HU214590B - Eljárás ellenőrzött hatóanyag-felszabadítású gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás ellenőrzött hatóanyag-felszabadításúgyógyszerkészítmény előállítására, amely a) egy gyógyszerhatóanyagőt tartalmazó magból, b) a mag felületén egy bevőnórétegből, amely b1) egy víztaszító sót, és b2) egy vízben őldhatatlan, kismértékben vízáteresztő, trimetil-ammóniűm-etil-csőpőrtőt hőrdőzó akrilpőlimert tartalmaz, és kívánt esetben c) tővábbi bevőnórétegből áll, mely réteg etil-cellűlóz, hidrőxi-prőpil-cellűlóz és a gyógyszerhatóanyag közül legalább egyet tartalmaz, és amag felszínén levő bevőnóréteg körül helyezkedik el A találmány értelmében úgy járnak el, hőgy kialakítják agyógyszerhatóanyagőt tartalmazó magőt, ennek a magnak a felszínétbevőnják egy őlyan b) bevőnóréteggel, amely a b1) víztaszító só 1tömegr sznyi mennyiségére számítva 0,5 – 5 tömegrész b2) akrilpőlimert tartalmaz, és kívánt esetben a b)bevőnóréteget c) tővábbi bevőnóréteggel is bevőnják. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás ellenőrzött hatóanyag-felszabadítású gyógyszerkészítmények, közelebbről úgynevezett sigmoid-típusú ellenőrzött hatóanyag-felszabadítású gyógyszerkészítmények (Sigmoidal-Releasing System) előállítására, amelyekből egy gyógyszerhatóanyag gyorsan kioldódik egy bizonyos várakozási idő után.

A gyógyszerhatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményeknél ez idáig már számos módon próbálták fenntartani a hatást a beadás után. így például ismeretes a következő két gyógyszerkészítmény: egy késleltetett hatóanyag-felszabadítású gyógyszerkészítmény [lásd 15661 7/1985 számú nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentés], amelynél egy magot váltakozva vonnak be két kompozícióval, nevezetesen egy vízoldható polimert, úgymint egy poli(vinil-akohol)-t vagy egy poli(vinil-pirrolidon)-t és egy vízben oldhatatlan polimert, úgymint etil-cellulózt, poli(vinil-klorid)ot vagy Eudragit RS-t (a Rohm Pharma cég, NSZK terméke) tartalmazó bevonó kompozícióval, és egy diltiazem-hidrokloridot, egy szerves savat és egy síkosítóanyagot tartalmazó kompozícióval, többrétegű bevonatok előállítására; és egy késleltetett hatóanyagfelszabadítású gyógyszerkészítmény [lásd 19391 3/1985 számú nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentés], amelynél egy a gyógyszerhatóanyagot és egy szerves savat tartalmazó magot egy trimetil-ammónium-etil-csoportot tartalmazó akril polimer etanolos oldatát rápermetezve vonnak be.

Bár ezek a gyógyszerkészítmények alkalmasak a gyógyszerhatóanyagok fokozatos felszabadítására beadás után, az a hátrányuk van, hogy a gyógyszerhatóanyagok kioldódásának kezdetét alig lehet ellenőrizni.

A gyógyszerkészítmények előállításának területén másrészt ismeretes, hogy a bevonóréteg vastagságának növelése késlelteti a gyógyszerhatóanyag kioldódásának kezdetét. Az is ismeretes azonban, hogy ebben az esetben a vastag bevonóréteg gátolja a gyógyszerhatóanyag gyors kioldódását a kioldódás megindulása után, és ezért a hatásos koncentráció a vérben nem érhető el gyorsan.

A gyógyszerkészítésben járatos szakemberek számára továbbá ismert, hogy bizonyos víztaszító sók hozzáadásával a bevonási eljárás során a részecskék összetapadása megelőzhető. Éne a célra a víztaszító sókat a bevonó polimerhez képest nagy mennyiségben kell alkalmazni, mivel a bevonó polimer oldat viszkozitása nagy, és a részecskék nagyon könnyen összetapadnak a bevonási eljárás során. Aggregációt megelőző szerként tehát a víztaszító sókat a bevonó polimerhez képest nagy mennyiségben használják.

Találmányunk célkitűzése olyan ellenőrzött hatóanyag-felszabadítású gyógyszerkészítmény előállítása volt, amely úgynevezett sigmoid-típusú kioldódási görbét ad, és a gyógyszerhatóanyag kioldódásának megindulásáig eltelő várakozási időt és az ezt követő kioldódás sebességét ellenőrizhetjük, és a gyógyszerhatóanyag kioldódási sebessége nem függ az oldó közeg pH-jától.

Azt találtuk, hogy ha egy gyógyszerhatóanyagot egy vízben oldhatatlan és kismértékben vízáteresztő, trimetil-ammónium-etil-csoportot-tartalmazó akrilpolimerrel, és egy ahhoz képest kis mennyiségben alkalmazott víztaszító sóval, úgymint magnézium-sztearáttalvagy kalcium-sztearáttal vonunk be, akkor 1) meghosszabbodik a gyógyszerhatóanyagnak a gyógyszerkészítményből való kioldódása megindulásáig eltelő idő,

2) a kioldódás elkezdődéséig eltelő időt szabályozhatjuk a bevonóréteg vastagságának szabályozásával, és 3) ha a kioldódás megkezdődik, a gyógyszerhatóanyagnak majdnem 100%-a kioldódik a bevonóréteg mennyiségétől függetlenül.

Találmányunk egy olyan ellenőrzött hatóanyag-felszabadítású gyógyszerkészítmény előállítására vonatkozik, amely egy gyógyszerhatóanyagot tartalmazó magból, továbbá egy víztaszító sót és egy vízben oldhatatlan és kismértékben vízáteresztő, trimetil-ammónium-etil-csoportot hordozó akrilpolimert tartalmazó bevonórétegből áll.

