HU201883B

HU201883B - Process for producing orally administerable pharmaceutical compositions consisting of composite units and having controlled release of active ingredient

Info

Publication number: HU201883B
Application number: HU895452A
Authority: HU
Inventors: Karin Malmqvist-Granlund; Christer Hermansson; Soeren Kulstad
Original assignee: Pharmacia Ab
Priority date: 1988-10-26
Filing date: 1989-10-26
Publication date: 1991-01-28
Also published as: IE893342L; KR0120111B1; NZ231093A; CN1043957C; IL92036A; ZA898127B; DK175608B1; FI895059A0; NO894255D0; NO179478C; NO894255L; DK533989D0; CN1042071A; PH26653A; PT92103B; HUT52399A; DK533989A; HU895452D0; KR900005965A; LV10382A

Description

A találmány tárgya eljárás orális adagolású, összetett egységekből álló, szabályozott hatóanyagleadású gyógyszerkészítmények előállítására, amelyeknél a hatóanyagtartalmú egyedi magok olyan bevonóanyaggal vannak körülvéve, amely a hatóanyagot diffúzió által adja le.

A „szabályozott hatóanyagleadású összetett egységekből álló készítmény”, (Bechgaard & Hegermann Nielsen) olyan gyógyszerkészítményét jelöl, amely több (legalább 100) egyedileg bevont (vagy mikrokapszulázott) egységeket tartalmaz, olyan formában, hogy az egyedi egységek úgy szabadulnak fel a készítményből, hogy a készítmény az állatok vagy emberek, akik a készítményt lenyelték, gyomrában szétesik. Általában az összetett egységekből álló készítmény zselatin kapszula vagy tabletta, amely a gyomorban szétesik és így számos bevonattal ellátott egység szabadul fel.

A szabályozott hatóanyagleadású összetett egységekből álló készítmények célja a hatóanyag előre meghatározott ütemű szabályozott leadása mellett a plazma koncentráció csúcs csökkentése és késleltetése anélkül, hogy a hatóanyag biohasznosíthatóságát befolyásolná, mivel a plazma koncentráció csúcs alacsonyabb, a nem kívánatos mellékhatások gyakorisága csökkenthető, és mivelhosszabb időt vesz igénybe a legnagyobb plazma koncentráció elérése, valamint hosszabb ideig marad a koncentráció a gyógyászatilag hatásos plazmakoncentráció felett, az adagolás sűrűsége csökkenthető napi egy vagy két adagra, és így nagyobb a valószínűsége annak, hogy a beteg beveszi a gyógyszert.

Á szabályozott hatóanyagleadású összetett egységekből álló adfagolási forma további előnye, hogy ennek révén elkerülhető a hatóanyag nagy helyi koncentrációja az emésztőrendszerben, mivel az egységek szabadon osztódnak el végig a gyomor- béltraktusban.

A szabályozott hatóanyaleadású adagolási formáknál a hatóanyagleadást általában egy aktív mag körüli bevonat szabályozza. A hatóanyag leadását a következő módokon lehet elérni:

a) diffúzióval: a bevonat megduzzad a vizes környezetben és így a hatóanyag a bevonópolimerben lévő álló folyadék fázison keresztül tud diffundálni, vagy

b) ozmózis által: a bevonóanyag szemipermeábilis, vagyis csak víz tud áthatolni a bevonópolimeren és oldani tudja a hatóanyagot.

Ez azt eredményezi, hogy a bevonóanyag belsejében megnő a nyomás, ezzel a hatóanyagleadás megtörténik az egbységből, a bevonatban egy jól definiált felületű lyuknak vagy alagútnak kell képződni. Ezt az Alza 435 897 számú svéd vagy 4 256 108 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti eljárásnél lézeres fúrással érik el, a Wellcome 4 687 660 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírása vagy aO 171 457 számú európai szabadalmi bejelentése szerinti eljárásnál egy olyan anyag beépítésével érik el, amely a lenyelés után erózióval alakít ki ilyen alagútakat, azonban ha a bevonatban gyenge pontok vagy repedések vannak, akkor ez a leadási felületet növeli és ennek az az eredménye, hogy a különböző egységeknél különbözőek lesznek az oldódási sebességek, vagyis nulladrendű hatóanyagleadás nem érhető el a teljes adagnál.

