DK166992B1 - Udleveringsemne til nulte-grads frigivelse af en aktiv bestanddel - Google Patents

Description

i DK 166992 B1

Opfindelsen vedrører et udleveringsemne til nulte-grads frigivelse, dvs. frigivelse med en konstant hastighed af en aktiv bestanddel i en fluidumfase, hvor den aktive bestanddel enten i sig selv er opløst eller 5 kan opløses.

Den konstante frigivelseshastighed kan beskrives matematisk ved hjælp af ligningen = konstant dt 10 hvor er frigivelseshastigheden og Q er den mængde bestanddel, der er frigivet ved tiden t. Dette kan alternativt i integreret form skrives som Q = konstant t der viser, at den frigivne mængde bestanddel er en line-15 ær funktion af tiden.

Udtrykket "en aktiv bestanddel" skal tolkes bredest muligt, så det omfatter enhver kemisk bestanddel eller blanding, der vil tilvejebringe·en bioaktiv eller farmaceutisk reaktion enten ved påføringsstedet eller på 20 et andet sted. Med det nævnte udtryk omfattes således også insektmidler, gødningsmidler, farmaceutika og næringsstoffer.

Inden for adskillige teknologiske områder har der længe eksisteret et behov for et emne, der er i stand 25 til at frigive en aktiv bestanddel i overensstemmelse med en forud fastlagt plan og i omgivelser, hvor bestanddelen skal virke aktivt. Dette gælder f.eks. industrier, der beskæftiger sig med insektmidler, gødningsmidler, farmaceutika og helseføde.

30 Formålet med en programmeret frigivelse er at opnå selektivitet og nøjagtighed ved levering af den optimale dosis bioaktiv substans til det ønskede mål på forudbestemte tidspunkter og så længe, det er ønskeligt for at opnå den maksimale effektivitet, samtidig med at 35 andre områder stort set ikke berøres.

Inden for landbrugsområdet kan et mål f.eks. være 2 DK 166992 B1 at tilvejebringe en intens og længerevarende virkning mod insekter samtidig med at minimere forureningen af jord og vand. På det farmaceutiske område er det et mål at bevare et medicinmiddels plasmaniiveau i det terapeu-5 tisk aktive interval i længere tidsrum etc.

Blandt systemer og midler til styret frigivelse har navnlig de med konstant frigivelseshastighed (nul-te-grads frigivelse) vakt særlig interesse.

Selv om emnet ifølge opfindelsen ikke på nogen 10 måde er begrænset til brug i forbindelse med farmaceuti-ka, vil der i det følgende for enkelheds skyld blive refereret til udleveringen af terapeutisk aktive substanser, hvor behovet for tilvejebringelse af emner til nulte-grads frigivelse er særlig vigtigt.

15 Til anvendelse inden for det farmaceutiske område kan emnet ifølge opfindelsen have form af en af de sædvanlige udleveringsemner, såsom en tablet, en kapsel, en pastil eller rektale eller vaginale stikpiller etc. Der markedsføres adskillige emner til såkaldt forlænget fri-20 givelse eller langsom frigivelse. Såkaldte farmacokine-tiske analyser af blodprøver fra patienter, der har indtaget sådanne emner, viser en forhøjet plasmakoncentration (der hyppigt medfører uønskede bivirkninger) fulgt af et pludseligt fald af koncentrationen til godt under 25 grænsen for terapeutisk virkning. I bedste fald kan der opnås en vis forlængelse af den terapeutiske aktivitet, men ulemperne ved konventionelle emner til øjeblikkelig frigivelse er ikke overvundet.

For nylig markedsførtes en tablet til oral indta-30 gelse og indeholdende i farmaceutisk blanding med indo-methacin, hvor den aktive bestanddel frigives med konstant hastighed. Dette nye udleveringsemne (OROS) omfatter en central tablet, der indeholder medicin og hjælpestoffer, hvoraf mindst ét har en osmotisk virk-35 ning, idet tabletten er dækket med en semipermeabel polymerhinde. Hinden er kun gennemtrængelig for vand og 3 DK 166992 B1 har en lille åbning. Efter at pillen er slugt, vil det osmotiske middel i kernetabletten forårsage en tilstrømning af vand, der opløser medicinen. Den osmotiske trykdifference tilvejebringer en udstrømning af en mættet 5 medicinopløsning gennem åbningen. Så længe der er uopløs t medicin og/eller osmotisk middel tilbage, vil trykgradienten være konstant, og medicinudleveringshastigheden gennem åbningen være af nulte-grads ordenen.

Som følge af det faldende indhold af medicin i 10 systemet vil medicinopløsningen blive undermættet, og den osmotiske trykgradient og medicinudleveringshastigheden falde eksponentielt mod nul. Systemet ophører med at virke, når der indtræder isoosmotiske tilstande.

Selv om omkring 70% af medicinindholdet frigives 15 ved nulte-ordens frigivelse, har dette system den alvorlige ulempe, at hele medicinopløsningen skal kanaliseres gennem åbningen i hinden.

Den ekstremt specifikke lokalisering af frigivelsen af den aktive bestanddel og dennes høje koncentra-20 tion (udstrømningen af den mættede medicinopløsning fra et i praksis punktformet område af OROS-tabletten) kan, navnlig når den aktive bestanddel er så aggressiv som indomethacin medfører beskadigelse af slimhinderne i maven, som udsættes for eller befinder sig i nærheden af 25 den frigivne medicin.

