NO171004B

NO171004B - Fremgangsmaate for fremstilling av en utleveringsanordningsom i naervaer av en opploesningsvaeske frigir en biologisk aktiv bestanddel ved en i praksis konstant hastighet under en utvidet tidsperiode

Info

Publication number: NO171004B
Application number: NO852966A
Authority: NO
Inventors: Paolo Colombo; Ubaldo Conte; Alberto Reiner
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date: 1984-07-26
Filing date: 1985-07-25
Publication date: 1992-10-05
Also published as: IL75915A; DK339385A; JPS6143109A; DE3581673D1; IE58120B1; ES545679A0; ES8801123A1; PT80865B; DK339385D0; IN162047B; EP0169821A2; AU4525185A; KR920005808B1; TR23019A; FI852894L; DK166992B1; YU46156B; BR8503539A; IE851796L; KR860000800A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en utleveringsanordning for en nulte ordens-frigivelse, dvs. ved konstant frigivelseshastighet, av en aktiv bestanddel i en væskefase hvori den aktive bestanddel enten i seg selv er oppløselig eller kan bringes i oppløselig tilstand. Denne regel for konstant frigivelseshastighet er beskrevet matematisk ved ligningen.

hvori er frigivelseshastigheten, og Q er mengde substans frigitt ved tiden t; eller alternativt, i integrert form, som

hvilket viser at mengde frigitt substans er en lineær funksjon av tiden.

Uttrykket "aktiv bestanddel" er brukt her og er ment

å tolkes i videste forstand som omfattende en hvilken som helst kjemisk substans eller forbindelse som vil gi en bioaktiv eller farmakologisk respons enten på anbringelsessetet eller på et sete i avstand derfra. Insekticider, gjødnings-stoffer, farmasøytiske midler og næringsmidler er derfor inkludert, skjønt ikke som begrensende eksempler, i den til-siktede mening av "aktiv bestanddel".

Behovet for midler som er passende for frigivelse av en aktiv bestanddel til en omgivelse hvori substansen er ment å være aktiv, ifølge et programmert frigivelsesskjema, har lenge foreligget innen flere teknologiske sektorer slik som f.eks. insekticid-, gjødnings-, farmasøytiske og helse-kostindustrier.

Hensikten med en programmert frigivelse er å oppnå selektivitet og nøyaktighet i utlevering av den optimale mengde bioaktiv substans til det ønskede mål, samtidig som ikke-målseter påvirkes ytterst lite, i på forhånd utvalgte tidsrom og i så lang tid det måtte være ønskelig for å oppnå maksimal effektivitet.

På jordbruksområdet er f.eks. et mål å tilveiebringe en intens og forlenget insekticid aktivitet, og samtidig minisere forgiftning av jordsmonn og vann. På det farmakologiske området er det et mål å opprettholde et konstant plasmanivå av et medikament innenfor det terapeutisk effektive område i lang tid.

Blant de kontrollerte frigivelsessystemer og anordninger er de med konstant frigivelseshastighet (nulte

ordens frigivelseshastighet) gjenstand for spesiell inter-esse .

Selv om anvendelsesområdet for anordningen fremstilt ifølge oppfinnelsen på ingen måte er begrenset til det farma-søytiske felt, vil det i det etterfølgende for enkelhets skyld refereres til administrering av terapeutisk effektive sub-stanser, for hvilke nødvendigheten av å tilveiebringe nulte ordens frigivelse av medikamentene er spesielt viktig.

For anvendelse i det farmasøytiske området kan anordningen fremstilt ifølge oppfinnelsen være en av de vanlige doseringstyper slik som tabletter, kapsler, pastiller, discoider, rektale og vaginale stikkpiller o.l. Flere doser-ingsanordninger av type med "forsinket frigivelse" eller "sakte frigivelse" er tilgjengelig på markedet. Imidlertid viser de farmakologiske analyser av blodprøver tatt fra pasienter som benytter slike typer, tilstedeværelse av en topp i plasmakonsentrasjonen (som hyppig forårsaker ubehagelige bivirkninger) fulgt av et plutselig fall i konsentrasjonen, godt under terskelen for terapeutisk effektivitet. I beste fall kan det oppnås en viss forlengelse av den terapeutiske aktivitet, men ulempene ved de konvensjonelle brukstyper med øyeblikkelig frigivelse er ikke eliminert.

