KR920005808B1 - 용해 유체내의 유효성분을 영차 방출하는 서방정 및 이의 제조방법 - Google Patents
용해 유체내의 유효성분을 영차 방출하는 서방정 및 이의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
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Description
제1도와 제2도는 본 발명의 두 서방정을 구체적으로 표시한 종단면도
본 발명은 유효성분을 고유적으로 용해시키거나 또는 용해시킬 수 있는 유체상내의 유효성분을 일정한 방출속도로 영차 방출하기 위한 서방정에 관한 것이다. 이와 같은 일정한 방출속도를 수치 방정식으로 표시하면 다음과 같다 ;
여기서
는 방출속도이고, Q는 시간 t 에서 방출되는 물질의 양을 나타내고 ; 또는 적분형태를 바꾸어서,
Q = 상수 ㆍ t
와 같이, 이는 방출물질의 양이 시간의 일차함수임을 나타낸다.
여기서 사용된 "유효성분"이란 사용위치 또는 이와는 원거리인 위치에서 생물학적 활성 반응 또는 약리학적 반응을 나타내는 어떠한 화합물 또는 조성물을 포함한 넓은 의미를 뜻한다. 그러므로 "유효성분"의 의미에는 실시예에는 표시되지 않았으나, 살충제, 비료, 의약품과 영양소가 포함된다. 물질을 활성화시키려고 하는 주위에, 방출계획표에 따라 유효성분을 방출시키는데 적합한 수단을 공급하기 위한 필요성은 살충제, 비료, 의약품과 건강식품공업과 같은 몇몇 기술분야에서 오래동안 느껴왔다. 방출계획의 목적은 비-표적위치에 영향없이, 원하는 표적에 가능한 한 효과를 최대로 하기 위하여, 예정된 시간에 생물학적 활성물질의 최적 투약량을 전달하기 위한 선택성과 정확성을 성취하는데 있다. 예를들어, 농업분야에서, 한 목표는 강하고 지속적인 살충력을 제공하면서 토양과 물의 오염을 최소로 하는데 잇다. 약리학적 분야의 목표는 장기간 치료적 효과 범위내에서 혈장 수준의 투약을 일정하게 유지하는데 있다. 조절 방출시스템과 제품중에서, 일정한 방출속도(영차방출속도)를 갖는 것에 특히 관심이 상승되고 있다. 본 발명의 제품은 결코 제약분야에 한정되는 것은 아닌 것으로, 특히 영차 방출 투약형태의 제공이 크게 필요한 치료에 효과적인 물질을 투약하는데 간편한 이유를 참고적으로 후술할 것이다.
제약 분야에서 사용할 때, 본 발명의 제품은 정제, 캡슐, 함당정제, 원반상제제, 직장 및 질좌약, 글로부리 등과 같은 통상적인 투약 형태중 하나를 취한다. 소위 몇몇 지효성 또는 "완용성" 투약형태를 상품에 이용할 수 있다. 그러나 이러한 형태를 투여한 환자로부터 채취한 혈액시료를 약동학적으로 분석하면 최고의 혈장농도(이는 자주 나쁜 부작용을 일으킨다)를 나타내는데, 이때문에 농도의 급강하, 치료적 효과의 역치의 저하가 따른다. 최선을 다하면, 어떠한 지속성의 치료적 활성을 이룰 수 있으나 일반적인 속효성 투약형태의 결점은 제거할 수 없다. 최근, 경구 투약할 수 있는 인도메타신-함유 제약적 조성물이 시판되고 있으며, 이는 일정한 방출 속도로 유효성분을 방출시킨다. 이와 같은 새로운 투약형태(OROS)는 약제 및 부형제를 함유하는 중심정으로 이루어지는데, 삼투활성을 갖는 이들중 최소한 하나는 반투과성 중합체 막으로 피녹된다. 막은 물만 투과할 수 있는 소공을 갖는다. 섭식후, 중심에서 삼투작용으로 약의 용해를 효과적으로 하는 물의 유입을 가져오게 한다. 삼투압의 차이로 소공으로부터 포화 약제 용액이 유출하게 되며, 불용해 약제와 삼투작용이 남아있는한, 압력 경도는 일정하고 소공을 통한 약제 배출율은 영차로 유지된다.