Vagy c) erózió által: a bevonat egy olyan eljárás révén bomlik, mint például egy enzim- vagy pH-függő eljárás, és ilyenkoor a hatóanyagot tartalmazó meg gyors oldódásnak van kitéve. Kísérletek történtek pH-tól független diffúzió elérésére annak érdekében, hogy a hatóanyag hozzáférhetőség sebessége reprodukálható legyen és, hogy minimálisra csökkentsék az intra- és inter-alanyi változásokat (lásd 1 468 172 számú nagy-britanniai szabadalmi leírást, valamint Bechgaard & Baggesen közleményeit). Green és McDonald közleményeiből ugyancsak ismeretes, hogy in vivő szabályozott hatóanyaleadás érhető el erodálható eljárással, egy összetett egységekből álló adagolási forma bélben történő bevonásával.

A találmány tárgya eljárás összetett egységekből álló adagolási formájú, ggyógyszerkészítmények előállítására, amelyet diffúziós membránok szabályoznak. Az összetett egységekből álló adagolási formáknál eddig használagos ismert diffúziós membránokkal szemben a találmány szerinti membrán vízben és gasztrointesztinális folyadékokban nem duzzadó.

A felhasznált polimernek ezen kívül vízben oldhatatlannak és vizet át nemeresztőnek kell lennie, és a memebránban lenyelés után pórusok képződnek egy pH-tól független eróziós folyamat révén. A pórusok miatt a bevonat szivacshoz hasonlóan néz ki é megtelik az álló folyadékkal ott, ahol a hatóanyag ki tud diffundálni a megból.

Számos olyan bevonóanyagnak, amelyeket szabályozott hatóanyagleadású összetett egységekből álló gyógyszerkészítményeknél alkalmaznak, az a hátránya, hogy a leadási tulajdonságai időben változnak. Ez azt jelenti, hogy nem lehet fenntartani egy reprodukálható hatóanyagleadási sebességet az összetett egységekből álló készítményeknél, mivel az ilyen bevonatok esetén változó leadási sebességet tapasztalunk. A találmány azon a meglepő felismerésen alapul, hogy ha egy bizonyos szabályozott hatóabnyagleaádi rendszert alkalmazunk, amelyet korábban az összetett egységekből álló gyógyszerkészítményeknél nem alkalmaztak, vagy nem írtak le, akkor számos, az összetett egységekből álló készítményekkel kapcsolatos probléma megszűnik.

Makroméretekben, például tabletták esetén, már ismeretesek (például az 1 186 990 nagy-britanniai valamint a 3 538 214 és a 4 557 925 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásaokból) a pórusképző anyagokat tartalmazó vevonatokra alapuló szabályozott hatóanyagleadású rendszerek.

A találmány szerinti eljárással olyan hatóanyagleadású rendszert állítunk elő, amely azon alapul, hogy egy hatóanyag-tartalmú magot egy olyaqn filmmel vonunk be, amely egy vízben és gasztrointesztinális folyadékokban oldhatatlan, ezeket át nem eresztü és ezekben nem duzzadó polimerből és a polimerben véletleszterűen elosztva egy vízoldható pórusképző anyagból áll. Ha ezt a szabályozott hatóanyagleadású rendszert az összetett egységekből álló gyógyszerkészítményeknél alkalmazzuk, akkor nem várt módon azt tapasztaljuk, hogy lényeges előnyöket érünk el.

Azt tapasztaltuk, hogy különböző típzsú részecskéket, többek között kristályokat is be lehet vonni, szokásos bevonóberendezésekben, vagyis a legkülönbfélébb típzsú, szabványos, bármely gyógyszer-21

