JP2000119176A - ベンゾイミダゾ―ル誘導体の腸溶性製剤およびその製造方法 - Google Patents
ベンゾイミダゾ―ル誘導体の腸溶性製剤およびその製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】優れた酸安定性と貯蔵安定性を同時に有するの
みならず、吸収部位では速やかに崩壊および溶出し得る
ベンゾイミダゾール誘導体の腸溶性製剤の提供、およ
び、その製造方法の提供。 【解決手段】ベンゾイミダゾール誘導体のイオン交換樹
脂複合体を含有するコアの表面が、３０％未満の酸性基
置換率を有する腸溶性被膜剤で被覆されていることを特
徴とするベンゾイミダゾール誘導体の腸溶性製剤と、ベ
ンゾイミダゾール誘導体とイオン交換樹脂との複合体を
含有するコアを、酸性基置換率が３０％未満の腸溶性被
膜剤で被覆する段階を含むベンゾイミダゾール誘導体の
腸溶性製剤の製造方法により、上記課題を解決する。
みならず、吸収部位では速やかに崩壊および溶出し得る
ベンゾイミダゾール誘導体の腸溶性製剤の提供、およ
び、その製造方法の提供。 【解決手段】ベンゾイミダゾール誘導体のイオン交換樹
脂複合体を含有するコアの表面が、３０％未満の酸性基
置換率を有する腸溶性被膜剤で被覆されていることを特
徴とするベンゾイミダゾール誘導体の腸溶性製剤と、ベ
ンゾイミダゾール誘導体とイオン交換樹脂との複合体を
含有するコアを、酸性基置換率が３０％未満の腸溶性被
膜剤で被覆する段階を含むベンゾイミダゾール誘導体の
腸溶性製剤の製造方法により、上記課題を解決する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ベンゾイミダゾー
ル誘導体の腸溶性製剤（enteric coated formulation）
およびその製造方法に関するものであって、さらに詳細
には、ベンゾイミダゾール誘導体のイオン交換樹脂複合
体を含有するコア（core）の表面が、低い酸性基（acid
ic group）置換率を有する腸溶性被膜剤（entric coati
ng agent）で被覆されているベンゾイミダゾール誘導体
の腸溶性製剤およびその製造方法に関するものである。
ル誘導体の腸溶性製剤（enteric coated formulation）
およびその製造方法に関するものであって、さらに詳細
には、ベンゾイミダゾール誘導体のイオン交換樹脂複合
体を含有するコア（core）の表面が、低い酸性基（acid
ic group）置換率を有する腸溶性被膜剤（entric coati
ng agent）で被覆されているベンゾイミダゾール誘導体
の腸溶性製剤およびその製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】胃酸分泌抑制効果を有するベンゾイミダ
ゾール誘導体は、下記化学式１により表される構造を基
本骨格として有する。
ゾール誘導体は、下記化学式１により表される構造を基
本骨格として有する。
【化１】
【０００３】上記ベンゾイミダゾール誘導体の代表的な
化合物には、オメプラゾール（omeprazole）、パントプ
ラゾール（pantoprazole）、ランソプラゾール（lansop
razole）、チモプラゾール（timoprazole ）またはピコ
プラゾール（picoprazole ）などがあり、その外にも種
々の化合物がある。ここで、オメプラゾール（５−メト
キシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２
−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾール）は、下記化学式２で示される化合物であ
る。
化合物には、オメプラゾール（omeprazole）、パントプ
ラゾール（pantoprazole）、ランソプラゾール（lansop
razole）、チモプラゾール（timoprazole ）またはピコ
プラゾール（picoprazole ）などがあり、その外にも種
々の化合物がある。ここで、オメプラゾール（５−メト
キシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２
−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾ
イミダゾール）は、下記化学式２で示される化合物であ
る。
【化２】
【０００４】パントプラゾール（５−ジフルオロメトキ
シ−２−［［３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メ
チル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）
は、下記化学式３で示される化合物である。
シ−２−［［３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メ
チル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）
は、下記化学式３で示される化合物である。
【化３】
【０００５】ランソプラゾール（２−［［［３−メチル
−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピ
リジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミ
ダゾール）は、下記化学式４で示される化合物である。
−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピ
リジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミ
ダゾール）は、下記化学式４で示される化合物である。
【化４】
【０００６】チモプラゾール（２−［［（２−ピリジニ
ル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル）は、下記化学式５で示される化合物である。
ル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル）は、下記化学式５で示される化合物である。
【化５】
【０００７】ピコプラゾール（５−エトキシカルボニル
−６−メチル−２−［［（３−メチル−２−ピリジニ
ル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル）は、下記化学式６で示される化合物である。
−６−メチル−２−［［（３−メチル−２−ピリジニ
ル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル）は、下記化学式６で示される化合物である。
【化６】
【０００８】上記ベンゾイミダゾール誘導体の中でも、
特にオメプラゾールは、強力な胃酸分泌抑制効果を有す
ることによって、胃もしくは十二指腸の潰瘍の治療に有
用性を有するなど、臨床的有用性を有するにもかかわら
ず、酸性ないし中性条件下で極度に不安定であるため、
その製剤化には、相当な制約が伴なうのが実情である。
特にオメプラゾールの場合、ｐＨ４以下の酸性条件下で
は、その反感期（ｈａｌｆ−ｌｉｆｅ：半減期）が１０
分未満であるだけでなく、分解生成物質もまた酸性を示
すので、酸性条件下でオメプラゾールの分解は、経時的
に急激に加速化される。一方、約ｐＨ７．０程度の中性
条件下でオメプラゾールの反感期は、約１４時間まで増
加し、ｐＨが増加するほど長くなり、ｐＨ１１では、約
３００日程度であるものと報告されている（文献［Pilb
rant and Cederberg, Scand. J. Gastroenterology, 19
85, 20（Suppl. 108）, p113-120］）。このようなオメ
プラゾールの酸による分解は、酸−触媒転位反応として
説明されている（文献［G. Rackur et al., Biochem, B
iophys, Res. Commun. 1985; 128（1), p466-484］）。
特にオメプラゾールは、強力な胃酸分泌抑制効果を有す
ることによって、胃もしくは十二指腸の潰瘍の治療に有
用性を有するなど、臨床的有用性を有するにもかかわら
ず、酸性ないし中性条件下で極度に不安定であるため、
その製剤化には、相当な制約が伴なうのが実情である。
特にオメプラゾールの場合、ｐＨ４以下の酸性条件下で
は、その反感期（ｈａｌｆ−ｌｉｆｅ：半減期）が１０
分未満であるだけでなく、分解生成物質もまた酸性を示
すので、酸性条件下でオメプラゾールの分解は、経時的
に急激に加速化される。一方、約ｐＨ７．０程度の中性
条件下でオメプラゾールの反感期は、約１４時間まで増
加し、ｐＨが増加するほど長くなり、ｐＨ１１では、約
３００日程度であるものと報告されている（文献［Pilb
rant and Cederberg, Scand. J. Gastroenterology, 19
85, 20（Suppl. 108）, p113-120］）。このようなオメ
プラゾールの酸による分解は、酸−触媒転位反応として
説明されている（文献［G. Rackur et al., Biochem, B
iophys, Res. Commun. 1985; 128（1), p466-484］）。
【０００９】したがって、ベンゾイミダゾール誘導体の
経口投与用製剤において、ベンゾイミダゾール誘導体が
胃で分解されず、小腸まで到達せしめるためには、酸性
胃液と接触しないようにし、特にオメプラゾールの場
合、貯蔵安定性を増大させるためには、薬物（オメプラ
ゾール）を含有するコアにアルカリ性成分を安定化剤と
して含有しなければならない。従って、コアにアルカリ
性成分を含有し、そのコアを腸溶性被膜剤で被覆したオ
メプラゾールの腸溶性製剤が公知となっている（文献
［Pilbrant and Cederberg, Scand. J. Gastroenterolo
gy, 1985, 20（Suppl. 108）, p113-120］）。しかし、
通常使用されている腸溶性被膜剤は、酸安定性を増加さ
せるため、高酸性基置換率を有しており、ベンゾイミダ
ゾール誘導体の安定性に好ましくない影響を与える可能
性があり、さらに安定化剤であるアルカリ性成分によっ
て、腸溶性被膜が損傷を受け、長期的な貯蔵安定性が不
充分であり得るという問題点を有する。
経口投与用製剤において、ベンゾイミダゾール誘導体が
胃で分解されず、小腸まで到達せしめるためには、酸性
胃液と接触しないようにし、特にオメプラゾールの場