Hovedformålet med opfindelsen er at tilvejebringe et udleveringsemne til nulte-grads frigivelse af en aktiv bestanddel, hvilket emne ikke har de med de kendte emner og systemer forbundne ulemper.

30 Ifølge opfindelsen omfatter udleveringsemnet til nulte-grads frigivelse af en aktiv bestanddel i et opløsningsfluidum derfor et fast reservoir af matrix-typen og af en polymer, der hverken kan opløses i eller opsuge opløsningsfluidummet. Reservoiret er porøst, og i det 35 mindste en del af den aktive bestanddel er fordelt i reservoirets porer. Reservoiret omfatter en tablet, der 4 DK 166992 B1 er dannet af en homogen blanding af polymeren, den aktive bestanddel samt et additiv, der er opløseligt i opløsningsfluidummet med negativ opløsningsvarme.

Et jævnt lag omgiver reservoiret, hvilket lag om-5 fatter to hinder.

Den første hinde, der styrer frigivelseshastigheden, er homogen og omgiver kontinuert reservoiret og består af et filmdannende polymermateriale, der er uopløseligt i opløsnings fluidummet og kan gennemtrænges af 10 bestanddelen. Den første hindes tykkelse er fastlagt af

ligningen D*S'CS

tykkelse = h = —-- hvor D er diffusionskonstanten gennem hinden, S er arealet af den overflade, hvorigennem diffu-15 sionen finder sted,

Cs er mætningskoncentrationen af substansen i opløsningsfluidummet og R er substansens frigivelseshastighed.

Den anden beskyttende hinde er homogen og omgiver 20 kontinuert hinden, der styrer frigivelseshastigheden, idet den beskyttende hinde er fremstillet af en filmdannende polymer, der er opløselig i opløsningsfluidummet.

I forbindelse med opfindelsen har navnlig tykkelsen h af hinden, der styrer frigivelseshastigheden, sær-25 lig betydning. Tykkelsen h er afledt af Fick's lov. Fick's lov siger, at når der først er etableret ligevægtsbetingelser, vil frigivelseshastigheden være konstant og uafhængig af tiden, hvis det opløste middel er indesluttet i et reservoir, der er omgivet af en kon-30 tinuert polymerhinde, og hvis det opløste middels termodynamiske aktivitet holdes konstant inden i reservoiret.

Når energien i systemet er det opløste middels diffusionsenergi gennem hinden, kan Fick's lov repræsenteres af 5 DK 166992 B1 dQ - R - D’S‘Cg dt " R h

Eftersom D, S, Cs og h antages at være konstante, er mængden af opløst middel, der pr. tidsenhed diffunde-5 rer gennem hinden, konstant, dvs. at diffusionen er af nulte-grads ordenen.

Virkemåden af emnet ifølge opfindelsen kan beskrives som følger.

Opløsningsfluidummet, eksempelvis et kropsflui-10 dum, opløser først den beskyttende hinde og hydrerer hinden til styring af frigivelseshastigheden. Derefter trænger opløsningsfluidummet gennem det faste reservoir og opløsningen af den aktive bestanddel begynder, enten fordi dette i sig selv er opløst, eller fordi dets op-15 løsning fremmes ved tilstedeværelsen af passende buffermidler, som det vil blive beskrevet mere detaljeret senere. Derefter vil koncentrationen af det indeholdte opløste middel nå mætningsniveauet Cg. Fra dette øjeblik og i så lang tid som koncentrationen af den aktive be-20 standdel er lig med Cg, vil mængden, der frigives fra overfladen af hinden, der styrer udleveringshastigheden, være direkte proportional med tiden, hvilket vil sige, at frigivelsen sker som nulte-grads frigivelse. I modsætning hertil ville frigivelsen af den aktive bestand-25 del ske proportionalt med kvadratroden af tiden, hvis det faste reservoir ikke var dækket. (Higuchi's lov).

Det må forstås, at det for så længe som muligt at opretholde betingelserne for nulte-grads frigivelse er vigtigt, at koncentrationen af den aktive bestanddel er 30 stort set lig med Cg, og at pH-værdien i systemet, diffusionskoefficienten, overfladearealet og tykkelsen af hinden til styring af udleveringshastigheden holdes stort set konstant i hele emnets levetid.

Dette opnås med opfindelsen ved både et passende 35 valg af polymermateriale til det faste reservoir og hinden til styring af udleveringshastigheden samt valget af 6 DK 166992 B1 passende additiver, navnlig det additiv, der fremmer dannelsen af kanalsystemet gennem det massive reservoir, virker som stødpude for opløsningen af den aktive bestanddel, hæmmer det massive reservoirs opsvulmning og 5 plastificerer hinden til styring af udleveringshastigheden. Mere specifikt styres den kvalitative og kvantitative sammensætning af det massive reservoir hovedsagelig af opløseligheden af den aktive bestanddel, som det vil fremgå af den følgende, mere detaljerede beskrivelse af 10 forskellige udførelsesformer for opfindelsen og de respektive roller af disses komponenter.

Reservoir af den massive matrix-type.