이 시스템에서 시간에 따라 약제 함량이 계속하여 감소하기 때문에, 약제용액은 포화 및 삼투압 경도 이하로 되고 약제 배출율은 지수가 영으로 기울어지고, 동종-삼투조건이 고정되면 시스템 기능은 끝난다.
약제 함량중 약 70%가 영차형으로 실제적으로 방출되더라도, 이 시스템은 막의 소공을 통하여 전체 약제 용액을 유출하는 중대한 결점을 나타낸다. 이와 같은 유효성분 방출의 극한 국소화와 이의 높은 농도(포화약제 용액 유출은 OROS 정제의 실제적 소공부분에서만 일어난다)는, 특히 유효성분을 인도메타신으로 할 때, 용출 약제에 접근 친근성으로 노출되거나 위치하는 위점막 부위에 위험을 가져올 수 있다.
본 발명의 주목적은 종래의 제품이나 시스템의 결점을 나타내지 않는, 유효성분을 영차 방출하는 서방정을 공급하는데 있다.
본 발명에 의하여, 용해 유체내의 유효성분을 영차 방출하는 서방정은, 용해 유체에 불용해성이고 불팽창성을 갖는 중합 물질로 형성된 고체기질형 저장기로 이루어진다. 저장기는 다공질이고, 유효성분의 최소한 부분은 저장기의 소공에 분산된다.
저장기는 용해 부열을 갖는 용해 유체에 용해할 수 있는 중합물질, 유효성분과 첨가제의 균질 혼합물로 형성된 정제로 이루어진다.
피막은 저장기를 균일하게 둘러싸며, 이 피막은 투막으로 이루어진다. 첫째, 용출속도-조절막은 저장기를 균질로 연속적으로 싸고 있고 용해 유체에 불용성인 필름-형성 중합물질로 형성되고 물질을 투과시킬 수 있다. 첫번째막의 두께는 다음 방정식으로 계산할 수 있다 ;
상기식에서 D는 막을 통한 확산의 상수를 나타내고, S는 확산이 일어나는 표면적을 뜻하고, Cs는 용해 유체내의 물질의 포화농도를 나타내고, R은 물질 방출속도를 나타낸다. 둘째, 보호막은 방출속도-조절막을 균질로 연속적으로 둘러싸고 있고, 이 보호막은 용해 유체에 용해할 수 있는 필름-형성 중합 물질로 형성된다.
특히, 본 발명의 목적에 합치하는 것은 방출속도-조절막의 두께가 h일때이고, 두께 h는 픽크의 법칙에서 유도한다. 픽크의 법칙으로 정상상태 조건을 달성할 수 있고, 용질이 연속된 중합체 막에 의하여 둘러싸인 저장기내에 한정되고 용질의 열역학적 활성이 저장기내에서 일정하게 유지되면 방출속도는 일정하고 독립된 시간을 갖는다. 시스템의 에너지가 막을 통한 용질 확산 에너지일 때, 픽크의 법칙은 다음과 같이 표시된다.