Az 1. ábrán vízben végzett kioldódási vizsgálat eredményeit szemléltetjük az a)-e) ellenőrzött felszabadítású granulátumokkal, amelyeket az 1. vizsgálati példa szerint állítottunk elő, és amelyek egymástól a bevonóréteg mennyiségében különböznek. A 2. ábra vízben, egy első folyadékban és egy második folyadékban végzett vizsgálat eredményeit mutatja az 1. vizsgálati példa szerint előállított d) ellenőrzött felszabadítású granulátummal. A 3. ábra egy gyógyszerhatóanyag vérbeni koncentrációjának változását mutatja abban az esetben, ha a d) granulátumot kutyáknak adjuk be a

2.vizsgálati példa szerint. A 4. ábra az oldódási vizsgálat eredményeit szemlélteti olyan kapszulákkal, amelyek különböző, a 3. vizsgálati példa szerint előállított ellenőrzött felszabadítású granulátumokat tartalmaznak; a granulátumok a bevonóréteg mennyiségében különböznek egymástól.

A találmányunk szerint előállított ellenőrzött felszabadítású gyógyászati készítmény egy a gyógyszerhatóanyagot tartalmazó magból és egy bevonórétegből áll, amely egy víztaszító sót és egy vízben oldhatatlan és kismértékben vízáteresztő, trimetil-ammónium-etil-csoportot tartalmazó akrilpolimert tartalmaz, és a bevonat körbeveszi a magot. A találmány szerint előállított ellenőrzött felszabadítású gyógyszerkészítményen kívánt esetben a fenti bevonórétegen kívül még további bevonóréteg lehet, amely etil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz és egy gyógyszerhatóanyag közül legalább egyet tartalmaz.

A találmányunk szerinti megoldásnál a bevonórétegben levő vízben oldhatatlan és kismértékben vízáteresztő, trimetil-ammónium-etil-csoportot tartalmazó akrilpolimer lehet az akrilsav egy polimetje, metilakrilát, etil-akrilát, metakrilsav, metil-metakrilát, etilmetakrilát vagy más hasonló. Előnyösen például etilakrilát, metil-metakrilát és β-akriloil-oxi-etil-trimetilammónium-klorid egy olyan kopolimeijét alkalmazzuk, ami a többi semleges akrilmonomerek 1 móljára számítva körülbelül 0,025-0,033 mól (β-metakriloil-oxietil-trimetil-ammónium-kloridot tartalmaz. Ilyen kopolimer például a kereskedelemben kapható „Eudragit RS” védjegyű termék (Rohm Pharma, NSZK) és más hasonlók.

HU 214 590 Β

A fent említett polimer tartalmazhat például kis menynyiségben egy vízáteresztő polimert. Ilyen polimer például a kereskedelemben kapható „Eudragit RL” védjegyű termék (Rohm Pharma, NSZK) és más hasonlók.

Etil-cellulózként vagy hidroxi-propil-cellulózként, ami az akrilpolimer bevonóréteg köré felvitt második bevonóréteg anyaga, alkalmazhatunk például körülbelül 46,5-51,0% etoxicsoportot tartalmazó etil-cellulózt, körülbelül 53,4-77,5% hidroxi-propoxi-csoportot tartalmazó hidroxi-propil-cellulózt vagy más hasonlókat.

Az akrilpolimeres bevonórétegben alkalmazott víztaszító só előnyösen egy hosszú szénláncú zsírsav és egy alkáliföldfém sója. Ilyen sók például a kalcium sztearát, magnézium-sztearát és más hasonlók.

A találmányunk szerinti megoldásban a fent említett akrilpolimer és a víztaszító só aránya a bevonórétegben 0,5-5 tömegrész, előnyösen körülbelül 1,5-4,5 tömegrész és még előnyösebben körülbelül 2-4 tömegrész akrilpomer a víztaszító só egy tömegrésznyi mennyiségére számítva. A mag bevonórétegének mennyisége kissé változik a mag alakjától vagy méretétől függően. Előnyös azonban, ha a bevonóréteg alkalmazandó mennyisége kissé növekszik a tömegegységre eső felület növekedésével, azaz a mag részecskeméretének csökkenésével. így például gömbszerű részecskék esetében, amelyek átlagos részecskemérete körülbelül 500-1000 pm, a bevonóréteg mennyisége körülbelül

5-80%, előnyösen körülbelül 7-50%, különösen előnyösen körülbelül 8-30% a mag tömegére számítva.

A találmányunk szerinti megoldásban a bevonandó mag alakja nincs különösebbképpen korlátozva és különböző formák, így sima tabletta, pilula, granulátum vagy finom granulátum, alkalmazhatók. Mindezek közül előnyösen alkalmazhatók az olyan granulált magok, amelyeknek átlagos részecskemérete körülbelül 300-5000 pm, különösen körülbelül 500-1500 pm.

A magban levő gyógyszerhatóanyag nincs különösebbképpen korlátozva. Alkalmazhatók például kalcium antagonisták, úgymint diltiazem-hidroklorid, verapamil-hidroklorid, nicardipine, nitrendipine vagy nimodipine, asztmaellenes szerek, úgymint teofillin vagy trimetaquinol, vízben oldható vitaminok, antibiotikumok, rosszindulatú daganatok elleni szerek, antipiretikum analgetikumok, antihiperglikémiás szerek és más hasonlók.

Ezenfelül a magban lehetnek különböző adalékanyagok, úgymint excipiens, kötőanyag, síkosítóanyag, aggregációgátló és a gyógyszerhatóanyag oldékonyságát növelő anyag, amelyeket általában alkalmazni szoktak ezen a területen.