Nylig har et oralt administrerbart indometacinholdig farmasøytisk preparat blitt markedsført som frigir den aktive substans ved konstant frigivelseshastighet. Denne nye administreringsform (OROS) omfatter en kjernetablett inneholdende medikamenter og eksipienter, hvor minst en av disse utviser osmotisk aktivitet, og som er belagt med en semipermeabel polymer membran. Membranen er permeabel bare overfor vann og er forsynt med en liten åpning. Etter administrering forårsaker den osmotiske komponent i kjernen en innstrømning av vann som bevirker oppløsning av medikamentet. Forskjellen i osmotisk trykk fører til utstrømning av en mettet medikamentløsning fra åpningen. Så lenge som uopp-løst medikament og/eller osmotisk substans er tilbake er trykkgradienten konstant, og hastigheten til utstrømningen av medikament gjennom åpningen forblir av nulte orden.

Fordi innholdet av medikament i systemet kontinuerlig avtar med tiden, går imidlertid medikamentkonsentrasjonen under metningsnivået, og den osmotiske trykkgradient og medikamentutstrømningshastigheten avtar eksponentielt mot null. Systemet opphører å virke når isoosmotiske tilstander inntreffer. Selv om omtrent 70% av medikamentinnholdet virkelig frigjøres på en nulte ordensmåte, representerer dette system en alvorlig hindring for kanalisering av hele medikamentløsningen gjennom åpningen i membranen.

Utstrømning av mettet medikamentløsning finner sted kun fra et praktisk talt punktformet område av OROS-tablet-ten, noe som medfører en ekstremt spesifikk lokalisering og en høy konsentrasjon av frigivelsen av aktiv bestanddel. Dette kan medføre, spesielt når den aktive bestanddel er så aggressiv som indometacin, skader på områder av magesekkens slimhinne som er utsatt for eller er lokalisert i umiddelbar nærhet av det frigjorte medikament. Hovedmålet med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av en utleveringsanordning for nulte ordens frigivelse av en aktiv bestanddel som ikke utviser de ulemper som de kjente anordninger og systemer er beheftet med.

Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en utleveringsanordning som i nærvær av en oppløsningsvæske frigir en biologisk aktiv bestanddel ved en i praksis konstant hastighet under en utvidet tidsperiode, hvilken anordning består av

(a) et reservoar omfattende

(i) en fast porøs matrix av homogent polymert materiale, hvilket er uoppløselig og usvellbart i oppløs-ningsvæsken; (ii) et additiv som er oppløselig i oppløsnings-væsken og som har en negativ løslighetsvarme med hensyn på nevnte væske; og (iii) den biologisk aktive bestanddel i det nevnte additiv og biologisk aktive bestanddel er anbrakt i porene av nevnte matrix; (b) et første, homogent og kontinuerlig belegg av en filmdannende polymer utenpå nevnte reservoar, hvilken polymer er uoppløselig i nevnte oppløsningsvæske hvor nevnte belegg er permeabelt både overfor nevnte væske og overfor en oppløsning av nevnte aktive bestanddel i nevnte væske, og hvor tykkelsen av nevnte første belegg er slik at den etterkommer fullstendig forholdet:

hvori

D er diffusjonskonstanten gjennom nevnte første belegg;

S er overflatearealet av nevnte første belegg;

Cs er metningskonstanten for den aktive bestanddel i oppløsningsvæsken; og

R er frigivelseshastigheten.

(c) et andre homogent og kontinuerlig belegg av et filmdannende polymert materiale som er oppløselig i opp-løsningsvæsken, overtrukket nevnte første belegg. Den andre, beskyttende membran, er homogen og innhyller kontinuerlig membranen som kontrollerer frigivelseshastigheten. Denne beskyttende membran er konstruert av et filmdannende polymert materiale som er løselig i oppløsningsvæsken. Spesielt relevant for formålene med foreliggende oppfinnelse er tykkelsen, h, av membranen som kontrollerer frigivelseshastigheten. Tykkelsen, h, er utledet fra Fick's lov. Fick's lov fastsetter at når først betingelsen for stabiltilstand oppnås, forblir frigivelseshastigheten konstant og uavhengig av tiden dersom en løsning innesluttes i et reservoar som omsluttes av en kontinuerlig polymermembran og den termo-dynamiske aktivitet for løsningen beholdes konstant innen reservoaret. Når systemets energi tilsvarer diffusjonsener-gien for løsningen gjennom membranen, er Fick's lov repre-sentert ved

Siden D, S, Cg og h antas å forbli konstant, er mengden løsning som diffunderer gjennom membranen pr. tidsenhet konstant, dvs. at diffusjonen foregår i samsvar med nulte ordens kinetikk.

Virkemåten av anordningen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan beskrives som følger.