D.S.Cs와 h가 일정하게 유지된다고 가정할 때, 시간단위당 막을 통하여 확산하는 용질의 양은 일정하며, 즉 확산은 영차 반응과정에 따라 일어난다. 본 발명 제품의 조작은 다음에 서술한 바와 같다. 용해 유체, 예를들어 체액은 먼저 보호막을 용해시키고 방출속도-조절막은 수화한다. 용해 유체가 고체 저장기내에 침투한 다음, 이는 고유적 용해성을 가지기 때문에, 아니면 적합한 완충제의 원위치 존재로 이의 용해가 촉진되기 때문에, 유효성분의 용해가 시작되며, 이는 예를들어서 상세하게 후술할 것이다. 이후, 내부 용액의 농도가 포화치 Cs에 도달할 것이다. 이러한 모우멘트에서 유효성분 농도가 Cs이면, 방출속도-조절막의 표면에서 방출된 양은 시간에 비례할 것이며 ; 즉, 방출은 영차 방출 반응속도에 따를 것이다. 또한 고체 저장기가 피복되어 있지 않으면, 유효성분은 시간의 제곱근에 비례하여 방출된다(히구찌의 법칙). 영차 반응속도를 측정한 조건을 가능한 유지하기 위하여는, 유효성분 농도는 실제적으로 Cs와 같아야 하고, 시스템 내부의 pH, 확산계수, 방출속도-조절막의 표면과 두께는 제품수명기간 동안 실제적으로 일정해야 함을 알 수 있다. 이러한 목적들은 본 발명에 의하여 고체 저장기와 방출속도-조절막용 중합물질을 적당하게 선택하고 적합한 첨가제, 특히 고체 저장기 전체에 수계망의 형성을 촉진하는 첨가제를 선택하므로서 유효성분 용액을 완충시키고, 고체 저장기의 팽창을 막고 방출속도-조절막을 가소화시키므로서 달성한다. 특히 본 발명 제품과 이들 성분의 각 역할에 대하여 상세하게 구체적으로 후술한 것에서 알 수 있는 바와 같이, 고체 저장기의 질적 양적 조성물은 주로 유효성분 용해도에 의하여 지배를 받는다.
고체 기질형 저장기
고체 기질형 저장기는 3-20 중량%의 중합물질 ; 30-90 중량%의 유효성분 ; 용해부열을 갖는 용해 유체에 용해할 수 있는 5-50 중량%의 첨가제로 이루어지는 것이 바람직하다.
중합물질은 균열에 의한 방출속도-조절막의 변질을 피하기 위하여 유효성분의 용해 유체에서 불팽창성과 불용해성을 가져야 하고, 또한 생물학적으로 적합성을 갖는 제약적 투약형태이어야 한다. 이러한 대표적 물질에는 초산 셀루로오즈, 고점도의 히드폭시프로필메틸 셀루로오즈, 초산 피로피온산 셀루로오즈, 에틸 셀루로오즈와 폴리메타크릴레이트가 있다. 용해부열을 갖는 용해유체에 용해할 수 있는 첨가제는 설탕을 포함하여 만니톨, 덱스트로즈, 솔비톨, 키실리틀 등과 같은 폴리올이 있다. 이 첨가제에 의한 역할과 이의 양은 엄밀히 유효성분의 용해도에 따른다. 그러나 산, 예를들어 시트르산도 사용할 수 있다. 유효성분이 용해유체에 용해할 때, 첨가제는 주로 방출속도-조절막에 대한 가소제로서 작용한다. 용해부열은 저장기의 체적증가와 방출속도- 조절막의 변형을 피하기 위하여, 가소제로서 작용할 수 있는 첨가제는 필수적 성질이다. 유효성분이 조금만 용해할때, 첨가제가 고체 저장기에서 수계망의 형성을 촉진하는 역할을 하므로써, 점차적으로 이의 다공도가 증가한다. 따라서, 유효성분의 용해와 용해유체로 충정된 채널로 통한막의 내면에 도달하는 이의 용이성이 최대로 된다. 이는 포화치, Cs와 같은 시스템내의 용액에서 유효성분 농도를 유지하도록 한다. 첨가제가 가소제로서만 작용하면, 고체 저장기는 약 5-15 중량%의 첨가제를 함유하면되는 반면에 첨가제가 채널러(channeller)로 작용할 때는, 고체 저장기는 약 15-50 중량%의 첨가제를 함유하면 충분하다. 유효성분이 용해할때, 이는 그자체 채널러로서 작용하고, 유효성분이 조금만 용해하면, 용해에 첨가제(채널러)가 존재하는 것이 바람직하다. 이러한 경우에, 고체 저장기의 외부크기에 영향을 주지않고 유효성분이 더 용해하면 고체 저장기의 다공도도 증가한다.
유효성분의 용해도가 용해액의 pH에 의하여 영향을 받으면, 통상 고체 저장기는, 용해될 생물학적 활성체의 화학적-물리적 특성에 따라 본분야에 공지된 판단 기준에 의하여 선택한 하나 또는 그 이상의 완충제를 함유한다. 시스템 내부 pH는 유효성분이 균일하게 용해하므로서 실제 일정하게 유지된다. 이러한 예에서, 통상 고체 기질형 저장기는 30 중량%까지, 바람직하기로는, 5-20 중량%의 완충제를 함유한다.
