FI86372C - Avgivningsmedel, som frisaetter en biologiskt aktiv bestaondsdel med vaesentligen konstant hastighet. - Google Patents
Avgivningsmedel, som frisaetter en biologiskt aktiv bestaondsdel med vaesentligen konstant hastighet. Download PDFInfo
- Publication number
- FI86372C FI86372C FI852894A FI852894A FI86372C FI 86372 C FI86372 C FI 86372C FI 852894 A FI852894 A FI 852894A FI 852894 A FI852894 A FI 852894A FI 86372 C FI86372 C FI 86372C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- container
- coating
- liquid
- release
- membrane
- Prior art date
Links
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 59
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 28
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 21
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 229920008347 Cellulose acetate propionate Polymers 0.000 claims description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 9
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 9
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims description 6
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 5
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 238000005452 bending Methods 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 229920006163 vinyl copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 abstract description 86
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 abstract description 30
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 27
- 239000012530 fluid Substances 0.000 abstract description 4
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 abstract description 3
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 abstract description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 83
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 55
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 32
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- LORDFXWUHHSAQU-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid [2-(dimethylamino)-2-phenylbutyl] ester Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)(N(C)C)COC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LORDFXWUHHSAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 229960005345 trimebutine Drugs 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 8
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-M lysinate Chemical compound NCCCCC(N)C([O-])=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 8
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 8
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- DGMZLCLHHVYDIS-UHFFFAOYSA-N clometacin Chemical compound CC=1N(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 DGMZLCLHHVYDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229950001647 clometacin Drugs 0.000 description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 5
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 3
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 3
- -1 e.g. Substances 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLDCUKJMEKGGFI-QCSRICIXSA-N 4-acetamidobenzoic acid;9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one;1-(dimethylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CN(C)C.CC(O)CN(C)C.CC(O)CN(C)C.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1.O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 YLDCUKJMEKGGFI-QCSRICIXSA-N 0.000 description 2
- RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N O-acetyl-L-carnitine Chemical compound CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003337 fertilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- OXLKTVUQJMBJSJ-ZSCHJXSPSA-N 2-[1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]acetic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O.CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 OXLKTVUQJMBJSJ-ZSCHJXSPSA-N 0.000 description 1
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JATPLOXBFFRHDN-DDWIOCJRSA-N [(2r)-2-acetyloxy-3-carboxypropyl]-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC(=O)O[C@H](CC(O)=O)C[N+](C)(C)C JATPLOXBFFRHDN-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000005465 channeling Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N diltiazem hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C2S1 HDRXZJPWHTXQRI-BHDTVMLSSA-N 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 238000012886 linear function Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene chloride Substances ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920005597 polymer membrane Polymers 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 238000003900 soil pollution Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000003911 water pollution Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
- Feeding, Discharge, Calcimining, Fusing, And Gas-Generation Devices (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
- Manufacture Of Porous Articles, And Recovery And Treatment Of Waste Products (AREA)
Description
1 86372
Luovutusväline, joka vapauttaa biologisesti aktiivisen aineen olennaisesti vakionopeudella Tämän keksinnön kohteena on luovutusväline aktiivisen aineen vapauttamiseksi vakionopeudella nestefaasiin, johon aktiivinen aine on joko luonnostaan liukeneva tai voidaan saattaa liukenevaksi.
Tämä vakionopeuden omaava vapauttamismenetelmä esitetään matemaattisesti yhtälöllä
dQ
- = vakio dt jossa dQ, on vapautumisnopeus ja Q on aikana t vapautunut ai-dt nemäärä; tai vaihtoehtoisesti integroidussa muodossa, kuten Q = vakio · t mikä osoittaa, että vapautuneen aineen määrä on ajan lineaarinen funktio.
Termiä "aktiivinen aine" käytetään tässä laajimmassa mielessään, ts. käsittäen minkä tahansa kemiallisen aineen tai ai-neseoksen, joka tulee aikaansaamaan bioaktiivisen tai farmakologisen vaikutuksen joko käyttöpaikassaan tai siitä etäällä olevassa paikassa. Niinpä hyönteistentorjunta-aineet, lannoitteet, lääkeaineet ja ravintoaineet sisältyvät, vaikka eivät rajoittavina esimerkkeinä, mainittuun käsitteeseen "aktiivinen aine".
Tarve aikaansaada välineitä, jotka soveltuvat aktiivisen aineen vapauttamiseen ohjelmoidun vapautussuunnitelman mukaan ympäristöön, jossa aine on tarkoitettu olemaan aktiivinen, on jo kauan tunnettu useilla teknologisilla aloilla, kuten esim. hyönteistentorjunta-aine-, lannoite-, lääkeaine- ja terveysra-vintoteollisuudessa.
Ohjelmoidun vapauttamisen tarkoituksena on saavuttaa selektii-visyys ja tarkkuus toimitettaessa optimi annos bioaktiivista ainetta haluttuun kohteeseen, vaikuttaen hyvin vähän kohteen 2 86372 ulkopuolella oleviin paikkoihin, ennaltavalittuina aikoina ja niin kauan kuin voi olla toivottavaa tehokkuuden maksimin saavuttamiseksi.
Maanviljelyalalla eräänä tavoitteena on esim. aikaansaada voimakas ja pitkäaikainen hyönteistentorjunta, samalla rajoittamalla maaperän ja veden saastuminen mahdollisimman pieneksi. Farmakologisella alalla tavoitteena on säilyttää lääkkeen plasmataso pitkän aikaa jatkuvasti terapeuttisesti tehokkaalla alueella, jne.
Kontrolloidun vapauttamissysteemien ja -laitteiden joukosta sellaiset, joissa käytetään vakiovapauttamisnopeutta, ovat herättäneet erikoista mielenkiintoa.
Vaikka tämän keksinnön käyttökelpoisuus ei mitenkään rajoitu farmaseuttiselle alalle, seuraavassa viitataan yksinkertaisuuden vuoksi terapeuttisesti tehokkaiden aineiden antoon, jossa vakiovapauttamisnopeuden omaavien annostusmuotojen aikaansaannin tarve on erityisen tärkeä.
Farmaseuttisella alalla käyttöä varten keksinnön mukaisella välineellä voi olla tavallinen annostusmuoto, kuten tablettien, kapselien, pastillien, kiekkojen, peräsuoli- ja vagina-lääkepuikkojen, pallojen ja sentapaisten muoto. Useita niin sanottuja "jatkuvan vapautuksen" tai "hitaan vapautuksen" annostusmuotoja on saatavissa markkinoilta. Kuitenkin sellaisista potilaista otettujen verinäytteiden farmakokineettinen analyysi, joille on annettu tällaisia annostusmuotoja, osoittaa plasmapitoisuuden huipun (joka usein aiheuttaa haitallisia sivuvaikutuksia) läsnäolon, jota seuraa pitoisuuden äkillinen putoaminen paljon terapeuttisen tehokkuuden kynnyksen alapuolelle. Parhaassa tapauksessa tietty terapeuttisen aktiivisuuden piteneminen voidaan saavuttaa, mutta tavanmukaisten välittömästi vapautuvien antomuotojen haitat eivät tule eliminoiduiksi.
Viime aikoina on tullut markkinoille suun kautta annettava 3 86372 indometasiinia sisältävä farmaseuttinen aineseos, joka vapauttaa aktiivisen aineen vakionopeudella. Tämä uusi antomuo-to (OROS) käsittää ydintabletin, joka sisältää lääkeaineita ja täyteaineita, joista ainakin yhdellä on osmoottinen aktiivisuus, ja joka on päällystetty puoliläpäisevällä polymeeri-membraanilla. Membraani on ainoastaan vettä läpäisevä, ja se on varustettu pienellä aukolla. Tabletinoton jälkeen osmoottinen aine ytimessä aiheuttaa veden sisäänvirtauksen, joka aikaansaa lääkeaineen liukenemisen. Osmoottinen paine-ero saattaa kyllästetyn lääkeliuoksen virtaamaan ulos aukosta. Niin kauan kuin liukenematonta lääkettä ja/tai osmoosiainetta on jäljellä, painegradientti on vakio ja lääkkeenantonopeus aukon kautta pysyy myös vakiona.