Az excipiens lehet például egy cukor, úgymint szaccharóz, laktóz, mannit vagy glükóz, keményítő, kristályos cellulóz, kalcium-foszfát, kalcium-szulfát, kalcium-laktát és más hasonlók. A részecskeméret szabályozására alkalmazott hordozóanyag lehet például szaccharóz, laktóz, keményítő, kristályos cellulóz és más hasonlók. A kötőanyag lehet például poli(vinil-alkohol), poliakrilsav, polimetakrilsav, poli(vinil-pirrolidon), glükóz, szaccharóz, laktóz, maltóz, szorbit, mannit, hidroxi-etil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, makrogolok, arabgumi, zselatin, agar, keményítő és más hasonlók. A síkosítóanyag lehet például sztearinsav, talkum és más hasonlók. Az aggregációt gátló szer lehet például valamelyik fent említett síkosítóanyag, szilikon-dioxid, kolloid szilikon-dioxid és más hasonlók. A gyógyszerhatóanyagok oldékonyságát növelő anyag lehet például egy szerves sav, úgymint fumársav, borostyánkősav, malonsav és más hasonlók.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy a gyógyszerhatóanyagot tartalmazó magokat bevonjuk egy vízben oldhatatalan és kismértékben vízáteresztő, trimetil-amónium-etil-csoportot tartalmazó akrilpolimer és egy víztaszító só diszperziójával. A magok előállítását szokásos előállítási eljárásokkal hajthatjuk végre, például a Lemingtons Pharmaceutical Sciences, 17, 7603-1632, 1633-1643 (Mack Publishing Company, 1985) irodalmi helyen ismertetettek szerint. A magokat például készíthetjük egy gyógyszerhatóanyag, egy kötőanyag és adott esetben más adalékanyagok, úgymint egy excipiens keverékének granulálásával, nedves oszcillációs granulálással, rotációs granulálással, fluidágyas granulálással vagy más, a granulálásra ismert eljárással. Egy másik lehetőség a magok hordozó alkalmazásával való előállítása a részecskeméret szabályozására. Ez azt jelenti, hogy a gömb alakúra granulált hordozót szokásos módszerekkel, így porbevonással bevonhatjuk egy gyógyszerhatóanyaggal a magok előállítására. A porbevonást végezhetjük például úgy, hogy fokozatosan adagoljuk egy gyógyszerhatóanyag vagy egy gyógyszerhatóanyag és megfelelő adalékanyagok - így egy excipiens - keverékét egy oldatnak a mag alapját képező hordozórészecskékre való rápermetezésével; az oldatot úgy készítjük, hogy egy kötőanyagot feloldunk megfelelő oldószerben, úgymint vízben, egy rövid szénláncú alkoholban, így metanolban, etanolban, propanolban, izopropanolban vagy butanolban, egy rövid szénláncú alkanonban, így acetonban vagy metiletil-ketonban, kloroformban, diklór-metánban, diklóretánban vagy ezek keverékében. A bevonáshoz rotációs granulálási, drazsírozóüstben való bevonást, fluidágyas bevonást és más hasonlókat alkalmazunk.

Az így kapott magok bevonását végezhetjük úgy, hogy felvisszük rájuk egy víztaszító só és egy akrilpolimer diszperzióját, majd megszárítjuk.

A bevonóréteg fenti komponenseihez diszpergáló közegként alkalmazhatunk vizet, egy alkoholt, így metanolt, etanolt vagy propánok, egy ketont, így acetont, egy halogénezett szénhidrogént, így metilén-kloridot vagy kloroformot, vagy ezek keverékét. Előnyösen vizet, egy alkoholt vagy ezek keverékét alkalmazzuk, és különösen előnyösen etanolt vagy etanol és víz elegyét használjuk.

A bevonást egy általánosan ismert módszerrel hajthatjuk végre, így fluidágyas bevonással vagy drazsírozóüstben való bevonással. így például fluidágyas bevonás esetén a következőképpen járhatunk el. Mialatt a magokat légnyomással fluidizáljuk egy berendezésben, permetezéssel bevonjuk őket egy víztaszító só és egy

HU 214 590 Β akrilsav megfelelő arányú vizes diszperzióját kipermetezve a permezetőpisztoly fúvókájából.

A víztaszító só és az akrilpolimer koncentrációja a diszperzióban nincs különösképpen korlátozva, de előnyösen ezeket az alkotórészeket a fent említett arányok között alkalmazzuk úgy, hogy a koncentráció körülbelül 5-40 tömeg% legyen. A diszperzió tartalmazhat lágyítószert, színezőanyagot és más hasonló anyagokat is. Lágyítószerként alkalmazhatunk például triacetint, trietil-citrátot, acetil-tributil-citrátot, dietil-ftalátot, polietilénglikolt, poliszorbátot és más hasonlókat. A lágyítószer mennyisége előnyösen körülbelül 5-40 tömeg% az akrilpolimer tömegére vonatkoztatva.

Az így kapott bevonóréteget könnyen megszáríthatjuk, például körülbelül 35-100 °C-ra, különösen 40-70 °C-ra melegítve.

A találmány szerinti gyógyászati készítmény egy másik alakja az, amikor a víztaszító sót és a vízben oldhatatlan, kismértékben vízáteresztő, trimetil-ammónium-etilcsoportot tartalmazó akrilpolimert tartalmazó bevonóréteget még egy bevonattal vesszük körül, amely az etilcellulóz, hidroxi-propil-cellulóz és egy gyógyszerhatóanyag közül legalább egyet tartalmaz; ezt a bevonatot egyszerűen előállíthatjuk úgy, hogy az akrilpolimeres bevonóréteget hordozó gyógyszerkészítményt szokásos módszerekkel bevonjuk ezekkel az alkotórészekkel.