Løsningsvæsken, f.eks. kroppsvæsker, oppløser først den beskyttende membran og hydrerer membranen som kontrollerer frigivelseshastigheten. Deretter penetrerer løsnings-væsken til innsiden av det faste reservoar og oppløselig-hetsprosessen av den aktive bestanddel settes således i gang, enten fordi den er i seg selv oppløselig eller fordi dens løselighet aktiveres av "in situ"-tilstedeværelsen av egnede bufferkomponenter, hvilket demonstreres i detalj i det etterfølgende. Deretter oppnår konsentrasjonen av den indre løsningen metningsverdien Cg. Fra dette tidspunkt av, og så lenge konsentrasjonen av den aktive bestanddel forblir lik Cg, vil mengden av frigjort bestanddel fra overflaten av membranen som kontrollerer utleveringshastigheten forbli proporsjonal med tiden; dvs. frigivelsen følger en nulte ordens frigivelseskinetikk. I motsetning til dette gir et ikke-overtrukket reservoar en frigivelse av den aktive bestanddel som er proporsjonal med kvadratroten av tiden (Higuchi's lov).

For å opprettholde betingelsene som bestemmer en nulte ordens kinetikk i så lang tid som mulig, er det vesentlig at konsentrasjonen av den aktive bestanddel forblir hovedsakelig lik Cg, og at pH innen systemet, diffu-sjonskoeffisienten, overflatearealet og tykkelsen av membranen som kontrollerer utleveringshastigheten forblir hovedsakelig konstant gjennom anordningens hele levetid.

Disse mål oppnås med foreliggende oppfinnelse gjennom både den passende utvelgelse av polymere materialer for det faste reservoaret og for membranen som kontrollerer utleveringshastigheten, og utvelgelse av passende additiver; spesielt de additiver som fremmer dannelse av kanalnett-verket gjennom hele det faste reservoar, bufrer løsningen av aktiv bestanddeln, forhindrer svelling av det faste reservoar, og mykner membranen som kontrollerer utleveringshastigheten. Den kvalitative og kvantitative sammensetning av det faste reservoar bestemmes hovedsakelig av den aktive bestanddels løselighet, som tydeliggjøres av den etterføl-gende detaljerte beskrivelse av de forskjellige utførelses-former av oppfinnelsen og de respektive komponenters del-tagelse smøns te r .

Fast matrixtype- reservoar

Det faste reservoar av matrixtypen omfatter fortrinnsvis fra 3 til 20 vekt% polymert materiale; fra 30 til 90 vekt% aktiv bestanddel; og fra 5 til 50 vekt% av et additiv som er løselig i oppløsningsvæsken med negativ løselig-hetsvarme.

Det polymere materiale skal være ikke-svellbart og uløselig i den aktive bestanddels løsningsvæske for å forhindre forandringer av membranen som kontrollerer frigivelseshastigheten slik som ved sprekkdannelse, og materialet bør være bioforenlig med farmasøytiske doseringsformer. Typiske materialer inkluderer celluloseacetat, høy viskositet hydroxypropylmethylcellulose, celluloseacetatpropionat, ethylcellulose og polymethacrylater.

Additivet som er løselig i oppløsningsvæsken med negativ løselighetsvarme er generelt en polyol, inkludert sukkerarter slik som mannitol, dextrose, sorbitol, xylitol og dess like. Både rollen dette tilleggsstoffet spiller og mengden derav er strengt avhengig av den aktive bestanddels løselighet. Imidlertid kan også en syre, f.eks. sitronsyre, anvendes.

Når den aktive bestanddel er løselig i oppløsnings-væsken virker additivet hovedsakelig som en mykner av membranen som kontrollerer frigivelseshastigheten.

Den negative løselighetsvarme er en vesentlig egen-skap av additivet ved at det kan virke som en mykner, og dermed forhindre en Økning av reservoarvolumet og resul-terende modifisering av membranen som regulerer frigivelseshastigheten.

Når den aktive bestanddel er lite løselig virker additivet også ved å fremme dannelsen av et kanalnettverk i det faste reservoar, og dermed gradvis øke dets porøsitet. Følgelig maksimeres både oppløselighetsprosessen av den aktive bestanddel, og lettheten ved hvilken bestanddelen tilflyter den indre overflate av membranen gjennom kanaler fylt med oppløsningsvæske. Dette bidrar til å opprettholde konsentrasjonen av den aktive bestanddel i løsningen innen systemet som er lik metningsverdien, Cg.

Når additivet bare virker som mykner er det tilstrek-kelig at det faste reservoar inneholder fra omtrent 5 til omtrent 15 vekt% additiv mens - når det også virker som kanaldanner - inneholder det faste reservoar fra omtrent 15 til 50 vekt% tilleggsstoff.