Kuitenkin, johtuen lääkepitoisuuden jatkuvasta vähenemisestä systeemissä, lääkeliuos tulee vähertmän kyllästetyksi , ja osmoottisen paineen gradientti sekä lääkkeenantonopeus pienenevät eksponentiaalisesti kohti nollaa. Systeemi lakkaa toimimasta, kun iso-os-moottinen tilanne on alkanut.
Vaikka noin 70 % lääkesisällöstä itse asiassa vapautetaan vakionopeudella, tässä systeemissä esiintyy se paha haitta, että koko lääkeliuos johdetaan membraanissa olevan aukon kautta.
Tämä erittäin tarkka aktiivisen aineen vapauttamisen paikallistaminen sekä sen suuri pitoisuus (kyllästetyn lääkeliuoksen mm\\’ ulosvirtauksen tapahtuessa itse asiassa ainoastaan OROS-table- tin pistemäiseltä alueelta) voivat aiheuttaa, erikoisesti kun aktiivisena aineena on niin aggressiivinen kuin indometasiini, :\j vaurioita mahan limakalvoalueella, jotka joutuvat alttiiksi : .·. vapautetulle lääkkeelle tai sijaitsevat välittömässä lähei- syydessä.
Tämän keksinnön päätarkoituksena on aikaansaada sellainen luovu-tusväline aktiivisen aineen vakionopeudella tapahtuvaa va-'·[ * pauttamista varten, jossa ei esiinny tunnettujen välineiden ja systeemien haittoja.
4 86372
Keksinnön mukaisesti on näin ollen aikaansaatu luovutusväline, joka liuotusnesteen läsnäollessa vapauttaa biologisesti aktiivisen aineen olennaisesti vakionopeudella pitkänä ajanjaksona, jolle luovutusväli-neelle on tunnusomaista se, mitä on esitetty oheisen patenttivaatimuksen 1 tunnusmerkkiosassa.
Tämän keksinnön mukaan luovutusväline aktiivisen aineen vapauttamiseksi vakionopeudella liuotusnesteeseen käsittää näin ollen polymeerimateriaalia olevan kiinteän matriisi-tyyppisen säiliön, joka on liukenematon ja paisumaton liuotusnesteessä. Säiliö on huokoinen ja se on tarkoitettu sisältämään aktiivista ainetta säiliön huokosissa. Säiliö käsittää tabletin, jonka muodostaa polymeerimateriaalin homogeeninen seos ja lisäaine, joka liukenee liuotusnesteeseen negatiivisella liu-kenemislämmöllä.
Päällyste ympäröi kauttaaltaan säiliötä. Tämä päällyste käsittää kaksi membraania.
Ensimmäinen, vapautumisnopeutta kontrolloiva membraani on homogeeninen peittäen kauttaaltaan säiliön ja on valmistettu kaivonmuodostavasta polymeerimateriaalista, joka on liukenematon liuotusnesteeseen ja ainetta läpäisevä. Ensimmäisen membraanin paksuuden määrittelee kaava D · S · Cs paksuus = h = -
; R
jossa: D on diffuusiovakio membraanin poikki; S on pinta-ala, jonka läpi diffuusio tapahtuu;
Cs on aineen kyllästyspitoisuus liuotusnesteessä; ja R on aineen vapautumisnopeus.
Toinen, suojaava membraani on homogeeninen ja peittää kauttaaltaan vapautumisnopeutta kontrolloivan membraanin, suojaavan membraanin ollessa valmistettu liuotusnesteeseen liukenevasta kalvonmuodostavas-. . ta polymeerimateriaalista. Erityisen merkityksellinen keksinnön tar-' koituksia varten on vapautumisnopeutta kontrolloivan membraanin pak-‘ ‘ suus h. Paksuuden arvo h johdetaan Fick'in laista. Fick'in laki ·;· osoittaa, että kun muuttumaton tilanne on saavutettu, vapautumisnopeus : Pysyy vakiona ja ajasta riippumattomana, jos liuote on suljettu poly- * . meerimembraanin kauttaaltaan ympäröimään "säiliöön", ja liuotteen ter-] modynaaminen aktiivisuus pidetään vakiona säiliössä. Kun systeemin ·...· energiana on liuotteen diffuusioenergia membraanin poikki, Fick'in laki esitetään kaavalla 5 86372 dQ _ r _ D S CS dt " R - h
Koska suureitten D, S, Cg ja h otaksutaan pysyvän vakiona, membraanin poikki aikayksikössä diffundoivan liuotteen määrä on vakio, ts. diffuusio tapahtuu nolla-astekinetikkan mukaan.
Keksinnön mukaisen välineen toimintaa voidaan selostaa seuraavasti. Liuotusneste, esimerkiksi kehonneste, liuottaa ensin suojaavan membraanin ja hydratoi vapautumisnopeutta kontrolloivan membraanin. Liuotusneste tunkeutuu sen jälkeen kiinteän säiliön sisään, ja siten alkaa aktiivisen aineen liukeneminen joko siksi, että se on luonnostaan liukeneva, tai siksi, että sen liukenemista edistää sopivien puskuriaineiden läsnäolo, kuten myöhemmin tarkemmin selitetään. Sen jälkeen sisäliuoksen pitoisuus tulee saavuttamaan kyllästysarvon Cg. Tästä hetkestä alkaen, niin kauan kuin aktiivisen aineen pitoisuus pysyy arvossa Cg, luovutusnopeutta kontrolloivan membraanin pinnasta vapautunut määrä tulee olemaan suoraan verrannollinen aikaan, ts. vapautuminen tulee olemaan nolla-asteen vapautuskinetii-kan mukainen. Sen sijaan päällystämätön kiinteä säiliö tulisi vapauttamaan aktiivisen aineen verrannollisena ajan neliöjuureen (Higuchi'n laki).
On ilmeistä, että nolla-asteen kinetiikan määräävien olosuhteiden ylläpitämiseksi niin kauan kuin mahdollista on olennaista, että aktiivisen aineen pitoisuus pysyy olennaisesti arvossa Cg ja että pH systeemin sisällä sekä luovutusnopeutta V : kontrolloivan membraanin diffuusiokerroin, pinta-ala ja paksuus • · pysyvät olennaisesti vakioina välineen käyttöjakson aikana.
: Nämä tavoitteet saavutetaan tämän keksinnön avulla sekä valit- semalla sopivasti polymeerimateriaalit kiinteää säiliötä ja vapautusnopeutta kontrolloivaa-membraania varten, että valit-.·. ; semalla sopivat lisäaineet, erikoisesti ne lisäaineet, jotka edistävät kanavaverkon muodostumista kautta kiinteän säiliön, puskuroimalla aktiivisen aineen liuos, ehkäisemällä kiinteän säiliön paisuminen ja plastisoimalla vapautusnopeutta kontrolloiva membraani. Erikoisesti kiinteän säiliön kvalitatiivisen 6 86372 ja kvantitatiivisen koostumuksen määrää pääasiallisesti aktiivisen aineen liukoisuus, kuten ilmenee seuraavasta keksinnön eri sovellutusmuotojen selostuksesta sekä niiden komponenttien vastaavista käyttäytymisistä.
Kiinteä matriisityyppinen säiliö
Kiinteä matriisityyppinen säiliö käsittää sopivimmin 3-20 pai-no-% polymeerimateriaalia, 30-90 paino-% aktiivista ainetta ja 5-50 paino-% lisäainetta, joka liukenee liuotusnesteeseen liu-kenemislämmön ollessa negatiivinen.
Polymeerimateriaalin pitäisi olla paisumaton ja aktiivisen aineen liuotusnesteeseen liukenematon, jotta vältetään vapau-tumisnopeutta kontrolloivan membraanin muutokset, kuten krak-kaamalla sekä farmaseuttisia annostusmuotoja, myös elimistön kanssa yhteensopivia varten. Polymeerimateriaaleina käytetään selluloosa-asetaattia, suuren viskositeetin omaavaa hydroksi-propyylimetyyliselluloosaa, selluloosa-asetaattipropionaattia, etyyliselluloosaa ja polymetakrylaatteja.