Reservoirer af den massive matrix-type omfatter fortrinsvis fra 3-20 vægtprocent polymermateriale, fra 15 30-90 vægtprocent aktiv bestanddel og fra 5-50 vægtprocent af et tilsætningsmiddel, der er opløseligt i opløsningsf luidummet under afgivelse af negativ opløsningsvarme .

Polymermaterialet bør ikke være i stand til at 20 svulme op og skal være uopløseligt i den aktive bestanddels opløsningsfluidum for at undgå ændringer af hinden, der styrer afgivelseshastigheden, f.eks. ved cracking og skal til farmaceutiske doseringsemner også være biokompatibelt. Typiske materiale inkluderer cellulo-25 seacetat, højviskost hydroxypropylmethylcellulose, cel-luloseacetatpropionat, ethylcellulose og polymethacry-later.

Tilsætningsmidlet, der er opløseligt i opløsnings fluidummet under afgivelse af negativ opløsnings-30 varme er generelt en polyol inklusive sukkere, såsom mannitol, dextrose, sorbitol, xylitol og lignende. Både den rolle, dette addtitiv spiller, og mængden af det afhænger nøje af den aktive bestanddels opløselighed.

Der kan dog også anvendes en syre, eksempelvis citron-35 syre.

Når den aktive bestanddel er opløselig i opløs- 7 DK 166992 B1 ningsfluidummet, virker additivet hovedsagelig som et plastificeringsmiddel over for hinden, der styrer afgivelseshastigheden .

Den negative opløsningsvarme er en væsentlig 5 egenskab ved additivet, for at det kan virke som et plastificeringsmiddel, uden at der indtræder en øgning af reservoirvolumenet og en deraf følgende ændring af hinden, der styrer afgivelseshastigheden.

Når den aktive bestanddel kun har en lille oplø-10 selighed, er additivets rolle også at fremme dannelsen af et kanalsystem i det massive reservoir og på den måde gradvis øge dettes porøsitet. Som følge heraf maksimeres både den aktive bestanddels opløselighedsproces og den lethed, hvormed den når hindens indre side gennem de med 15 opløsningsfluidummet fyldte kanaler. Dette bidrager til at holde koncentrationen af den aktive bestanddel i opløsningen i systemet på en værdi lig med mætningsværdien cs· Når additivet alene virker som et plastifice-20 ringsmiddel, er det tilstrækkeligt, at det massive reservoir indeholder fra omkring 5-15 vægtprocent additiver, medens det massive reservoir vil indeholde fra omkring 15-50 vægtprocent additiv, når dette også skal virke som kanaldanner.

25 Når den aktive bestanddel er opløselig, kan den i sig selv virke som kanaldanner. Når den aktive bestanddel kun har ringe opløselighed, fremmes opløseligheden ved tilstedeværelsen af additivet. I begge tilfælde stiger det massive reservoirs porøsitet i takt med den ak-30 tivé bestanddels opløsning, uden at det massive reservoirs ydre dimensioner derved ændres.

Hvis den aktive bestanddels opløselighed hænger sammen med pH-værdien af opløsningsvæsken, inkluderer det massive reservoir med fordel en eller flere passende 35 buffermidler, der vil blive udvalgt efter i og for sig kendte kriterier, der afhænger af de kemisk/fysiske 8 DK 166992 B1 karakteristika af den bioaktive substans, der skal opløses. Systemets indre pH-værdi vil som følge heraf forblive stort set konstant, hvilket igen er en fordel med hensyn til den ensartede opløsning af den aktive 5 bestanddel. I sådanne tilfælde vil det massive reservoir af matrix-typen med fordel indeholde op til 30 vægtprocent, fortrinsvis fra 5-20 vægtprocent af buffermidlet. Hinden til styring af afgivelseshastigheden.

Det polymermateriale, den første hinde til sty-10 ring af afgivelseshastigheden er lavet af, skal være en hindedannende polymer, der er gennemtrængelig for den aktive bestanddel, men uopløselig i opløsningsfluidum- met. Dette er væsentlige forudsætninger, således at hindeegenskaberne, navnlig dens tykkelse og overfladeareal, 15 ikke er udsat for ændringer, der senere ville have indflydelse på frigivelsen af den aktive bestanddel. Polymermaterialet skal til farmaceutiske doseringsemner også være biokompatibelt.

Passende polymermaterialer til hinden, der styrer 20 frigivelseshastigheden, inkluderer vinylpolymere og co-polymere, celluloser, celluloseacetat, hydroxy-propylme-thylcellulose, celluloseacetatproprionat, ethylcellu-lose, acrylpolymere og co-polymere og lignende.

Por at sikre at de kendetegnende egenskaber ved 25 hinden, der styrer afgivelseshastigheden, ikke ændrer sig med tiden, er den plastificerende virkning, der udøves på denne hinde af det i det massive reservoir indeholdte additiv under afgivelse af negativ opløsningsvarme vigtig. Selve hinden til styring af afgivelseshastig-30 heden kan indeholde et yderligere plastificeringsmiddel, f.eks. dimethylpolysiloxan eller amerikansk olie.

Tykkelsen af hinden til styring af afgivelseshastigheden bestemmes af den tidligere nævnte ligning. Generelt vil tykkelsen være mellem 0,04 og 0,01 mm. I 35 praksis kan tykkelsen passende udtrykkes som milligram belægning pr. cm^ overfladeareal af et massivt reser- DK 166992 Bl 9 voir, hvor en passende belægning vil svare til 4-8 mg 2 pr. cm .