Når den aktive bestanddel er oppløselig kan bestanddelen selv virke som kanaldanner. Med en sparsomt oppløse-lig bestanddel favoriseres oppløseligheten under nærvær av additivet som kanaldanner. I begge tilfeller øker porøsi-teten av det faste reservoar ettersom mer og mer av den aktive bestanddel oppløses, uten at de ytre dimensjoner av det faste reservoar imidlertid påvirkes.

Dersom oppløseligheten av den aktive bestanddel påvirkes av pH i oppløsningsvæsken, innbefatter en eller flere passende buffersubstanser i det faste reservoar. Bufferne utvelges ut fra velkjente kriterier, avhengig av de kjemisk-fysikalske karakteristika for den bioaktive substans som skal bringes i oppløsning. Følgelig forblir pH i det indre system hovedsakelig konstant, og favoriserer en ensartet oppløsning av den aktive bestanddel. I slike tilfeller inneholder det faste reservoar av matrixtype opptil 30 vekt%, fortrinnsvis fra 5 til 20 vekt% av buffersubstansen.

Frigivelseshastiqhetskontrollerende membran

Det polymere materiale i den første, frigivelseshastighetskontrollerende membran må være en filmdannende polymer som er permeabel overfor den aktive bestanddel men uløselig i oppløsningsvæsken. Disse er essensielle forut-setninger slik at membranutformingene, spesielt tykkelse og overflateareal, ikke gjøres til gjenstand for forandringer som igjen vil påvirke frigivelseskinetikken til den aktive bestanddel. Polymeren må også være biologisk forenlig med farmasøytiske doseringsformer. Passende polymermateriale for den frigivelseshastighetskontrollerende membran innbefatter vinylpolymerer og kopolymerer, celluloser celluloseacetatpropionat, ethylcellulose, acrylpolymerer og kopoly-

merer o.l.

I den hensikt at de karakteristiske trekk ved den frigivelseshastighetskontrollerende membran ikke skal for-andres med tiden, er den myknende virkning som utøves av additivet med en negativ oppløsningsvarme inneholdt i det faste reservoar vesentlig. Den frigivelseshastighetskontrollerende membran kan i seg selv inneholde en myknende substans, f.eks. dimethylpolysiloxan eller castorolje.

Tykkelsen av den frigivelseshastighetskontrollerende membran er bestemt av den tidligere nevnte ligning. Generelt ligger tykkelsen mellom 0,04 og 0,01 mm. I praksis uttrykkes tykkelsen passende som milligramhinne/cm 2 overflateareal av fast reservoar, og en passende hinne tilsvarer

2

4-8 mg/cm .

Beskyttende membran

Det polymere materialet i den andre, beskyttende, membran må være en filmdannende polymer, lett løselig eller utspredbar i oppløselighetsvæsken. Også denne polymer bør være bioforenlig med farmasøytiske doseringstyper.

Fortrinnsvis er det polymere materialet i den beskyttende membran et løselig cellulosederivat, aller helst lav viskositet hydroxypropylmethylcellulose.

En del av den aktive bestanddel kan inkorporeres i det polymere materialet av den beskyttende membran for å tillate den aktive bestanddel å bli øyeblikkelig tilgjengelig (dvs. i den hensikt å oppnå et hurtig terapeutisk effektivt plasmanivå), for dermed å kompensere for tidsforsinkelsen i frigivelsen av den aktive bestanddel. Denne tidsforsinkelsen er selvsagt relatert til den tiden som er nødvendig for at den frigivelseshastighetskontrollerende membran skal hydreres og de korrekte betingelser for arbeidslikevekt i anordningen oppnås. For dette formål kan fra 5 til 20 vekt% av den aktive bestanddel inkorporeres i den beskyttende membran.

Som tidligere angitt, vil bioforenlige polymere

materialer benyttes for fremstilling av farmasøytiske doseringstyper. Den uttømte utleveringsanordning vil derfor lett fjernes. Det er også mulig å benytte biologisk nedbrytbare polymerer, forutsatt at det i løpet av anordningens levetid

(dvs. i det minste 10 til 12 timer etter den orale admi-nistrasjon) ikke forekommer noen vesentlige degraderings-fenomener.

Ifølge en utførelsesform som er særlig foretrukket når det gjelder en oralt administrerbar farmasøytisk doseringsform, tar anordningen form av en bikonveks discoid. Figur 1 og 2 viser tverrsnitt langs lengdeaksen av to slike utforminger. Fortrinnsvis, har reservoaret med bikonveks discoidform en diameter innbefattet mellom 6 og 16 mm; bøyningsradius hos de sfæriske segmenter av den bikonvekse discoid er fra 10 til 18 mm og forholdet diameter:tykkelse av den bikonvekse discoid er fra 2 til 5.