방출속도-조절막
첫 방출속도-조절막의 중합물질은 유효성분을 투과시킬 수 있고 용해유체에 용해하지 않는 필름-형성중합체이어야 한다. 막의 특징, 특히 이의 두께와 표면은, 유효성분의 방출 반응속도에 영향을 받아 변질되지 않아야 하는 것은 필수 불가결한 것이다. 또한, 중합체는 제약적 투약 형태로 생물학적 적합성을 가져야 한다.
방출속도-조절막의 중합물질은 비닐 중합체와 공중합체, 셀루로오즈, 초산 셀루로오즈, 히드록시프로필 메틸셀루로오즈, 초산 프로피온산 셀루로오즈, 에틸 셀루로오즈, 아크릴 중합체와 공중합체 등이 적합하다.
방출속도 조절막의 특징이 시간에 따라 변하지 않기 위하여는, 고체 저장기에 함유된 용액의 부열을 갖는 첨가제에 의하여 이 막상에 가소작용이 일어나는 것이 필수적이다.
방출속도-조절막은 그 자체 가소제, 예를들어 디메틸폴리식옥산 또는 피마자유를 더 함유할 수 있다. 일반적으로, 두께는 0.04~0.1mm이고, 실제 두께는 고체 저장기의 표면 ㎠당 피막의 밀리그람으로 나타낼 수 있고, 적합한 피막은 4-8㎎/㎠에 해당한다.
보호막
두번째 보호막의 중합물질은 용해액에 쉽게 용해할 수 있거나 분산할 수 있는 필름형성 중합체이어야 하고, 이 중합체는 제약적 투약형태에 대하여 생물학적 적합성을 가져야 한다. 바람직하기로는, 보호막의 중합물질은 용해성 셀루로오즈 유도체이고, 가장 바람직한 것은 저점도의 히드록시프로필메틸셀루로오즈이다.
일부의 유효성분을 보호막의 중합물질에 혼합하여 유효성분을 즉시 이용할 수 있도록(예를들면, 치료적 효과가 있는 혈장수준에 빨리 도착하도록)하므로서, 유효성분 방출시 시간지연이 보상된다. 이러한 지연시간은 방출속도-조절막을 수화하고 제품에서 평형상태의 적합한 작용이 이루어지는데 필요한 시간에 관계된다. 이를 위하여, 5-20 중량%의 유효성분을 보호막에 혼합한다.
전술한 바와 같이, 생물학적으로 적합한 중합물질을 제약적 투약형태의 제조에 사용할 수 있다. 그러므로, 소모된 서방정은 쉽게 제거할 수 있다. 또한 제품의 "수명"(예를들면 경구투약후 최소한 10-12시간)동안 뚜렷한 분해현상이 일어나지 않으면, 생물학적으로 분해할 수 있는 중합체를 사용하는 것도 가능하다. 경구 투약할 수 있는 제약적 투약 형태의 경우에, 본 발명 제품의 특히 바람직한 구조는 양 블록 원반형을 취할 때이다.
제1도와 제2도는 이러한 두 구조체의 종단면도를 표시한 것이다 바람직하기로는, 양볼록 원반상의 고체 기질형 저장기의 직경이 6-16mm이고 ; 양볼록 원반상의 구면대 휨 반경이 10-18mm이고 ; 양볼록 원반상의 직경 : 두께 비율이 2-5일 때이다. 투약단위로 함유된 유효성분의 양이 약 200㎎ 이하이면, 대향 구면대의 주변은 실제적으로 서로 접합관계에 있고, 원반상은 제1도에 도시된 바와같이 평면 렌즈형을 이루고 있다.