Liuotusnesteeseen liukenevana negatiivisen liukeneraislämmön omaavana lisäaineena on yleensä polyoli, mm. sokerit, kuten mannitoli, dekstroosi, sorbitoli, ksylitoli ja sentapaiset. Tämän lisäaineen ja sen määrän vaikutus riippuu tarkasti aktiivisen aineen liukoisuudesta. Happoa, esim. sitruunahappoa, voidaan kuitenkin käyttää.
Kun aktiivinen aine on liuotusnesteeseen liukeneva, lisäaine toimii pääasiallisesti plastisoivana aineena vapauttamisno-peutta kontrolloivaa membraania kohti.
Negatiivinen liukenemislämpö on lisäaineen olennainen ominaisuus, jotta se voi toimia plastisoijana, välttäen säiliön tilavuuden suurenemisen ja siitä johtuvan vapautumisnopeutta kontrolloivan membraanin muuntumisen.
Kun aktiivinen aine on niukasti liukeneva, lisäaine toimii myös edistämällä kanavaverkon muodostumista kiinteässä säi- 7 86372 liössä, siten vähitellen lisäten sen huokoisuutta. Niinpä sekä aktiivisen aineen liukenemisprosessi sekä sen helppous saavuttaa membraanin sisäpinta liuotusnesteen täyttämien kanavien kautta tulevat maksimoiduiksi. Tämä myötävaikuttaa aktiivisen aineen pitoisuuden systeemin sisällä olevassa liuoksessa säilyttämiseen kyllästysarvossa Cg.
Kun lisäaine toimii pelkästään plastisoijana, riittää, että kiinteä säiliö sisältää n. 5 - n. 15 paino-% lisäainetta, kun taas sen toimiessa myös kanavoijana kiinteä säiliö tulee sisältämään n. 15 - n. 50 paino-% lisäainetta.
a
Kun aktiivinen aine on liukeneva, se toimii itse kanavoijana. Kun aktiivinen aine on niukasti liukeneva, sitä avustetaan kanavoivalla lisäaineella. Kummassakin tapauksessa kiinteän säiliön huokoisuus lisääntyy kuta enemmän aktiivista ainetta liukenee, kuitenkin vaikuttamatta tällöin kiinteän säiliön ulko-dimensioihin.
Jos aktiivisen aineen liukoisuuteen vaikuttaa liuotusnesteen pH-arvo, kiinteä säiliö tulee tarkoituksenmukaisesti sisältämään yhden tai useamman puskuriaineen, joka valitaan tällä alalla tunnettujen kriteerien mukaan riippuen liuotettavan bioaktiivisen aineen kemiallis-fysikaalisista ominaisuuksista. Systeemin sisäinen pH tulee siis pysymään olennaisesti vakiona, avustaen jälleen aktiivisen aineen yhtenäistä liukenemista. Näissä tapauksissa kiinteä matriisityyppinen säiliö tulee so-pivimmin sisältämään jopa 30 paino-%, sopivimmin 5-20 paino-% puskurlainetta.
Vapautumisnopeutta kontrolloiva membraani
Ensimmäisen, vapautumisnopeutta kontrolloivan membraanin polymeerimateriaalina pitää olla kalvonmuodostava polymeeri, joka läpäisee aktiivisen aineen, mutta on liuotusnesteeseen liukenematon. Nämä ovat olennaisia edyllytyksiä sille, etteivät membraanin piirteet, erikoisesti sen paksuus ja pinta-ala ole altiina muutoksille, jotka vuorostaan vaikuttaisivat aktiivisen aineen vapautumiskinetiikkaan. Polymeerin pitää olla elimistön kanssa yhteensopiva farmaseuttisia annostusmuo- 8 86372 toja varten. Vapauttamisnopeutta kontrolloivan membraanin materiaaleina käytetään vinyylipolymeerejä ja -kopolymeerejä, selluloosa-asetaattia, hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, selluloosa-asetaattipropionaattia, etyyliselluloosaa, akryyli-polymeerejä ja -kopolymeerejä.
Jotta vapauttamisnopeutta kontrolloivan membraanin ominaispiirteet eivät muuttuisi ajan mukana, kiinteän säiliön sisältämän negatiivisen liukenemislämmön omaavan lisäaineen tähän membraaniin kohdistama plastisoiva vaikutus on olennainen. Vapautumisnopeutta kontrolloiva membraani voi lisäksi itse sisältää plastisoivaa ainetta, esim. dimetyylipolysiloksaania t tai risiiniöljyä.
Vapautumisnopeutta kontrolloivan membraanin paksuus määrätään yllä mainitulla yhtälöllä. Yleensä paksuus tulee olemaan välillä 0,04-0,01 mm. Käytännössä paksuus voidaan sopivasti ilmaista päällysteen painona (mg) kiinteän säiliön pinta-alan cm2:ä kohti, sopivan päällysteen vastatessa arvoa 4-8 mg/cm2.
Suoiaava membraani
Toisen, suojaavan membraanin polymeerimateriaalina pitää olla kalvonmuodostava polymeeri, joka on liuotusnesteeseen helposti liukeneva tai dispergoituva. Farmaseuttisia annostusmuotoja varten tämän polymeerin pitäisi olla elimistön kanssa yhteensopiva.
Sopivasti suojaavan membraanin polymeerimateriaalina on liu-- * keneva selluloosajohdannainen, sopivimmin pienen viskositeetin 1 omaava hydroksipropyylimetyyliselluloosa.
··· · Osa aktiivisesta aineesta voidaan sisällyttää suoj aavan mem- braanin polymeerimateriaaliin, niin että aktiivisen aineen annetaan tulla välittömästi käytettäväksi (esim. jotta nopeas-: ti saavutetaan terapeuttisesti tehokas plasmataso), kompensoi- den siten aktiivisen aineen vapautumisen viivästymisen. Tämä viivästys on ilmeisesti yhteydessä siihen aikaan, joka tarvitaan vapautumisnopeutta kontrolloivan membraanin hydratoimi- * • * * * 9 86372 seen ja oikeiden toimintatasapaino-olosuhteiden välineessä saavuttamiseen. Tätä tarkoitusta varten 5-20 paino-% aktiivista ainetta voidaan lisätä suojaavaan membraaniin.
Kuten edellä on mainittu, elimistön kanssa yhteensopivia polymeerimateriaaleja käytetään farmaseuttisten annostusmuotojen valmistukseen. Tyhjentynyt luovutusväline tulee sen vuoksi helposti poistetuksi. On myös mahdollista käyttää elimistön hajottavia polymeerejä, edellyttäen ettei välineen käyttöaikana (esim. ainakin 10-12 tuntia suun kautta tapahtuneen lääk-keen-annon jälkeen) mitään huomattavia hajaantumisilmiöitä esiinny.
Sellaisen sovellutusmuodon mukaan, joka on erikoisen edullinen tapauksessa, jossa käytetään suun kautta annettavaa farmaseuttista annostusmuotoa, keksinnön mukaisella välineellä on kak-soiskuperan kiekon muoto. Kuviot 1 ja 2 esittävät pitkittäisiä poikkileikkauksia kahdesta tällaisesta sovellutusmuodosta. So-pivimmin kaksoiskuperan kiekon matriisityyppisen säiliön läpimitta on välillä 6-16 mm, kaksoiskuperan kiekon pallosegment-tien taivutussäde on välillä 10-18 mm ja kaksoiskuperan kiekon läpimitan ja paksuuden suhde on välillä 2-5.
Siinä tapauksessa, että annostusyksikköön sisältyvän aktiivisen aineen määrä on pienempi kuin noin 200 mg, vastakkaisten pallosegmenttien reunat ovat olennaisesti liittyneet yhteen, t. ja kiekko saa kuviossa 1 esitetyn linssimäisen litteän muodon.
• · Kun aktiivisen aineen määrä ylittää 200 mg annostusyksikköä kohti, kiekolla tulee olemaan kuviossa 2 esitetty muoto, sen käsittäessä sylinterimäisen rungon, jonka ylä- ja alapuolella ; ; ovat pallosegmentit.
