DE2651176A1 - Mittel mit geregelter wirkstoffabgabe und verfahren zu dessen herstellung - Google Patents

Mittel mit geregelter wirkstoffabgabe und verfahren zu dessen herstellung

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Description

Dr. Hans-Heinrich Willrath t
Dr. Dieter Weber Dipl.-Phys. Klaus Seiffert
PATENTANWÄLTE
D — 62 WIESBADEN 1 8. NOV. 1976 Postfach Hi 6145
Gustav-Freytajj-Strage 25 II/Wh
<g' (0 6121) 3727 20 Telegrammadresse: WILLPATENT Telex: 4 - 186 247
KH-500-1
AB Hassle, S-431 20 Mölndal 1
Mittel mit geregelter Wirkstoffabgabe und Verfahren zu dessen Herstellung
Priorität: Patentanmeldung
Nr. 7512883-5 vom 17. November 1975
in Schweden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Präparates, das eine oder mehrere aktive Komponenten umfaßt, welche an ein umgebendes Medium mit einer geregelten Geschwindigkeit während einer vorbestimmten Zeitdauer abgegeben werden können.
Das Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Präparat herzustellen, das eine konstante Konzentration eines akti-
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ven Mittels während einer vorbestimmten Zeitdauer in einem Medium ergeben kann, indem das Präparat das Mittel in das Medium aus einem oder mehreren das Mittel umfassenden Körpern mit
einer geregelten Geschwindigkeit abgibt.
Die Merkmale der vorliegenden Erfindung machen diese besonders brauchbar für die Herstellung therapeutischer Präparate für
orale oder örtliche Verabreichung. Die Erfindung kann jedoch
auch angewendet werden, um eine konstante Abgabe anderer aktiver Mittel, wie von Schädlingsbekämpfungsmitteln oder Düngemitteln, an die Umgebung zu bekommen.
Die üblichsten Präparate für Arzneimittel sind Tabletten und
Kapseln. Dies beruht auf der Tatsache, daß diese Präparate für den Patienten bequem sind und daß die Handhabung und Verabreichung einfach ist und von dem Patienten selbst vorgenommen
werden kann. Von gewöhnlichen Tabletten wird das Arzneimittel schnell freigegeben. Solche schnelle Freigabe führt oftmals
zu einer anfangs hohen Konzentration in dem Plasma. Arzneimittel, die relativ schnell ausgeschieden werden, müssen daher häufig so verabreicht werden, daß man das Erreichen von Konzentrationen vermeidet, welche Nebenwirkungen ergeben.
In vielen Fällen steht der pharmakologische Effekt eines Arzneimittels in Wechselbeziehung zu einer bestimmten Konzentration desselben in dem Organismus, gewöhnlich zu der Konzentration im Blutplasma. Aus diesem Grund bedeutet optimale Behandlung gewöhnlich, daß eine bestimmte Konzentration im Blutplasma aufrechterhalten werden muß, bei welcher Konzentration das Mittel seine erwünschte Wirkung ohne Nebenwirkungen erfüllt.
Aufrechterhaltung einer geeigneten Konzentration eines Arznei-
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(ο
mittels in dem Organismus erfordert, daß die zugeführte Arzneimittelmenge der aus dem Organismus ausgeschiedenen Menge entspricht. Um dieses einfache Prinzip zu erfüllen, muß man zu einem Präparat Zugang haben, das das Arzneimittel in einer konstanten Menge je Zeiteinheit freisetzt. In bestimmten Fällen kann es erwünscht sein, eine Freisetzungsgeschwindigkeit zu erhalten, die während einer·Zeitdauer ansteigt.
In handelsüblichen Depotpräparaten hat man auf vielen verschiedenen Wegen versucht, die Abgabe des Arzneimittels zu verzögern. Man kann auf diese Weise ein gleichmäßigeres Plasmaprofil erreichen, doch da die Abgabegeschwindigkeit bei diesen bekannten Depotpräparaten mit der Zeit abnimmt, kann man niemals einen konstanten Gehalt oder Spiegel im Plasma bekommen, was aber bei vielen Arzneimitteln erwünscht ist. Die Depotpräparate, die somit nur eine Type von Abgabeprofil haben, sind in vielen Fällen nicht ausreichend flexibel, um eine optimale Behandlungsweise zu ergeben.