合、貯蔵安定性を増大させるためには、薬物（オメプラ
ゾール）を含有するコアにアルカリ性成分を安定化剤と
して含有しなければならない。従って、コアにアルカリ
性成分を含有し、そのコアを腸溶性被膜剤で被覆したオ
メプラゾールの腸溶性製剤が公知となっている（文献
［Pilbrant and Cederberg, Scand. J. Gastroenterolo
gy, 1985, 20（Suppl. 108）, p113-120］）。しかし、
通常使用されている腸溶性被膜剤は、酸安定性を増加さ
せるため、高酸性基置換率を有しており、ベンゾイミダ
ゾール誘導体の安定性に好ましくない影響を与える可能
性があり、さらに安定化剤であるアルカリ性成分によっ
て、腸溶性被膜が損傷を受け、長期的な貯蔵安定性が不
充分であり得るという問題点を有する。
【００１０】上記のようなベンゾイミダゾール誘導体、
特にオメプラゾールの安定性による問題点を改善し、製
剤化するための手段として、今日まで多様な方法が開発
されてきた。たとえば、大韓民国特許公報第９１−４５
７９号は、オメプラゾールの安定化剤として無機アルカ
リ化剤を使用して腸溶性製剤を製造する方法を開示して
いる。上記方法は、オメプラゾールと無機アルカリ化剤
とを含むコアを作製し、アルカリ性コアを２重被覆する
通常の方法によって、コアを水溶性内皮層にて１次被覆
した後、最終的に腸溶性被膜にて被覆する方法である。
しかし上記方法は、２段階の被覆工程を経なければなら
ないため、製剤化工程が極めて複雑であり、水溶性内皮
層を被覆しなかったり、不完全に被覆した場合、腸溶性
被膜がアルカリ性コアと反応して貯蔵安定性が低下する
という問題点を有することがあり得る。
特にオメプラゾールの安定性による問題点を改善し、製
剤化するための手段として、今日まで多様な方法が開発
されてきた。たとえば、大韓民国特許公報第９１−４５
７９号は、オメプラゾールの安定化剤として無機アルカ
リ化剤を使用して腸溶性製剤を製造する方法を開示して
いる。上記方法は、オメプラゾールと無機アルカリ化剤
とを含むコアを作製し、アルカリ性コアを２重被覆する
通常の方法によって、コアを水溶性内皮層にて１次被覆
した後、最終的に腸溶性被膜にて被覆する方法である。
しかし上記方法は、２段階の被覆工程を経なければなら
ないため、製剤化工程が極めて複雑であり、水溶性内皮
層を被覆しなかったり、不完全に被覆した場合、腸溶性
被膜がアルカリ性コアと反応して貯蔵安定性が低下する
という問題点を有することがあり得る。
【００１１】上記の問題点を解決すべく、本発明者らは
アルカリ性成分を添加せずにベンゾイミダゾール誘導体
の安定性を改善するために持続的な研究を行なった結
果、多様な形態に製剤化することのできるオメプラゾー
ルのイオン交換樹脂複合体を開発し、これにつき大韓民
国特許第１３５７３６号（１９９８年１月１６日）を獲
得している。上記オメプラゾール−イオン交換樹脂複合
体は、オメプラゾールまたはその塩自体より優れた安定
性を示すという長所を有する。さらに上記特許公報で
は、オメプラゾール−イオン交換樹脂複合体を、水溶性
内皮層を使用せず、腸溶性被膜を被覆して製剤化する方
法についても言及している。しかし、上記オメプラゾー
ル−イオン交換樹脂複合体すら、実際には水溶性内皮層
を使用しない場合、腸溶性被膜の酸性基がオメプラゾー
ル−イオン交換樹脂複合体自体に好ましくない影響を及
ぼすことによって、長期的な貯蔵安定性を確保するには
至らぬという問題点を依然として有している。
アルカリ性成分を添加せずにベンゾイミダゾール誘導体
の安定性を改善するために持続的な研究を行なった結
果、多様な形態に製剤化することのできるオメプラゾー
ルのイオン交換樹脂複合体を開発し、これにつき大韓民
国特許第１３５７３６号（１９９８年１月１６日）を獲
得している。上記オメプラゾール−イオン交換樹脂複合
体は、オメプラゾールまたはその塩自体より優れた安定
性を示すという長所を有する。さらに上記特許公報で
は、オメプラゾール−イオン交換樹脂複合体を、水溶性
内皮層を使用せず、腸溶性被膜を被覆して製剤化する方
法についても言及している。しかし、上記オメプラゾー
ル−イオン交換樹脂複合体すら、実際には水溶性内皮層
を使用しない場合、腸溶性被膜の酸性基がオメプラゾー
ル−イオン交換樹脂複合体自体に好ましくない影響を及
ぼすことによって、長期的な貯蔵安定性を確保するには
至らぬという問題点を依然として有している。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】上記の従来技術の問題
点を解決すべく、本発明の目的は、水溶性内皮層を有さ
なくとも優れた酸安定性と貯蔵安定性を同時に有するの
みならず、吸収部位では速やかに崩壊および溶出され得
るベンゾイミダゾール誘導体の腸溶性製剤を提供するこ
とである。本発明のさらなる目的は、コアの表面に水溶
性内皮層を被覆する段階を省略することによって、より
簡単に優れた酸安定性と貯蔵安定性を有するベンゾイミ
ダゾール誘導体の腸溶性製剤を提供する方法を提供する
ことである。
点を解決すべく、本発明の目的は、水溶性内皮層を有さ
なくとも優れた酸安定性と貯蔵安定性を同時に有するの
みならず、吸収部位では速やかに崩壊および溶出され得