Beskyttelseshinden.

Det polymermateriale, den anden beskyttelseshinde 5 er lavet af, skal være en hindedannende polymer, der er let opløselig eller dispergerbar i opløsningsvæsken. Til farmaceutiske doseringsemner skal denne polymer være biokompatibel.

Det polymermateriale, beskyttelseshinden er af, 10 er med fordel et opløseligt cellulosederivat, fortrinsvis lavviskost hydroxypropylmethylcellulose.

En del af den aktive bestanddel kan være inkorporeret i polymermaterialet i beskyttelseshinden for at tillade den aktive bestanddel at være umiddelbart til-15 gængelig (f.eks. for hurtigt at nå det terapeutisk effektive plasmaniveau) og dermed kompensere for tidsforsinkelsen i frigivelsen af den aktive bestanddel. Denne tidsforsinkelse er forbundet med den tid, der kræves, før hinden til styring af frigivelseshastigheden bliver 20 hydreret, og den rigtige ligevægtstilstand indstiller sig i emnet. Til dette formål kan der være inkorporeret fra 5-20 vægtprocent af den aktive bestanddel i beskyttelseshinden.

Som tidligere nævnt vil der til fremstilling af 25 farmaceutiske doseringsemner anvendes biokompatible polymermaterialer. Det tømte udleveringsemne vil derfor let kunne fjerne. Det er også muligt at anvende bionedbrydelige polymere, forudsat at der i løbet af emnets levetid (f.eks. i mindst 10-12 timer efter den orale 30 indtagelse) ikke optræder nogen nævneværdig nedbrydning.

'Ifølge en særlig foretrukket udførelsesform for et emne til oral indtagelse har emnet ifølge opfindelsen form af en bikonveks skive. Fig. 1 og 2 viser længdesnit gennem to sådanne udførelsesformer.

35 Med fordel har det massive reservoir af matrix- typen, i form af en bikonveks skive en diameter mellem 6 10 DK 166992 B1 og 16 ram, idet krumnings radius af den bikonvekse skives sfæriske segmenter er fra 10-18 mm, og forholdet mellem dennes skives diameter og tykkelse er fra 2-5.

I tilfælde af at den mængde aktiv bestanddel, der 5 indeholdes i doseringsenheden, er under 200 mg, passer kanterne af de modstående sfæriske segmenter stort set sammen, således at skiven antager den flade linseformede facon, der er vist i fig. 1.

Når mængden af aktive bestanddele overstiger 200 10 mg pr. doseringsenhed, antager skiven den i fig. 2 viste form, hvor skiven omfatter et cylindrisk legeme, der foroven og forneden er omgivet af de sfæriske segmenter.

Emnet kan fremstilles ved følgende trin: 1) blanding af den aktive bestanddel og det i opløsings-15 fluidummet opløselige additiv med negativ opløsningsvarme med en opløsning af det polymermateriale, der anvendes til det massive reservoir af matrix-typen i et organisk opløsningsmiddel, granulering, tørring og tilføring af et smøremiddel til det tørrede granulat, 20 2) komprimering af den på trin 1) fremstillede blanding i en tabletpresse på kendt måde og ved et tryk på 2500-4000 kg/cm2, således at man frembringer det massive reservoir af matrixtypen, 3) påføring af den hinde, der styrer afgivelseshastig-25 heden på reservoiret ved at bringe det på trin 2) fremstillede reservoir i kontakt med en fase, der indeholder den første hindedannende polymer, og 4) påføring af beskyttelseshinden på det med hinden til styring af afgivelseshastigheden dækkede reservoir 30 ved at bringe det på trin 3) fremstillede produkt i forbindelse med en fase, der indeholder den anden hindedannende polymer.

Trinnene 3) og 4) kan udføres i en pande på kendt måde. I sådanne tilfælde kan den første og den anden 35 hindedannende polymer påføres som opløsninger i organiske opløsningsmidler. Alternativt kan trinnene 3) og 11 DK 166992 B1 4) udføres ved hjælp af kendte hvirvellagsteknikker.

Emnet ifølge opfindelsen har adskillige fortrin fremfor kendte emner.

Mindst 70 vægtprocent af den aktive bestanddel 5 frigives ved nulte-grads frigivelse og i de fleste tilfælde på 4-8 timer. Dette kan kvantitativt demonstreres i in vitro modeller. Endvidere sker frigivelsen af den aktive bestanddel over hele emnets overflade og ikke kun over en begrænset del af denne. Som følge heraf er 10 strømmen af opløsningen af den aktive bestanddel ved emnets yderside langsommere end den strøm, der er tale om ved kendte emner, og faren for, at overdrevne niveauer af den aktive bestanddel nås i begrænsede områder, er således minimal. Et utilsigtet brud på hinden, der sty-15 rer afgivelseshastigheden er meget usandsynligt som følge af det massive reservoirs dimensionsstabilitet og membranen og den plastificerede tilstand af sidstnævnte. Skulle hinden på trods heraf alligevel brydes, vil dette ikke medføre en pludselig frigivelse ("dose 20 dumping") af hele indholdet af den aktive bestanddel til omgivelserne. Det massive reservoir vil blot frigive den aktive bestanddel med en hastighed proprotional med kvadratroden af tiden og virke som en styring af frigivelsen.