Aus der deutschen Offenlegungsschrift 1 7 67 765 ist es bekannt, mehrschichtige Tabletten mit unterschiedlicher Konzentration einer aktiven Substanz in den verschiedenen Schichten herzustellen. Das für die Herstellung dieser Tabletten beschriebene Verfahren ist ein wiederholtes Verpressen zu stärkerem Durchmesser in einer Tablettiermaschine. Dieses Verfahren ist jedoch sehr kompliziert und in der Realität nicht brauchbar bei der wirklichen Herstellung von pharmazeutischen Präparaten. Dieses Verfahren macht außerdem nicht die Herstellung kleiner Arzneimittelformen, wie von Granulaten, mit abnehmender Konzentration einer aktiven Substanz möglich. Außerdem kann in Körpern oder
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Arzneimittelformen, die nach dem so bekannten Verfahren hergestellt wurden, ein kontinuierlicher Konzentrationsgradient nicht erhalten werden, da eine diskontinuierliche Schichtenbildung stattfindet und die Konzentration in jeder Schicht konstant ist.
Die Probleme und Nachteile der bekannten Methode wurden nun überraschenderweise nach der vorliegenden Erfindung gelöst bzw. überwunden, indem man Präparate bekommt, die eine geregelte Abgabe oder Freisetzung einer aktiven Substanz ergeben. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Präparaten, die beim Zerfallen wenigstens eine aktive Komponente mit geregelter Geschwindigkeit freisetzen, und dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß ein aktives und/oder inaktives Material umfassendes Teilchen in einem kontinuierlichen Beschichtungsverfahren mit einer Zusammensetzung überzogen wird, die wenigstens diese aktive Komponente und wenigstens eine inaktive, die Freisetzung regelnde Substanz umfaßt, und mit einer Außenschicht versehen wird, die eine abnehmende Konzentration dieser aktiven Komponente in einer Richtung von dem Teilchen aus nach außen besitzt, wobei man einen Körper gewinnt, in welchem das Teilchen einen Kern bildet. Ein negativer Konzentrationsgradient wird somit in der Richtung nach außen in der Außenschicht der so hergestellten Körper erhalten.
Nach einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung erfolgt das kontinuierliche Überziehen durch Aufsprühen der Zusammensetzung auf die Teilchen, wobei die Konzentration der aktiven Komponente in dieser Zusammensetzung vermindert wird. Zweckmäßig wird diese Konzentration in der Weise vermindert, daß man
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zu der Zusammensetzung mehr einer inaktiven, die Freisetzung regelnden Substanz zusetzt.
Die nach der vorliegenden Erfindung hergestellten Präparate, die ein oder mehrere aktive Mittel in Kombination mit einer oder mehreren inaktiven Substanzen umfassen, wobei in diesen Präparaten die aktive Komponente mit einer zu der Oberfläche der Körper darin abnehmenden Konzentration aufgebracht wird, können sie aktive Komponente an das umgebende Medium mit einer geregelten Geschwindigkeit abgeben. Diese Geschwindigkeit kann während einer bestimmten Zeitdauer kontinuierlich fallen, kontinuierlich steigen oder konstant sein, je nach anderen Faktoren, die die Freisetzung oder Abgabe beeinflussen.
Die aktive Komponente kann ein Arzneimittel, ein Schädlingsbekämpfungsmittel oder ein Mittel mir irgendeiner anderen Wirkung sein.
Die pharmazeutisch aktiven Verbindungen, die im Präparaten nach der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind im wesentlichen alle jene, die bei oraler oder örtlicher Verabreichung in der Form von Tabletten, Kapseln oder Granulaten verwendet werden können. Natürlich werden besonders solche Verbindungen verwendet, die in der Langzeittherapie Verwendung finden, wie psychopharmakologische Mittel, Blutfett reduzierende Mittel, auf das Herz und die Blutgefäße einwirkende Verbindungen, Antiparkinsonverbindungen, verdauungsfordernde Verbindungen und Verbindungen in der Gynäkologie und Geburtshilfemittel.
Der nach der Erfindung hergestellte Körper bzw. die nach der Erfindung hergestellte Arzneimittelform kann eine Größe von
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0,1 bis 15 mm, vorzugsweise von 0,3 bis 2 mm haben. Seine bzw. ihre Form kann unterschiedlich sein, ist aber vorzugsweise kugelförmig.
