DK146213B - Fremgangsmaade til fremstilling af smaalegemer med kontrolleret afgivelse af en aktiv komponent - Google Patents

Description

(19) DANMARK ^ §112) FREMLÆGGELSESSKRIFT an 146213 Β

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Patentansøgning nr.: 5134/76 (51) Int.CL3: A 61 K 9/22 A 61 K 9/54

(22) Indleveringsdag: 15 nov 1976 Q1 N 2&2Q

(41) Aim. tilgængelig: 18 maj 1977 C 05 G 3/00 (44) Fremlagt: 01 aug 1983 (86) International ansøgning nr.:-(30) Prioritet: 17 nov 1975 SE 7512883 (71) Ansøger: AB *HAESSLE; S-431 20 Moelndal 1, SE.

(72) Opfinder: Conny Boerje ‘Bogentoft; SE, Curt Henry *Appelgren; SE.

(74) Fuldmægtig: Kontor for Industriel Eneret_ (54) Fremgangsmåde til fremstilling af smålegemer med kontrolleret afgivelse af en aktiv komponent

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af smålegemer indeholdende en eller flere aktive komponenter, der kan afgives til et omgivende medium med kontrolleret hastighed.

Det er især opfindelsens formål at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af sådanne smålegemer, der kan give Q konstant koncentration af den eller de aktive komponenter over Ό en forud bestemt tidsperiode i et medium ved at afgive den eller M dem til mediet fra et eller flere smålegemer indeholdende kompo-

O

^ nenten eller komponenterne med kontrolleret hastighed.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er særlig nyttig til ^ brug ved fremstilling af terapeutiske præparater beregnet til 146213 2 oral eller lokal administration. Fremgangsmåden kan imidlertid også bruges til at sikre kontrolleret afgivelse af andre aktive stoffer såsom pesticider eller kunstgødningsstoffer til det omgivende miljø.

De almindeligste præparatformer for lægemidler er tabletter og kapsler. Det skyldes at sådanne præparater er bekvemme for patienten og at håndteringen og indgiften er simpel og kan udføres af patienten selv. Fra almindelige tabletter afgives lægemidlet hurtigt. En sådan hurtig afgivelse fører ofte til en oprindeligt meget høj koncentration i plasmaet. Lægemidler som elimineres forholdsvis hurtigt må derfor indgives hyppigt for at undgå at man kommer op på koncentrationer som fremkalder bivirkninger .

I mange tilfælde er den farmakologiske virkning af et lægemiddel korreleret med en vis koncentration deraf i organismen, sædvanligvis koncentrationen i blodplasmaet. På grund af dette indebærer den optimale behandling sædvanligvis at der må opretholdes en vis koncentration i blodplasmaet, og sådan at lægemidlet ved denne koncentration udøver sin ønskede virkning uden at give bivirkninger. Opretholdelse af en tilstrækkelig koncentration af et lægemiddel i organismen fordrer at den mængde lægemiddel der tilføres,svarer til den mængde der elimineres fra organismen. For at tilfredsstille dette simple princip må man have adgang til et præparat som afgiver lægemidler med en konstant mængde pr. tidsenhed. I visse tilfælde kan det være ønskeligt at opnå en afgivelseshastighed som stiger i løbet af en given tidsperiode.

I de i handelen gående depotpræparater har man på mange forskellige måder forsøgt at forlænge afgivelsen af lægemidlet.

På denne måde kan man opnå en jævnere plasmaprofil, men da afgivelseshastigheden fra disse kendte depotpræparater aftager med tiden, kan man aldrig opnå et konstant niveau i plasma, hvilket er ønsket for mange lægemidlers vedkommende. De depotpræparater der således kun har en type afgivelsesprofil, er i mange tilfælde ikke tilstrækkeligt flexible til at give en optimal behandling.

Fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 1.767.765 er det kendt at fremstille mangelagstabletter med forskellig koncentration af et aktivt stof i forskellige lag. Den i skriftet be- 3 146213 skrevne fremgangsmåde til fremstilling af sådanne tabletter består i gentagen presning til forøget diameter i tabletteringsmaskinen. Denne fremgangsmåde er imidlertid meget kompliceret og i realiteten ikke hensigtsmæssig ved rationel fremstilling af farmaceutiske produkter. Fremgangsmåden tillader desuden ikke fremstilling af små legemer, fx granulater, med aftagende koncentration af et virksomt stof. Der kan desuden ikke opnås en kontinuerlig koncentrationsgradient i legemer fremstillet på den således kendte måde, da der sker en diskontinuerlig pålægning af lag og koncentrationen inden for hvert lag er konstant.