25 Opløseligheden af den aktive bestanddel er også i udstrakt grad uafhængig af opløsningsfluidummets pH-vær-di og mulige variationer heri, idet pH-værdien af den mættede opløsning af den aktive bestanddel i emnet forbliver stort set uændret.

30 Endvidere opnås der bemærkelsesværdig stabilitet og styrke under håndtering og opbevaring af emnet til dels som følge af beskyttelseshinden.

De følgende eksempler illustrerer typiske udleveringsemner ifølge opfindelsen, hvor den aktive bestand-35 del er et middel, der skal indtages oralt. I disse specifikke eksempler har emnet form af en bikonveks skive- 12 DK 166992 B1 formet tablet.

EKSEMPEL 1

Fremstilling af tabletter af lysinsaltet af indometha-5 cin.

a) Fremstilling af de massive reservoirer af matrix-typen.

For at fremstille 1000 massive reservoirer af matrix-typen anvendtes de følgende mængder produkter: 10 Lysinsalt af indomethacin 100 g (aktiv bestanddel)

Celluloseacetatproprionat (gennemsnit molekylevægt =75,000) lOg

Eastman Kodak, 482-20 type 15 Dinatriumphosphat 80 g

Mannitol 70 g

Talkum 60 g

Magnesiumstearat 3 g 20 Den aktive bestanddel natriumphosphat, mannitol og talkum tilførtes en pulverblander og blandedes grundigt, indtil der var opnået en fuldstændig homogen blanding.

Derefter forstilledes en opløsning af polymerma-25 teriale i 55 ml af en 1:1 blanding af acetone og isopro-panol. Den fremstillede pulverblanding blev derefter fugtet med denne opløsning. Det resulterende materiale blev granuleret gennem en 800 ym sigte, tørret og derefter igen granuleret gennem en 420 ym sigte.

30 Det herved frembragte granulat blandedes med mag- nesiumstearat og komprimeredes ved hjælp af profilerede stempler med en diameter på 12 mm og under et tryk på 3000 kg/cm2, hvorved der dannes bikonvekse skiveformede massive reservoirer af matrix-typen, se fig. 1.

35 Disse reservoirer havde følgende geometriske karakteristika: 13 DK 166992 B1 diameter 12 mm krumningsradius for de sfæriske segmenter, der danner det bikonvekse reservoir 14 mm diameter : tykkelse 4 5 overfladeareal areal af ét sfærisk segment 1,15 cm2 areal af to sfæriske segmenter 2,30 cm2 areal af den laterale flade 0,30 cm2 samlet overfladeareal 2,60 cm2 10 b) Påføring af hinden til styring af afgivelseshastigheden.

Til påføring af hinden til styring af afgivelseshastigheden på medikamentet anvendtes følgende produk-15 ter lav permeabilitetsacrylpolymer 4,5 g (EUDRAGIT R RS, Rohm Pharma) høj permeabilitetsacrylpolymer 18,2 g (EUDRAGIT R RL, Rohm Pharma) 20 amerikansk olie 0,6 g acetone 110 ml isopropanol 110 ml

Hinden til styring af agivelseshastigheden påfør- 25 tes i en skål eller pande ved påsprøjtning af polymeropløsningen i korte stød fulgt af tørreintervaller med kold luft.

Tykkelsen af hinden var 0,06 mm svarende til 5,4 mg belægning pr. cm2, overfladeareal af det bikon-30 vekse massive reservoir af matrix-typen.

14 DK 166992 B1 c) Påføring af beskyttelseshinden.

Til påføring af beskyttelseshinden anvendtes følgende produkter : hydroxylpropylmethylcellulose 3,0 g 5 (Pharmacoat 606, Shin Etsu Chemical) titaniumdioxid 1,0 g magnesiumcarbonat 2,5 g indomethacinlysinat 5,0 g opløsningsblanding 88 ml 10 (acetone : isopropanol, 1:1)

Polymeropløsningen til påføring af beskyttelseshinden påførtes i en pande eller skål på de massive reservoirer af matrix-typen, der på et tidligere tidspunkt 15 var blevet dækket med hinden til styring af afgivelseshastigheden.

I polymeropløsningen til påføring af beskyttelseshinden tilførtes 10 vægtprocent af den samlede aktive mængde bestanddel.

20 De kinetiske karakteristika for indomethacinlysi- natafgivelsen bestemtes både i in vitro modeller og i in vivo modeller.

In vitro model.

In vitro ekseperimenter udførtes både på (i) de 25 udækkede massive reservoirer af matrix-typen, og (ii) de færdige emner, dsv. på reservoirer, der var dækket både med hinden til styring af afgivelseshastigheden og med beskyttelseshinden iblandet den del af den aktive bestanddel, der ønskes umiddelbart tilgængelig.

30 Til udførelsen af disse eksperimenter anvendtes et USP XXI såkaldt skovlapparat med destilleret vand ved en temperatur på 37° som opløsningsmediummet.