I tilfeller der mengden aktiv bestanddel inneholdt i doseringsenheten er lavere enn omtrent 200 mg, er kantene av de motstående kuleformede segmenter hovedsakelig i forening med hverandre og discoiden antar den flate, lentikulære form vist i fig. 1.

I tilfeller der mengden aktiv bestandel overskrider 200 mg/doseringsenhet, antar discoiden den vanlige form illustrert i fig. 2. Discoiden består av et sylindrisk legeme med de sfæriske segmenter over og under det sylin-driske legeme.

Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er kjennetegnet ved at den omfatter følgende trinn: (1) sammenblanding av den aktive bestanddel og additivet ifølge (iii) ovenfor, utvalgt fra polyoler, mannitol, dextrose, sorbitol og xylitol, eller en syre, med en oppløsning av polymermaterialet ifølge (i) ovenfor i et organisk oppløsningsmiddel, granulering ti en

kornstørrelse mindre enn 420 u, tørking og tilsetning

av et smøremiddel til det tørkede granulat;

(2 ) sammenpressing av blandingen fra trinn (1) i en

tablettpresse ved et trykk på 2500-4000 kg/cm<2>, ved hjelp av f or senkede stempler med diameter 12 mm, slik

at det faste reservoar erholdes;

(3 ) påføring av den frigivelseskontrollerende membran på

reservoaret ved å bringe reservoaret fra trinn (2) i kontakt med en fase inneholdende den første filmdannende polymer som er utvalgt fra vinylpolymer

eller kopolymer, cellulose, celluloseacetat, hydroksypropylmetylcellulose, celluloseacetat-pro-pionat, etylcellulose, en akrylpolymer eller kopolymer, og (4) påføring av den beskyttende membran på reservoaret belagt med den frigivelseskontrollerende membran, ved å bringe produktet fra trinn (3) i kontakt med en fase inneholdende den andre filmdannende polymer som er en hydroksypropyl-metylcellulose med lav viskositet.

Trinnene (3) og (4) kan utføres i en åpen beholder ifølge kjente prosedyrer. I slike tilfeller kan den første og den andre filmdannende polymer anbringes som løsninger i organiske oppløsningsmidler. Alternativt kan trinnene (3) og (4) utføres i henhold til velkjente væskesjiktteknikker.

Anordningen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse utviser flere fordeler i forhold til de tidligere kjente anordninger .

Minst 70 vekt% av den aktive bestanddel frigjøres ved en nulte ordens kinetikk, i de fleste tilfeller innen 4-8 timer. Dette kan demonstreres kvantitativt i in vitro modeller. Frigivelsen av aktiv bestanddel finner dessuten sted over hele overflaten av anordningen, og ikke fra en begrenset sone. Følgelig foregår utstrømningen av den aktive bestanddel ved den ytre overflate av anordningen mer langsomt enn den utstrømning som finner sted fra tidligere anordninger, og faren for at et overskredet nivå av aktiv bestanddel skal frigjøres i et begrenset område er således minimalisert. Utilsiktet brudd på membranen som kontrollerer frigivelseshastigheten er ekstremt usannsynlig på grunn av den dimensjonale stabilitet av det faste reservoar og membran og den myknede tilstand av membranen. Selv om membranen allikevel sprekker, fører dette imidlertid ikke til en plutselig frigivelse ("dose dumping") av hele innholdet av aktiv bestanddel til omgivelsene. Det faste reservoar frigjør i dette tilfellet kun den aktive bestanddel med en hastighet proporsjonal med kvadratroten av tiden, idet reservoaret opptrer som en kontrollerende modulator for frigivelsen.

Den aktive bestanddels oppløselighet er også i høy grad uavhengig av oppløsningsvæskens pH og mulige varia-sjoner derav, siden pH av den mettede løsning av aktiv bestanddel innen anordningen forblir praktisk talt konstant.

Endelig oppnås en bemerkelsesverdig stabilitet og styrke av anordningen under håndtering og lagring, delvis på grunn av den beskyttende membran.

De følgende eksempler illustrerer typiske utlever-ingsanordninger ifølge fremstilt oppfinnelsen hvori den aktive bestanddel er et oralt administrerbart medikament. I disse spesifikke eksempler antar ordningen den typiske form av en bikonveks discoidtablett.