így például etil-cellulózzal vagy hidroxi-propil-cellulózzal való bevonás esetén a bevonáshoz porlasztással felvihetjük az etil-cellulóz vagy a hidroxi-propil-cellulóz vízzel, metanollal, etanollal, acetonnal vagy ezek keverékével készített körülbelül 0,5-10% koncentrációjú oldatát. Ha egy gyógyszerhatóanyaggal akarunk bevonatot készíteni, akkor ennek a gyógyszerhatóanyagnak vagy a gyógyszerhatóanyag és megfelelő adalékanyagok - így excipiens és kötőanyag - keverékének oldatát vagy diszperzióját vihetjük fel porlasztással bevonás céljára. Adalékanyagként alkalmazhatjuk például a fent felsorolt kötőanyagokat és excipienseket.

Az így kapott találmány szerinti ellenőrzött hatóanyag-felszabadítású gyógyszerkészítményeket alkalmazhatjuk a kapott formában vagy kapszulákba töltve.

A találmány szerinti gyógyszerkészítménynek a kismértékben vízáteresztő akrilpolimert tartalmazó bevonata miatt a következő jellemzői vannak. A gyógyszerhatóanyag gyorsan kioldódik a készítményből egy bizonyos időszak eltelte után, ami a bevonóréteg vastagságától függ, de soha nem oldódik ki a beadás után, amíg egy bizonyos idő el nem múlt. Emellett a gyógyszerhatóanyag kioldódásának kezdetéig eltelt időt kívánt esetben szabályozhatjuk a bevonóréteg mennyiségének változtatásával.

így a találmány szerinti gyógyszerkészítmény azért hasznos, mert a gyógyszerhatóanyag kioldódásának megkezdődését saját maga szabályozza. Az is hasznos továbbá, hogy különböző gyógyszerkészítmények kombinálásával, amelyek egymástól a bevonóréteg mennyiségében vagy a bevonóréteg valamely alkotórészének milyenségében különböznek, a találmány szerint olyan gyógyszerkészítményt állíthatunk elő, amely sok órán keresztül fenn tud tartani egy hatásos vérkoncentrációt.

Azok a találmány szerinti készítmények, amelyeknek kismértékben vízáteresztő, akrilpolimer bevonórétegét egy további, etil-cellulózból, hidroxi-propil-cellulózból vagy más hasonlóból álló bevonattal látjuk el, a következő előnyökkel rendelkeznek. Az ilyen készítményekből a gyógyszerhatóanyag kioldódási sebessége egy várakozási idő eltelte után kisebb, mint az olyan készítményekből való kioldódás sebessége, amelyek egy akrilpolimert és egy víztaszító sót tartalmazó bevonattal vannak ellátva további bevonat nélkül; a legmegfelelőbb kioldódási görbét akkor kapjuk, ha a fenti bevonóréteget alkalmazzuk egyfajta gyógyszerhatóanyaggal együtt. Ezeknek a gyógyszerkészítményeknek továbbá az is előnye, hogy megelőzik a készítmények előállítása során fellépő összetapadást.

Abból a gyógyszerkészítményből továbbá, amelynek az akrilpolimeres bevonóréteg körül egy gyógyszerhatóanyagot tartalmazó bevonórétege is van, akkor kezdődhet a belső gyógyszerhatóanyag kioldódása, ha a külső gyógyszerhatóanyagból származó vérkoncentráció a külső hatóanyag kioldódása után egy emelkedést követően lecsökkent; ezt a gyógyszerhatóanyag-réteg mennyiségének vagy az akrilpolimeres réteg mennyiségének szabályozásával, vagy a gyógyszerhatóanyag-réteg köré még egy, hidroxi-propil-cellulózt vagy más hasonlót tartalmazó bevonóréteget felvive szabályozhatjuk. A találmány szerinti gyógyszerkészítménynek megvan az az előnye, hogy beadható napi egyszeri adagolású gyógyszerkészítményként is.

A találmány szerinti megoldást a következő vizsgálati példákkal és példákkal világítjuk meg közelebbről; a példákban - amennyiben mást nem adunk meg - minden százalék és rész tömegszázalékot és tömegrészt jelent. Találmányunk azonban nem korlátozódik a példákra, és azokhoz képest különböző változtatások és módosítások lehetségesek anélkül, hogy a találmány szellemétől és oltalmi körétől eltérnénk.

1. vizsgálati példa (1) Előállítás g 350-500 pm átmérőjű Nonpareil-t (granulált szaccharóz, gyártja Freund Industrial Co. Ltd., Japán) centrifugális fluidizáló típusú granuláló- és bevonóberendezésbe (CF-360EX típusú, gyártja a Freund Industrial Co. Ltd., Japán) teszünk és forgatjuk.

Fokozatosan hozzáadunk 900 g finom diltiazemhidroklorid port, 20 g poli(vinil-pirrolidon) 640 g 3:2 arányú víz:etanol eleggyel készített oldatával permetezve. A Nonpareil felületét így bevonjuk diltiazemhidrokloriddal, és 90% diltiazem-hidrokloridot tartalmazó sima granulátumot kapunk.

Ezt a sima granulátumot azután permetezéssel bevonjuk egy 30 rész Eudragit RS-t, 10 rész kalciumsztearátot és 3 rész trietil-citrátot tartalmazó oldattal, így a)-e)-vel jelölt ellenőrzött hatóanyag-felszabadítású gyógyszerkészítményeket kapunk, amelyek diltiazem-hidrokloridot tartalmaznak, és egymástól a sima granulátumon levő bevonóréteg mennyiségében különböznek, amint azt az 1. táblázatban feltüntetjük.