Keksinnön mukaisen välineen valmistus voi käsittää seuraavat vaiheet: (1) Aktiivisen aineen sekä lisäaineen, joka liukenee liuotus-nesteeseen negatiivisella liukenemisilmiöllä, sekoittamisen kiinteän matriisityyppisen säiliön polymeerimateriaalin liuok- 10 86372 sen kanssa orgaanisessa liuottimessa, granuloimisen, kuivauksen ja voiteluaineen lisäämisen kuivaan granulaattiin; (2) vaiheessa (1) saadun seoksen puristamisen tablettipuristi-messa tunnetun tekniikan mukaisesti paineella 2500-4000 kP/cm2, siten aikaansaaden kiinteän matriisityyppisen säiliön; (3) asettamalla vapautumisnopeutta kontrolloiva membraani säiliön päälle saattamalla vaiheen (2) mukainen säiliö kosketuksiin ensimmäistä kalvonmuodostavaa polymeeriä sisältävän faasin kanssa; ja (4) asettamalla suojaava membraani vapautumisnopeutta kontrolloivalla membraanilla päällystetyn säiliön päälle saattamalla vaiheen (3) mukainen tuote kosketuksiin toista kalvonmuodostavaa polymeeriä sisältävän faasin kanssa.
Vaiheet (3) ja (4) voidaan suorittaa astiassa tunnettujen menettelyjen mukaan. Näissä tapauksissa ensimmäinen ja toinen kalvonmuodostava polymeeri voidaan viedä liuoksina orgaanisissa liuottimissa. Vaihtoehtoisesti vaiheet (3) ja (4) voidaan suorittaa tunnettujen nestekerrosmenettelyjen mukaan.
Keksinnön mukainen väline aikaansaa useita etuja aikaisempien välineiden suhteen.
‘"I Ainakin 70 paino-% aktiivisesta aineesta vapautuu nolla-aste- kinetiikalla, useimmissa tapauksissa 4-8 tunnissa. Tämä voidaan osoittaa kvantitatiivisesti in vitro-pienoismalleilla. Lisäksi aktiivisen aineen vapautuminen tapahtuu välineen koko pinnalta, eikä vain sen rajoitetulta vyöhykkeeltä. Niinpä ak-tiivisen aineen liuoksen virtaus välineen ulkopinnalla on hitaampi kuin virtaus aikaisemmissa välineissä, ja vaara aktii-visen aineen liiallisen tason vapautumisesta rajoitettuun ym-päristöön tulee siten minimoiduksi. Vapautumisnopeutta kontrolloivan membraanin tahaton repeytyminen on erittäin epätodennäköistä johtuen kiinteän säiliön ja membraanin mitoituksen stabiliteetista sekä jälkimmäisen plastisoidusta tilasta. Jos membraani kuitenkin repeytyisi, tämä ei kuitenkaan aiheuttaisi aktiivisen aineen koko sisällön äkillistä vapautumista ympä- 11 86372 ristöön. Kiinteä säiliö tulisi pelkästään vapauttamaan aktiivista ainetta nopeudella, joka on verrannollinen ajan neliöjuureen, toimien vapautumista kontrolloivana modulaattorina.
Aktiivisen aineen liukoisuus on myös yleensä riippumaton liuo-tusnesteen pH-arvosta ja sen mahdollisista vaihteluista, välineessä olevan aktiivisen aineen kyllästetyn liuoksen pH-arvon pysyessä itse asiassa muuttumattomana.
Lopulta saavutetaan huomattava stabiliteetti ja lujuus välineen käsittelyn ja varastoinnin aikana johtuen osaksi suojaa-vasta membraanista.
Seuraavat rajoittamattomat esimerkit esittävät sellaisia keksinnön mukaisia luovutusvälineitä, joissa aktiivisena aineena on suun kautta annettava lääke. Näissä esimerkeissä välineellä on tyypillinen kaksoiskuperan kiekkotabletin muoto.
Esimerkki 1
Tablettien valmistus indometasiinin lvsiinisuolasta (a) Kiinteiden matriisitvvppisten säiliöiden valmistus 1000 matriisityyppisen säiliön valmistukseen käytettiin seu-raavia tuotemääriä:
Indometasiinin lysiinisuolaa 100 g (aktiivista ainetta)
Selluloosa-asetaattipropionaattia 10 g (keskimääräinen molekyylipaino n. 75 000) tyyppiä Eastman Kodak 482-20
Dinatriumfosfaattia 80 g : Mannitolia 70 g : : : Talkkia 60 g
Magnesiumstearaattia 3 g
Aktiivinen aine, natriumfosfaatti, mannitoli ja talkki syötettiin jauheensekoittimeen ja sekoitettiin perusteellisesti siinä, kunnes saatiin täysin homogeeninen seos.
Polymeerimateriaalin liuos valmistettiin 55 mlsssa asetonin ja isopropanolin 1:1 seosta. Edellä saatu jauheseos kostutettiin 12 86372 sen jälkeen tällä liuoksella. Tulokseksi saatu materiaali granuloitiin 800 ^um siivilän läpi, kuivattiin ja granuloitiin edelleen 420 ^um siivilän läpi.
Saatu granulaatti sekoitettiin magnesiumstearaatin kanssa, ja seos puristettiin paineella 3000 kP/cm syvennyksillä varustettujen meistien avulla, syvennysten läpimitan ollessa 12 mm, tuottaen siten kaksoiskuperia linssimäisiä kiinteitä matriisi-tyyppiriä säiliöitä (ks. kuviota 1).
Näiden säiliöiden geometriset piirteet olivat seuraavat: läpimitta 12 mm kaksoiskuperan säiliön muodostavien pallo- 14 mm segmenttien taivutussäde läpimitan suhde paksuuteen 4
Esillä oleva pinta 2 pallosegmentin pinta-ala 1,15 cm 2 pallosegmenttiparin pinta-ala 2,30 cm 2 sivupinnan ala 0,30 cm 2 kokonaispinta-ala 2,60 cm (b) Vapautumisnopeutta kontrolloivan membraanin päälleasetus Lääkkeenvapauttamisnopeutta kontrolloivan membraanin päälle-asettamiseksi käytettiin seuraavia tuotteita: pienen läpäisevyyden omaavaa akryylipolymeeriä 4,5 g (EUDRAGIT ® RS, Rohm Pharma) suuren läpäisevyyden omaavaa akryylipolymeeriä 18,2 g :;v (EUDRAGIT ® RL, Rohm Pharma) ·"·’ risiiniöljyä 0,6 g asetonia 110 ml :. *: isopropanolia 110 ml .:. Vapautumisnopeutta kontrolloiva membraani asetettiin astiassa • ••\ ruiskuttamalla polymeeriliuosta lyhyinä sarjoina, aina välillä *1* kuivaten kylmällä ilmalla.
:...: Vapautumisnopeutta kontrolloivan membraanin paksuus oli 0,06 mm, i3 86372 vastaten 5,4 mg päällystettä kaksoiskuperan kiinteän matriisi- 2 tyyppisen säiliön pinta-alan cm :ä kohti.
(c) Suojaavan membraanin päälleasetus
Suojaavan membraanin päälleasettamiseksi käytettiin seuraavia tuotteita: hydroksipropyylimetyyliselluloosaa 3,0 g (Pharmacoat 606, Shin Etsu Chemical) titaanidioksidia 1,0 g magnesiumkarbonaattia 2,5 g indometasiinilysinaattia 5,0 g liuotinseosta 88 ml (asetoni:isopropanoli = 1:1)
Polymeeriliuosta suojaavan membraanin asetusta varten vietiin astiassa sellaisten matriisityyppisten säiliöiden päälle, jotka edellisessä vaiheessa oli päällystetty vapautumisnopeutta kontrolloivalla membraanilla.
Polymeeriliuokseen suojaavan membraanin asetusta varten lisättiin aktiivista ainetta 10 paino-% koko ainemäärästä.
Indometasiinilysinaatin vapautumisen kineettiset piirteet määritettiin sekä in vitro-malleissa että in vivo.
• · In vitro-malli 1 In vitro-kokeet suoritettiin sekä (i) päällystämättömillä - kiinteillä matriisityyppisillä säiliöillä että (ii) valmiilla : laitteilla, ts. säiliöillä, jotka oli päällystetty sekä vapau- tumisnopeutta kontrolloivalla membraanilla että suojaavalla membraanilla, johon sisällytettiin aktiivisen aineen se osa, : ·.: joka halutaan saada välittömästi käytettäväksi.
