DK175608B1 - Hidtil ukendt doseringsform - Google Patents

Description

i DK 175608 B1

Beskrivelse

Den foreliggende opfindelse angår en oral farmaceutisk polydepotdoseringsform med reguleret afgivelse, hvor individuelle enheder indeholdende et aktivt stof er omgivet af et overtræk, der afgiver det aktive stof ved diffusion.

5

Teknisk baggrund

Udtrykket "polydepotformulering med reguleret afgivelse" (Bechgaard & Heger-mann Nielsen, 1978) betegner en farmaceutisk formulering omfattende en mangfoldighed (typisk mindst 100) af individuelt overtrukne (eller "mikroind-10 kapslede") enheder indeholdt i formuleringen i en sådan form, at de individuelle enheder vil blive gjort tilgængelige fra formuleringen efter nedbrydning af formuleringen i maven hos dyr, herunder mennesker, der har indtaget formuleringen. Typisk kan polydepotformuleringen være en gelatinekapsel eller en tablet, der nedbrydes i maven, hvilket gør en mangfoldighed af overtrukne 15 enheder tilgængelige.

Polydepotformuleringer med reguleret afgivelse sigter mod en reguleret afgivelse af aktivt stof i et forudbestemt mønster for at formindske og forsinke den maksimale plasmakoncentration uden at påvirke omfanget af lægemiddelstoffets til-20 gængelighed. På grund afen lavere maksimal plasmakoncentration kan hyppigheden af uønskede bivirkninger formindskes, og på grund af forsinkelsen i den tid, det tager at opnå den maksimale plasmakoncentration, og udstrækningen af tiden over den terapeutisk aktive plasmakoncentration, kan doseringshyppigheden nedsættes til en dosisindtagelse på kun to eller én gang pr. dag for at forbedre pati-25 entefterlevelse.

En yderligere fordel ved polydepotdoseringsformen med reguleret, afgivelse er, at der undgås en høj lokal koncentration af det aktive stof i mave-tarmsystemet på grund af, at depoterne fordeles frit i hele mave-tarmkanalen.

Lægemiddelstofafgivelse fra en doseringsform med reguleret afgivelse reguleres sædvanligvis ved et overtræk uden på en aktiv kerne. Afgivelsen kan opnås a) ! ved diffusion: overtrækket kvælder i vandigt miljø, således at det aktive stof kan 30

I DK 175608 B1 I

I I

I diffundere gennem den stillestående, flydende fase, der er indeholdt i overtræks- I

I polymeren, eller b) ved osmose: overtrækket er semipermeabelt, dvs. kun vand I

I kan trænge gennem overtrækspolymeren og opløse det aktive stof; hvilket vil føre I

I til en opbygning af tryk inden for overtrækket; for at tillade det aktive stof at blive I

I 5 frigivet fra enheden, skal et hul eller en kanal med et veldefineret areal dannes i I

I overtrækket, dette kan opnås enten ved laserboring {SE patent 435 897 - US I

I patent 4256108 af Alza) eller ved indarbejdelse af et stof, der efter indtagelse vil I

I danne kanalerne ved erosion (US patent 4687 660 og EP patentansøgning 0171 I

I 457 af Wellcome), hvis overtrækket har nogen svage punkter eller revner, vil I

I 10 dette forøge afgivelsesarealet og resultere i varierende udløsningshastigheder for I

I forskellige enheder, dvs. nulte ordens afgivelse vil ikke blive opnået for hele dose- I

I ringen, eller c) ved erosion: overtrækket vil disintegrere ved en proces, der er I

I afhængig af fx enzymer eller pH, og lader den aktive kerne blive udsat for hurtig I

I opløsning. Betydningen af en pH-uafhængig diffusion med hensyn til at opnå en I

I 15 reproducerbar tilgængelighedshastighed og for at minimere intra- og interindivi- I

I duelle variationer er kendt (GB patent nr. 1,468,172 og Bechgaard & Baggesen, I

I 1980). Det er også kendt, at reguleret lægemiddelafgivelse in vivo kan opnås ved I

I en eroderingsproces ved entero-overtrækning af en polydepotdoseringsform I

I (Green, 1966; McDonald et al., 1977; Bogentoft et al., 1978). I

I 20 I

I Den foreliggende opfindelse angår polydepotdoseringsformer, der er reguleret ved I