HU 201883 Β gyárban megtalálható berendezésekben. Ebből az következik, hogy az ipari gyártás viszonylag könnyű és olcsó. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy egy egyeneletes, lénegében nulladrendű szabályozott hatóanyaleadási sebeség érhető el akkor is, ha viszonylag nem egyenletes részecskéket alkalmazunk bevonandó magként. Ez általában a hagyományos összetett egységekből álló szabályozott hatóanyagleadású készítményeknél nem tapasztalható, például a diffúziós szabályozott hatóanyagleadás olyan összetett egységekből álló készítményeknél, ahol a polimer duzzad, függ a diffúziós réteg vastagságától, amely időben változó, hiszen a polimer leadja a hatóanyagot, miközben a duzzadás folytatódik. Ez azt eredeményezi, hogy különböző leadási sebességeket kapunk a leadás jobban hasonlít az elsőrendű leadáshoz, mint a nulladrendűhöz. Másrészt az ozmózissal szabályozott összetett egységek esetén a leadás függ mind a magban lvő anyagok vizet vonzó képességétől, amelynek az eredménye az lehet, hogy a leadási periódus végén a leadásisebesség csökken, ha az ozmózist szabályozó anyag nem egyezik meg a hatóanyaggal, mind a bevbonás minőségétől, amely, ha a bevonatban gyenge pontok vagy repedések vannak, növeli a leadófelületet. Az ilyen hibák azt eredményezik, hogy a különböző egységeknél különböző oldódási sebességeket tapasztalunk, vagyis az egy dózisban lévő több egységnél nem érünk el nulladrendű leadást.

A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy lehetővé válik a leadási sebesség változtatása a film vastagság változtatása révén. A kereskedelmi forgalomban kapható szokásos összetet egységekből álló rendszereknél ez a lehetőség egy meglehetősen előre nem látható módon létezik, és csak bizonyos filmvastagságokig. A találmány szerint előállított rendszerben ezzel szemben egy lényegében lineáris összefüggés áll fenn a leadási sebesség és a film vastagsága között. Ez azt jelenti, hogy egy adott típusú film esetén, ha a film vastagsága nő, akkor a leadási sebesség arányosan csökken, Fick első diffúzis törvényének megfelelően.

A leadási sebességet úgy is változtathatjuk, ha megváltoztatjuk az arányt a pórusképző anyag és a bevonópolimer között. Ez által a találmány szerinti eljárás legkülönbözőbb oldhatósággal rendelkező hatóanyagok esetén alkalmazható, amely az ismert összetet egységekből álló szabályozott hatóanyagleadású rendszerekkel szemben egy igen nagy előny.

A találmány tárgya tehát eljárás orális adagolású összetett egységekből álló hatóanyagleadású gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek egyedi hatóanyagtartalmú egységekből állnak, amely egységek egy vízben és gasztroindesztinális folyadékokban oldhatalan, ezeket át nem eresztő és ezekben nem duzadó polimerből és a polimerben véletlenszerűen elosztva egy vízoldható pórusképző anyagból álló külső bevonattal vannak ellátva.

A találémány szerinti eljárást olyan készítmények előállítására is alkalmazhatjuk, amelyben az említett típusú egységek mellett olyan bevonatlan egységek is vannak, amelyek ugyanazt a hgatóanyagot vagy egy másik hatóanyagot tartalmazzák azonnali leadásra, és/vagy amelyek nem diffúziós bevonatú egységeket is tartalmaznak, amelyeknek a bevonata hidrofil bevonat, hidrofób bevonat, vízalapú bevonat vagy szerves bevonat, amely bevonat az egységnek kívánt tulajdonságokat biztosít, például stabilitás, íz elfedés, fény stabilitás, színezés, jobb feldolgozhatóság és hasonlók. A diffúziós bevonattal ellátót, valamint a bevonat nélküli vagy a nem duffuziós bevonattal ellátott egységek tömegaránya a készítményben, például a készítmény kívánt hatóanyagleadási tulajdonságai függvényében állítható be, általában a diffúziós bevonattal ellátott egységek tömegaránya a bevonat nélküli vagy a nem diffúziós bevonattal ellátott egységekhez képest 10:90 és 90:10 közötti.

A találmány szerinti előállított orális adagolású szabályozott hatóanyagleadású összetett egységekből álló készítmény lehet például egy több egységet, előnyösen több, mint 100 egységet tartalmazó zselatin kapszula, egy több egységet, előnyösen több, mint 500 egységet tartalmazó zacskó vagy egy több egységből, előnyösen több, mint 100 egységből készített tabletta, oly módon, hogy a tabletta lenyelés után a gyomorban több egyedi egységre esik szét. Mindhárom készítmény eseténaz egységek nem sokkal a lenyelés után szabadon oszlanak el végig a gyomorbéltraktusban.