유효성분의 양이 200㎎/투약단위 이상이면, 원반상은 제2도에 예시된 바와같은 통상적인 형상을 갖는것으로, 원반상은 상부의 구면대를 갖는 원통형체와 하부의 원통형체로 이루어진다. 또한 본 발명은 전술한 서방정의 제조방법에 관한 것으로, 이 방법은 다음 단계로 이루어짐을 특징으로 한다 :
(1) 용해부열을 갖는 용해 유체에 용해할 수 있는 첨가제와 유효성분을, 고체 기질형 저장기의 중합물질을 유기용매에 용해시킨 용액과 혼합하고, 이 혼합물을 과립화하고 건조시키고 건조된 과립에 윤활제를 첨가한다 ; (2) 공지 방법에 따라 정제 압착기에서 2,500-4,000kg/㎠의 압력으로 단계(1)의 혼합물을 압착하여, 고체 기질형 저장기를 제조하고 ; (3) 단계(2)의 저장기와 첫 필름형성 중합체를 함유하는 상과 접촉시켜서 저장기상에 방출속도-조절막을 형성시키고 ; (4) 단계(3)의 생성물과 둘째 필름-형성 중합체를 함유하는 상과 접촉시켜서 피복된 저장기와 방출속도-조절막상에 보호막을 피복한다.
단계(3)과 (4)는 공지방법으로 팬에서 실시할 수 있으며, 이러한 경우, 첫째 및 둘째 필름 형성 중합체는 용기용매에 용해시킨 용액으로 사용할 수 있으며, 또한 단계(3)과 (4)는 공지의 유체배드 기술에 따라 실시할 수 있다.
본 발명의 제품은 종래 제품보다도 몇몇 장점을 나타낸다. 대부분의 경우 4-8시간동안, 최소한 70중량%의 유효성분이 영차 반응속도에 따라 방출되며, 이는 시험관내의 모델에서 정량적으로 입증할 수 있다. 더욱이, 유효성분의 방출은 제품의 제한된 지역에서 일어나지않고, 제품의 전 표면에서 일어난다. 따라서, 제품 외면에서 유효성분 용액의 유동은 종래 제품에서 나타나는 유동보다도 더 느리고, 과량의 유효성분이 제한된 부분에 방출될 위험은 최소로 되는 것이다. 방출속도-조절막의 자연적 파괴는 고체 저장기와 막의 치수 안정성과 이막의 가소상태 때문에 절대 일어날 수가 없다. 그러나, 막이 파괴되었다 하더라도, 이러한 일로 유효성분 전체 함량이 주변으로 급방출("투약량 덤핑")되지는 않는다. 고제 저장기가 방출 조절체로 작용하므로서, 시간의 제곱근에 비례하는 속도로 유효성분을 방출시킨다. 또한 유효성분 용해도는 용해유체의 pH와 이의 변화에 따라 크게 좌우되지 않으며, 실제적으로 제품내의 유효성분 포화용액의 pH는 변하지않는다. 또한 제품을 취급하고 저장하는 동안 보호막 때문에 우수한 안정성과 강도를 나타낸다. 다음 비-제한 실시에는 본 발명에 의한 대표적인 서방정을 예를 든 것이고 여기서 유효성분은 경구투약할 수 있는 약제를 뜻한다. 이들 명시된 실시예에서 제품은 양볼록 원반상 정제의 대표적 형을 취했다.
[실시예 1]
인도메타신의 리신염 정제의 제조
(a) 고체 기질형 저장기의 제조
1, 000의 고체 기질형 저장기를 제조하기 위하여, 다음 양의 제품
을 사용한다 :
유효성분, 인산 나트륨, 만니톨과 활석을 분말 혼합기에 넣고 완전한 균질의 혼합물이 될 때까지 철저하게 혼합한다. 55ml의 1:1인 아세톤 : 이소프로판올에 용해시킨 중합물질을 제조하고, 먼저 얻은 분말 혼합물을 이 용액과 혼합한다. 생성물을 800μ의 채로 과립화한다. 이렇게 얻은 과립을 스테아린산 마그네슘과 혼합하고 직경 12mm를 갖는 오목 펀취에 의하여 3,000㎏/㎠의 압력으로 압착하여, 양볼록, 렌즈형태의 고체 기질형 저장기(제1도 참조)를 만든다. 이러한 저장기의 기하학적 특징은 다음과 같다.