HU 214 590 Β

1. táblázat

Ellenőrzött hatóanyag-felszabadítású gyógyszerkészítmény	A bevonóréteg mennyisége*
(a)	12
(b)	14
(c)	16
(d)	20
(e)	22

* a bevonóréteg mennyisége (g) 100 g sima granulátumra számítva (2) A kioldódási görbék összehasonlítása

1. A kioldódási vizsgálatot a keveréses módszer szerint (37 °C, víz, 100 fordulat/perc) a 11. javított Japán Gyógyszerkönyv (Japanese Pharmacopoeia, JPXI) oldódási vizsgálat leírása alapján végeztük el mindegyik fenti készítménnyel. Kontrollként diltiazem-hidrokloridot tartalmazó, bevonattal el nem látott sima granulátumot használtunk.

2. Az 1. pontban alkalmazottakkal azonos feltételekkel végeztük el az oldódási vizsgálatot az 1. táblázat szerinti (d) készítményre, az első folyadékkal (JPXI), a második folyadékkal (JPXI) és vízzel.

(3) Eredmény

Az 1. kioldódási vizsgálat eredményét az 1. ábra mutatja. Azt tapasztaltuk, hogy a találmányunk szerinti gyógyszerkészítmények esetében a gyógyszerhatóanyagok teljesen kioldódnak, és kioldódási görbéjük vízben sigmoid típusú, bár a várakozási idő a kioldódás kezdetéig megnyúlik a gyógyszerkészítményt bevonó réteg mennyiségének növelése szerint.

A 2. kioldódási vizsgálat eredményét a 2. ábrán mutatjuk be. Látható, hogy a találmány szerinti gyógyszerkészítmény ugyanazt a kioldódási görbét mutatja az első folyadékkal és a második folyadékkal is, mint vízzel. Az eredmény azt mutatja, hogy a találmány szerinti gyógyszerkészítmény pH-független oldódási tulajdonságokkal rendelkezik. Ezért azt tapasztaljuk, hogy a találmány szerinti gyógyszerkészítményből a gyógyszerhatóanyag azonnal kioldódik egy bizonyos várakozási idő után, az emésztőrendszer pH-változásaitól függetlenül.

2. vizsgálati példa

Az 1. vizsgálati példa szerint kapott ellenőrzött hatóanyag-felszabadítású d) gyógyszerkészítményt orálisan adjuk be kutyáknak (dózis: 100 mg diltiazemhidroklorid). Beadás után vért veszünk a vénából meghatározott időpontokban. A diltiazem-hidroklorid plazmakoncentrációját nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával méljük.

Az eredmény a 3. ábrán látható. Azt tapasztaljuk, hogy a plazmakoncentráció szintje 30 órával később is magas, 8 óra várakozási idő után.

3. vizsgálati példa

Az 1. vizsgálati példa szerint kapott a) (373 g) és d) (800 g) ellenőrzött hatóanyag-felszabadítású készítményeket és diltiazem-hidrokloridot tartalmazó sima granulátumokat (111 g) összekeverünk. A keverék 128 mg-nyi adagjait, amelyek mindegyike 100 mg diltiazemhidrokloridot tartalmaz, zselatinkapszulákba töltjük, így ellenőrzött hatóanyag-felszabadítású kapszulákat kapunk.

A kapott kapszulákat a keveréses módszerrel kioldódási vizsgálatnak vetjük alá (37 °C, víz, 100 fordulat/perc) a JPXI szerint, az 1. vizsgálati példában leírt módon. A kioldódási vizsgálat eredményét a 24 órás hosszan tartó kioldódási görbe mutatja, amelyet a 4. ábrán szemléltetünk. Ebből világos, hogy különböző gyógyszerkészítményeket kombinálva a találmány szerint olyan gyógyszerkészítményt lehet előállítani, amely folyamatosan bocsát ki hatóanyagot hosszú órákon át.

1. példa

800 g Nonpareil 103-at (granulált szaccharóz, gyártja a Freund Industrial Co. Ltd., Japán), ami gömb alakú granulált szaccharóz 350-500 pm átmérővel, centrifugális fluidizáló típusú granuláló- és bevonóberendezésbe teszünk (gyártja a Freund Industrial Co. Ltd., Japán; rövidítése a továbbiakban CF-berendezés) teszünk és forgatjuk. Fokozatosan hozzáporlasztunk 9 kg finom diltiazem-hidroklorid port, annak 200 kg poli(vinilpirrolidon)-nal és 6,4 kg etanol:víz=2:3 arányú eleggyel készített oldatát rápermetezve. Diltiazem-hidrokloridot tartalmazó, 840-1400 pm átmérőjű sima granulátumokat kapunk, amelyekben a Nonpareil-t diltiazemhidroklorid veszi körül. Ezután a kapott, diltiazemhidrokloridot tartalmazó 1 kg sima granulátumot CF-berendezésbe tesszük és porlasztással bevonjuk egy olyan oldattal, amely 84 g Eudragit RS-t (etil-akrilát, metilmetakrilát és β-metakriloil-oxi-etil-trimetil-ammóniumklorid kopolimetje, gyártja a Rohm Pharma; Német Szövetségi Köztársaság), 28 g kalcium-sztearátot, 8 g trietilcitrátot, 160 g etanolt és 320 g vizet tartalmaz. Bevonás után a granulátumokat 16 órát 60 °C-ra hevítve szárítjuk, így diltiazem-hidrokloridot tartalmazó, ellenőrzött hatóanyag-felszabadítású gyógyszerkészítményt kapunk (kitermelés: 1,2 kg).

2. példa

Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy bevonóoldatként 112 g Eudragit RS, 37 g kalcium-sztearát, 11 g trietil-citrát, 210 g etanol és 430 g víz keverékét alkalmazzuk. Ellenőrzött hatóanyag-felszabadítású, diltiazem-hidrokloridot tartalmazó gyógyszerkészítményt kapunk 1,16 kg mennyiségben.