Näiden kokeiden suorittamiseen käytettiin USP XXI "siipi"-laitetta lämpötilaltaan 37°C olevan tislatun veden ollessa ···* liuottimena.
Tulokset olivat seuraavat: i4 86372 A - Indimetasiinilysinaatin vapautuminen kiinteästä matriisi-tyyppisestä säiliöstä
Aika (min) Vapautunut kokonaislääkemäärä (mg) Nopeus (mg/h) 30 20 40 60 54 54 90 65 43 120 75 37,5 B - Indometasiinilysinaatin vapautuminen kiinteästä matriisi-tyyppisestä säiliöstä, joka oli päällystetty sekä vapautu-misnopeutta kontrolloivalla membraanilla että osan lääkeainetta sisältävällä suojaavalla membraanilla
Aika (tuntia) Vapautunut kokonaislääkemäärä (mg) Nopeus (mg/h) 1 14 14 2 25 12,5 3 40 13,3 4 57 14,25 5 77 15,4 6 93 15,5
Edellä saadut tulokset osoittavat, että lääkeaine on täysin vapautunut kiinteästä matriisityyppisestä säiliöstä noin 5 tunnissa. Kun vapautumisnopeutta kontrolloiva membraani on ··· asetettu, vapautumisnopeus in vitro pysyy olennaisesti vakiona kuudennen tunnin aikana.
In vivo-kokeet
Terveelle vapaaehtoiselle henkilölle annettiin sama laite.
: Seuraavat aktiivisen aineen plasmatasot todettiin:
Aika (tuntia) (^uq/ml) .·. : 1 1,6 2 2,5 ' 5 3,2 8 1,5 12 1,1 .' . · 24 0,8 is 86372
Esimerkki 2
Metisoprinoli-tablettien valmistus (a) Kiinteiden matriisityyppisten säiliöiden valmistus 1000 kiinteän matriisityyppisen säiliön valmistamiseen käytettiin seuraavia tuotemääriä: metisoprinolia 500 g (aktiivinen aine) selluloosa-asetaattipropioniattia 25,0 g (kuten esimerkissä 1) mannitolia 10 g magnesiumstearaattia 8,0 g
Sekoitus-, granulointi- ja puristusmenettelyt suoritettiin kuten esimerkissä 1.
Näin saatujen kiinteiden matriisityyppisten säiliöiden geometriset piirteet (ks. kuviota 2) olivat identtiset esimerkissä 1 esitetyn sovellutusmuodon piirteiden kanssa, paitsi että si- 2 vuseinämän pinta-ala oli 1,32 cm , kokonaispinta-ala oli 2 3,62 cm ja läpimitan suhde paksuuteen oli 2.
(b) Vapautumisnopeutta kontrolloivan membraanin päälleasetus
Polymeerimateriaalin liuos ja asetusmenettelyt olivat samat kuin esimerkissä 1. Membraanin paksuus oli 0,07 mm, vastaten 2 .. 6 mg päällystettä kiinteän säiliön pinta-alan cm :ä kohti.
: (c) Suojaavan membraanin päälleasetus
Noudatettiin samoja menettelyjä kuin esimerkissä 1, paitsi • ·'; ettei lainkaan aktiivista ainetta sisällytetty suojaavaan membraaniin.
. . In vitro-malli
Menettelyt ja laite samat kuin esimerkissä 1.
« · a A - Metisoprinolin vapautuminen kiinteästä matriisityyppisestä [:* säiliöstä
Aika (min) Vapautunut kokonaislääkemäärä (mg) 30 225 60 312 ;*·*: 90 365 120 405 ie 86372 B - Metisoprinolin vapautuminen kiinteästä matriisityyppises- t.ä säiliöstä, joka oli päällystetty sekä vapautumisnopeut-ta kontrolloivalla membraanilla että suojaavalla membraa-nilla
Aika (tuntia) Vapautunut kokonaislääkemäärä (mg) 1 53 2 115 3 173 4 223 5 273 6 315 7 357
Esimerkki 3
Asetyyli-L-karnitiinikloridi-tablettien valmistus (a) Kiinteiden matriisityyppisten säiliöiden valmistus 1000 kiinteän matriisityyppisen säiliön valmistamiseen käytettiin seuraavia tuotemääriä: asetyyli-L-karni tii.nia 500 g (aktiivinen aine) selluloosa-asetaattipropionaattia 40 g (kuten esimerkissä 1) mannitolia 50 g ·; talkkia 15 g magnesiumstearaattia 10 g .·. : Sekoitus-, granulointi- ja puristusmenettelyt olivat samat kuin ’ * '" 2 - _ esimerkissä 1, paitsi että käytettiin painetta 4000 kP/cm .
’ Kiinteiden säiliöiden geometriset piirteet (ks. kuviota 2) olivat samat kuin esimerkissä 2.
: (b) Vapautumisnopeutta kontrolloivan membraanin päälleasetus
Polymeerimateriaalin liuos ja asetusmenettelyt olivat samat *·· kuin esimerkissä 1. Membraanin paksuus oli 0,08 mm, vastaten 6,5 mg päällystettä kiinteän säiliön pinta-alan cm^:ä kohti.
.*·*. (c) Suojaavan membraanin päälleasetus
Noudatettiin samoja menettelyjä kuin esimerkissä 1, paitsi i7 86372 ettei lainkaan aktiivista ainetta sisällytetty suojaavaan membraaniin.
In vitro-malli
Menettelyt ja laite samat kuin esimerkissä 1.
A - Asetyyli-L-karnitiinin vapautuminen kiinteästä matriisi-tyyppisestä säiliöstä
Aika (min) Vapautunut kokonaislääkemäärä (mg) 30 158 60 242 90 335 120 395 B - Asetyyli-L-karnitiinin vapautuminen kiinteästä matriisi-tyyppisestä säiliöstä, joka oli päällystetty sekä vapau-tumisnopeutta kontrolloivalla membraani11a että suojaa-valla mombraanilla
Aika (tuntia) Vapautunut kokonaislääkemäärä (mg) 1 60 2 135 3 210 4 280 ..I:' 5 348 6 411
Esimerkki 4
Klometasiinilysinaatti-tablettien valmistus "V (a) Kiinteiden matriisityyppisten säiliöiden valmistus 1000 kiinteän matriisi tyyppisen säiliön valmistamiseen käytettiin seuraavia tuotemääriä: klometasiinilysinaattia, vastaten 150 g •· klometasiinia (aktiivinen aine) dinatriumfosfaattia * 40 g *!’.! selluloosa-asetaattipropionaattia 10 g (kuten esimerkissä 1) mannitolia 20 g .·*·. talkkia 40 g magnesiumstearaattia 5 g is 86372
Sekoitus-, granulointi- ja puristusmenettelyt olivat samat kuin esimerkissä 1.
Kiinteiden säiliöiden geometriset piirteet (ks. kuviota 1) olivat samat kuin esimerkissä 1.
(b) ja (c) samoin kuin esimerkissä 1.
In vitro-malli
Menettelyt ja laite samat kuin esimerkissä 1.
A - Klometasiinilysinaatin vapautuminen kiinteästä matriisi-tyyppisestä säiliöstä
Aika (min) Vapautunut kokonaislääkemäärä (mg) 30 63 60 91 90 105 120 124 B - Klometasiinilysinaatin vapautuminen kiinteästä matriisi-tyyppisestä säiliöstä, joka oli päällystetty sekä vapautu-misnopeutta kontrolloivalla membraanilla että suojaavalla membraanilla, johon oli sisällytetty osa lääkeaineesta
Aika (tuntia) Vapautunut kokonaislääkemäärä (mg) 1 is 2 40 :Y: 3 61 4 78 5 95 e ii6
Esimerkki 5
Trimebutiini-tablettien valmistus " (a) Kiinteiden matriisityyppisten säiliöiden valmistus ··· 1000 kiinteän matriisi.tyyppisen säiliön valmistamiseen käytet- tiin seuraavia tuotemääriä: i9 86372 trimebutiinia, emästä 140 g (aktiivinen aine) selluloosa-asetaattipropionaattia 10 g (kuten esimerkissä 1) vedetöntä sitruunahappoa 100 g mannitolia 45 g talkkia 35 g magnesiumstearaattia 3 g
Sekoitus-, granulointi- ja puristusmenettelyt olivat samat kuin esimerkissä 1.