De forskellige problemer og ulemper ved den kendte teknik er nu overraskende blevet løst og overvundet ved den foreliggende opfindelse, hvorved der kan fremstilles smålegemer· som giver kontrolleret afgivelse af et aktivt stof. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i patentkrav l's kendetegnende del angivne. Der opnås på denne måde en negativ koncentrationsgradient i retning udad i yderlaget af de således fremstillede legemer.

Ved en foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres den kontinuerlige overtrækningsproces ved at man sprøjter en blanding på partiklerne på den i krav 2 angivne måde. Den aftagende koncentration opnås som nævnt véd at man til blandingen sætter mere af den inaktive afgivelseskontrollerende substans.

Smålegemer fremstillet ved den foreliggende fremgangsmåde, indeholdende et eller flere aktive midler i kombination med en eller flere inaktive substanser, i hvilke smålegemer den aktive komponent er påført med en koncentration som aftager henimod overfladen af legemerne deri, kan frigive den aktive komponent til et omgivende medium med kontrolleret hastighed. Denne hastighed kan være kontinuerlig aftagende, kontinuerligt tiltagende eller konstant over en given tidsperiode i afhængighed af andre faktorer som påvirker afgivelsen. Alt efter den ønskede afgivelsestype kan forannævnte blanding således ifølge opfindelsen bringes til overtrækning på en sådan måde at der opnås en kontinuerlig koncentrationsgradient henimod overfladen; eller ifølge opfindelsen således at der opnås en diskontinuerlig koncentrationsgradient henimod overfladen.

4 14)6213

Den aktive komponent kan være et lægemiddel, et pesticid eller et middel med en eller anden anden virkning.

De farmaceutisk aktive forbindelser som kan anvendes i de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede smålegemer er praktisk talt alle dem som kan bruges til oral eller lokal anvendelse i form af tabletter, kapsler eller granulater. Naturligvis anvendes der navnlig sådanne forbindelser som bruges ved langvarig terapi såsom psykofarmakologiske midler, blodfedtned-sættende forbindelser, forbindelser som er virksomme på hjertet og blodkar, anti-parkinsonisme-forbindelser, fordøjelsesaktive forbindelser og forbindelser som bruges i gynækologi og obstetrik.

De legemer som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan have en størrelse på 0,1-15 mm, fortrinsvis 0,3-2 mm. Deres form kan variere, men er fortrinsvis kuglef om.

Legemerne er i det væsentlige karakteriseret ved at mængdeforholdet mellem den aktive . substans og andre substanser stiger henimod midten af legemet fra dets overflade (se fig. 1 a-d, hvor henvisningstallet 1 angiver en kerne og henvisningstallet 2 det lag der er påført på kernen). Den totale koncentration af aktiv substans i legemet kan variere inden for vide grænser, fra 0,01-99 vægt%. Koncentrationsændringen i legemet kan følge et kontinuerligt eller diskontinuerligt mønster i afhængighed af hvilken aktiv komponent der bruges og hvilken afgivelsesprofil der ønskes. Koncentrationsgradienten kan også variere i høj grad. Koncentrationen af det aktive stof i et givet punkt nær legemets midte kan være fra 100-0,1%, og den kan aftage til omkring 20-0,01% henimod legemets overflade, i afhængighed af hvilken aktiv komponent der indgår og hvilken type afgivelseskontrollerende substans der bruges.