A találmány szerinti eljárásnál alkalmazott bevonópolimemek jó filmképző és adhéziós tulajdonságokkal kell rendelkeznie és jól kell oldódnia szerves oldószerekben, péládul acetonban, metilén- kloridban metil-etil-ketonban vagy aceton és etanol vagy metilén- klorid keverékében. Bevonó-polimerként előnyösen 80-95 tömeg% vinil-kloridot, 1-19 tömeg% vinil-acetátot és 0-10 tömeg% vinil- alkoholt tartalmazó terpolimert alkalmazunk. Előnyös az olyan polimer alkalmazása, amely 88-94 tömeg% vinil-kloridot, 2-5 tömeg% vinil-acetátot, 3-5 tömeg% vinilalkoholt tartalmaz. Adott esetben a bevonathoz lágyítót is alkalmahazunk. Ennek mennyisége 1-50 tömeg%, előnyösen 10-40 tömeg% a bevonópolimerre számítva. Az alkalmas lágyítók közül példaként megemlítjük az acedtil- tributil-citrátot, a polietilén-glikolt, a ricinusolajat és a gliceril-triacetátot. A bevonat tartalmazhat továbbá nátrium- hidrogén-karbonátot is, mint stabilizálószert, 1-20 tömeg% előnyösen 5-15 tömeg% koncentrációban a bevonópőolimerre számítva.

A találmány lszerinti eljárásban pórusképző anyagként jó vízoldhatóságú, a bevonatnál alkalmazott oldószerben oldhatatlan, gyógyászatilag alkalmazható és lényegében az alkalmazott koncentrációk esetén saját ggyógyászati hatás nélküli anyagokta használhatunk, előnyösen cukrokat, például szacharózt vagy laktózt és sókat például nátrium-kloridot.

A pórusképző anyag részecskemérete 0,1 és 100, előnyösen 0,5 és 50 pm közötti. A pórudsképző anyag és a bevonópolimer tömegaránya a kívánt oldódási sebességtől függ. Ez az arány általában 0,05 és 5, előnyösen 0,1 és 2 közötti.

A bevonat vastagsága szintén függ a kívánt oldódási sebeségtől, és 5 és 300 pm, előnyösen 10 és 150 pm között váltzhat.

A találmány szerinti előállított összetett egységekből álló készítmények egyedi egységei kristályból vagy szemcséből álló bevonattal ellátott magok. A krostályos egységek lényegében monolitikus kristályok, a szemcsék a hatóanyag és a vivőanyagok kombinációjából állnak. Az eghyik gyakran alkalma3

HU 201883 Β zott szemcse- típus egy vivőanyagból álló magrészecske, amelynek felleletére viszik fel a hatóanyagot. Tipikusan ilyen típusú szemcsék az úgynevezett „nonpareil” szemcsék, ahol a mag gömbalakú szacharózból áll. Egy másik szemcsés készítménynél a mag kristályos szacharóz áll.

Egy harmadik szemcsés készítménynél a szemcse keresztmetszetében lényegében homogén részecskékből áll, amelyekt például nedves granulálással vagy extrudálással állítanak elő.

A mag átmérője ááltalában 0,1-1,5 mm, előnyösen 0,4-1,2 mm. Előnyös ha egy adott készítményen belül az eltérés 0,4 mm-en belül van.

A találmány szerint előállított készítményeknél a hatóanyag bármely hatóűanyag lehet, amelyet előnyös szabályozott leadású összetett egységekből álló készítmény formájában adagolni. A megfelelő hatóanyagokra példát szinte valamennyi gyógyászati csoportban lehet találni, beleértve a diuretikumokat, az epilepsziaellenes szerekt, a nyugtatókat, a szívritmus szabályozókat, a reumaellenes szereket, a β-blokkolókat, a vazodilatátorokat, a fájdalomcsillapítókat, a bronchodilatátorokat, a hormonokat, a vitaminokat, az orális antidiabetikumokat, az antibiotikumokat, a vérnyomáscsökkentő szereket, a gyulladásgátló szereket, a mikrobaellenes szereket, a depresszióellenes szereket, a polipeptideket, az enzimeket és a mukopoliszacharidokat.