Eksempel 1

Fremstilling av tabletter av lysinsaltet av indometacin (a) Fremstilling av fast matrixtype- reservoarer.

Med det formål å fremstille 1000 faste matrixtype-reservoarer, ble følgende mengder av produkter benyttet:

Den aktive bestanddel, natriumfosfat, mannitol og talkum ble tilført en pulverblander og blandet grundig inntil en fullstendig homogen blanding ble erholdt.

En løsning av det polymere materialet i 55 ml av 1:1 aceton:isopropanol ble fremstilt. Den tidligere erholdte pulverblanding ble fuktet med denne løsning. Det resulter-ende materialet ble granulert gjennom en 800 /u-sil, tørket og granulert på nytt gjennom en 420 ,u-sil.

Det således erholdte granulatet ble blandet med magnesiumstearat og underkastet en kompresjon ved hjelp av uthulte dor med diameter på 12 mm, og ved et trykk på 3000 kg/cm 2, hvorved det ble fremstilt bikonvekse, lentikulære faste matrixtype-reservoarer (se fig. 1) .

De geometriske karakteristika av slike reservoarer er som følger: (b) Påføring av den frigivelseshastighetskontrollerende membran.

For å påføre membranen som kontrollerer medikament f rigivelseshastigheten, ble følgende produkter benyttet:

Den frigivelseshastighetskontrollerende membran ble påført i en beholder ved støtvis sprøytning av den polymere løsning, etterfulgt av tørkingsintervaller med kald luft.

Tykkelsen av den frigivelseshastighetskontrollerende membran var 0,06 mm, tilsvarende 5,4 mg hinne/cm 2 av overflatearealet av det bikonvekse reservoaret av fast matrixtype.

(c) Påføring av den beskyttende membran.

For å påføre den beskyttende membran, ble følgende produkter benyttet:

Den polymere løsning inneholdende den beskyttende membran ble påført i en beholder utenpå det faste matrixtypereser-voar belagt med den frigivelseshastighetskontrollerende membran fra det forrige trinn.

Til den polymere løsning inneholdende den beskyttende membran, ble tilsatt 10 vekt% av den totale mengde aktiv bestanddel.

De kinetiske karakteristika av indometacinlysinat-frigivelsen, ble bestemt både i "in vitro" og "in vivo" modeller.

" In vitro" modell.

In vitro forsøk ble utført både med (i) de ubelagte faste matrixtype-reservoarer, og (ii) de ferdiggjorte anordninger; dvs. de reservoarer som er belagt med både den frigivelseshastighetskontrollerende membran og den beskyttende membran ladet med en viss mengde av den aktive bestanddel som er ønskelig med hensyn på øyeblikelig tilgjengelighet.

For utførelse av slike forsøk ble et USP XXI "paddle" apparat benyttet med destillert vann ved 37°C som oppløs-ningsmedium.

Resultatene var som følger:

A - frigivelse av indometacinlysinat fra det faste matrixtype-reservoar.

B - frigivelse av indometacinlysinat fra det faste matrixtype-reservoar overtrukket med både den frigivelseshastighetskontrollerende membran og den beskyttende membran ladet med en viss mengde av medikamentet.

De forutgående resultater viser at medikamentet er fullstendig frigitt fra det faste matrixtype-reservoar i løpet av omtrent fem timer. Etter at den frigivelseshastighetskontrollerende membran er belagt på reservoaret, forblir frigivelseshastigheten "in vitro" praktisk talt konstant t.o.m. den sjette timen.

" In vivo" ekseperimenter.

En frisk frivillig person ble administrert den samme anordning. Følgende plasmanivåer av aktiv bestanddel ble påvist.

Eksempel 2

Fremstilling av methisoprinol tabletter

(a) Fremstilling av faste matrixtype- reservoarer.

Med henblikk på fremstilling av 1000 faste matrixtype-reservoarer, ble følgende mengder av produkter benyttet:

Blanding, granulering og sammenpresningsprosedyre var de samme som i eksempel 1.

De geometriske karakteristika av de faste matrixtype-reservoarer som således ble erholdt (se fig. 2) var iden-tiske med de som er sammenholdt i eksempel 1, med unntak av at arealet av sideveggen var 1,32 cm 2, det totale arealet var 3,62 cm 2og diameter:tykkelseforholdet var 2. (b) Påføring av den frigivelseshastighetskontrollerende membran.

Oppløsning av det polymere materialet og påførings-prosedyre var som i eksempel 1. Membrantykkelsen var 0,07 mm, svarende til 6 mg hinne/cm 2 overflateareal av fast reservoar.

(c) Påføring av den beskyttende membran.