I fig. 1 a er der skematisk vist en kerne bestående af en inaktiv substans hvorpå der er påført en blanding indeholdende et aktivt middel med kontinuerlig koncentrationsgradient. I hver af figurerne 1 a-d er der tegnet et diagram med oprindelse i legemets midte, hvor koncentrationen af det aktive stof er angivet som ordinat mod radius, angivet som abscisse. Koncentrationen af det aktive stof er vist med ubrudt linie og koncentrationen af inaktiv substans med brudt linie. I fig. 1 b er der vist et legeme hvori en kerne indeholdende et aktivt stof er overtrukket med en blanding indeholdende et aktivt stof med 5 146213 en kontinuerlig koncentrationsgradient. I fig. 1 c er der vist en kerne af inaktivt materiale hvorpå der er påført en blanding indeholdende en aktiv substans med diskontinuerlig koncentrationsgradient. I fig. 1 d er der vist en kerne af aktiv substans hvorpå der er påført en blanding indeholdende et aktivt stof med diskontinuerlig koncentrationsgradient.

De ikke-aktive substanser, der er en del af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede smålegemer, har det formål at kontrollere afgivelseshastigheden. Der kan være en eller flere sådanne afgivelseskontrollerende substanser til stede i samme legeme. Der kan herved bruges både vandopløselige og vanduopløselige stoffer. Valg af afgivelseskontrollerende midler afhænger af typen af aktiv komponent, af mængden deraf og af den hastighed hvormed afgivelsen ønskes. Fortrinsvis er ifølge opfindelsen den inaktive afgivelseskontrollerende substans et stof med lipofile egenskaber. Der kan fx bruges lipofile stoffer af typerne vokser, fedtsyrer og deres estere og fedtalkoholer. Eksempler på sådanne lipofile stoffer er stearinsyre, glyce-rolmonostearat og cetylalkohol (cetanol). Man kan dog også bruge polymere fx af typerne polyætylenglykoler, polyvinylpyrrolidoner, polyvinylacetater, acrylater og metacrylater eller cellulosederivater såsom metylcellulose og hydroxypropylcellulose. I visse tilfælde kan der bruges vanddispergerbare additiver såsom stoffer af typen talkum og "Aerosil" ®(kiselsyre).

Legemet kan opbygges ved en af de sædvanlige overtræksprocedurer, fx i en overtræksbeholder såsom det drageringsapparat der kendes under det i Danmark ikke indregistrerede varemærke "Accela Cota" eller i et fluid bed apparat. En opløsning eller suspension af det aktive stof i kombination med et eller flere af de ovenfor nævnte hjælpestoffer påføres en kerne. På denne måde opbygges der et lag omkring kernen. Aftagende koncentration af det aktive stof i dette lag opnås ved variation af koncentrationen af de aktive midler i den opløsning der påføres kernen.

De partikler der bruges som kerne kan bestå af det aktive middel alene eller blandet med andre aktive eller inaktive stoffer. Kernen kan også bestå udelukkende af et eller flere inaktive stoffer, fx sukker, laktose og stivelse. Fremstilling af kernematerialet kan med fordel udføres ved en normal granula 146213 6 tionsproces. Kernen kan også indeholde inaktive materialer såsom de fleste plastmaterialer eller andre polymerer. Størrelsen og formen kan variere inden for vide grænser, men ifølge opfindelsen har kernen hensigtsmæssigt en diameter på mindst 0,05 mm før påføring af yderlaget; og fortrinsvis bruges der som kerne kugleformede korn med en diameter mellem 0,1 og 1 mm.

Hastigheden af afgivelsen af det aktive stof afhænger, foruden af de betingelser der hersker under afgivelsen, af opløseligheden af det aktive stof i det anvendte medium, typen og mængden af afgivelseskontrollerende substanser og geometrien og dimensionerne af legemerne. Den ønskede afgivelsesprofil opnås ved en passende regulering af koncentrationsgradienten og passende valg af typen og mængden af afgivelseskontrollerende substans.

Por yderligere at dirigere afgivelsen af det aktive stof til et forud bestemt sted, fx afgivelse i maven, eller for at kontrollere afgivelseshastigheden kan man påføre en passende polymerfilm på legemet. Dette kan ske på sædvanlig måde, fx i en overtrækningsbeholder eller et fluid bed apparat.

Egnede polymerer der kan bruges i dette tilfælde er af de typer der bruges i den farmaceutiske industri til overtrækning af tabletter eller korn, fx cellulosederivater, derivater af acrylsyre eller metacrylsyrer samt polyvinylacetat.

Der kan sættes passende blødgøringsmidler som fx ftalater til de anvendte polymerer.