Der Körper bzw. die Arzneimittelform ist hauptsächlich dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von aktiver Substanz zu anderen Substanzen zu der Mitte des Körpers von seiner Oberfläche her zunimmt (siehe Fig. 1a bis d, worin 1 einen Kern und 2 die darauf aufgebrachte Schicht bezeichnet). Die Gesamtkonzentration an aktiver Substanz in dem Körper kann innerhalb sehr weiter Grenzen von 0,01 bis 99 Gewichts-% variieren. Die Konzentrationsveränderung in dem Körper kann einer kontinuierlichen oder diskontinuierlichen Kurve folgen, je nach dem, welche aktive Komponente verwendet wird und welches Abgabeprofil erwünscht ist.
Der Konzentrationsgradient kann auch in großem Umfang variiert werden. Die Konzentration an aktiver Substanz an einem bestimmten Punkt nahe der Mitte des Körpers kann 100 bis 0,1 % sein, und sie kann auf rund 20 bis 0,01 % zur Oberfläche des Körpers hin abnehmen, je nach dem, welche aktive Komponente und welche Type von die Abgabe regelnder Substanz verwendet wird.
In Fig. 1a ist schematisch ein Kern gezeigt, der aus einer inaktiven Substanz besteht, auf welcher eine Zusammensetzung aufgebracht ist, die ein aktives Mittel mit einem kontinuierlichen Konzentrationsgradienten umfaßt. In jeder der Fig. 1a bis 1d ist ein Diagramm gezeigt, dessen Ursprung in der Mitte des Körpers liegt, wobei die Konzentration entlang der Ordinate gegen den Radius entlang der Abszisse aufgetragen ist. Die Konzentration an aktiver Substanz ist durch eine ununterbrochene
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Linie und die Konzentration an inaktiver Substanz durch eine gestrichelte Linie gezeigt. In Fig. 1b ist ein Körper gezeigt, in welchem ein Kern, der eine aktive Substanz umfaßt, mit einer Zusammensetzung überzogen ist, die ein aktives Mittel mit einem kontinuierlichen Konzentrationsgradienten umfaßt. In Fig. 1c ist ein Kern eines inaktiven Materials gezeigt, auf welchem eine Zusammensetzung aufgebracht ist, die eine aktive Substanz mit einem diskontinuierlichen Konzentratxonsgradxenten umfaßt. In Fig. 1d ist ein Kern einer aktiven Substanz gezeigt, auf welchem eine Zusammensetzung aufgebracht ist, die eine aktive Substanz mit diskontinuierlichem Konzentratxonsgradxenten umfaßt.
Die nichtaktiven Substanzen, die einen Teil des Präparates ausmachen, haben zum Ziel, die Abgabegeschwindigkeit zu regeln. Eine oder mehrere solcher die Abgabe regelnder Substanzen können Teil des gleichen Körpers sein. Dabei können sowohl wasserlösliche als auch wasserunlösliche Substanzen verwendet werden. Die Auswahl der die Abgabe regelnden Mittel hängt von der Type der aktiven Komponente, von deren Menge sowie davon ab, welche Abgabe- bzw. Freisetzungsgeschwindigkeit erwünscht ist. Vorzugsweise werden lipophile Substanzen vom Typ der Wachse, Fettsäuren und ihrer Ester sowie der Fettsäurealkohole verwendet. Beispiele solcher lipophilen Substanzen sind Stearinsäure, Glycerylmonostearat und Cetylalkohol (Cetanol). In gleicher Weise können auch Polymere vom Typ der Polyäthylenglycole, Polyvinylpyrrolidone, Polyvinylacetate, Acrylate und Methacrylate oder der Cellulosederviate, wie Äthy!cellulose und Hydroxypropylcellulose, verwendet werden. In bestimmten Fällen können was-
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serunlösliche dispergierbare Zusatzstoffe, wie Substanzen vom Typ Talkum und Aerosil·^-^ (Kieselsäure) verwendet werden.