I hjælp af diffusionsmembraner. I modsætning til hidtil kendte diffusionsmem- I

I braner, der anvendes til polydepotdoseringer, kvælder membranerne ifølge I

I opfindelsen ikke i vand og mave-tarmvæsker. Endvidere skal den anvendte I

I 25 polymer være uopløselig i og ugennemtrængelig for vand, og efter indtagelse I

I dannes porer i membranen ved en pH-uafhængig éroderingsproces. Porerne vil I

I give overtrækket en svampelignende fremtoning og vil blive fyldt med stiilestå- I

I ende væske, hvor det aktive stof kan diffundere ud fra kernen. I

I 30 Beskrivelse af opfindelsen I

I Det er blevet iagttaget, at en række overtræk, der anvendes i forbindelse med I

I farmaceutiske polydepotformuleringer med reguleret afgivelse, har den ulempe, I

I at deres afgivelseskarakteristika ændres over tiden. Dette betyder, at det ikke er I

3 DK 175608 B1 muligt at opretholde en reproducerbar afgivelseshastighed for et aktivt stof indeholdt i polydepotformuleringen, idet en variabel afgivelseshastighed er blevet iagttaget for sådanne overtræk. I overensstemmelse med den foreliggende opfindelse har det overraskende vist sig, at ved at udvælge en særlig 5 type system med reguleret afgivelse, hvilket system ikke tidligere er blevet anvendt eller beskrevet for polydepotformuleringer, kan der undgås mange problemer, der er forbundet med polydepotformuleringer.

I makroskala, dvs. til tabletter, er systemer med reguleret afgivelse baseret på 10 overtræk indeholdende poredannende stoffer blevet beskrevet i fx GB patent nr. 1,186,990, US patent nr. 3,538,214 og i US patent nr. 4,557,925. Det foreliggende afgivelsessystem er baseret på det princip, at en kerne omfattende et aktivt stof overtrækkes med en film, der i det væsentlige består af en polymer, som er uopløselig i og ugennemtrængelig for vand og mave-tarmvæsker, og hvori 15 et vandopløseligt poredannende stof er tilfældigt fordelt. Det er også nødvendigt, at polymeren ikke kan kvældes i vand og mave-tarmvæsker. Ved at anvende dette system med reguleret afgivelse til polydepot-formuleringer viste det sig overraskende, at der kunne opnås vigtige fordele.

20 Det har således vist sig, at det er muligt at overtrække forskellige partikeltyper, herunder krystaller, i almindeligt overtrækningsudstyr, dvs. i forskellige typer af standardudstyr, der normalt er tilgængeligt inden for den farmaceutiske industri.

Heraf følger, at fremstillingsprocessen er forholdsvis enkel og billig. Endvidere har det vist sig, at en ensartet, i det væsentlige nulte ordens, reguleret afgivelses-25 hastighed kunne opnås også, når der anvendtes relativt uensartede partikler som kerner. Dette er sædvanligvis ikke tilfældet ved sædvanlige polydepotformuleringer med reguleret afgivelse. Fx er diffusionsreguleret afgivelse fra polydepoter, hvor polymeren kvælder, afhængig af diffusionslagets tykkelse, der vil ændres over tiden, eftersom polymeren vil frigive det aktive stof, mens kvældningen 30 fortsætter. Dette vil føre til forskellige afgivelseshastigheder i begyndelsen og slut-ningen af afgivelsesperioden, hvilket vil resultere i en afgivelse, der mere ligner første ordens frigivelse end nulte ordens. På den anden side er osmotisk regulerede polydepoter afhængige både af evnen hos stoffet i kernen til at trække vand ind i denne, hvilket kan medføre nedsat afgivelseshastighed ved slutningen 35 af afgivelsesperioden, hvis det osmotiske aktivstof og lægemiddelstoffet ikke er _

I DK 175608 B1 I

I I

I det samme, og overtrækningens kvalitet, som i tilfælde af svage punkter eller I

I revner deri forøger afgivelsesarealet. Sådanne fejl medfører varierende udløs- I

I ningshastigheder for forskellige enheder, dvs. at nulte ordens afgivelse ikke vil I

I blive opnået for den mangfoldighed af enheder, der er indeholdt i en dosis. I

I 5 I

I En anden fordel ved den foreliggende opfindelse er muligheden for at tilpasse I

I afgivelseshastigheden ved at ændre filmtykkelsen. I de polydepotsystemer, der I