Eksempel 1 500 g korn (diameter 0,5-0,75 mm) til brug som kernemateriale og bestående af 50% alprenolol-HCl, 25% laktose og 25% stivelse sprøjtes i et fluid bed apparat meden alprenolol-cetanol-opløsning i 75 minutter. Der anvendtes herved 300 g af hvert af stofferne alprenolol og cetanol og startopløsningen bestående af alprenolol-HCl i metylenklorid/metanolopløsning sprøjtedes først i 11 minutter, hvorefter koncentrationen af alprenolol-HCl i opløsningen nedsættes kontinuerligt under sprøjtningen ved tilsætning af cetanol i metylenklorid/metanolopløsning i de sidste 64 minutter med en hastighed på 4,7 g/minut. Den sluttelige størrelse er 0,75-1,0 mm. Alprenolol er 1-(2-alkylfenoxy)-3-isopro- 7 146213 pylamino-propanol-2.

Ved den såkaldte bægermetode, beskrevet af Levy, frigives alprenolol i vand ved en temperatur på 37°C ved følgende hastighed: 0- 5 min. med 4,8%/min.

5- 10 min. med 5,2%/min.

10-20 min. med 4,7%/min.

De dannede korn kan derefter overtrækkes til yderligere beherskelse af frigivelsen, hvorved man bruger den foran nævnte teknik og følgende filmsammensætning: "Ethocel"® N-10 (ætylcellulose) 50 g + "Citroflex" A-4 (acetyltributylcetrat) 10 g ("Citroflex" er ikke et i Danmark indregistreret varemærke).

Afgivelseshastigheden målt ved bægermetoden er herefter 1- 6 timer med 0,18%/min.

6- 9 timer med 0,14%/min.

Eksempel 2 500 g metoprololtartratkorn (diameter 0,5-0,75 mm) til brug som kernematerialet sprøjtes i 91 minutter i et fluid bedapparat med en opløsning bestående af metoprololtartrat 90 g, talkum 40 g, "Aerosil"^ 10 g, cetanol 10 g og opløsningsmidler.

Til denne opløsning dryppes der i 30.-89. minut en opløsning indeholdende 300 g cetanol med en hastighed på 5,1 g/min. Størrelsen ved overtrækningsprocessens afslutning er 0,75-1,0 mm. Metoprolol er l-isopropylamino-3- [4-(2-metoxyætyl)-fenoxy] -2-propanol.

Afgivelsen i vand, målt ved bægermetoden, er 2,3%/min. Eksempel 3 250 g sukkerkorn (diameter 0,5-0,7 mm) sprøjtes med en opløsning indeholdende 250 g alprenolol-HCl i metylenklorid/ metanol. Derefter fortsættes sprøjtningen med en anden opløsning indeholdende 160 g cetanol og 40 g alprenolol-HCl. De dannede korn overtrækkes med en film bestående af "Ethocel" ® N-10 (ætylcellulose) 50 g og "Citroflex" (acetyltributylcitrat) 10 g. Størrelsen ved overtrækningsprocessens afslutning er 0,75-1,00 mm.

Afgivelseshastigheden målt ved bægermetoden er 6,3%/time.

Eksempel 4 8 146213 250 g sukker K 4 (et granulat af kugleformede sukkerkorn) sprøjtedes med 250 g kinidinbisulfatopløsning i et fluid bed apparat. 500 g af de derved vundne korn sprøjtedes i et fluid bed apparat med en kinidinopløsning indeholdende 300 g kinidin-bisulfat i 73 minutter. Til denne opløsning sattes der kontinuerligt under sprøjtningen i de første 56 minutter en opløsning indeholdende 200 g cetanol med en hastighed på 3,6 g cetanol/min.

Afgivelseshastigheden målt ved bægermetoden var 1,8%/min.

Eksempel 5 500 g alprenololkorn (75%) sprøjtedes med en opløsning indeholdende 300 g alprenolol i 66 minutter. Til denne alpreno-lolopløsning sattes der kontinuerligt i de 60 første minutter en opløsning indeholdende 300 g cetanol med en hastighed på 5 g cetanol/min.

Afgivelseshastigheden i % af koncentrationen, konstateret ved bægermetoden efter et nærmere angivet tidsrum var som vist nedenfor.