A hatóanyagok közül példaként megemlítjük a fenil-propanol-amint, a kálium-kloridot, a kinidinsókat, a litíum-karbonátot, az acetil-ciszteint, a depiridamolt, a teofillint, a kolin- teofillinátot, a dextropopokszifént, a dextro-metorfant, a szlbutamolt, a terbutalint, a digoxint, a furoszemidet, a propanololt, az ibuprofént, a lidokatint, a mepiramint, a morfint, a nitroglicerint, a klonidint, a dizopiramidot, a verapamilt, a kaptoprilt, a prazoent, nifedipint, a diltiazemet, a paracematolt, az indometacint, a tiklopedint, az oxibutinint, és a noszkapint.

Az említett hatóanyagok közül néhánynak a pH-tól függ az oldódása, másoknak pH-tól független oldhatóságuk van. Az olyan hatóanyagokat, amelyeknek a pH-tól függ az oldhatóságuk, elnyössen pufferekkel együtt visszük be a magba. Ilyen pufferanyag például a nátrium-hidrogén-karobnát, a citromsav, a borostyánkősav vagy a borkősav. így érjük el, hogy a hatóanyag oldósása az emésztőrendszer pH-változásaitól, amelyben az egységek haladnak, független legyen.

A találmány szerinti eljárást az összetett egységekből álló gyógyszerkészítmények előállítására úgy végezzük, hogy polimerként egy 80-95 t% vinil-klorridot, 1-19 t% vinil-acetátot és 0-10 t% vinil-alkoholt tartalmazó terpolimert alkalmazunk, amlyet oldsózerben feloldunk, ezt az oldatot összekeverjük a pórusképzőanyagból készített szuszpenzióval, az így kapott bevonófolyadékot ismert módon felvisszük a külön, kristályok vagy pelletek formájában elkészített összetett egységekből álló, hatóanyagot tartalmazó 0,1-1,5 mm átmérőjű mag-egységekre, az egységekről az oldósezrt szárítással elpárologtatjuk, és a kapott, bevonatában véletlenszerűen eloszlatott vízoldható pórusképző anyagot tartalmazó polimerrel bevont összetett egységekből álló gyógyszerkészítményt kinyerjük.

A polimer oldószereként alkalmazhatunk például acetont, metilén- kloridot, metil-etil-ketont vagy aceton és etanol vagy metilén-klorid keveréket.

A pórusképző anyag részecskéit mikronizáljuk, száraz őrléssel vagy nedves őrléssel; előnyösen 0,5 és 50 pm közötti részecskéket alkalmazunk. A részecskéket a fentebb említett oldószerekben diszpergáljuk, és a diszperziót a terpolimer oldattal összekeverjük.

A bevonó folyadék, amint azt már említettük, tartalmazhat egy lágyítót, és nátrium-hidrogén-karbonátot is.

A bevonó folyadékhoz keverhetünk színezéket is, előnyösek az oldahatatlan színezőanyagok.

Ezután a bevonó folyadékot szuszpenzió formájában visszük fel a hatóanyagot tartalmazó magra. A találmány szerinti eljárás egyik nagy előnye, hogy a bevonást szokásos bevonó berendezésekben, vagyis különböző típusú, gyógyszergyárakban általában megtalálható szokványos berendezésekben végezhetjük. Ez annak köszönhető, hogy a bevonóanyag jó filmképző és adhéziós tulajdonságokkal rendelkezik, valamint annak, hogy az oldószer könnyen elpá-rologtatható a rendszerből. Az ilyen bevonóbe-rendezések közül megemlítjük a drazsírozó üstöt, amely cukorbevonatú drazséka készít vagy a perforált filmbevonó üstöt, a Würster bevonót és egyéb fluidágyas bevonókészülékkeket. Mindebből az követ-kezik, hogy az ipari eljárás viszonylag olcsó és egyszerű.

A következőkben találmányunkat példákkal illusztráljuk.