Kiinteiden säiliöiden geometriset piirteet (ks. kuviota 1) olivat samanlaiset kuin esimerkissä 1.
(b) Vapautumisnopeutta kontrolloivan membraanin päälleasetus
Polymeerimateriaalin liuos ja asetusmenettelyt olivat samat kuin esimerkissä 1. Membraanin paksuus oli 0,05 mm, vastaten 2 5 mg päällystettä kiinteän säiliön pinta-alan cm kohti.
(c) Suojaavan membraanin päälleasetus Noudatettiin samoja menettelyjä kuin esimerkissä 1.
. In vitro-malli
Menettelyt ja laite samat kuin esimerkissä 1.
:Y: A - Trimebutiinin vapautuminen kiinteästä matriisityyppisestä '· I säiliöstä Y · Aika (min) Vapautunut kokonaislääkemäärä (mg) : Y: 30 20 60 64 : 90 80 .·;·! 120 105 B - Trimebutiinin vapautuminen kiinteästä matriisityyppisestä Y.: säiliöstä, joka oli päällystetty sekä vapautumisnopeutta kontrolloivalla membraanilla että suojaavalla membraanil-la, johon on sisällytetty osa lääkeaineesta 20 86372
Aika (tuntia) Vapautunut kokonaislääkemäärä (mg) 1 18 2 30 3 50 4 67 5 90 6 103
Esimerkki 6
Trimebutiini-tablettien valmistus
Keksinnön mukaisia trimebutiini-tabletteja valmistettiin myös seuraavasti: (a) Kiinteiden matriisityyppisten säiliöiden valmistus 1000 kiinteän matriisityyppisen säiliön valmistamiseen käytettiin seuraavia tuotemääriä: trimebut.i inia, emäksistä 13 5 g etyyliselluloosaa 25 g vedetöntä sitruunahappoa 100 g talkkia 44 g magnesiumstearaattia 1 g
Seosta, joka käsitti trimebutiinin, sitruunahapon, talkin ja . 18,0 g etyyliselluloosaa, sekoitettiin perusteellisesti 20 mi- nuutin ajan.
Seosta hierrettiin yhdessä 70 ml:n kanssa 10-prosenttista etyyliselluloosan liuosta etyyliasetaatissa. Saatu seos granu-;: t loitiin 800 ^um:n siivilän läpi. Rakeet kuivattiin, sekoitet- :V: tiin magnesiumstearaatin kanssa ja seos puristettiin läpimi taltaan 12 mm olevilla syvennyksillä varustettujen meistien o .·. : avulla paineella 3000 kp/cm . Kiinteiden säiliöiden (ks. ku- ... viota 1) geometriset piirteet olivat samat kuin esimerkissä 1.
(b) Vapautumisnopeutta kontrolloivan membraanin päälleasetus Tämä membraani asetettiin astiassa ruiskuttamalla Eudragit ____* RL/Eudragit RS 4:l-seoksen 6-8-prosenttista liuosta isopropa- ... nolin ja asetonin 1:1-seoksessa, liuoksen sisältäessä 1 paino-% risiiniöljyä (22 mg polymeeriä vietiin säiliötä kohti).
21 86372 (c) Suojaavan membraanin päälleasetus Käytettiin 6-prosenttista hydroksipropyylimetyyliselluloosa-liuosta isopropanoli-CH2Cl2''seoksessa (vastaten 60-70 mg polymeeriä säiliötä kohti). Liuos sisälsi myös trimebutiinia 15 mg säiliötä kohti.
In vitro-malli
Menettelyt ja laite olivat samat kuin esimerkissä 1.
A - Trimebutiinin vapautuminen kiinteästä matriisityyppisestä säiliöstä
Aika (min) Vapautunut kokonaislääkemäärä (mg) 20 47 40 64,8 60 77,0 80 87,8 100 94,5 180 115 B - Trimebutiinin vapautuminen kiinteästä matriisityyppisestä säiliöstä, joka oli päällystetty sekä vapautumisnopeutta kontrolloivalla membraanilla että suojäävällä membraanilla, johon oli sisällytetty osa lääkeaineesta · Aika (tuntia) Vapautunut kokonaislääkemäärä (mg) V : 0,5 22,5 VV 1 45,0 :'V 2 82,5 ! 3 105,0 4 120,0 5 127,5 V Esimerkki 7 •. Diltiatsemi-tablettien valmistus *:‘ (a) Kiinteiden matriisityyppisten säiliöiden valmistus 1000 kiinteän matriisi tyyppi sen säiliön valmistamiseen käytet-tiin seuraavia tuotemääriä: 22 8 6 3 72 diltiatsemi-HCl 120 g (aktiivinen aine) selluloosa-asetaattipropionaattia 14 g (ks. esimerkkiä 1) mannitolia 20 g talkkia 183 g magnesiumstearaattia 3 g
Sekoitus-, granulointi- ja puristusmenettelyt olivat samat kuin esimerkissä 1. Saatiin kiinteitä säiliöitä, joista kukin painoi 340 mg ja joiden paksuus oli välillä 3,2-3,3 mm.
(b) ja (c) Vapautumisnopeutta kontrolloivan membraanin (25 mg polymeeriä säiliötä kohti) sekä suojaavan membraanin (ilman aktiivisen aineen sisällyttämistä) päälleasetus suoritettiin samoin kuin esimerkissä 6.
In vitro-malli Λ - Di 11 i a isoin i n vapautuminen kiinteästä ma t r i i s i tyyppi ses t ä säiliöstä
Aika (min) Vapautunut kokonaislääkemäärä (mg) 15 40,0 30 57,6 45 69,6 60 80,4 ; 75 85,2 B - Diltiatsemin vapautuminen kiinteästä matriisityyppisestä : säiliöstä, joka oli päällystetty sekä vapautumisnopeutta : : : kontrolloivalla membraanilla että suojaavalla membraanilla
Aika (tuntia) Vapautunut kokonaislääkemäärä (mg) *··': 0,5 14,4 :V: 1 29,5 \ 2 67,6 3 89,9 * · '•f 4 102,3
Claims (10)
1. Luovutusväline, joka liuotusnesteen läsnäollessa vapauttaa biologisesti aktiivisen aineen olennaisesti vakio-nopeudella pitkänä ajanjaksona, tunnettu siitä, että se käsittää a) säiliön, joka käsittää (i) kiinteän huokoisen matriisin valmistettuna homogeenisesta polymeerimateriaalista, joka on liukenematon ja paisuma-ton liuotusnesteessä, joka polymeerimateriaali on selluloo-sa-asetaatti, suuren viskositeetin omaava hydroksipropyyli-metyyliselluloosa, selluloosa-asetaattipropionaatti, etyy-liselluloosa tai polymetakrylaatti, jonka matriisin geometriset dimensiot säilyvät olennaisesti muuttumattomina mainitun ajanjakson aikana, ja (ii) lisäaineen, joka liukenee liuotusnesteeseen ja jolla on negatiivinen liukenemislämpö mainitun nesteen suhteen, joka lisäaine on polyoli tai happo, ja joka lisäaine sijaitsee matriisin huokosissa, joka säiliö lisäksi on tarkoitettu sisältämään aktiivista ainetta matriisin huokosissa, b) ensimmäisen homogeenisen ja yhtenäisen kalvonmuodostavaa polymeeriä olevan päällysteen säiliön päällä, jolloin päällysteen pinta-ala ja paksuus säilyvät olennaisesti vakiona mainitun ajanjakson aikana, tämän polymeerin ollessa liuotusnesteeseen liukenematon, päällysteen läpäistessä sekä mainittua nestettä että aktiivisen aineosan liuosta tässä nesteessä, joka kalvonmuodostava polymeeri on vinyylipoly-meeri tai -kopolymeeri, selluloosa, selluloosa-asetaatti, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, selluloosa-asetaattipro- . . pionaatti, etyyliselluloosa, jokin akryylipolymeeri tai jokin akryylikopolymeeri ensimmäisen päällysteen paksuuden noudattaessa olennaisesti seuraavaa yhteyttä: paksuus = D x S x C0 *:* R : jossa D on diffuusiovakio ensimmäisen päällysteen poikki, S on ensimmäisen päällysteen pinta-ala, 24 86372 Cs on aktiivisen aineen kyllästysvakio liuotusnesteessä, ja R on vapautumisnopeus, sekä c) toisen homogeenisen ja yhtenäisen, ensimmäisen päällysteen päälle sijoitetun päällysteen, joka on liuotusnestee-seen liukenevaa kalvonmuodostavaa polymeerimateriaalia, kuten pienen viskositeetin omaavaa hydroksipropyylimetyy-liselluloosaa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen väline, tunnettu siitä, että säiliö sisältää puskuria.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen väline, tunnettu siitä, että puskuria on jopa noin 30 % matriisin painosta.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen väline, tunnettu siitä, että lisäainetta, joka liukenee liuotusnesteeseen negatiivisella liukenemislämmöllä, on läsnä määrässä, joka on välillä n. 5 - n. 50 % säiliön painosta.