3. példa

Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy bevonóoldatként 140 g Eudragit RS, 47 g kalcium-sztearát, 14 g trietil-citrát, 267 g etanol és 533 g víz keverékét alkalmazzuk. Ellenőrzött hatóanyag-felszabadítású, diltiazem-hidrokloridot tartalmazó gyógyszerkészítményt kapunk 1,2 kg mennyiségben.

4. példa

A 3. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kalcium-sztearát helyett 47 g magnéziumsztearátot alkalmazunk. Ellenőrzött hatóanyag-felsza5

HU 214 590 Β badítású, diltiazem-hidrokloridot tartalmazó gyógyszerkészítményt kapunk 1,2 kg mennyiségben.

5. példa

A 3. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy trietil-citrát helyett 14 g tributil-acetil-citrátot alkalmazunk képlékenyítőszerként. Ellenőrzött hatóanyag-felszabadítású, diltiazem-hidrokloridot tartalmazó gyógyszerkészítményt kapunk 1,2 kg mennyiségben.

6. példa

A 3. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a 140 g Eudragit RS helyett 126 g Eudragit RS-t és 14 g Eudragit RL-t alkalmazunk. Ellenőrzött hatóanyag-felszabadítású, diltiazem-hidrokloridot tartalmazó gyógyszerkészítményt kapunk 1,2 kg mennyiségben.

7. példa

A 3. példában leírt módon kapott, ellenőrzött hatóanyag-felszabadítású, diltiazem-hidroklorid tartalmú gyógyszerkészítmény 0,56 kg-ját CF-berendezésbe tesszük és porlasztással bevonjuk egy 9,5 g etil-cellulózt, 0,5 hidroxi-propil-cellulózt, 59 g etanolt és 32 g vizet tartalmazó bevonóoldattal. A készítményt ezután 60 °C-on szárítjuk 16 órát, így ellenőrzött hatóanyagfelszabadítású, diltiazem-hidrokloridot tartalmazó gyógyszerkészítményt kapunk 0,57 kg mennyiségben.

8. példa

A 3. példában leírt módon kapott, ellenőrzött hatóanyag-felszabadítású, diltiazem-hidroklorid tartalmú gyógyszerkészítmény 1,12 kg-ját CF-berendezésbe tesszük és porlasztással bevonjuk egy 151 g diltiazemhidrokloridot, 12 g poli(vinil-pirrolidon)-t, 87 g etanolt és 203 g vizet tartalmazó bevonóoldattal. A készítményt ezután 60 °C-on szárítjuk 16 órát, így ellenőrzött hatóanyag-felszabadítású, diltiazem-hidrokloridot tartalmazó gyógyszérkészítményt kapunk, amelyben a diltiazem-hidrokloridot gyorsan felszabadító rész a felszíni rétegben helyezkedik el.

9. példa

4,8 kg diltiazem-hidrokloridhoz hozzáadjuk 0,15 kg poli(vinil-pirrolidon) (K3O) 0,3 kg vízzel készített oldatát. A keveréket gyúijuk, 45 °C-on 4 órát szárítjuk és 32 meshes szitán átnyomva granuláljuk. A kapott 4,5 kg granulátumhoz 45 g magnézium-sztearátot adunk és az összekevert port tablettázzuk, így diltiazem-hidrokloridot tartalmazó sima tablettákat kapunk, amelyek átmérője 5 mm és tömegük egyenként 50 mg.

A 4,0 kg sima tablettát bevonó berendezésbe tesszük (Hi-coater bevonóberendezés, gyártja a Freund Industrial Co. Ltd., Japán) és porlasztással bevonjuk egy 224 g Eudragit RS-t, 74 g kalcium-sztearátot, 22 g trietíl-citrátot, 420 g etanolt és 860 g vizet tartalmazó oldattal. Ezután a tablettákat 16 órát szárítjuk 60 °C-ra hevítve, így ellenőrzött hatóanyag-felszabadítású, diltiazem-hidrokloridot tartalmazó tablettákat kapunk 4,3 kg mennyiségben.

10. példa

1500 g Nonpareil 103-at (gömb alakú granulált szaccharóz, amelynek átmérője 350-500 pm) CF-berendezésbe teszünk és forgatjuk. Fokozatosan ráviszünk 900 g finom nikotin-amid (NA) port, egy olyan porlasztó oldat alkalmazásával, amely 135 g szaccharózt tartalmaz egy 1:3 arányú etanobvíz elegy 465 g-jában. A kapott sima, NA-ot tartalmazó granulátum átmérője 8401400 pm, és a Nonpareil felülete mentén NA-dal van bevonva.

0,5 kg kapott, NA-ot tartalmazó granulátumot CFberendezésbe teszünk és porlasztással bevonjuk egy olyan oldattal, amely 105 g Eudragit RS-t, 35 g kalcium-sztearátot, 11 g trietil-citrátot, 200 g etanolt és 400 g vizet tartalmaz. A granulátumokat azután 16 órát 60 °C-ra hevítve szárítjuk, így ellenőrzött hatóanyagfelszabadítású, NA-ot tartalmazó gyógyszerkészítményt kapunk 0,56 kg mennyiségben.

11. példa

A 10. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy NA helyett fenil-propanol-amin-hidrokloridot alkalmazunk. Ellenőrzött hatóanyag-felszabadítású, fenil-propanol-amin-hidrokloridot tartalmazó gyógyszerkészítményt kapunk 0,56 kg mennyiségben.

12. példa

A 10. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy NA helyett bisoprolol-fumarátot alkalmazunk. Ellenőrzött hatóanyag-felszabadítású, bisoprololfumarátot tartalmazó gyógyszerkészítményt kapunk 0,56 kg mennyiségben.

13. példa

A 10. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy NA helyett aszkorbinsavat alkalmazunk. Ellenőrzött hatóanyag-felszabadítású, aszkorbinsavat tartalmazó gyógyszerkészítményt kapunk 0,56 kg mennyiségben.