I for tiden anvendes kommercielt, synes denne mulighed at eksistere på en tem- I

I melig uforudsigelig måde og kun op til en vis filmtykkelse. I modsætning hertil I

I 10 eksisterer der i det foreliggende system en i det væsenlige lineær korrelation I

I mellem afgivelseshastigheden og filmtykkelsen. Dette betyder, at for en given I

I filmtype formindskes afgivelseshastigheden proportionalt med forøgelsen af I

I filmtykkelsen i overensstemmelse med Fick’s første diffusionslov. I

I 15 Det er også muligt at ændre afgivelseshastigheden ved at ændre forholdet mellem I

I det poredannende stof og overtrækspolymeren. Dette giver det foreliggende I

I system en enestående mulighed for at udnytte aktive stoffer med meget for- I

I skellige opløseligheder, hvilket er en stor fordel i forhold til de eksisterende I

I polydepotsystemer med reguleret afgivelse. I

I 20 I

I Ét aspekt af opfindelsen angår således en oral farmaceutisk polydepotformulering I

I med reguleret afgivelse, hvilken formulering er kendetegnet ved, at individuelle I

I enheder indeholder et aktivt stof, og at enhederne er forsynet med et udvendigt I

I overtræk i det væsentlige bestående af en polymer, som er uopløselig i, ugen- I

I 25 nemtrængelig for og ikke-kvældbar i vand og mave-tarmvæsker, og et vandop- I

I løseligt poredannende stof, som er tilfældigt fordelt i polymeren. Et andet aspekt I

I af opfindelsen angår en formulering, hvor enhederne af den ovenfor beskrevne I

I type er kombinerede med ikke-overtrukne enheder, som omfatter det samme I

I eller et andet aktivt stof til øjeblikkelig afgivelse deraf, og/eller med ikke-diffu- I

I 30 sionsovertrukne enheder, som er blevet forsynet med et overtræk valgt blandt I

I hydrofile overtræk, hydrofobe overtræk, vandbaserede overtræk og organiske I

I overtræk, hvilke bibringer enhederne ønskede egenskaber såsom modstand over I

I for syre eller base, lagringsstabilitet, smagsmaskering, stabilitet over for lys, I

I farve, forbedret forarbejdningsevne osv. Forholdet mellem diffusionsovertrukne og I

I 35 ikke-overtrukne eller ikke-diffusionsovertrukne enheder i kompositionen kan I

5 DK 175608 B1 tilpasses fx til kompositionens ønskede afgivelseskarakteristika, men det er fortrinsvis i intervallet fra ca. 10:90 til 90:10 af diffusionsovertrukne enheder ti! uovertrukne eller ikke-diffusionsovertrukne enheder.

5 Den orale farmaceutiske polydepotformulering med reguleret afgivelse ifølge opfindelsen vil typisk være en gelatinekapsel indeholdende en mangfoldighed af enhederne, typisk mere end 100, en portionspakning indeholdende en mangfoldighed af enhederne, typisk mere end 500 eller en tablet fremstillet ud fra en mangfoldighed af enhederne, typisk mere end 100, pi en sådan måde, at tab-10 letten efter indtagelse vil henfalde i maven til en mangfoldighed af individuelle enheder. I hver af de tre ovenfor anførte formuleringer vil enhederne kort efter indtagelse være frit fordelte gennem hele mave-tarmkanalen. .

Detaljeret beskrivelse af opfindelsen 15 Overtræk

Overtrækspolymeren bør have gode filmdannende og vedhæftende egenskaber og bør være letopløselig i organiske opløsningsmidler såsom acetone, methylen-chlorid, methylethylketon eller blandinger af acetone og ethanol eller methylen-chlorid. Egnede polymerer er ikke-kvældende cellulosederivater, acrylpolymerer 20 og vinylpolymerer. Overtrækspolymeren er en polymer indeholdende 80-95 vægtprocent vinyichlorid, 1-19 vægtprocent vinylacetat og 0-10 vægtprocent vinyl-alkohol. Fortrinsvis indeholder den 88-94 vægtprocent vinyichlorid, 2-5 vægtprocent vinylacetat og 3-5 vægtprocent vinylalkohol.