るベンゾイミダゾール誘導体の腸溶性製剤を提供するこ
とである。本発明のさらなる目的は、コアの表面に水溶
性内皮層を被覆する段階を省略することによって、より
簡単に優れた酸安定性と貯蔵安定性を有するベンゾイミ
ダゾール誘導体の腸溶性製剤を提供する方法を提供する
ことである。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明は、ベンゾイミダ
ゾール誘導体のイオン交換樹脂複合体を含有するコアの
表面が、３０％未満の酸性基置換率を有する腸溶性被膜
剤にて被覆されていることを特徴とする、ベンゾイミダ
ゾール誘導体の腸溶性製剤を提供する。
ゾール誘導体のイオン交換樹脂複合体を含有するコアの
表面が、３０％未満の酸性基置換率を有する腸溶性被膜
剤にて被覆されていることを特徴とする、ベンゾイミダ
ゾール誘導体の腸溶性製剤を提供する。
【００１４】上記ベンゾイミダゾール誘導体は、オメプ
ラゾール、ランソプラゾー、パントプラゾール、チモプ
ラゾールまたはピコプラゾールになり得るが、必ずしも
これに限定されるものではない。
ラゾール、ランソプラゾー、パントプラゾール、チモプ
ラゾールまたはピコプラゾールになり得るが、必ずしも
これに限定されるものではない。
【００１５】上記イオン交換樹脂は、好ましくは陰イオ
ン交換樹脂であり、より好ましくは、コレスチラミン樹
脂（cholestyramine resin）またはダウエックス樹脂
（Dowex resin ）である。
ン交換樹脂であり、より好ましくは、コレスチラミン樹
脂（cholestyramine resin）またはダウエックス樹脂
（Dowex resin ）である。
【００１６】また上記腸溶性被膜剤は、２７％以下の酸
性基置換率を有するものが好ましいが、さらに好ましく
はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（hy
droxymethylcellulose phthalate）であり、最も好まし
くは２０〜２７％のフタル酸置換率を有するヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレートである。
性基置換率を有するものが好ましいが、さらに好ましく
はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（hy
droxymethylcellulose phthalate）であり、最も好まし
くは２０〜２７％のフタル酸置換率を有するヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレートである。
【００１７】本発明はさらに、ベンゾイミダゾール誘導
体のイオン交換樹脂複合体を含有するコアの表面に、３
０％未満の酸性基置換率を有する腸溶性被膜剤を被覆す
る段階を含む、ベンゾイミダゾール誘導体の腸溶性製剤
の製造方法を提供する。
体のイオン交換樹脂複合体を含有するコアの表面に、３
０％未満の酸性基置換率を有する腸溶性被膜剤を被覆す
る段階を含む、ベンゾイミダゾール誘導体の腸溶性製剤
の製造方法を提供する。
【００１８】
【発明の実施の形態】以下、本発明をより詳細に説明す
る。本発明では、ベンゾイミダゾール誘導体またはベン
ゾイミダゾール誘導体の塩に代えて、ベンゾイミダゾー
ル誘導体のイオン交換樹脂複合体を使用する。ベンゾイ
ミダゾール誘導体のイオン交換樹脂複合体は、ベンゾイ
ミダゾール誘導体をアルカリ水溶液に溶解させ、生成さ
れたベンゾイミダゾール誘導体のアルカリ水溶液に別途
に活性化させたイオン交換樹脂を加え、イオン結合させ
ることによって製造される（上記大韓民国特許第１３５
７３６号参照）。
る。本発明では、ベンゾイミダゾール誘導体またはベン
ゾイミダゾール誘導体の塩に代えて、ベンゾイミダゾー
ル誘導体のイオン交換樹脂複合体を使用する。ベンゾイ
ミダゾール誘導体のイオン交換樹脂複合体は、ベンゾイ
ミダゾール誘導体をアルカリ水溶液に溶解させ、生成さ
れたベンゾイミダゾール誘導体のアルカリ水溶液に別途
に活性化させたイオン交換樹脂を加え、イオン結合させ
ることによって製造される（上記大韓民国特許第１３５
７３６号参照）。
【００１９】イオン交換樹脂としては、陽イオンまたは
陰イオン交換樹脂ともに使用できるが、ベンゾイミダゾ
ール誘導体を陽イオン交換樹脂と結合させるには、酸性
条件下で反応を行なわなければならないので、ベンゾイ
ミダゾール誘導体が分解する可能性があり、生成物のイ
オン交換樹脂複合体の収率を低下させることがあり得
る。したがって、陰イオン交換樹脂を使用することが好
ましく、コレスチラミン樹脂またはダウエックス樹脂を
使用することがより好ましいので、たとえば、コレスチ
ラミン（Duolite R AP-143）、ダウエックス１×２−４
００、ダウエックス１×４−４００、ダウエックス１×
８−４００またはダウエックス１×８−５０等を使用す
る。
陰イオン交換樹脂ともに使用できるが、ベンゾイミダゾ
ール誘導体を陽イオン交換樹脂と結合させるには、酸性
条件下で反応を行なわなければならないので、ベンゾイ
ミダゾール誘導体が分解する可能性があり、生成物のイ
オン交換樹脂複合体の収率を低下させることがあり得
る。したがって、陰イオン交換樹脂を使用することが好