(b) 방출속도-조절막의 형성
약품 방출속도-조절막을 형성시키기 위하여, 다음 제품을 사용한다 :
중합체 용액을 팬에서 순간적으로 분무하여 방출속도-조절막을 형성시킨 다음 냉공기로 간격을 두고 건조시킨다. 방출속도-조절막의 두게는 0.06mm이고, 5.4mg의 피막/㎠의 양볼록 고체 기질형 저장기 표면적에 해당한다.
(c) 보호막의 형성
보호막을 형성시키기 위하여, 다음 제품을 사용한다 :
팬에서 전단계의 방출속도- 조절막으로 피복된 고체 기질형 저장기상에 보호막을 형성하는 중합용액을 형성시킨다. 보호막을 형성하는 중합체 용액에, 10 중량%의 총 유효성분을 첨가했다. 리신산 인도메타신 방출의 반응속도 특징은 "시험관안의 모델에서"와 "생물체안에서" 측정했다.
"시험관안의"모델
"시험관안의" 실험은 (ⅰ)피복되지 않은 고체 기질형 저장기와, (ⅱ) 완성된 서방정, 즉, 방출속도-조절막과, 즉시 사용할 수 있는 일부분의 유효성분을 갖는 보호막으로 피복된 저장기상에서 실시한다. 이러한 실험을 실시하기 위하여, USP XXI "패들" 장치를 사용하고, 용해 매체로서는 37℃에서 증류수를 사용한다. 이 결과는 다음과 같다 :
A -고체 기질형 저장기에서 방출된 리신산 인도메타신
B-방출속도 조절막과 일부분의 약제를 갖는 보호막으로 피복된 고체 기질형 저장기에서 방출된 리신산 인도메타신
전술한 결과로 보아 약제는 약 5시간 동안 고체 기질형 저장기에서 완전하게 방출됨을 알 수 있고, 방출 속도 조절막이 형성된 후, "시험관안에서의" 방출속도는 6시간동안 실제적으로 일정하게 유지됨을 알 수 있다.
"생물체안에서의" 실험
건강한 지원자에게 동일한 서방정을 투약했다. 다음과 같은 혈청 수준의 유효성분이 검출되었다.
[실시예 2]
메트이소프린올 정제의 제조
(a) 고체 기질형 저장기의 제조
1,000의 고체 기질형 저장기를 제조하기 위하여, 다음과 같은 양의 제품을 사용한다 :
실시예 1에서와 같이 화합하고, 과립화하고 압착한다. 이렇게 하여 얻은 고체 기질형 저장기의 기하학적 특징(제2도 참조)은 측면벽의 면적이 1.32㎠이고, 총면적이 3.62㎠이고, 직경 : 두께 비율이 2인 것을 제외하고는 실시예 1에서와 동일하다.
(b) 방출속도-조절막의 형성
실시예 1에서와 같은 중합물질의 용액과 형성공정을 사용하면, 막 두께는 0.07mm이고, 6mg의 피막/㎠의 고체 저장기 표면적에 해당한다.
(c) 보호막의 형성
유효성분이 보호막에 함유되지 않는 것을 제외하고는 실시에 1과 동일한 공정으로 실시한다.
"시험관안에서의" 모델
실시예 1에서와 같은 공정과 장치로 실시
A-고체 기질형 저장기에서 방출된 메트이소프린올
B-방출속도-조절막과 보호막이 피복된 고체 기질형 저장기에서 방출된 메트이소프린올
[실시예 3]
아세틸 L-카르니틴 염화물 정제의 제조
(a) 고체 기질형 저장기의 제조
1,000의 고체 기질형 저장기를 제조하기 위하여, 다음과 같은 양의 제품을 사용한다 :
4,000kg/㎠의 압력을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에서와 같이 화합하고, 과립화하고 압착한다. 고체 저장기의 기하학적 특징(제2도 참조)은 실시예 2와 같다.
(b) 방출속도-조절막의 형성
실시예 1에서와 같은 중합물질 용액과 피복공정으로 실시하며, 막 두께는 0.08mm이고, 6.5mg의 피막/㎠의 고체 저장기 표면적에 해당한다.