25 Det foretrækkes, at der også er blødgørere til stede i overtrækket. Mængden kan variere mellem 1-50 vægtprocent, baseret på overtrækspolymeren, fortrinsvis mellem 10-40 vægtprocent. Eksempler på egnede blødgørere er acetyltributyJ-citrat, polyethylenglycol, blæst ricinus-olie og glyceryltriacetat. Endvidere kan overtrækket omfatte natriumhydrogencarbonat som stabiliseringsmiddel i mæng-30 der mellem 1 og 20 vægtprocent, baseret på overtrækspolymeren, fortrinsvis 5-15 vægtprocent, baseret på overtrækspolymeren.

__

DK 175608 B1 I

Det poredannende stof, der anvendes ifølge den foreliggende opfindelse, bør have I

høj opløselighed i vand, være uopløselig i det opløsningsmiddel, der anvendes til I

overtrækning, farmakologisk acceptabelt og i det væsentlige fri for egne farmako- I

logiske virkninger i de anvendte mængder. Især foretrækkes sukkerarter såsom H

5 saccharose og lactose og salte såsom natriumchlorid. I

Det poredannende stofs partikelstørrelse kan variere mellem 0,1 μπη og 100 pm, I

fortrinsvis mellem 0,5 pm og 50 pm. Forholdet mellem mængden af det poredan- I

nende stof og overtrækspolymer afhænger af den ønskede udløsningshastighed. H

10 Almindeligvis bør forholdet være mellem 0,05 pm og 5 pm, fortrinsvis mellem H

0,1 pm og 2 pm. H

Tykkelsen af overtrækket er også afhængig af den ønskede udløsningshastighed. H

Den kan variere mellem 5 pm og 300 pm, fortrinsvis mellem 10 pm og 150 pm. H

De individuelle enheder af polydepotformuleringerne ifølge opfindelsen er over- H

trukne kerner bestående af krystaller eller pellets. Krystalenhederne er i det I

væsentlige monolite krystaller. Pellets udgøres af en kombination af aktivt stof og I

hjælpestoffer. Én hoved-type af pellets består af en podningspartikel af hjælpestof I

20 med aktivt stof anbragt på overfladen deraf. Typiske pellets af denne type er de fl

såkaldte "non-pareil" pellets, hvor podestofferne er i form af kugleformede I

saccharosepartikler. I et andet pelletformuleringsprincip af denne type er pode- H

stofferne til stede i form af krystallinsk saccharose. I

25 En anden hovedtype af pellets består af partikler med et i det væsentlige homo- I

gent tværsnit fremstillet fx ved vådgranulering eller ékstrudering. I

Kernernes diameter er normalt ca. 0,1-1,5 mm, fortrinsvis ca. 0,4-1,2 mm, især I

med et område på ca. 0,4 mm i en specifik formulering. I

30 I

Det aktive stof i formuleringerne ifølge opfindelsen kan være et hvilket som helst

aktivt stof, som fordelagtigt kan administreres i polydepotformuleringer med re- I

guleret afgivelse. Eksempler på egnede aktive stoffer findes blandt næsten alle I

terapeutiske grupper omfattende diuretika, antiepileptika, sedativa, anti- I

35 arrythmica, antirheumatiske midler, β-blokkere, vasodilatorer, analgesika, I

I DK 175608 B1 I 7 I bronchodj-latorer, hormoner, vitaminer, orale antidiabetika, antibiotika, anti- I hypertensiva, antiinflammatoriske lægemiddelstoffer, antimikro-bielle midler og I antidepressiva, polypeptider, enzymer og mucopolysaccharider.

I 5 Som eksempler på aktive stoffer kan nævnes phenylpropanolamin, kaliumchlorid, I quinidinsalte, lithiumcarbonat, acetylcystein, depyridamol, theophyllin, cholintheo- I phyllinat, dextropropoxyphen, dextromethorphan, salbutamol, terbutalin, digoxin, I furosemid, propranolol, ibuprofen, lidokain, mepyramin, morfin, nitroglycerin, I clonidin, disopyramid, verapamil, captopril, prazocin, nifedipin, diltiazem, para- I 10 cetamol, indomethacin, ticlopedin, oxybutynin og noscapin.

I Blandt disse stoffer er nogle karakteriseret ved at have en pH-uafhængig op- I løselighed, andre ved at have en pH-afhængig opløselighed. Aktive stoffer med en I pH-afhængig opløselighed indarbejdes fortrins-vis i kerner i kombination med buf- I 15 fermidler såsom natriumhydrogencarbonat, citronsyre, ravsyre eller vinsyre for at I opnå en opløsning af aktivt stof, hvilken opløsning i det væsentlige er uafhængig I af de pH-variationer i mave-tarmsystemet, som enhederne vil passere igennem.