ましく、コレスチラミン樹脂またはダウエックス樹脂を
使用することがより好ましいので、たとえば、コレスチ
ラミン（Duolite R AP-143）、ダウエックス１×２−４
００、ダウエックス１×４−４００、ダウエックス１×
８−４００またはダウエックス１×８−５０等を使用す
る。
【００２０】たとえば、コレスチラミン樹脂を使用する
場合、ベンゾイミダゾール誘導体のイオン交換樹脂複合
体は、下記化学式７で表される構造を有する。
場合、ベンゾイミダゾール誘導体のイオン交換樹脂複合
体は、下記化学式７で表される構造を有する。
【化７】
【００２１】一方、製薬分野では通常、腸溶性被膜剤と
して酸安定性を増加させるために、高い、すなわち３０
％以上の酸性基置換率を有する物質を使用する。たとえ
ば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの
場合には、フタル酸の置換率が約３０〜３５％のHPMCP
R HP-55 を、メタクリル酸／メタクリル酸メチルエステ
ル共重合体（methacrylic acid/methacrylic acid meth
yl ester copolymer）の場合には、メタクリル酸の置換
率が４５〜５０％のユウドラジットR L-100 （Eudragit
R L-100 ）を使用している。しかし、このような一般
的な腸溶性被膜剤をアルカリ性コアに被覆する場合、製
剤は、はじめは良好な酸安定性を表すが、長期にわたっ
ては次第に貯蔵安定性が低下する。
して酸安定性を増加させるために、高い、すなわち３０
％以上の酸性基置換率を有する物質を使用する。たとえ
ば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの
場合には、フタル酸の置換率が約３０〜３５％のHPMCP
R HP-55 を、メタクリル酸／メタクリル酸メチルエステ
ル共重合体（methacrylic acid/methacrylic acid meth
yl ester copolymer）の場合には、メタクリル酸の置換
率が４５〜５０％のユウドラジットR L-100 （Eudragit
R L-100 ）を使用している。しかし、このような一般
的な腸溶性被膜剤をアルカリ性コアに被覆する場合、製
剤は、はじめは良好な酸安定性を表すが、長期にわたっ
ては次第に貯蔵安定性が低下する。
【００２２】したがって本発明では、ベンゾイミダゾー
ル誘導体のイオン交換樹脂複合体を含有するコアの表面
を、低い酸性基置換率を有する腸溶性被膜剤で被覆する
ベンゾイミダゾール誘導体の腸溶性製剤を製造する。す
なわち本発明では、腸溶性被膜剤として通常使用される
高酸性基置換率（３０％以上）を有する腸溶性被膜剤に
代えて、低い、すなわち３０％未満の酸性基置換率を有
する物質、好ましくは２７％以下の酸性基置換率を有す
る物質を使用する。たとえば、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタレートの中では、フタル酸の置換率が
３０％未満のもの、好ましくは２７％以下のもの、より
好ましくは２０〜２７％のもの、例えば、HPMCPR HP-50
を使用する。
ル誘導体のイオン交換樹脂複合体を含有するコアの表面
を、低い酸性基置換率を有する腸溶性被膜剤で被覆する
ベンゾイミダゾール誘導体の腸溶性製剤を製造する。す
なわち本発明では、腸溶性被膜剤として通常使用される
高酸性基置換率（３０％以上）を有する腸溶性被膜剤に
代えて、低い、すなわち３０％未満の酸性基置換率を有
する物質、好ましくは２７％以下の酸性基置換率を有す
る物質を使用する。たとえば、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタレートの中では、フタル酸の置換率が
３０％未満のもの、好ましくは２７％以下のもの、より
好ましくは２０〜２７％のもの、例えば、HPMCPR HP-50
を使用する。
【００２３】この場合、ベンゾイミダゾール誘導体のイ
オン交換樹脂複合体含有コアに、水溶性内皮層なしで直
に腸溶性被膜を被覆しても低い酸性基置換率を有するの
で、ベンゾイミダゾール誘導体の長期的な安定性を確保
することができ、製剤化工程で水溶性内皮層の被覆段階
を省略することができて、より簡単な方法で製剤化する
ことができるようになる。
オン交換樹脂複合体含有コアに、水溶性内皮層なしで直
に腸溶性被膜を被覆しても低い酸性基置換率を有するの
で、ベンゾイミダゾール誘導体の長期的な安定性を確保
することができ、製剤化工程で水溶性内皮層の被覆段階
を省略することができて、より簡単な方法で製剤化する
ことができるようになる。
【００２４】さらに、一般的な腸溶性被膜剤がｐＨ５．
５以上で溶解するのに対し、本発明で使用する酸性基置
換率の低い腸溶性被膜剤は、低いｐＨ、すなわち約ｐＨ
５．０で溶解し吸収部位で速やかに崩壊し溶出すること
を必要とするベンゾイミダゾール誘導体の腸溶性製剤に
長所を提供することができる。
５以上で溶解するのに対し、本発明で使用する酸性基置
換率の低い腸溶性被膜剤は、低いｐＨ、すなわち約ｐＨ
５．０で溶解し吸収部位で速やかに崩壊し溶出すること
を必要とするベンゾイミダゾール誘導体の腸溶性製剤に
長所を提供することができる。
【００２５】