Der Körper kann mit einem der üblichen Beschichtungsverfahren aufgebaut werden, wie in einer BeSchichtungsschüssel, wie einer Apparatur der Handelsbzeichnung Accela Cota oder in einer Wirbelschichtapparatur. Eine Lösung oder Suspension der aktiven Substanz in Kombination mit einer oder mehreren der oben erwähnten Hilfssubstanzen wird auf einem Kern aufgebracht. Auf diese Weise wird eine Schicht um den Kern herum aufgebaut. Abnehmende Konzentration der aktiven Substanz in dieser Schicht erreicht man durch Veränderung der Konzentration aktiver Mittel in der Lösung, die auf dem Kern aufgebracht werden.
Das als Kern verwendete Teilchen kann aus dem aktiven Mittel allein oder einem Gemisch desselben mit anderen aktiven oder inaktiven Mitteln bestehen. Der Kern kann auch nur aus einer oder mehreren inaktiven Substanzen, wie Zucker, Lactose oder Stärke, bestehen. Die Herstellung des Kernmaterials erfolgt zweckmäßig nach einem normalen Granulierverfahren. Der Kern kann auch inerte Materialien umfassen, wie die meisten Kunststoff materialien oder anderen Polymeren. Die Größe und Form kann wesentlich variieren, doch werden vorzugsweise kugelige Granulate zwischen 0,1 und 1 mm verwendet.
Die Freisetzungsgeschwindigkeit des aktiven Mittels hängt außer von den Bedingungen der angewendeten Freisetzung auch von der Löslichkeit des aktiven Mittels in dem verwendeten Medium, der Art und Menge der die Freisetzung regelnden Substanzen und der Geometrie und den Abmessungen der Körper ab. Das erwünschte Freisetzungsprofil erhält man durch geeignete Einstellung des
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Konzentrationsgradienten und eine geeignete Auswahl von Art und Menge der die Freisetzung regelnden Substanz.
Um weiterhin die Freisetzung der aktiven Komponente auf eine vorbestimmte Stelle zu konzentrieren, wie auf eine Freisetzung im Magen, oder um die Freisetzungsgeschwindigkeit zu regeln, kann man auf dem Körper bzw. der Arzneimittelform einen geeigneten Polymerfilm aufbringen. Dies kann in üblicher Weise erfolgen, wie mit einer Beschichtungsschüssel oder einer Wirbelschichtapparatur.
Geeignete Polymere, die in diesem Fall zu verwenden sind, sind solche vom Typ, wie er in der pharmazeutischen Industrie verwendet wird, um Tabletten oder Granulate zu überziehen, wie beispielsweise Cellulosederivate, Derivate von Acryl- oder Methacrylsäure und Polyvinylacetat.
Den verwendeten Polymeren können auch geeignete Weichmacher, wie Phthalate, zugesetzt werden.
Beispiel 1
500 g Granalien (Durchmesser 0,5 bis O?75 mm), die das Kernmaterial darstellten und aus 50 % Alprenolol * HCl, 25 % Lactose und 25 % Stärke bestanden, wurden in einer Wirbelschichtapparatur während 75 Minuten mit einer Lösung von Alprenolol und Cetanol besprüht. Dabei wurden jeweils 300 g Alprenolol und Cetanol verwendet, wobei die Ausgangslösung, die aus einer Lösung von Alprenolol ■ HCl in Methylenchlorid/Methanol bestand, zunächst während 11 Minuten aufgesprüht wurde, wonach die Konzentration von Alprenolol · HCl in der Lösung kontinuierlich während des Besprühens vermindert wurde, indem eine Lösung von
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Cetanol in Methylenchlorid/Methanol während der letzten 64 Minuten mit einer Geschwindigkeit von 4,7 g/Min, zugesetzt wurde.
Die Endgröße lag bei Of75 bis 1 ,0 mm.
Nach der sogenannten Bechermethode, die von Levy beschrieben ist, wurde Alprenolol bei einer Temperatur von 37° C mit der folgenden Geschwindigkeit in Wasser freigegeben:
0-5 Min. =4,8 %/Min.
5-10 Min. =5,2 %/Min.
10-20 Min. = 4,7 % Min.
Die erhaltenen Granalien können danach überzogen werden, um die Freigabe weiter zu regeln, wobei die oben erwähnte Technik angewendet wird und die folgende filmbildende Zusammensetzung verwendet wurde:
Etocel N-10 (Äthylcellulose 50 g + Citroflex A-4 (Acetyltributylcitrat) 10 g.