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen väline, tunnettu siitä, että lisäaineena on mannitoli, dekstroosi, sorbitoli tai ksylitoli.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen väline, tunnettu siitä, että matriisi muodostaa n. 3 - n. 20 % säiliön painosta.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen väline, tunnettu siitä, että aktiivista ainetta on lisäksi tarkoitettu olemaan läsnä mainitussa toisessa polymeeripäällysteessä.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen väline, tunnettu siitä, että plastisoivaa ainetta on läsnä ensimmäisessä päällys-teessä.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen väline, tunnettu siitä, että säiliön ulkopintana on kaksoiskupera kiekko, jota ·*’ rajoittavat ympyränmuotoisella leikkauksella kaksi vastak kaista pallosegmenttiä, kiekon läpimitan ollessa välillä 25 86372 6-16 mm, kaksoiskuperan kiekon pallosegmenttien taivutussä-teen ollessa välillä 10-18 mm, ja kaksoiskuperan kiekon läpimitan suhteen paksuuteen ollessa välillä 2-5.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen väline, tunnettu siitä, että säiliötä rajoittavat välissä oleva sylinterimäinen seinämäsegmentti sekä kaksi vastakkaista päätepallosegment-tiä, jotka leikkaavat sylinterimäistä seinämäsegmenttiä.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT4863284 | 1984-07-26 | ||
| IT8448632A IT1206166B (it) | 1984-07-26 | 1984-07-26 | Dispositivo per rilasciare una sostanza in un fluido di dissoluzione con cinetica di ordine zero e procedimento per la sua preparazione |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI852894A0 FI852894A0 (fi) | 1985-07-25 |
| FI852894L FI852894L (fi) | 1986-01-27 |
| FI86372B FI86372B (fi) | 1992-05-15 |
| FI86372C true FI86372C (fi) | 1992-08-25 |
Family
ID=11267748
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI852894A FI86372C (fi) | 1984-07-26 | 1985-07-25 | Avgivningsmedel, som frisaetter en biologiskt aktiv bestaondsdel med vaesentligen konstant hastighet. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4681755A (fi) |
| EP (1) | EP0169821B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6143109A (fi) |
| KR (1) | KR920005808B1 (fi) |
| AT (1) | ATE60709T1 (fi) |
| AU (1) | AU578299B2 (fi) |
| BR (1) | BR8503539A (fi) |
| DE (1) | DE3581673D1 (fi) |
| DK (1) | DK166992B1 (fi) |
| ES (1) | ES8801123A1 (fi) |
| FI (1) | FI86372C (fi) |
| GR (1) | GR851844B (fi) |
| IE (1) | IE58120B1 (fi) |
| IL (1) | IL75915A (fi) |
| IN (1) | IN162047B (fi) |
| IT (1) | IT1206166B (fi) |
| MX (1) | MX173488B (fi) |
| NO (1) | NO171004C (fi) |
| PH (1) | PH22507A (fi) |
| PT (1) | PT80865B (fi) |
| TR (1) | TR23019A (fi) |
| YU (1) | YU46156B (fi) |
| ZA (1) | ZA855553B (fi) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0187703B1 (en) * | 1985-01-11 | 1992-08-05 | Teijin Limited | Sustained release preparation |
| DE3505433A1 (de) * | 1985-02-16 | 1986-08-21 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Direkttablettierhilfsmittel |
| SE450087B (sv) * | 1985-10-11 | 1987-06-09 | Haessle Ab | Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial |
| SE455836B (sv) * | 1985-10-11 | 1988-08-15 | Haessle Ab | Beredning med kontrollerad frisettning innehallande ett salt av metoprolol samt metod for framstellning av denna beredning |
| US4898733A (en) * | 1985-11-04 | 1990-02-06 | International Minerals & Chemical Corp. | Layered, compression molded device for the sustained release of a beneficial agent |
| US4775536A (en) * | 1986-02-24 | 1988-10-04 | Bristol-Myers Company | Enteric coated tablet and process for making |
| US4891223A (en) * | 1987-09-03 | 1990-01-02 | Air Products And Chemicals, Inc. | Controlled release delivery coating formulation for bioactive substances |
| SE8703881D0 (sv) * | 1987-10-08 | 1987-10-08 | Haessle Ab | New pharmaceutical preparation |
| US5219621A (en) * | 1987-10-16 | 1993-06-15 | Elan Corporation, Plc | Methods of treatment with diltiazem formulations |
| IL88083A (en) * | 1987-11-06 | 1992-11-15 | Tanabe Seiyaku Co | Controlled release pharmaceutical dosage form and its preparation |
| US4859470A (en) * | 1988-06-02 | 1989-08-22 | Alza Corporation | Dosage form for delivering diltiazem |
| US4931287A (en) * | 1988-06-14 | 1990-06-05 | University Of Utah | Heterogeneous interpenetrating polymer networks for the controlled release of drugs |
| GR1000503B (el) * | 1988-12-07 | 1992-07-30 | Ferring Bv | Μεθοδος και συσκευη χρησιμη για την παροχη ιατρικων συνθεσεων στην κυστη και στην ουροποιητικη οδο. |
| FR2640876B1 (fi) * | 1988-12-28 | 1993-09-24 | Jouveinal Sa | |
| US4983399A (en) * | 1989-10-18 | 1991-01-08 | Eastman Kodak Company | Direct compression carrier composition |
| US5378475A (en) * | 1991-02-21 | 1995-01-03 | University Of Kentucky Research Foundation | Sustained release drug delivery devices |
| US5407686A (en) * | 1991-11-27 | 1995-04-18 | Sidmak Laboratories, Inc. | Sustained release composition for oral administration of active ingredient |
| US20030170290A1 (en) * | 1993-06-16 | 2003-09-11 | Shug Austin L. | Delayed release carnitine |
| WO1995005168A1 (en) * | 1993-08-19 | 1995-02-23 | Shug Austin L | Delayed release carnitine |
| US5783212A (en) * | 1996-02-02 | 1998-07-21 | Temple University--of the Commonwealth System of Higher Education | Controlled release drug delivery system |
| US5902598A (en) * | 1997-08-28 | 1999-05-11 | Control Delivery Systems, Inc. | Sustained release drug delivery devices |
| US6342611B1 (en) * | 1997-10-10 | 2002-01-29 | Cytovia, Inc. | Fluorogenic or fluorescent reporter molecules and their applications for whole-cell fluorescence screening assays for capsases and other enzymes and the use thereof |
| US6337091B1 (en) | 1997-10-27 | 2002-01-08 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Matrix for controlled delivery of highly soluble pharmaceutical agents |
| FR2772615B1 (fr) | 1997-12-23 | 2002-06-14 | Lipha | Comprime multicouche pour la liberation instantanee puis prolongee de substances actives |
| SA99191255B1 (ar) * | 1998-11-30 | 2006-11-25 | جي دي سيرل اند كو | مركبات سيليكوكسيب celecoxib |
| US20040121014A1 (en) * | 1999-03-22 | 2004-06-24 | Control Delivery Systems, Inc. | Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids |
| US6217895B1 (en) | 1999-03-22 | 2001-04-17 | Control Delivery Systems | Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids |
| US6375972B1 (en) | 2000-04-26 | 2002-04-23 | Control Delivery Systems, Inc. | Sustained release drug delivery devices, methods of use, and methods of manufacturing thereof |
| US20060159743A1 (en) * | 2001-10-25 | 2006-07-20 | Depomed, Inc. | Methods of treating non-nociceptive pain states with gastric retentive gabapentin |