【実施例】以下、本発明を下記実施例に基づいてより具
体的に説明するが、これらの実施例は本発明の構成およ
び作用の理解を助長するものであるだけで、本発明の範
囲がこれら実施例によって何ら限定されるのではない。
体的に説明するが、これらの実施例は本発明の構成およ
び作用の理解を助長するものであるだけで、本発明の範
囲がこれら実施例によって何ら限定されるのではない。
【００２６】（実施例１〜３）下記表１の組成を有する
錠剤コア用組成物をよく混合した後、直打法で打錠して
錠剤コアを製造した。
錠剤コア用組成物をよく混合した後、直打法で打錠して
錠剤コアを製造した。
【００２７】
【００２８】一般的な錠剤の被覆方法によって、上記で
収得した錠剤コアを下記表２の組成を有する被覆用組成
物にてパン（ｐａｎ）で被覆した。
収得した錠剤コアを下記表２の組成を有する被覆用組成
物にてパン（ｐａｎ）で被覆した。
【００２９】 ＊アセチル化モノグリコールエステル（acetylated monoglycolate）として、ミ バセット（Myvacet R , クエストインターナショナル(Quest Intionational) 製 ）を使用。
【００３０】（実施例４〜７）下記表３の組成を有する
ペレットコア用組成物をよく混合した後、結合液（水：
エタノール＝７：３）を適量加えて湿式法でペレットコ
アを製造した。
ペレットコア用組成物をよく混合した後、結合液（水：
エタノール＝７：３）を適量加えて湿式法でペレットコ
アを製造した。
【００３１】
【００３２】一般的なペレットの被覆方法によって、上
記で収得したペレットコアを、上記表２の組成を有する
被覆用組成物にてパンで被覆た。
記で収得したペレットコアを、上記表２の組成を有する
被覆用組成物にてパンで被覆た。
【００３３】（比較例１〜６）実施例１〜６において、
上記表２の被覆用組成物の成分中、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースフタレートHP-50 に代え、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレートHP-55 を使用する
ことを除いては、それぞれ実質的に同一に実施した。
上記表２の被覆用組成物の成分中、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースフタレートHP-50 に代え、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレートHP-55 を使用する
ことを除いては、それぞれ実質的に同一に実施した。
【００３４】（試験例１）実施例１〜３および比較例１
〜３から収得した被覆錠剤を加速条件（４０℃、相対湿
度７５％）下で開放形態で保管し、経時的に外観の変化
を観察した。この時、対照製剤として、オメプラゾール
を有効成分として含有し、アルカリ性安定化剤としてＮ
ａ2 ＨＰＯ4 を含有して、水溶性内皮層と腸溶皮層の二
重被覆方法で被覆して製造された“ロセックR ”
（（株）柳韓洋行製品）を使用した。その結果を下記表
４に示す。
〜３から収得した被覆錠剤を加速条件（４０℃、相対湿
度７５％）下で開放形態で保管し、経時的に外観の変化
を観察した。この時、対照製剤として、オメプラゾール
を有効成分として含有し、アルカリ性安定化剤としてＮ
ａ2 ＨＰＯ4 を含有して、水溶性内皮層と腸溶皮層の二
重被覆方法で被覆して製造された“ロセックR ”
（（株）柳韓洋行製品）を使用した。その結果を下記表
４に示す。
【００３５】
【００３６】上記表４から、本発明による製剤は、経時
的に外観の変化が殆どなく、優れた貯蔵安定性を有する
ことが分かる。
的に外観の変化が殆どなく、優れた貯蔵安定性を有する
ことが分かる。
【００３７】（試験例２）試験例１で、経時的にベンゾ
イミダゾール誘導体の含量変化を、液体クロマトグラフ
ィーによって測定した。 カラム：μ-Bondapak R C18 検出：UV280nm 移動相：アセトニトリル：pH7.6 りん酸塩緩衝液＝34：
66 注入量：10μl 流速：1.1ml ／分 結果を下記表５に示す。
イミダゾール誘導体の含量変化を、液体クロマトグラフ
ィーによって測定した。 カラム：μ-Bondapak R C18 検出：UV280nm 移動相：アセトニトリル：pH7.6 りん酸塩緩衝液＝34：
66 注入量：10μl 流速：1.1ml ／分 結果を下記表５に示す。
【００３８】
【００３９】上記表５に示すように、１４日経過後、ベ
ンゾイミダゾール誘導体の含量が比較例１〜３の被覆錠
剤では８９〜９１％、対照製剤では７４％まで低下した
のに比し、実施例１〜３の被覆錠剤では、全て９７％以
上を維持しており、優れた貯蔵安定性を有することが分
かる。
ンゾイミダゾール誘導体の含量が比較例１〜３の被覆錠
剤では８９〜９１％、対照製剤では７４％まで低下した
のに比し、実施例１〜３の被覆錠剤では、全て９７％以
上を維持しており、優れた貯蔵安定性を有することが分
かる。
【００４０】
【発明の効果】本発明によるベンゾイミダゾール誘導体
の腸溶性製剤は、優れた酸安定性および貯蔵安定性を同
時に有するのみならず、吸収部位では、速やかに崩壊及
び溶出することができ、水溶性内皮層を被覆する段階を