De samme prosedyrer som i eksempel 1 ble fulgt, med unntak av at det ikke ble tilsatt noen mengde aktiv bestanddel til den beskyttende membran.

" In vitro" modell.

Prosedyrer og apparatur var de samme som i eksempel 1.

A - methisoprinolfrigivelse fra det faste matrixtype-reservoar

B - methisoprinolfrigivelse fra det faste matrixtype-reservoar overtrukket med både den frigivelseshastighetskontrollerende membran og den beskyttende membran.

Eksempel 3

Fremstilling av tabletter av acetyl L- carnitinklorid

(a) Fremstilling av faste matrixtype- reservoarer.

Med henblikk på fremstilling av 1000 faste matrixtype-reservoarer, ble følgende mengde av produkter benyttet:

Blanding, granulering og sammenpresningsprosedyrer var som i eksempel 1, med unntak av at et trykk på 4000 kg/cm 2 ble benyttet.

Geometriske karakteristika av de faste reservoarer (se fig. 2) var som i eksempel 2. (b) Påføring av den frigivelseshastiqhetskontrollerende membran.

Oppløsning av det polymere materialet og påførings-prosedyrene var som i eksempel 1. Membrantykkelsen var 0,08 mm, svarende til 6,5 mg hinne/cm 2 overflateareal av fast reservoar.

(c) Påføring av den beskyttende membran.

De samme prosedyrer som beskrevet i eksempel 1 ble fulgt, med unntak av at det ikke ble tilsatt noen mengde aktiv bestanddel til den beskyttende membran.

" In vitro" modell.

Prosedyrer og apparatur var de samme som i eksempel 1.

A - acetyl L-carnitinfrigivelse fra det faste matrixtype-reservoar.

B - acetyl L-carnitinfrigivelse fra det faste matrixtype-reservoar overtrukket med både den frigivelseshastighetskontrollerende membran og den beskyttende membran.

Eksempel 4

Fremstilling av tabletter av clometacinlysinat

(a) Fremstilling av faste matrixtype- reservoarer.

Blanding, granulering og sammenpresningsprosedyrer var de samme som i eksempel 1.

Geometriske karakteristika av de faste reservoarer (se fig. 1) var som i eksempel 1.

(b) og (c) som i eksempel 1.

" In vitro" modell.

Prosedyrer og apparatur var de samme som i eksempel 1.

A - clometacinlysinatfrigivelse fra det faste matrixtype-reservoar.

B - frigivelse av clometacinlysinat fra det faste matrixtype-reservoar overtrukket med både den frigivelseshastighetskontrollerende membran og den beskyttende membran ladet med en viss mengde av medikamentet.

Eksempel 5

Fremstilling av tabletter av trimebutin

(a) Fremstilling av faste matrixtype- reservoarer.

Med henblikk på fremstilling av 1000 faste matrixtype-reservoarer ble følgende mengder av produkter benyttet:

Blanding, granulering og sammenpresningsprosedyrer var de sammes som i eksempel 1.

Geometriske karakteristika av de faste reservoarer (se fig. 1) var som i eksempel 1. (b) Påføring av den frigivelseshastighetskontrollerende membran.

Oppløsning av det polymere materialet og påførings-prosedyrene var de samme som i eksempel 1. Membrantykkelsen var 0,05 mm, svarende til 5 mg hinne/cm 2 overflateareal av fast reservoar.

(c) Påføring av den beskyttende membran.

De samme prosedyrer som i eksempel 1 ble fulgt.

" In vitro" modell

Prosedyrer og apparatur var de samme som i eksempel 1.

A - trimebutinfrigivelse fra det faste matrixtype-reservoar.

B - trimebutinfrigivelse fra det faste matrixtype-reservoar overtrukket med både den frigivelseshastighetskontrollerende membran og den beskyttende membran ladet med en viss mengde av medikamentet.

Eksempel 6

Fremstilling av tabletter av trimebutin

Trimebutin tabletter ble også fremstilt som følger:

(a) Fremstilling av faste matrixtype- reservoarer.

Med henblikk på fremstilling av 10 00 faste matrixtype-reservoarer ble følgende av mengder produkter benyttet:

Trimebutin, sitronsyre, talkum og 18,0 g av ethylcellulose ble grundig blandet i 20 min. Blandingen ble eltet med 7 0 ml av en 10% ethylcelluloseløsning i ethylacetat. Den re-sulterende blanding ble granulert gjennom en 800 /U-sil. Granulatene ble tørket, blandet med magnesiumstearat og presset ved hjelp av hul 12 mm dor ved 3000 kg/cm 2. Geometriske karakteristika av de faste reservoarer (se fig. 1) var som i eksempel 1. (b) Påføring av den frigivelseshastighetskontrollerende membran.