I Fremgangsmåde I 20 I almindelighed vil fremgangsmåden til fremstilling af den overtrukne polydepot- præparat ifølge opfindelsen omfatte følgende trin: opløsning af polymeren i et opløsningsmiddel, fremstilling af en suspension af det poredannende stof, blanding af suspensionen af poredannende stof og opløsningen af polymeren i opløsningsmidlet til dannelse af en overtrækningsvæske, fremstilling af polydepotkerner 25 indeholdende et aktivt stof i form af krystaljer eller pellets, anvendelse af påføre kerneenhederne overtrækningsvæsken og tørring af enhederne for at afdampe opløsningsmidlet og tilvejebringe polymerovertrukne polydepoter med det vandopløselige, poredannende stof tilfældigt fordelt inden for overtrækket.

30 Opløsningsmidlet for polymeren kan fx vælges blandt acetone, methylenchlorid, methylethylketon eller blandinger af acetone og ethanol eller methylenchlorid.

De poredannende partikler mikroniseres enten ved tørformaling eller ved vådformaling til en fastsat partikelstørrelse, fortrinsvis mellem 0,5 μίτι og 50 μη-ι. Partik-

I DK 175608 B1 I

I 8 1

I erne dispergeres i opløsningsmidler såsom de tidligere nævnte og blandes med I

I terpolymeropløsningen. I

I Overtrækningsvæsken kan som tidligere anført omfatte en blødgører og natrium- I

I 5 hydrogencarbonat. I

I I

I Farvegivende midler kan også indarbejdes i overtrækningsvæsken, og der fore- I

I trækkes uopløselige farvegivende materialer. I

I 10 Overtrækningsvæsken i form af en suspension påføres derefter på lægemiddel- I

I stofholdige kerner. Et særligt fordelagtigt moment er, at overtrækningsprocessen I

I kan udføres i almindeligt overtrækningsudstyr, dvs. i forskellige typer standard- I

I udstyr, der normalt er tilgængeligt i en farmaceutisk industri. Dette skyldes over- I

I trækningsmaterialets gode filmdannende og vedhæftende egenskaber og den lette I

I 15 opløsningsmiddelafdampning fra systemet. Eksempler på sådant overtræknings- I

I udstyr er kedelovertrækning i sukkerovertrækningskedler eller perforerede film- I

I overtrækningskedler, Wurster-overtrækning og andre "fluid-bed"-overtræk- I

I ningsprocedurer. Heraf følger, at fremstillingsprocessen er relativ let og billig. I

I 20 De nedenstående ikke-begrænsende eksempler illustrerer yderligere opfindelsen. I

I EKSEMPEL 1 I

I Theophyllin er en svag syre (pK8 = 8,7), der er svagt opløselig i vand. Kernerne I

I 25 anvendt i dette eksempel indeholder 60% theophyllin på non-pareils og har en I

I partikelstørrelse på 0,8-1,0 mm. Disse kerner (1,0 kg) overtrækkes med en I

I overtrækningssuspension med den følgende sammensætning: I

I Terpolymer indeholdende 92 vægtprocent vinylchlorid I

I 30 4 vægtprocent vinylacetat og 4 vægtprocent vinylalkohol 390 g I

I Mikroniseret saccharose (partikelstørrelse 1-10 pm) 930 g I

I Acetyltributylcitrat 89 g I

I Blæst ricinusolie 68 g I

I Natriumhydrogencarbonat 34 g I

I 35 Acetone til 10.000 g I

DK 175608 B1 9

Overtrækningssuspensionen påføres kernerne ved hjælp af en luftløs sprøjte-overtrækningsindretning i en overtrækningskedel. Der udtages prøver efter påføring af 1,0, 2,0 og 3,0 kg af suspensionen.

5

Tabel 1 viser udløsningshastigheden afen dosis svarende til 90 mg theophyllin. Udløsningstesten udføres ifølge USP XXI-basketmetoden (100 omdrejninger/mi-nut). Der er en lineær korrelation mellem afgivelséshastigheden og tykkelsen af overtrækket, og afgivelseshastigheden er i det væsentlige uafhængig af pH. Der 10 iagttages en ensartet nulte ordens afgivelseshastighed under størstedelen af afgivelsesperioden.

