98
실시예 3 100 99 97
비교예 1 98 95 91
비교예 2 99 96 90
비교예 3 99 97 89
대조 제제 98 88 74
상기 표 5에 나타낸 바와 같이, 14일 경과 후 벤즈이미다졸 유도체의 함량이 비교예 1∼3의 피복 정제에서는 89∼91%로, 대조 제제에서는 74%까지 저하되었음에 비하여, 실시예 1∼3의 피복 정제에서는 모두 97% 이상을 유지하고 있어 우수한 저장 안정성을 가지고 있음을 알 수 있다.
본 발명에 따른 벤즈이미다졸 유도체의 장용성 제제는 탁월한 산 안정성 및 저장 안정성을 동시에 가질 뿐 아니라, 흡수 부위에서는 신속하게 붕해 및 용출될 수 있으며, 수용성 내피층을 피복하는 단계를 생략함으로써 보다 간단한 방법으로 제조될 수 있다.

Claims (5)

  1. 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 티모프라졸 및 피코프라졸로 구성된 그룹으로부터 선택되는 벤즈이미다졸 유도체와 콜레스티라민 수지 및 다우엑스 수지로 구성된 그룹으로부터 선택되는 음이온 교환수지가 이온결합한 벤즈이미다졸 유도체 레진염을 함유하는 코어의 표면이 30% 미만의 산성기 치환율을 갖는 장용성 피막제로 피복되어 있는 것을 특징으로 하는 벤즈이미다졸 유도체의 경구투여용 장용성 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 장용성 피막제가 27% 이하의 산성기 치환율을 갖는 벤즈이미다졸 유도체의 경구투여용 장용성 제제.
  3. 제 2 항에 있어서, 장용성 피막제가 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트인 벤즈이미다졸 유도체의 경구투여용 장용성 제제.
  4. 제 3 항에 있어서, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트가 20∼27%의 프탈산 치환율을 갖는 벤즈이미다졸 유도체의 경구투여용 장용성 제제.
  5. (a) 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 티모프라졸 및 피코프라졸로 구성된 그룹으로부터 선택되는 벤즈이미다졸 유도체와 콜레스티라민 수지 및 다우엑스수지로 구성된 그룹으로부터 선택되는 음이온 교환수지가 이온결합한 벤즈이미다졸 유도체 레진염과 약제학적 담체를 혼합하여 코어를 제조하는 단계; 및
    (b) 상기 제조한 코어에 30% 미만의 산성기 치환율을 갖는 장용성 피막제를 피복하는 단계
    를 포함하는 벤즈이미다졸 유도체의 경구투여용 장용성 제제의 제조방법.
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