| ITMI20012481A1 (it) | 2001-11-23 | 2003-05-23 | Univ Parma | Sistemi modulari per il rilascio controllato di sostanza a controllo spaziale e temporale |
| US8871241B2 (en) * | 2002-05-07 | 2014-10-28 | Psivida Us, Inc. | Injectable sustained release delivery devices |
| US6986901B2 (en) * | 2002-07-15 | 2006-01-17 | Warner-Lambert Company Llc | Gastrointestinal compositions |
| US20040010035A1 (en) * | 2002-07-15 | 2004-01-15 | Ciociola Arthur A. | Gastrointestinal compositions |
| WO2004006902A1 (en) * | 2002-07-10 | 2004-01-22 | Warner-Lambert Company Llc | Combination of an allosteric inhibitor or matrix metalloproteinase-13 with a selective inhibitor of cyclooxygenase-2 that is not celecoxib or valdecoxib |
| US7063862B2 (en) * | 2003-06-03 | 2006-06-20 | Biokey, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating |
| US20060024368A1 (en) * | 2004-07-30 | 2006-02-02 | Reza Fassihi | Compressed composite delivery system for release-rate modulation of bioactives |
| US8128460B2 (en) * | 2006-09-14 | 2012-03-06 | The Material Works, Ltd. | Method of producing rust inhibitive sheet metal through scale removal with a slurry blasting descaling cell |
| CN101863942B (zh) * | 2009-04-14 | 2013-05-22 | 北京赛而生物药业有限公司 | 一种异丙肌苷的制备方法及其口服制剂 |
| CA2785468A1 (en) * | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Psivida Us, Inc. | Sustained release delivery devices |
| JP4877538B2 (ja) * | 2010-06-08 | 2012-02-15 | 東洋製罐株式会社 | シームレス缶体 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3275519A (en) * | 1965-10-01 | 1966-09-27 | Jacob A Glassman | Peroral pellet and the method of making same |
| US3577512A (en) * | 1968-10-11 | 1971-05-04 | Nat Patent Dev Corp | Sustained release tablets |
| US3832252A (en) * | 1970-09-29 | 1974-08-27 | T Higuchi | Method of making a drug-delivery device |
| US4118336A (en) * | 1974-03-25 | 1978-10-03 | Toyo Jozo Company, Ltd. | Novel cellulose microcapsules and preparation thereof |
| US4140756A (en) * | 1976-06-10 | 1979-02-20 | Mead Johnson & Company | Film-coated matrix core tablet |
| US4180560A (en) * | 1976-10-26 | 1979-12-25 | Syntex Corporation | Inert core implant pellet |
| US4218433A (en) * | 1977-03-03 | 1980-08-19 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Constant-rate eluting tablet and method of producing same |
| US4173626A (en) * | 1978-12-11 | 1979-11-06 | Merck & Co., Inc. | Sustained release indomethacin |
| US4309405A (en) * | 1979-08-09 | 1982-01-05 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
| FR2471186A1 (fr) * | 1979-12-10 | 1981-06-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation |
| DE3013059A1 (de) * | 1980-04-03 | 1981-10-08 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Neue galenische zusammensetzung |
| JPS5835110A (ja) * | 1981-08-28 | 1983-03-01 | Tetsuo Kato | 徐放性マイクロカプセル |
| IT1153487B (it) * | 1982-04-15 | 1987-01-14 | Prophin Lab Spa | Prodotti farmaceutici in forma-ritardo e procedimento per ottenerli |
| US4557925A (en) * | 1982-07-08 | 1985-12-10 | Ab Ferrosan | Membrane-coated sustained-release tablets and method |
| US4505890A (en) * | 1983-06-30 | 1985-03-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Controlled release formulation and method |
| US4539198A (en) * | 1983-07-07 | 1985-09-03 | Rowell Laboratories, Inc. | Solid pharmaceutical formulations for slow, zero order release via controlled surface erosion: expanded range |
-
1984
- 1984-07-26 IT IT8448632A patent/IT1206166B/it active
-
1985
- 1985-07-16 EP EP85830182A patent/EP0169821B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-16 DE DE8585830182T patent/DE3581673D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-16 AT AT85830182T patent/ATE60709T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-17 IE IE179685A patent/IE58120B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-07-18 IN IN555/MAS/85A patent/IN162047B/en unknown
- 1985-07-19 KR KR1019850005159A patent/KR920005808B1/ko not_active Expired
- 1985-07-22 US US06/757,601 patent/US4681755A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-07-23 AU AU45251/85A patent/AU578299B2/en not_active Ceased
- 1985-07-23 ZA ZA855553A patent/ZA855553B/xx unknown
- 1985-07-24 TR TR33231/85A patent/TR23019A/xx unknown
- 1985-07-24 ES ES545679A patent/ES8801123A1/es not_active Expired
- 1985-07-24 YU YU121485A patent/YU46156B/sh unknown
- 1985-07-24 JP JP60163777A patent/JPS6143109A/ja active Pending
- 1985-07-25 MX MX206098A patent/MX173488B/es unknown
- 1985-07-25 IL IL75915A patent/IL75915A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-07-25 PT PT80865A patent/PT80865B/pt unknown
- 1985-07-25 GR GR851844A patent/GR851844B/el unknown
- 1985-07-25 FI FI852894A patent/FI86372C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-07-25 PH PH32566A patent/PH22507A/en unknown
- 1985-07-25 BR BR8503539A patent/BR8503539A/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-07-25 DK DK339385A patent/DK166992B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-07-25 NO NO852966A patent/NO171004C/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI86372C (fi) | Avgivningsmedel, som frisaetter en biologiskt aktiv bestaondsdel med vaesentligen konstant hastighet. | |
| US5458887A (en) | Controlled release tablet formulation | |
| FI111516B (fi) | Hyödyllisen aineen kontrolloiduksi annostelemiseksi tarkoitettu väline | |
| US5229131A (en) | Pulsatile drug delivery system | |
| KR100878882B1 (ko) | 치료학적으로 유효한 성분의 지속 방출을 위한 약학적조성물 | |
| US5004614A (en) | Controlled release device with an impermeable coating having an orifice for release of drug | |
| US4839177A (en) | System for the controlled-rate release of active substances | |
| FI113941B (fi) | Menetelmä pH-herkällä laukaisimella varustettujen, osmoottisten, hajoavien välineiden valmistamiseksi aineen vapauttamiseksi | |
| FI109451B (fi) | Menetelmä lääkeaineen annosteluvälineen valmistamiseksi, joka tuottaa in situ ja vapauttaa kontrolloidusti lääkedispersion | |
| EP1731142A1 (en) | Specific time-delayed burst profile delivery system | |
| CA2470747C (en) | Extended release pharmaceutical tablet of metformin | |
| MXPA01012456A (es) | Proceso y sistema para liberacion controlada de suministro de droga. | |
| AU2012330960B2 (en) | Osmotically active vaginal delivery system | |
| JPH0623090B2 (ja) | 半透過性部と腸溶性部から形成された外壁を有する薬剤デイスペンサ− | |
| US20040058000A1 (en) | Controlled release capsule for delivery of liquid formulation | |
| CA1235654A (en) | Delivery device for zero-order release of an active principle in a fluid phase | |
| JPWO1993006821A1 (ja) | 徐放性錠剤 | |
| ITMI952696A1 (it) | Formulazioni farmaceutiche per il rilascio controllato e costante di principi attivi costituite da matrici idrofile parzialmente rivestite | |
| IE62640B1 (en) | Novel dosage form |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SIGMA-TAU INDUSTRIE FARMACEUTICHE |