14. példa

A 10. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy NA helyett tiamin-hidrokloridot alkalmazunk. Ellenőrzött hatóanyag-felszabadítású, tiaminhidrokloridot tartalmazó gyógyszerkészítményt kapunk 0,56 kg mennyiségben.

15. példa

A 10. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy NA helyett piridoxin-hidrokloridot alkalmazunk. Ellenőrzött hatóanyag-felszabadítású, piridoxin-hidrokloridot tartalmazó gyógyszerkészítményt kapunk 0,56 kg mennyiségben.

16. példa

1,04 kg Nonpareil 103-at (gömb alakú granulált szaccharóz, amelynek átmérője 500-710 pm) CF-berendezésbe helyezünk és forgatjuk. Fokozatosan ráviszünk egy porkeveréket, amely 1,176 kg (+)-(2S, 3S)3-acetoxi-8-klór-5-/2-(dimetil-amino)-etil/-2,3-dihidro6

HU 214 590 Β

-(4-metoxi-fenil)-1,5-benzotiazepin4(5H)-on-maleát (a továbbiakban clentiazem) finom por és 1,96 kg borostyánkősav keveréke, egy olyan porlasztóoldat alkalmazásával, amely 0,78 kg szaccharózt tartalmaz etanol és víz 1:3 arányú elegyének 2,22 kg-jában. A kapott sima, clentiazemtartalmú granulátum átmérője 710-1400 pm, és a Nonpareil-t felszíne körül clentiazem vonja be.

A kapott sima, clentiazemtartalmú 1 kg granulátumot azután CF-berendezésbe tesszük és porlasztással bevonjuk egy olyan oldattal, amely 279 g Eudragit RS-ζ 93 g kalcium-sztearátot, 28 g trietil-citrátot, 533 g etanolt és 1067 g vizet tartalmaz. Bevonás után a granulátumokat 16 órát szárítjuk 60 °C-on, így ellenőrzött hatóanyag-felszabadítású, clentiazemtartalmú gyógyszerkészítményt kapunk 1,38 kg mennyiségben.

A példákban alkalmazott alkotórészeken kívül más, a leírásban említett alkotórészek is alkalmazhatók és ezekkel is lényegében ugyanazt az eredményt érjük el.

17. példa

A 7. példában leírttal analóg módon előállított, diltiazem-hidrokloridot tartalmazó, ellenőrzött hatóanyag-felszabadítású gyógyszerkészítmény 0,56 kg-ját CF-berendezésbe helyezzük és porlasztással bevonjuk egy 76 g diltiazem-hidrokloridból, 6 g poli(vinil-pirrolidon)-ból, 44 g etanolból és 102 g vízből álló bevonóoldattal. Ezután a készítményt 60 °C-on szárítjuk 16 órát, így diltiazem-hidrokloridot tartalmazó, ellenőrzött hatóanyag-felszabadítású gyógyszerkészítményt kapunk, amelynek a diltiazem-hidrokloridot gyorsan kibocsátó része a felszíni rétegben van.

18. (összehasonlító) példa

1. A vizsgálandó gyógyszerkészítmények előállítása

1.1 A találmány szerinti gyógyszerkészítmény előállítása

Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a diltiazem-hidrokloridot tartalmazó 1 kg sima granulátum porlasztásos bevonásához a következő összetételű oldatot alkalmazzuk: 140 g Eudragit RS, 47 g kalcium-sztearát, 14 g trietil-citrát, 267 g etanol és 533 g víz.

1.2 Az összehasonlító gyógyszerkészítmény előállítása

Az 1.1 részben leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 32,8 g Eudragit RS-t, 163,9 g kalcium-sztearátot és 3,3 g trietil-citrátot alkalmazunk, így a bevonórétegben 1 tömegrész kalcium-sztearátra számítva 0,2 tömegrész Eudragit RS-t tartalmazó gyógyszerkészítményt kapunk.

2. A kioldódási görbék összehasonlítása

A kioldódási vizsgálatot a „paddle” módszerrel végezzük (37 °C, 100 fordulat/perc) vízzel; az első folyadékot és a második folyadékot all., átdolgozott Japán Gyógyszerkönyv (1 lth revised Japanese Pharmacopoeia [JPXI]) előírása alapján választjuk meg.

Az 5. ábra a találmány szerinti gyógyszerkészítmény kioldódási vizsgálatának, a 6. ábra az összehasonlító gyógyszerkészítmény kioldódási vizsgálatának eredeményét mutatja.

Amint az az 5. ábrán világosan látható, a találmány szerint előállított készítmény a kísérlet első körülbelül 8 órájában egyáltalán nem bocsátotta ki a gyógyhatású vegyületet, majd a körülbelül 8 óra letelte után gyorsan elkezdte kibocsátani azt, és mire 18 óra eltelt, a gyógyhatású vegyület majdnem 100%-át kibocsátotta. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmény tehát a gyógyhatású anyagot sigmoid-típusú kioldódási görbe szerint bocsátja ki.

Ezzel szemben, amint azt a 6. ábra világosan mutatja, az összehasonlító gyógyszerkészítmény, amelynek bevonórétege az Eudragit RS-t és a kalcium-sztearátot 0,2:1 tömegarányban tartalmazza, a gyógyhatású hatóanyag kibocsátását a kioldódási vizsgálat elindulása után azonnal elkezdte, anélkül, hogy először egy bizonyos időszak eltelt volna, mint a találmányunk szerinti gyógyszerkészítmény esetében. Az összehasonlító gyógyszerkészítménnyel így nem volt elérhető a sigmoid-típusú kioldódási görbe. Az olyan gyógyszerkészítmény tehát, melynek bevonórétege a vízben oldhatatlan, kismértékben vízáteresztő akrilpolimert és a víztaszító sót egymáshoz képest 0,2:1 tömegarányban tartalmazza, a gyógyhatású anyagot nem sigmoid-típusú kioldódási görbe szerint bocsátja ki.