Denne membran ble påført i en beholder ved å sprøyte 6-8% oppløsning av 4:1 Eudragit RL/Eudragit RS i 1:1 isopro-panol-aceton, inneholdende 1 vekt% av castorolje (22 mg av polymer pr. reservoar ble påført).

(c) Påføring av den beskyttende membran.

En 6% hydroxypropylmethylcelluloseoppløsning i iso-propanol-CB^C^ (svarende til 60-70 mg av polymer pr. reservoar) ble brukt. Løsningen inneholdt også 15 mg av trimebutin pr. reservoar.

" In vitro" modell

Prosedyren og apparaturen var den samme som i eksempel 1.

A - trimebutinfrigivelse fra det faste matrixtype-reservoar.

Eksempel 7

Fremstilling av diltiazem tabletter

(a) Fremstilling av faste matrixtype- reservoarer.

Blanding, granulering og sammenpresningsprosedyrer var de samme som i eksempel 1: faste reservoarer som hver hadde en vekt på 340 mg ble således erholdt; tykkelse 3,2-3,3 mm.

(b) og

(c) Påføring av frigivelseshastighetskontrollerende membran

(25 mg av polymer pr. reservoar) og beskyttende membran (ikke noe aktiv bestanddel ble tilsatt) var som i eksempel 6.

" In vitro" modell

A - diltiazemfrigivelse fra det faste matrixtype-reservoar.

B - diltiazemfrigivelse fra det faste matrixtype-reservoar overtrukket med både den frigivelseshastighetskontrollerende membran og den beskyttende membran.

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av en utleveringsanordning som i nærvær av en oppløsningsvæske frigir en biologisk aktiv bestanddel ved en i praksis konstant hastighet under en utvidet tidsperiode, hvilken anordning består av (a) et reservoar omfattende (i) en fast porøs matrix av homogent polymert materiale, hvilket er uoppløselig og usvellbart i oppløs-ningsvæsken; (ii) et additiv som er oppløselig i oppløsnings-væsken og som har en negativ løslighetsvarme med hensyn på nevnte væske; og (iii) den biologisk aktive bestanddel i det nevnte additiv og biologisk aktive bestanddel er anbrakt i porene av nevnte matrix; (b) et første, homogent og kontinuerlig belegg av en filmdannende polymer utenpå nevnte reservoar, hvilken polymer er uoppløselig i nevnte oppløsningsvæske hvor nevnte belegg er permeabelt både overfor nevnte væske og overfor en oppløsning av nevnte aktive bestanddel i nevnte væske, og hvor tykkelsen av nevnte første belegg er slik at den etterkommer fullstendig forholdet:

hvori

D er diffusjonskonstanten gjennom nevnte første belegg;

S er overflatearealet av nevnte første belegg;

Cs er metningskonstanten for den aktive bestanddel i oppløsningsvæsken; og

R er frigivelseshastigheten. (c) et andre homogent og kontinuerlig belegg av et filmdannende polymert materiale som er oppløselig i opp-løsningsvæsken, overtrukket nevnte første belegg, karakterisert ved trinnene (1) sammenblanding av den aktive bestanddel og additivet ifølge (iii) ovenfor, utvalgt fra polyoler, mannitol, dextrose, sorbitol og xylitol, eller en syre, med en oppløsning av polymermaterialet ifølge (i) ovenfor i et organisk oppløsningsmiddel, granulering ti en kornstørrelse mindre enn 420 u, tørking og tilsetning av et smøremiddel til det tørkede granulat;

( 2) sammenpressing av blandingen fra trinn (1) i en tablettpresse ved et trykk på 2500-4000 kg/cm<2>, ved hjelp av forsenkede stempler med diameter 12 mm, slik at det faste reservoar erholdes; (3) påføring av den frigivelseskontrollerende membran på reservoaret ved å bringe reservoaret fra trinn (2) i kontakt med en fase inneholdende den første filmdannende polymer som er utvalgt fra vinylpolymer eller kopolymer, cellulose, celluloseacetat, hydroksypropylmetylcellulose, celluloseacetat-pro-pionat, etylcellulose, en akrylpolymer eller kopolymer , og (4) påføring av den beskyttende membran på reservoaret belagt med den frigivelseskontrollerende membran, ved å bringe produktet fra trinn (3) i kontakt med en fase inneholdende den andre filmdannende polymer som er en hydroksypropyl-metylcellulose med lav viskositet.