15 DK 166992 B1

Resultaterne var som følger: A - Indomethacinlysinatafgivelsen fra de massive reservoirer af matrix-typen

Tid (min.) Samlet medikament- Hastighed 5 afgivelse (mg) (mg/time) 30 20 40 60 54 54 90 65 43 120 75 37,5 10 B - Indomethacinlysinatafgivelsen fra massive reservoirer af matrix-typen dækket både med hinden til styring af afgivelseshastigheden og beskyttelseshinden iblandet en del af medikamentet 15 Tid (timer) Samlet medikament- Hastighed afgivelse (mg) (mg/time) 1 14 14 2 25 12,5 3 40 13,3 20 4 57 14,25 5 77 15,4 6 93 15,5

Resultaterne viser, at den samlede mængde medika-25 ment er afgivet fra de massive reservoirer af matrix-typen efter omkring 5 timer. Efter påføring af hinden til styring af afgivelseshastigheden, forblev afgivelseshastigheden in vitro stort set konstant i løbet af den sjette time.

DK 166992 Bl 16

In vivo eksperimenter:

En sund og rask frivillig indtog det samme emne.

De følgende plasmaniveauer af aktiv bestanddel måltes.

Tid (timer) pg/ml 5 1 1,6 2 2,5 5 3,2 8 1,5 12 1,1 10 24 0,8 EKSEMPEL 2

Fremstilling af tabletter af methisoprinol (a) Fremstilling af massive reservoirer af matrix-typen.

15 Til at fremstille 1000 massive reservoirer af matrix-typen anvendtes de følgende mængder produkter: methisoprinol 500 g (aktiv bestanddel) celluloseacetatpropionat 25,0 g 20 (som i eksempel 1) mannitol 10 g magnesiumstearat 8,0 g

Blanding, granulering og kompression foregik på 25 samme måde som i eksempel 1.

De geometriske karakteristika af de således fremstillede reservoirer af matrix-typen, se fig. 2, var identiske med de i forbindelse med udførelsesformen i eksempel 1 opnåede, bortset fra at sidevæggens 30 areal var 1,32 cm2, det samlede arel var 3,62 cm2 og forholdet mellem diameter og tykkelse var 2.

(b) Påføring af hinden til styring af afqivelseshastig-heden.

Opløsningen af polymermateriale og påføringspro-35 cessen skete som i eksempel 1. Hindens tykkelse var 0,07 mm svarende til 6 mg belægning pr. cm2 overfladeareal af det massive reservoir.

17 DK 166992 B1 (c) Påføring af beskyttelseshinden.

Der fulgtes samme fremgangsmåde som i eksempel 1, bortset fra at der ikke var iblandet aktiv bestanddel i beskyttelseshinden.

5 In vitro model

Der anvendtes samme fremgangsmåder og apparater som i eksempel i.

A - Methisoprinolafgivelsen fra massive reservoirer af matrix-typen.

10 Tid (min.) Samlet medikamentafqivelse (mg) 30 225 60 312 90 365 120 405 15 B - Methisoprinolafgivelsen fra massive reservoirer af matrix-typen dækket med både hinden til styring til afgivelseshastigheden og beskyttelseshinden.

Tid (time) Samlet medikamentafqivelse (mg) 1 53 20 2 115 3 173 4 223 5 273 6 315 25 7 357 DK 166992 B1 18 EKSEMPEL 3

Fremstilling af tabletter af acetyl L-carnitinchlorid (a) Fremstilling af massive reservoirer af matrix-typen.

Til at fremstille 1000 massive reservoirer af 5 matrix-typen anvendtes de følgende mængder produk ter: acetyl L-carnitin 500 g (aktiv bestanddel) celluloseacetatpropionat 40 g 10 (som i eksempel 1) mannitol 50 g talkum 15 g magnesiumstearat 10 g

Blanding, granulering og komprimering skete på 15 samme måde som i eksempel l, bortset fra at der an vendtes et tryk på 4000 kg/cm2. De geometriske karakteristika af de massive reservoirer, se fig. 2, svarede til de i eksempel 2 opnåede.

(b) Påføring af hinden til styring af afgivelseshastig- 20 heden

Opløsningen af polymermateriale og påføringsprocedurer som i eksempel l. Hindens tykkelse var 0,08 mm svarende til 6,5 mg belægning pr. cm2 overfladeareal af det massive reservoir.

25 (c) Påføring af beskyttelseshinden

Der fulgtes samme procedure som i eksempel 1, bortset fra at der ikke var iblandet aktive bestanddele i beskyttelseshinden.

DK 166992 B1 19

In vitro model

Fremgangsmåder og apparater som i eksempel l.

A - Acetyl L-carnitinafgivelse fra massive reservoirer af matrix-typen.

5 Tid (min.) Samlet medikamentafgivelse (mg) 30 158 60 242 90 335 120 395 10 B - Acetyl L-carnitinafgivelse fra massive reservoirer af matrix-typen dækket med både hinden til styring af afgivelseshastigheden og beskyttelseshinden.

Tid (timer) Samlet medikamentafgivelse (mg) 1 60 15 2 135 3 210 4 280 5 348 6 411 20 EKSEMPEL 4

Fremstilling af tabletter af clomethacinlysinat (a) Fremstilling af massive reservoirer af matrix-typen.

Til at fremstille 1000 massive reservoirer af ma-25 trix-typen anvendtes de følgende mængder produkter: clometacinlysinat, svarende til clomethacin (aktiv bestanddel) 150 g dinatriumphosphat 40 g celluloseacetatpropionat 10 g 30 (som i eksempel 1) mannitol 20 g talkum 40 g magnesiumstearat 5 g 35 Blanding, granulering og komprimering skete på samme måde som i eksempel l.