Minutter 10 11 20 26 30 38 40 48 50 57 60 66 90 87 500 g af de fremstillede korn blev overtrukket med en film sammensat af 60 g copolymer af me-tylmetacrylat og ætylmetacrylat og 5 g triacetin. Afgivelseshastigheden i % af koncentrationen, konstateret ved bægermetoden efter et nærmere angivet tidsrum, var som det fremgår af nedenstående tabel: 9 146213

Timer % 1 21 2 44 3 58 4 69 5 77 6 83 8 90 "Eudragit1' ® RS er en acrylharpiks (copolymer af acrylsyre-og metacrylsyreestre). "Citroflex" A-4 er et acetyltributylcitrat. Triacetin er et glyceroltriacetat.

Det må anses for særligt fordelagtigt at bruge fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse ved fremstilling af korn indeholdende kinidin som aktivt stof. Den bedste fremgangsmåde til fremstilling af sådanne korn er den der er angivet i eksempel 5. Det må desuden anses for fordelagtigt at forsyne de således fremstillede korn med et filmovertræk og at fylde dem i gelatinekapsler.

Eksempel 6 500 g alprenololgranulat indeholdende 50% aktivt materiale af korn med en diameter på 0,6-0,9 mm, sprøjtedes i et fluid bed apparat med 2300 g 13%s alprenololopløsning indeholdende 40 g talkum og 20 g "Aerosil" -’(41 g pr. minut). Til denne opløsning sattes efter 20, 40 og 60 minutter 250 g 14%s glycerylmono-stearatopløsning samt efter 65 minutter 1 kg 16,7%s glyceryl-monostearatopløsning. Det dannede granulat drageredes med en 5,5%s filmQpløsning indeholdende 50 g "Ethocel" ® N 10, lOg "Eudragit"^.RS (en akrylharpiks) og 10 g "Citroflex" A4 (acetyltributylcitrat) . Metylenklorid-isopropanol anvendtes som opløsningsmiddel i alle trin i processen.

Udløsning ved bægermetoden gav tid,timer % alprenolol 1 15 2 35 3 50 4 59 6 69 8 73 12 81 146213

Eksempel 7 ίο 500 g sukkergranulat (0,6-0,75 mm) sprøjtedes med en opløsning indeholdende 200 g koffein og 10 g polyvinylpyrro-lidon ("PVP K30") i 70 minutter (45 ml pr. minut). Efter 15, 30, 45 og 60 minutter tilsattes portioner på 250 g opløsning indeholdende 50 g polyætylenglykol (PEG 6000). Det dannede granulat drageredes med en film som i foregående eksempel. Udløsning ved bægermetoden gav tid timer % udløst koffein 1 7 2 13 4 31 8 62 10 73 14 86

Eksempel 8 300 g sukkerkrystaller (0,6-0,75 mm) sprøjtedes i 33 minutter med 550 g opløsning indeholdende 2 g 1-hyoscyamin og 50 g cetanol. Efter 5, 15 og 25 minutter sattes der til denne opløsning 280 g 18%s cetanolopløsning. Det vundne granulat drageredes som i foregående eksempler.

Udløsning ved bægermetoden gav tid, timer % 1-hyoscyamin 1 11 2 18 3 32 4 50 6 78 8 89

Eksempel 9 500 g urinstofgranulat (ca. 2 mm) sprøjtedes med 1650 g opløsning indeholdende 50 g urinstof og 100 g cetanol (22 g pr. minut). Efter 45 minutter tilsattes 225 g 25%s cetanolopløsning og efter 70 minutter yderligere 375 g af denne opløsning. Granulatet drageredes med en film bestående af 100 g "Ethocel" ® N 10, 20 g "Eudragit"®RS og 20 g "Citroflex" A4.

11 146213

Udløsning ved bægermetoden gav tid/ timer % urinstof 1 1 2 4 3 11 4 19 6 31 8 44 12 55 24 80

Eksempel 10

Koffeingranulat fremstillet i henhold til eksempel 7 fyldtes på gelatinekapsler ("Snap-Fit" ®, "Capsugel" nr. 0+).

Udløsning ved bægermetoden gav tid/ timer % udløst koffein 1 7 2 14 4 31 8 62