Tabel 1 15 Tid Afgiven mængde theophyllin (%)

(timer) 0,2M TRIS-buffer pH 7,4 0,1M HCI

ABC

I 46 18 10 11 20 2 84 39 24 28 3 98 58 37 44 4 100 76 49 59 5 90 62 73 6 96 73 86 25 7 99 83 94 8 90 99 9 94 100 10 96 101 II 97 101 30 12 98 102 A: ' 2,5 mg overtrækningsmateriale pr. cm2 kerne B: 5,9 mg overtrækningsmateriale pr. cm2 kerne 35 C: 9,0 mg overtrækningsmateriale pr. cm2 kerne

I DK 175608 B1 I

I 10 I

I EKSEMPEL 2 I

I Cholintheophyllin er et salt af theophyllin, hvilket er letopløseligt i vand. Kernerne I

I anvendt i dette eksempel indeholder 30% cholin-theophyllinat på sukkerkrystaller

I 5 og har en partikelstørrelse på 0,7-1,0 mm. Disse kerner (1,0 kg) overtrækkes I

I med en suspension med den følgende sammensætning: I

I Terpolymer indeholdende 92 vægtprocent vinyichlorid I

I 4 vægtprocent vinylacetat og 4 vægtprocent vinylalkohol 295 g I

I 10 Mikroniseret saccharose (partikelstørrelse 1-10 pm) 930 g I

I Acetyltributylcitrat 30 g I

I Blæst ricinusolie 23 g I

I Natriumhydrogencarbonat 34 g I

I Titandioxid 59 g I

I 15 Acetone til 10.000 g I

I Overtrækningssuspensionen påføres kernerne med en luftløs sprøjteovertræk- I

I ningsindretning i en overtrækningskedel. Der udtages prøver efter påføring af 2,0, I

I 2,5 og 3,0 kg af suspensionen. I

I 20 I

I Tabel 2 viser udløsningshastigheden af en dosis svarende til 90 mg theophyllin. I

I Udløsningstesten ifølge USP XXI-basketmetoden (100 omdrejninger/minut). I

I Opløsningshastigheden er betydeligt højere end i eksempel 1 på grund af den I

I langt højere opløselighed af theophyllins cholinsalt end af rent theophyllin. På I

I 25 trods af den højere udløsningshastighed er der stadig en lineær korrelation mel- I

I lem afgivelseshastigheden og tykkelsen af overtrækket. I

Η I

I 30 I

I 35 I

DK 175608 B1 11

Tabel 2

Tid Afgiven mængde theophyllin (%) (timer) 0#2M TRIS-buffer pH 7,4 5 _'

A B C

0,33 96 86 76 0,67 100 99 98 1,00 100 100 10 __ A: 3,7 mg overtrækningsmateriale pr. cm2 kerne B: 4,6 mg overtrækningsmateriale pr. cm2 kerne C: 5,5 mg overtrækningsmateriale pr. cm2 kerne 15 EKSEMPEL 3

Diltiazemhydrochlorid er et ammoniumsalt, som er letopløseligt i vand. De kerner, der anvendes i dette eksempel, indeholder 44% diltiazemhydrochlorid eller non-20 pareils og har en partikelstørrelse på 0,7-1,1 mm. Disse kerner (0,9 kg) overtrækkes med en overtrækningssuspension med følgende sammensætning:

Terpolymer indeholdende 92 vægtprocent vinylchlorid 4 vægtprocent vinylacetat og 4 vægtprocent vinylalkohol 409 g 25 Mikroniseret saccharose (partikelstørrelse 1-10 pm) 930 g

Acetyltributylcitrat 70 g . Blæst ricinusolie 52 g

Natriumhydrogencarbonat 34 g ‘ Acetone til 10.000 g 30

Overtrækningssuspensionen påføres kernerne med en luftløs sprøjteovertræk-ningsindretning i en overtrækningskedel. Der udtages prøver efter påføring af 1,6, 2,3 og 3,0 kg af suspensionen.