I. példa

A teofillin gyenge sav (pKa - 8,7), amely rosszul oldódik vízben. A példában használt mag 60 tömeg% teofillint tartalmaz, „non- pareíl” szemcse formájában, részecskemérete 0,8-1,0 mm. 1 kg ilyen magot vonunk be a következő összetételű bevonó szuszpenzióval:

terplimer, amely 92 tömeg% vinil-klorid,4 tömeg% vinil-acetátot és 4 tömeg% vinil-alkoholt tartalamz 390 g mikronizált szacharózt (részecskeméret 1-10 pm) 930 g

Acetil-tributil-citrát 89 g ricinusolaj 68 g nátrium-hidrogén-karbonát 34 g aceton ad 10 000 g

A bevonó szuszpenziót a magokra egy légmentes spraybevonó készülékkel visszük fel, bevonóüstben. 1,0, 2,0 és 3,0 kg szuszpenzió alkalmazása után mintákat veszünk.

Az első táblázatban tüntetjük fel a 90 mg teofillinnek megfelelő dózis oldódási sebességét. Az oldódsát az USP XXI kosár mószer szerint határozzuk meg (100 fordulat/perc). Lineáris ösxzefüggés van a leadási sebesség és a bevonat vastagsága között, és a leadási sebesség lényegében független a pH-tól. A leadás idejének legnagyobb része alatt egységes nulladrendű leadási sebesség tapasztalható.

HU 201883 Β

1. táblázat

idő (óra)	Leadott teofillin mennyiség (tömeg) 0,2 m trisz-puffer pH 7,4	0,1 m HCI C
A	B	C
1	46	18	10	11
2	84	39	24	28
3	98	85	37	44
4	100	76	49	59
5		90	62	73
6		96	73	86
7		99	83	94
8			90	99
9			94	100
10			96	101
11			97	101
12			98	102

A: 2,5 mg bevonóanyag 1 cm² magra

B: 5,9 mg bevonóanyag 1 cm² magra C: 9,0 mg bebonóanyag 1 cm² magra

2. példa

A kaolin-teofillin egy vízben jól oldódó teofillinsó.

Az ebben a példában alkalmazott magok 30 tömeg% kolin-teofillinátot tartalmaznak cukor kristályokon, és részecskeméretük 0,7-1,0 mm. 1,0 kg ilyen magot vonunk be a következő összetételű szuzspenzióval:

terpolimer, amely 92 tömeg% vinil-kloridot, tömeg% vinil-acetát és 4 tömeg % vinil-alkoholt tartalmaz 295 g mikronizált szacharóz (részecskeméret 1-10 pm) 930 g acetil-tributil-citrát 30 g ricinusolaj 23 g nátrium-hidrogén-karbonát 34 g titán-dioxid 59 g aceton ad 10 000 g

A bevonó szuszpenziót a magokra légmentes spraybevonó készülékkel visszük fel bevonóüstben. 2,0, 2,5 és 3,0 kg szuszpenzió felvitele után mintát veszünk.

A 2. táblázatban tüntetjük fel a 90 mg teofillinnek megfelelő dózis oldódási sebességét. Az oldódási sebedsséget az USP XXI kosaras módszerrel határozzuk meg (100 fordulat/perc). Az oldódási sebesség lényegesen nagyobb, mint az első példában, mivel a teofillin kolinsójának lényegesen jobb az oldhatósága, mint a tiszta teofillinnek. A nagyobb oldódási sebeség ellenére lineáris az összefüggés a leadási sebesség és a bevonat vastagsága között.

2. táblázat idő leadott teofillin mennyiség (tömeg%) (óra) 0,2 m trisz-puffer pH 7,4

	A	B	C
0,33	96	86	76
0,67	100	99	98
1,00		100	100

A: 3,7 mg bevonóanyag/1 cm² mag

B: 4,6 mg bevonóanyag/1 cm² mag

C: 5,5 mg bevonóanyag/1 cm² mag

3. példa

A diltiazem-hidroklorid egy vítben jól oldódó ammóniumsó. Ebben a példában alkalmazott maghok 44 tömeg% diltiazem-hidro-kloridot tartalmaznak „non-pareil” szemcséken, és részecskeméretük 0,7-1,1 mm. 0,9 kg ilyen magot vonunk be a következő összetételű bevonó szuszpenzióval:

terpolimer, amely 92 tömeg% vinil-kloridot, tömeg% vinil-acetátot, és 4 tömeg% vinil-alkoholt tartalmaz 409 g mikronizált szacharóz (részecskemérete 1-10 μπι) 930 g acetil-tributil-citrát 70 g ricinusolaj 52 g nátrium-hidrogén-karbonát 34 g aceton ad 10 000 g

A bevonó szuszpenziót a magokra légmentes spraybevonó készülékkel visszük fel bevonóüstben. 1,6, 2,3 és 3,0 kg alkalmazása után mintákat veszünk.