(c) 보호막의 형성
유효성분이 보호막에 함유되어 있지 않은 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 공정으로 다음과 같이 실시한다 :
"시험관안에서의" 모델
실시예 1에서와 같은 공정과 장치로 실시
A-고체 기질형 저장기에서 방출된 아세틸 L-카르니틴
B-방출속도-조절막과 보호막으로 피복된 고체 기질형 저장기에서 방출된 아세틸 L-카르니틴
[실시예 4]
리신산 클로메타신 정제의 제조
(a) 고체 기질형 저장기의 제조
1, 000의 고체 기질형 저장기를 제조하기 위하여, 다음과 같은 양의 제품을 사용한다 :
실시예 1에서와 같이 화합하고, 과립화하고 압착한다. 고체 저장기의 기하학적인 특징(제1도 참조)은 실시예 1에서와 같다. (b)와 (c)는 실시예 1과 같다.
"시험관안에서의" 모델
실시예 1과 같은 공정과 장치로 실시
A-고체 기질형 저장기에서 방출된 리신산 클로메타신
B-방출속도-조절막과 일부분의 약제를 함유하는 보호막으로 피복된 고체 기질형 저장기에서 방출된 리신산 클로메타신
[실시예 5]
트리메부틴 정제의 제조
(a) 고체 기질형 저장기의 제조
1,000의 고체 기질형 저장기를 제조하기 위하여, 다음과 같은 양의 성분을 사용한다 :
실시예 1에서와 같이 화합, 과립화하고 압착한다.
고체 저장기의 기하학적 특징(제1도 참조)은 실시예 1과 같다.
(b) 방출속도-조절막의 형성
실시예 1에서와 같이 중합물질의 용액과 피복공정으로 실시한다. 막 두께는 0.05mm이고, 5mg의 피막/㎠의 고체 저장기 표면적에 해당한다.
(c) 보호막의 형성
실시예 1에서와 같은 공정으로 다음과 같이 실시한다.
"시험관안에서의" 모델
실시예 1에서와 같은 공정과 장치로 실시
A-고체 기질형 저장기에서 방출된 트리메부틴
B-방출속도-조절막과 일부분의 약제를 함유하는 보호막으로 피복된 고체 기질형-저장기에서 용출된 트리메부틴
[실시예 6]
트리메부틴 정제의 제조
본 발명에 따른 트리메부틴 정제도 다음과 같이 제조한다 :
(a) 고체 기질형 저장기의 제조
1,000의 고체 기질형 저장기를 제조하기 위하여, 다음과 같은 양의 제품을 사용한다 :
트리메부틴, 시트르산, 활석과 18.0g의 에틸셀루로오즈를 20분동안 완전하게 혼합하고, 혼합물을 에틸아세테이트에 용해시킨 70ml의 10% 에틸셀루로오즈 용액과 교반하고, 생성된 혼합물을 800μ채로 과립화시킨다. 과립을 건조시키고, 스테아린산 마그네슘과 혼합하고, 오목 12mm 펀취에 의하여 3,000kg/㎠로 압착한다. 고체 저장기의 기하학적 특징(제1도 참조)은 실시예 1에서와 같다.
(b) 방출속도-조절막의 형성
이 막은 1 중량%의 피마자유를 함유하는, 1 : 1 이소프로판올-아세톤에 용해시킨 4 : 1 Eudragit RL/ Eudragit RS의 6-8% 용액을 팬에서 분무하여 형성시킨다(저장기당 22mg의 중합체를 사용한다).
(c) 보호막의 형성
이소프로판올-CH2Cl2에 용해시킨 6% 히드록시프로필메틸셀루로오즈 용액(저장기당 60-70mg의 중합체에 해당)을 사용한다. 또한 용액은 저장기당 15mg의 트리메부틴을 함유한다.
"시험관안에서의" 모델
공정과 장치는 실시예 1과 동일하게 사용한다.