20 DK 166992 B1

De geometriske karakteristika af de massive reservoirer, se fig. 1, som i eksempel 1.

Punkterne (b) og (c) som i eksempel 1.

In vitro model 5 Fremgangsmåder og apparater som i eksempel 1.

A - Clomethacinlysinatafgivelse fra de massive reservoirer af matrix-typen.

Tid (min. ) Samlet medikamentafgivelse (mg) 30 63 10 60 91 90 105 120 124 B - Clomethacinlysinat fra de massive reservoirer af matrix-typen dækket med både hinden til styring af 15 afgivelseshastigheden og beskyttelseshinden iblandet en del af medikamentet.

Tid (timer) Samlet medikamentafgivelse (mg) 1 15 2 40 20 3 61 4 78 5 95 6 116 DK 166992 B1 21 EKSEMPEL 5

Fremstilling af tabletter af trimebutin.

(a) Fremstilling af massive reservoirer af matrix-typen.

Til at fremstille 1000 massive reservoirer af 5 matrix-typen anvendtes de følgende mængder produk ter: trimebutin, base 140 g (aktiv bestanddel) celluloseacetatpropionat 10 g 10 (som i eksempel l) vandfri citronsyre 100 g mannitol 45 g talkum 35 g magnesiumstearat 3 g 15 Blanding, granulering og komprimering som i eksempel 1.

De geometriske karakteristika af de massive reservoirer, se fig. 1, som i eksempel l.

20 (b) Påføring af hinden til styring af afgivelseshastigheden

Opløsningen af polymermateriale og påføringsproceduren var den samme som i eksempel 1. Hindens tykkelse var 0,05 mm svarende til 5 mg belægning pr. cm2 25 overfladeareal af det massive reservoir.

(c) Påføring af beskyttelseshinden

Der fulgtes samme procedure som i eksempel l.

DK 166992 B1 22

In vitro model

Fremgangsmåde og apparatur som i eksempel 1.

A - Trimebutinafgivelse fra massive reservoirer af matrix-typen.

5 Tid (min.) Samlet medikamentafgivelse (mg) 30 20 60 64 90 80 120 105 10 B - Trimebutinafgivelsen fra massive reservoirer af matrix-typen dækket med både hinden til styring af afgivelseshastigheden og beskyttelseshinden iblandet en del af medikamentet.

Tid (timer) Samlet medikamentafgivelse (mg) 15 1 18 2 30 3 50 4 67 5 90 20 6 103 EKSEMPEL 6

Fremstilling af tabletter af trimebutin.

Trimebutintabletter ifølge opfindelsen fremstilledes 25 også på følgende måde: (a) Fremstilling af massive reservoirer af matrix-typen.

Til at fremstille 1000 massive reservoirer af matrix-typen anvendtes de følgende mængder produkter: trimebutin, base 135 g 30 ethylcellulose 25 g vandfri citronsyre 100 g talkum 44 g magnesiumstearat 1 g

Trimebutin, citronsyre, talkum og 18,0 g ethylcellu-35 lose blandedes grundigt i 20 minutter.

Blandingen æltedes sammen med 70 ml af en 10% ethyl- 23 DK 166992 B1 celluloseopløsning i ethylacetat. Den resulterende blanding blev granuleret gennem en 800 ym sigte. Granulaterne tørredes, blev blandet med magnesium-stearat og pressedes ved hjælp af profilerede 12 mm 5 stempler med et tryk på 3000 kg/cm2. De geometriske karakteristika af de massive reservoirer, se fig. l, blev som i eksempel l.

(b) Påføring af hinden til styring af afqivelseshastiq-heden 10 Denne hinde påførtes i en pande eller skål ved påsprøjtning af en 6-8% opløsning af 4:1 Eudragit RL/Eudragit RS i 1:1 isopropanol-acetone indeholdende 1 vægtprocent amerikansk olie (der påførtes 22 mg polymer pr. reservoir).

15 (c) Påføring af beskyttelseshinden

Der anvendtes en 6% hydroxypropylmethylcelluloseop-løsning i isopropanol-CE^CQ^ (svarende til 60-70 mg polymer pr. reservoir). Opløsningen indeholdt også 15 mg trimebutin pr. reservoir.

20 In vitro model

Der anvendtes samme fremgangsmåde og apparat som i eksempel 1.

A - Trimebutinafgivelse fra fra det massive reservoir af matrix-typen.

25 Tid (min.) Samlet medikamentafqivelse (mg) 20 47 40 64,8 60 77,0 80 87,8 30 100 94,5 180 115 24 DK 166992 B1 B - Trimebutinafgivelse fra de massive reservoirer af matrix-typen dækket med både hinden til styring af afgivelseshastigheden og beskyttelseshinden iblandet en del af medikamentet.

5 Tid (timer) Samlet medikamentafqivelse (mg) 0,5 22,5 1 45,0 2 82,5 3 105,0 10 4 120,0 5 127,5 EKSEMPEL 7

Fremstilling af diltiazemtabletter.

15 (a) Fremstilling af massive reservoirer af matrix-typen.