A 3. táblázatban tüntetjük fel a 120 mg diltiazem-hidro-kloridnak megfelelő dózis oldódási sebességét. Az oldódást az USP XXI kosaras módszerrel határozzuk meg (100 fordulat/perc). Ennek az ammóniumsónak az oldhatósága hasonló a 2. példában alkalmazott sóhoz. Az oldódási sebesség ezért szintén hasonló. Itt is lineáris összefüggés tapasztalható a leadási sebesség és a bevonat vastagsága között.

3. táblázat idő leadott diltiazem-hidroklorid mennyiség (tömeg%) (óra) 0,05 m foszfát-puffer pH 7,4

ABC

0,25	48	34	27
0,50	79	67	56
0,75	91	85	80
1,00	96	91	85
1,25	98	94	91
1,50	99	97	94
1,75	100	98	96
2,00	101	99	97

A: 6,8 mg bevonóanyag/1 cm² mag

B: 9,8 mg bevonóanyag/1 cm² mag C: 12,4 mg bevonóanyag/1 cm² mag

4. példa

A naftazon a vízben rosszul oldódó anyag. Az e példában használt magot a következő összetételű bevonó szuszpenzióval vonjuk be:

A B

Terpolimer, amely 92 t% vinil-kloridot, 4 t% vinil-acetátot és 4 t% vinilalkoholt tartalmaz 148 g 60 g

Mikronizált szacharóz 930 g 930 g

HU 201883 Β

A Β

Acetil-tributil-citrát 25 g 10 g

Ricinusolaj 19 g 8 g

Aceton 10 000 g 10 000 g

A bevonó szuszpenziót a magokra egy levegővel működő spray-bevonókészülékkel visszük fel bevonóüstben. Magnégyzetméterenként 2 mg bevonóanyagot alkalmazunk. Az eredményeket a 4. táblázatban tüntetjük fel.

4. táblázat

Idő (óra)	Leadott naftazonmennyiség (t%) Desztillált víz
A	B
1	4	5
2	6	8
3	9	11
21	37	51

A példákból látható, hogy a találmány szerinti eljárás a legkülönfélébb vízoldhatóságú hatóanyagokra alkalmazható, az igen rosszul oldódókra is.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás orális adagolású, összetett egységekből álló gyógyszerkészítmények előállítására, aemlyek egyedi, hatóanyagot tartalmazó magokból állnak, amely magok egy vízben és gasztrointesztinális folyadékban oldhatatlan, ezeket át nem eresztő és ezekben nem duzzadó polimerből és a polimerben véletlenszerűen elosztva egy víz-oldahtó pórusképző anyagból álló bevonattal vannak ellátva, ahol a bevont magegységek a hatóanyagot nullarendű duffúziós sebességgel adják le, azzal jellemezve, hogy polimerként egy 8O°95 t% vinilkloridot, 1-19 t% vinil-acetátot és 0-10 t% vinil-alkoholt tartalmazó terpolimert alkalmazunk, amelyet oldószerben feloldunk, ezt az oldatot összekeverjük a pórusképző anyagból készített szuszpenzióóval, az így kapott bevonófolyadékot ismert módon felvisszük a külön, kristályok vagy pelletek formájában elkészített összetett egységekből álló, hatóanyagot tartalmazó 0,1-1,5 mm átmérőjű mag-egységekre, az egységekről az oldószert szárítással elpárologtatjuk, és a kapott, bevonatában véletlenszerűen elozslatott vízoldható pórusképző anyagot tartalmazó polimerrel bevont öszetett egységekből álló gyógyszerkészítményét kinyerjük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy polimerként egy 88-94 t% vinil-kloridot, 2-5 t% vinil-acetátot és 3-5 t% vinil-alkoholt tartalmazó terpolimert alkalmazunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy pórusképző anyagként egy cukrot alkalmazunk.