省略することによって、より簡単な方法で製造すること
ができる。
の腸溶性製剤は、優れた酸安定性および貯蔵安定性を同
時に有するのみならず、吸収部位では、速やかに崩壊及
び溶出することができ、水溶性内皮層を被覆する段階を
省略することによって、より簡単な方法で製造すること
ができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｄ 235/04 Ｃ０７Ｄ 235/04
Claims (8)
- 【請求項１】ベンゾイミダゾール誘導体のイオン交換樹
脂複合体を含有するコアの表面が、３０％未満の酸性基
置換率を有する腸溶性被膜剤で被覆されていることを特
徴とするベンゾイミダゾール誘導体の腸溶性製剤。 - 【請求項２】ベンゾイミダゾール誘導体が、オメプラゾ
ール、ランソプラゾール、パントプラゾール、チモプラ
ゾールおよびピコプラゾールからなる群より選択される
請求項１に記載のベンゾイミダゾール誘導体の腸溶性製
剤。 - 【請求項３】イオン交換樹脂が陰イオン交換樹脂である
請求項１に記載のベンゾイミダゾール誘導体の腸溶性製
剤。 - 【請求項４】陰イオン交換樹脂が、コレスチラミン樹脂
またはダウエックス樹脂である請求項３に記載のベンゾ
イミダゾール誘導体の腸溶性製剤。 - 【請求項５】腸溶性被膜剤が２７％以下の酸性基置換率
を有する請求項１に記載のベンゾイミダゾール誘導体の
腸溶性製剤。 - 【請求項６】腸溶性被膜剤がヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレートである請求項５に記載のベンゾイ
ミダゾール誘導体の腸溶性製剤。 - 【請求項７】ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レートが２０〜２７％のフタル酸置換率を有する請求項
６に記載のベンゾイミダゾール誘導体の腸溶性製剤。 - 【請求項８】ベンゾイミダゾール誘導体のイオン交換樹
脂複合体を含有するコアに３０％未満の酸性基置換率を
有する腸溶性被膜剤を被覆する段階を含むベンゾイミダ
ゾール誘導体の腸溶性製剤の製造方法。
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|---|---|---|---|
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| KR98-41349 | 1998-10-01 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
ID=36915017
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP28121899A Expired - Fee Related JP3550327B2 (ja) | 1998-10-01 | 1999-10-01 | ベンゾイミダゾール誘導体の腸溶性製剤およびその製造方法 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0998944B1 (ja) |
| JP (1) | JP3550327B2 (ja) |
| KR (1) | KR100314351B1 (ja) |
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| DE (1) | DE69932576T2 (ja) |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006513239A (ja) * | 2002-12-23 | 2006-04-20 | セルテック アメリカズ， インコーポレイテッド | 酸不安定性薬剤含有組成物 |
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|---|---|---|---|---|
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| WO2005087197A1 (en) * | 2004-02-19 | 2005-09-22 | Ideal Cures Pvt. Ltd. | Enteric coating compositions |
| US20060013880A1 (en) * | 2004-07-19 | 2006-01-19 | Robert Femia | Formulation stabilizer for proton pump inhibitors |
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| TW200840574A (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-16 | Univ Nat Taiwan | The pharmaceutical component for treating hearing loss disease |
| WO2011138797A2 (en) | 2010-05-04 | 2011-11-10 | Cadila Healthcare Limited | Delayed release oral disintegrating pharmaceutical compositions of lansoprazole |