Til at fremstille 1000 massive reservoirer af matrix-typen anvendtes de følgende mængder produkter: diltiazem HCl 120 g 20 (aktiv bestanddel) celluloseacetatpropionat 14 g (som i eksempel 1) mannitol 20 g talkum 183 g 25 magnesiumstearat 3 g

Blanding, granulering og komprimering skete på samme måde som eksempel 1, og der fremstilledes massive reservoirer med en vægt på 340 mg hver og en tykkelse på 3,2-3,3 mm.

30 (b) og (c) Påføring af hinden til styring af afgivelseshastigheden (25 g polymer pr. reservoir) og beskyttelseshinden (uden iblanding af aktive bestanddele) som i eksempel 6.

DK 166992 ΒΊ 25

In vitro model A - Diltiazemafgivelse fra de massive reservoirer af matrix-typen.

Tid (min.) Samlet medikamentafgivelse (mg) 5 15 40,0 30 57,6 45 69,6 60 80,4 75 85,2 10 B - Diltiazemafgivelsen fra massive reservoirer af matrix-typen dækket med både hinden til styring af afgivelseshastigheden og beskyttelseshinden.

Tid (timer) Samlet medikamentafqivelse (mg) 0,5 14,4 15 1 29,5 2 67,6 3 89,9 4 102,3

Claims (16)

1. Udleveringsemne,, der under tilstedeværelsen af et opløsningsfluidum over længere tidsrum frigiver en biologisk aktiv bestanddel med stort set konstant hastighed, kendetegnet ved 5 (a) et reservoir omfattende (i) en massiv porøs matrix af et homogent polymermateriale, der er uopløseligt og ikke kan svulme op i opløsningsfluidummet, (ii) et additiv, der er opløseligt i opløsningsfluidum-10 met og udviser negativ opløsnings varme over for det nævnte fluidum, og (iii) den biologisk aktive bestanddel, hvor additivet og den biologisk aktive bestanddel er anbragt i porerne i matricen, 15 (b) en første homogen kontinuert belægning af en hindedannende polymer på reservoiret, hvor polymeren er uopløselig i opløsningsfluidummet, og hvor belægningen er gennemtrængelig for både fluidummet og for en opløsning af den aktive bestanddel i fluidummet, idet tykkel-20 sen af den første belægning i alt væsentligt følger ligningen : D x S x C tykkelse = ---— 25 hvor D er diffusionskonstanten gennem den første belægning, S er den første belægnings overfladeareal, CS er mætningskonstanten for den aktive bestanddel i opløsningsfluidummet, og 30 R er afgivelseshastigheden, og (c) en anden homogen kontinuert belægning af en hindedannende polymer, der er opløselig i opløsnings-fluidummet, og som anbringes over den første belægning. DK 166992 B1

2. Emne ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reservoiret inkluderer en buffer.

3. Emne ifølge krav 2, kendetegnet ved, at bufferen udgør op til ca. 30 vægtprocent af ma- 5 tricen.

4. Emne ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den biologisk aktive bestanddel er til stede i en mængde svarende til ca. '30-90 vægtprocent af reservoiret.

5. Emne ifølge krav 1, kendetegnet ved, at additivet, der er opløseligt i opløsningsflui-dummet med negativ opløsningsvarme, er til stede i en mængde svarende til ca. 5-50 vægtprocent af reservoiret.

6. Emne ifølge krav 5, kendetegnet 15 ved, at additivet er en polyol eller en syre.

7. Emne ifølge krav 6, kendetegnet ved, at additivet er mannitol, dextrose, sorbitol eller xylitol.

8. Emne ifølge krav 1, kendetegnet 20 ved, at matricen udgør fra ca. 3-20 vægtprocent af reservoiret.

9. Emne ifølge krav 8, kendetegne.t ved, at matricens polymermateriale er celluloseacetat, høj viskost hydroxypropylmethylcellulose, celluloseace- 25 tatpropionat, ethylcellulose eller polymethacrylat.

10. Emne ifølge krav l, kendetegnet ved, at den første homogene og kontinuerte belægning er en vinylpolymer eller copolymer, cellulose, celluloseacetat, hydroxypropylmethylcellulose, celluloseacetat- 30 propionat, ethylcellulose, en acrylpolymer eller en acrylcopolymer.

11. Emne ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den anden belægning er lavviskost hydroxypropylmethylcellulose .

12. Emne ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en supplerende mængde aktiv bestanddel er til DK 166992 B1 stede i den anden polymerbelægning.

13. Emne ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den første belægning indeholder et plastifice-ringsmiddel.

14. Emne ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den biologisk aktive bestanddel er et medikament til oral indtagelse.

15. Emne ifølge krav 14, kendetegnet ved, at reservoirets yderflade er en bikonveks skive, 10 der af grænses af den cirkulære snitflade mellem to modstående sfæriske segmenter, hvor skiven har en diameter på fra 6-16 mm, og hvor den bikonvekse skives sfæriske segmenter har en krumningsradius mellem 10 og 18 mm, og hvor diameter:tykkelsesforholdet for den bikonvekse 15 skive ligger mellem 2 og 5.

16. Emne ifølge krav 14, kendetegnet ved, at reservoirerne har form af et mellemliggende cylindrisk vægsegment og to modstående sfæriske endesegmenter, der skærer det cylindriske vægsegment.