19. példa

Két bevonóréteggel ellátott, ellenőrzött hatóanyag-felszabaditású gyógyszerkészítmények vizsgálata

A kioldódási görbéket a következő vizsgálatok során minden esetben az 1. vizsgálati példában leírt módon vettük fel.

a) A második bevonórétegben etil-cellulózt- és hidroxi-propil-cellulózt tartalmazó gyógyszerkészítmény vizsgálata

A 7. példa szerint előállított gyógyszerkészítmény [amely az akrilpolimert és a víztaszító sót tartalmazó első bevonóréteg körül egy etil-cellulózt és hidroxipropil-cellulózt tartalmazó második bevonóréteggel ellátva (7. ábra, a gyógyszerkészítmény sematikus rajza)] jellegzetessége, hogy a gyógyhatású anyag kioldódási sebessége egy késleltetési idő után csökken. Ez nyilvánvaló, ha összehasonlítjuk a 7. példa szerinti gyógyszerkészítmény 8. ábrán bemutatott kioldódási görbéjét a 2. ábra szerinti kioldódási görbével, amit az 1. vizsgálati példa d) része szerinti gyógyszerkészítménnyel, nevezetesen a 3. példa szerinti gyógyszerkészítménnyel kaptunk.

Ebben a gyógyszerkészítményben a gyógyhatású anyag kioldódási sebességét az oldódás megindulása után az etil-cellulózt és hidroxi-propil-cellulózt tartalmazó réteg mennyiségével is szabályozhatjuk, úgy, ahogy a késleltetési időt a víztaszító sót tartalmazó akrilpolimer bevonóréteg mennyiségével szabályozhatjuk. Egy ilyen gyógyszerkészítménynél tehát a gyógyhatású anyagot a kívánt kioldódási görbe szerint bocsáthatjuk ki, és mindegyik gyógyhatású anyagra kiválaszthatjuk az optimális kioldódási görbét.

b) A második bevonórétegben gyógyhatású anyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény vizsgálata

HU 214 590 Β

A 8. példa szerint előállított gyógyszerkészítmény [amely az akrilpolimert és víztaszító sót tartalmazó első bevonóréteg körül egy gyógyhatású anyagot tartalmazó második bevonóréteggel van ellátva (9. ábra, a gyógyszerkészítmény sematikus rajza)] kioldódási görbéje a

10. ábra szerinti.

Ennek alapján olyan gyógyszerkészítményt állíthatunk elő, amely naponta csak egyszeri beadással is fenn tud tartani egy megfelelő vérkoncentrációt; ezt úgy érhetjük el, hogy a gyógyszerkészítményben a gyógyhatású anyagot tartalmazó külső bevonóréteg és az akrilpolimert és víztaszító sót tartalmazó belső bevonóréteg mennyiségét úgy állítjuk be, hogy a belül elhelyezkedő gyógyhatású anyag kioldódása akkor induljon meg, amikor a külső bevonórétegből kioldódó gyógyhatású anyag által előidézett megnövekedett vérkoncentráció elkezd csökkeni a gyógyhatású anyag külső rétegének kioldódása után.

c) A második bevonórétegben egy cellulózszármazékot és egy további bevonórétegben egy gyógyhatású anyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény vizsgálata

A 17. példa szerint előállított gyógyszerkészítményben [amelyben az akrilpolimert és víztaszító sót tartalmazó első bevonóréteget egy etil-cellulózt és hidroxípropil-cellulózt tartalmazó második bevonóréteg, majd ezt egy a gyógyhatású anyagot tartalmazó további bevonóréteg veszi körül (11. ábra, a gyógyszerkészítmény sematikus rajza)] a belül levő gyógyhatású anyag kioldódási sebességét csökkenthetjük a cellulózszármazékokat tartalmazó réteggel; amely a gyógyhatású anyag külső rétege és az akrilpolimert és víztaszító sót tartalmazó első bevonóréteg között helyezkedik el. A kioldódási görbe a 12. ábrán látható.

Ennek alapján még a vérben rövid felezési idejű gyógyhatású anyagok esetében is kiválaszthatunk olyan gyógyszerkészítményt, amelynek kioldódási görbéje biztosítja a vérkoncentráció mindig állandó értéken való tartását.

Claims (2)

1. Eljárás ellenőrzött hatóanyag-felszabadítású gyógyszerkészítmény előállítására, amely ^a) ^egy gyógyszerhatóanyagot tartalmazó magból,

b) a mag felületén egy bevonórétegből, amely bj) egy víztaszító sót, és b₂) egy vízben oldhatatlan, kismértékben vízáteresztő, trimetil-ammónium-etil-csoportot hordozó akrilpolimert tartalmaz, és kívánt esetben

c) további bevonórétegből áll, mely réteg etil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz és a gyógyszerhatóanyag közül legalább egyet tartalmaz, és a mag felszínén levő bevonóréteg körül helyezkedik el, azzal jellemezve, hogy kialakítjuk a gyógyszerhatóanyagot tartalmazó magot, ennek a magnak a felszínét bevonjuk egy olyan b) bevonóréteggel, amely a bj) víztaszító só 1 tömegrésznyi mennyiségére számítva 0,5-5 tömegrész b₂) akrilpolimert tartalmaz, és kívánt esetben a b) bevonóréteget c) további bevonóréteggel is bevonjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy akrilpolimerként etil-akrilát, metil-metakrilát és β-metakriloil-oxi-etil-trimetil-ammónium-klorid vízben oldhatatlan és kismértékben vízáteresztő kopolimerét, és víztaszító sóként egy alkáliföldfémsztearátot alkalmazunk.