| WO2016174664A1 (en) | 2015-04-29 | 2016-11-03 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| WO2017145146A1 (en) | 2016-02-25 | 2017-08-31 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising proton pump inhibitors |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3324102A (en) * | 1963-01-31 | 1967-06-06 | Merck & Co Inc | Water-soluble benzimidazole-containing coordination compounds and methods relating thereto |
| IL22368A (en) * | 1963-11-19 | 1969-01-29 | Merck & Co Inc | 2,5(or 6)-bis-heteroaryl substituted benzazoles |
| US4147768A (en) * | 1976-09-13 | 1979-04-03 | Interx Research Corporation | Enteric coated digoxin and therapeutic use thereof |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| US5026560A (en) * | 1987-01-29 | 1991-06-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Spherical granules having core and their production |
| FR2692146B1 (fr) * | 1992-06-16 | 1995-06-02 | Ethypharm Sa | Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention. |
| KR0135736B1 (ko) * | 1992-10-21 | 1998-04-23 | 임성기 | 안정한 오메프라졸 레진염 |
| JP3833314B2 (ja) * | 1995-09-08 | 2006-10-11 | 武田薬品工業株式会社 | 発泡性組成物およびその製造方法 |
| KR20010012402A (ko) * | 1997-05-09 | 2001-02-15 | 세이지 파마슈티칼스, 인크. | 안정한 약제학적 경구 투여형 |
-
1998
- 1998-10-01 KR KR1019980041349A patent/KR100314351B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-20 US US09/357,570 patent/US6706285B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-27 ES ES99307611T patent/ES2268832T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-27 EP EP99307611A patent/EP0998944B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-27 DE DE69932576T patent/DE69932576T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-29 CN CN99122064A patent/CN1131032C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-01 JP JP28121899A patent/JP3550327B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-01-23 US US10/762,239 patent/US20040151773A1/en not_active Abandoned
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006513239A (ja) * | 2002-12-23 | 2006-04-20 | セルテック アメリカズ， インコーポレイテッド | 酸不安定性薬剤含有組成物 |
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| KR100314351B1 (ko) | 2002-03-21 |
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