A-고체 기질형 저장기에서 방출된 트리메부틴
B-방출속도-조절막과 일부분의 약제를 함유하는 보호막으로 피복된 고체 기질형 저장기에서 방출된 트리메부틴
[실시예 7]
딜티아젬 정제의 제조
(a) 고체 기질형 저장기의 제조
1,000의 고체 기질형 저장기를 제조하기 위하여, 다음과 같은 양의 제품을 사용한다 :
딜티아젬 HCl(유효성분) 120g
초산프로피온산 셀루로오즈(실시예 1 참조) 14g
만니톨 20g
활 석 183g
스테아린산 마그네슘 3g
실시예 1에서와 같이 화합, 과립화하고 압착하면, 각각 340mg의 중량을 갖는 고체 저장기를 얻고 ; 두께는 3.2mm-3.3mm이다. (b)와 (c) 방출속도-조절막(저장기당 25mg의 중합체)와 보호막(이에 유효성분이 함유되어 있지 않다)의 형성은 실시예 6과 같이 한다.
"시험관안에서의" 모델
A-고체 기질형 저장기에서 방출된 딜디아젬
B-방출속도-조절막과 보호막으로 피복된 고체 기질형 저장기에서 용출된 딜티아젬
Claims (10)
- (a) (ⅰ) 초산 셀루로오즈, 고점도의 히드록시프로필메틸 셀루로오즈, 초산프로미온산 셀루로오즈, 에틸셀루로오즈 또는 폴리메타크릴레이트 등 중 하나로 된 고체 다공성기질 : (ⅱ) 만니톨, 덱스트로즈, 솔비톨, 또는 킬리톨 등 중 하나로 된 첨가제 : (ⅲ) 생물학적 유효성분으로 이루어지고, 상기 첨가제와 생물학적 유효성분이 상기 기질의 소공에 위치하는 저장기 : (b) 비닐중합체 또는 공중합체, 셀루로오즈, 초산 셀루로오즈, 히드록시프로필메틸 셀루로오즈, 초산 프로미온산 셀루로오즈, 에틸 셀루로오즈, 아크릴 중합체 또는 아크릴 공중합체 등 중 하나로 하고 그 두께가 다음 방정식으로 산출되는 첫째 피막 :
(상기식에서 D는 상기 피막을 통하여 확산하는 상수이고 ; S는 상기 첫째 피막의 표면적을 나타내고 ; Cs는 용해 유체내의 유효성분의 포화상수이며 ; R은 방출속도이다) (c) 상기 첫째 피막위에 위치한 , 저점도의 히드록시프로필메틸 셀루로오즈 필름-형성 중합물질의 균질 및 연속된 둘째 피막으로 이루어짐을 특징으로 하는, 용해 유체의 존재하에 장기간동안 일정한 속도로 인체에 사용하는 의학적 유효성분이 아닌 생물학적 유효성분을 방출하는 서방정 - 제1항에 있어서, 상기 저장기가 기질의 약 30 중량%까지의 완충제를 함유함을특징으로 하는 서방정.
- 제1항에 있어서, 상기 생물학적 유효성분이 상기 저장기중 약 30-90 중량%까지의 양으로 존재함을 특징으로 하는 서방정.
- 제1항에 있어서, 용해 분열을 갖는 용해 유체에 용해할 수 상기 첨가제가 상기 저장기중 약 5-50중량%의 양을 존재함을 특징으로 하는 서방정.
- 제1항에 있어서, 상기 기질이 상기 저장기중 약 3-20%로 이루어짐을 특징으로 하는 서방정.
- 제1항에 있어서, 부가적 유효성분이 상기 둘째 중합체 피막에 존재함을 특징으로 하는 서방정.
- 제1항에 있어서, 가소제가 상기 첫째 피막에 존재함을 특징으로 하는 서방정.
- 제1항에 있어서, 상기 생물학적 유효성분이 경구 투약할 수 있는 것임을 특징으로 하는 서방정.
- 제8항에 있어서, 상기 저장기의 외면이 두 대향된 구면대의 원형교차에 의하여 이루어진 양블록 원반상이고, 이 원반상의 직경이 6-16mm이고, 양블록 원반상의 구면대 휨반경이 10-18mm이고, 양블록 원반상의 직경 : 두께비율이 2-5임을 특징으로 하는 서방정.
- 제8항에 있어서, 상기 저장기가 중간 원통형 벽면대와 이 원통형 벽면대와 교차한 두 대향된 말단 구면대로 이루어짐을 특징으로 하는 서방정.
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