I DK 175608 B1 I

I 12 I

I Tabel 3 viser udløsningshastigheden af en dosis svarende til 120 mg diltiazem- I

I hydrochlorid. Undersøgelsen af udløsningen udføres ifølge USP XXI-basketme- I

I toden (100 omdrejninger/minut). Opløseligheden af dette ammoniumsalt er den I

I samme som den for saltet i eksempel 2. Udløsningshastigheden er derfor også I

I 5 den samme. Også her er der en indlysende, lineær korrelation mellem afgivel- I

I seshastigheden og tykkelsen af overtrækket. I

I Tabel 3 I

I 10 Tid Afgiven mængde diltiazemhydrochlorid (%) I

I (timer) 0,05M phosphatbuffer pH 7,4 I

I ABC I

I 0,25 48 34 27 I

I 15 0,50 79 67 56 I

I 0,75 91 85 80 I

I 1,00 96 91 85 I

I 1,25 98 94 91 I

I 1,50 99 97 94 I

I 20 1,75 100 98 96 I

I 2,0 101 99 97 I

I A: 6,8 mg overtrækningsmateriale pr. cm2 kerne B: 9,8 mg overtrækningsmateriale pr. cm2 kerne

25 C: 12,4 mg overtrækningsmateriale pr. cm2 kerne I

Claims (8)

1. Oral farmaceutisk polydepotformulering omfattende individuelle kerner indeholdende et farmakologisk aktivt stof, hvilke kerner er forsynet med et overtræk i det væsentlige bestående af en polymer, der er uopløselig i, ugennemtrængelig for og ikke-kvældbar i vand og mave-tarmvæsker, hvor overtrækspolymeren er en polymer indeholdende 80-95 vægtprocent vinylchlorid, 1-19 vægtprocent vi-35 nylacetat og 0-10 vægtprocent vinylalkohol, og et vandopløseligt poredannende DK 175608 B1 I stof, som er tilfældigt fordelt i polymeren, hvorved de overtrukne kerner danner H enheder, der tilvejebringer en i det væsentlige nulte ordens, diffusionsreguleret I afgivelseshastighed af de aktive stoffer. I

2. Formulering ifølge krav l, kendetegnet ved, at polymeren er en terpolymer I indeholdende 88-94 vægtprocent vinylchlorid, 2-5 vægtprocent vinylacetat og I 3-5 vægtprocent vinylalkohol. I

3. Formulering ifølge et hvilket som helst af kravene 1-2, kendetegnet ved, at I 10 det poredannende stof er valgt fra gruppen bestående af sukkerarter og salte. I

4. Formulering ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet I ved, at den også omfatter uovertrukne kerner indeholdende det samme eller et I andet aktivt stof til øjeblikkelig afgivelse deraf. I

5. Formulering ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at I den også omfatter ikke-diffusionsovertrukne kerner forsynet med et overtræk I valgt blandt hydrofile, hydrofobe, vandbaserede og organiske overtræk. I

6. Fremgangsmåde til fremstilling af en oral farmaceutisk polydepotformulering I omfattende individuelle kerner indeholdende et farmakologisk aktivt stof, hvilke I kerner er forsynet med et overtræk i det væsentlige bestående af en polymer, der I er uopløselig i, ugennemtrængelig for og ikke-kvældbar i vand og mave-tarmvæs- ker, hvor overtrækspolymeren er en polymer indeholdende 80-95 vægtprocent I 25 vinylchlorid, 1-19 vægtprocent vinylacetat og 0-10 vægtprocent vinylalkohol, og I et vandopløseligt poredannende stof, der er tilfældigt fordelt i polymeren, hvorved I de overtrukne kerner danner enheder, der tilvejebringer en i det væsentlige nulte . I ordens, diffusionsreguleret afgivelseshastighed af det aktive stof, hvilken frem- I gangsmåde omfatter de følgende trin: opløsning af polymeren i et opløsnings- ‘ I 30 middel, fremstilling af en suspension af det poredannende stof, blanding af sus- I pensionen af poredannende stof og opløsningen af polymeren i opløsningsmiddel I til dannelse af en overtræksvæske, fremstilling af polydepotkerner indeholdende fl et aktivt stof i form af krystaller eller pellets, påføring af overtræksvæsken på I kerneenhederne og tørring af enhederne for at afdampe opløsningsmidlet og I 14 DK 175608 B1 tilvejebringe polymerovertrukne polyenheder med det vandopløselige poredannende stof tilfældigt fordelt inden for overtrækket.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at polymeren er en ter-5 polymer indeholdende 88-94 vægtprocent vinylchlorid, 2-5 vægtprocent vinylacetat og 3-5 vægtprocent vinylalkohol. 4

8. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 8-10, kendetegnet ved, at det poredannende stof er valgt fra gruppen bestående af sukkerarter og 10 salte. Λ,