Die Freisetzung nach der Bechermethode war dann folgende:
1.-6. Std. =0,18 %/Min. 6.-9. Std. = 0,14 %/Min.
Beispiel 2
500 g Metoprololtartratgranalien (Durchmesser 0,5 bis 0,75 mm) , die das Kernmaterial darstellten, wurden während 91 Minuten in einer Wirbelschichtapparatur mit einer Lösung besprüht, die aus 90 g Metoprololtartrat, 40 g Talkum, 10 a Aerosil^, 10 g Cetanol und Lösungsmitteln bestand. Zu dieser Lösung wurde während der 30. bis 89. Minute eine Lösung, die 300 g Cetanol umfaßte, mit einer Geschwindigkeit von 5,1 g/Min, zugetropft.
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Die Dicke des fertigen Überzuges lag bei 0,75 bis 1,0 mm. Die Freisetzung in Wasser nach der Bechermethode lag bei 2,3 %/Min.
Beispiel 3
250 g Zuckergranalien (Durchmesser 0,5 bis 0,7 mm) wurden mit einer Lösung besprüht, die aus 250 g Alprenolol * HCl in Methylenchlorid/Methanol bestand. Danach wurde das Besprühen mit einer zweiten Lösung fortgesetzt, die 160 g Cetanol und 40 g Alprenolol * HCl umfaßte. Die erhaltenen Granalien wurden mit einem Film beschichtet, der aus 50 g Etocel N-10 (Äthylcellulose) und 10 g Citroflex (Acetyltributyleitrat) bestand. Der Durchmesser nach dem letzten überzug lag bei 0,75 bis 1,00 mm.
Die Freisetzung nach der Bechermethode lag bei 6,3 %/Std.
Beispiel 4
500 g Chinidinbisulfatgranalien, alle mit einem Durchmesser von 0,75 bis 1,0 mm, wurden mit einer Lösung besprüht, die 200 g Cetanol, 50 g Chinidinbisulfat und Lösungsmittel enthielt. Die Granalien wurden danach mit 50 g Äthylcellulose N-10, 10g Eudragit RS 100 und 10 Citroflex A-4 überzogen. Die Größe der fertigen Granalien lag bei 1,0 bis 1,2 mm.
Die Freisetzung nach der Bechermethode ergab 6 %/Std. während 16 Stunden.
Beispiel 5
250 g Zucker K 4 wurden mit 250 Chinidinbisulfatlösung in einer Wirbelschichtappartur besprüht. 500 g der so erhaltenen Granalien wurden in einer Wirbelschichtapparatur mit einer Chinidinlösung, die 300 Chinidinbisulfat enthielt, während 73 Minuten
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besprüht. Zu dieser Lösung wurde kontinuierlich während des Verlaufes des Besprühens in den ersten 56 Minuten eine Lösung, die 200 g Cetanol enthielt, mit einer Geschwindigkeit von 3,6 g Cetanol je Minute zugesetzt.
Die Freisetzung nach der Bechermethode ergab 1,8 %/Min.
Beispiel 6
500 g Alprenalolgranalien (75 %-ig) wurden mit einer Lösung, die 300 g Alprenolol enthielt, während 66 Minuten besprüht. Zu dieser Alprenolollösung wurde kontinuierlich während der 60 ersten Minuten eine Lösung, die 300 g Cetanol umfaßte, mit einer Geschwindigkeit vin 5 g Cetanol je Minute zugesetzt.
Die Freigabegeschwindigkeiten in Prozenten der Konzentration gemäß der Bechermethode nach einer speziellen Zeitdauer ist nachfolgend gezeigt.
Minuten %
10 11
20 26
30 38
40 48
50 · 57
60 66
90 87
500 g der so hergestellten Granalien wurden mit 60 g eines Mischpolymers von Methylmethacrylat und Äthylacrylat und 5 g Triacetin dünn beschichtet. Die Freigabegeschwindigkeit in Prozenten der Konzentration nach der Bechermethode nach einer bestimmten Zeitdauer war folgende:
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- rs ■
Stunden %
1 21
2 44
3 58
4 69
5 77
6 83 8 90
Eudragit RS ist ein Acrylharz (Mischpolymer von Acryl- und Methacrylsäureester^. Citroflex A-4 ist ein Acetyltributylcitrat. Triacetin ist ein Glycerintriacetat.
Es wird als besonders vorteilhaft angesehen, die vorliegende Erfindung bei der Herstellung von Granalien zu verwenden, die als eine aktive Substanz Chinidin enthalten. Der derzeit beste bekannte Weg zur Herstellung solcher Granalien ist im obigen Beispiel 5 gezeigt. Es wird weiterhin als vorteilhaft angesehen, solchermaßen hergestelltes Granulat mit einem Filmüberzug zu versehen und es in Gelatinekapseln zu füllen.
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Claims (15)

Patentansprüche
1. Präparat mit geregelter Wirkstoffabgabe, bestehend aus Formungen mit wenigstens einer aktiven Komponente und wenigstens einer die Wirkstofffreisetzung regelnden inaktiven Komponente, wobei die Formlinge beim Zergehen wenigstens eine aktive Komponente mit einer geregelten Geschwindigkeit freisetzen und die Formlinge einen Kern und eine Außenschicht aufweisen, dadurch gekennzeichnet, daß der Kern aktives und/oder inaktives Material umfaßt und daß die Außenschicht aus einer Zusammensetzung besteht, die wenigstens eine aktive Komponente und wenigstens eine inaktive, die Freisetzung regelnde Substanz umfaßt, wobei die Konzentration dieser aktiven Komponente in der Außenschicht in Richtung vom Kern nach außen abnimmt.
2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Außenschicht einen kontinuierlichen Konzentrationsgradienten besitzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Außenschicht einen diskontinuierlichen Konzentrationsgradienten besitzt.
4. Präparat nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die inaktive, die Freisetzung regelnde Substanz aus einer Substanz mit lipophilen Eigenschaften besteht.
5. Präparat nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die inaktive, die Freisetzung regelnde Substanz aus einem wasserlöslichen Polymer besteht.
6. Verfahren zur Herstellung von Präparaten nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Teilchen, die aktives und/oder
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inaktives Material umfassen, mit einer Außenschicht mit abnehmender Konzentration dieser aktiven Komponente in Richtung von den Teilchen nach außen versieht, indem man mit einer kontinuierlichen Überzugsmethode mit einer Zusammensetzung überzieht, die wenigstens diese aktive Komponente und wenigstens eine inaktive, die Freisetzung regelnde Substanz umfaßt und so einen Formling erzeugt, in welchem das Teilchen einen Kern bildet.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das kontinuierliche Überziehen durch Aufsprühen einer Zusammensetzung, die die aktive Komponente umfaßt, auf Teilchen, die Kerne in den so erzeugten Formungen bilden, durchführt und dabei die Konzentration der aktiven Komponente in der Zusammensetzung erniedrigt.
8. Verfahren nach Anspruch 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Teilchen in solcher Weise überzieht, daß man einen kontinuierlichen Konzentrationsgradienten zu der Oberfläche hin erhält.
9. Verfahren nach Anspruch 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Teilchen in solcher Weise überzieht, daß man einen diskontinuierlichen Konzentrationsgradienten zu der Oberfläche hin erhält.
10. Verfahren nach Anspruch 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als inaktive, die Freisetzung regelnde Substanz eine Substanz mit lipophilen Eigenschaften, ein wasserlösliches Polymer oder eine wasserunlösliche dispergierbare Substanz verwendet.
11. Verfahren nach Anspruch 6 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die aktive Komponente mit einer Beschichtungsmethode mit zu der Oberfläche des Präparates hin allmählich abnehmender Konzentration oder mit einer Wirbelschichttechnik aufbringt.
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12. Verfahren nach Anspruch 6 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als aktive Komponente eine therapeutisch aktive Komponente, ein Schädlingsbekämpfungsmittel, ein Pflanzenvernichtungsmittel oder ein das Pflanzenwachstum förderndes Mittel verwendet.
13. Verfahren nach Anspruch 6 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß man Kerne mit einem Durchmesser vor der Aufbringung der Außenschicht von wenigstens 0,05 mm verwendet.
14. Verfahren nach Anspruch 6 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man das Präparat mit einer Formlinggröße nach fertiger Aufbringung der Außenschicht von 0,1 bis 15, vorzugsweise 0,3 bis 2 mm herstellt.
15. Verfahren nach Anspruch 6 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man die so hergestellten Formlinge in an sich bekannter Weise in Tabletten einarbeitet oder in Kapseln füllt.
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