FI103475B - Menetelmä kontrolloidusti vapauttavan valmisteen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä kontrolloidusti vapauttavan valmisteen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI103475B FI103475B FI906344A FI906344A FI103475B FI 103475 B FI103475 B FI 103475B FI 906344 A FI906344 A FI 906344A FI 906344 A FI906344 A FI 906344A FI 103475 B FI103475 B FI 103475B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- pharmaceutically active
- granules
- water
- organic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
103475
Menetelmä kontrolloidusti vapauttavan valmisteen valmistamiseksi Förfarande för framställning av ett kontrollerat frigörande preparat Tämän keksinnön kohteena on kontrolloidusti vapauttavan farmaseuttisen 5 valmisteen valmistusmenetelmä.
Hitaasti vapauttava farmaseuttinen valmiste, joka on muodostettu suihkupääl-lystämällä ydinaine, joka sisältää farmaseuttisesti aktiivista ainetta ja orgaanista happoa, trimetyyliammoniumetyyliryhmän sisältävän akryylipolymeerin 10 etanoliliuoksella, on jo tunnettu (vrt. japanilainen patenttijulkaisu (Kokai) n:o 193913/1985). Tämä menetelmä sopii annetun farmaseuttisesti aktiivisen aineen vähitellen tapahtuvaan liuottamiseen ja vapauttamiseen, mutta sen liukenemisen ja vapautumisen käynnistymiskohtaa on vaikea kontrolloida.
15 Lisäksi on tunnettua, että kun farmaseuttiselle valmisteelle laitettu päällystys-kalvo on paksuudeltaan suuri, farmaseuttisesti aktiivisen aineen liukenemisen ja vapautumisen käynnistyminen voi viivästyä, ja paksu päällystyskalvo vaikuttaa aktiivisen aineen vapautumiseen. Aktiivisen aineen haluttua tasoa veressä ei siten saavuteta heti sen liukenemisen ja vapautumisen käynnistyttyä.
20 ; Tunnetaan myös viivästyneesti vapauttava farmaseuttinen muoto, joka sisältää ; pallomaisia partikkeleita tai tabletteja, joissa on farmaseuttisesti aktiivista ainet- : ; ta (bromiheksiiniä tai sen suolaa) ja farmakologisesti hyväksyttävää happoa tai hapanta ainetta ja pallomaisia partikkeleita tai tabletteja ympäröivä päällyste, • · 25 joka on muodostettu happoon liukenemattomista lakoista, jotka liukenevat • · · ’·* * suolinesteisiin (esimerkiksi metakryylihapon ja metakryylihappoesterin kopoly- ... meeri) tai happoon liukenemattomien lakkojen ja maha- ja suolinesteisiin liu- • · · !.. kenemattomien lakkojen (esimerkiksi hydroksopropyylimetyyliselluloosaftalaat- • · « ·. ti) seos (vrt. US-patentti 4,438,091). Tämäkään menetelmä ei voi kontrolloida • · V': 30 aktiivisen aineen liukenemisen ja vapautumisen käynnistymisaikaa.
i : ‘: Esillä olevan keksinnön keksijät ovat intensiivisesti etsineet farmaseuttista ‘: valmistetta, joka voisi hyvin kontrolloida farmaseuttisesti aktiivisen aineen vapautumista. Keksijät ovat havainneet, että kun farmaseuttisesti aktiivista 2 103475 ainetta ja orgaanista happoa sisältävä ydin päällystetään ydin, joka sisältää farmaseuttisesti aktiivista ainetta ja orgaanista happoa, päällystetään veteen liukenemattoman ja vettä hieman läpäisevän etyyliakrylaatin, metyylimetakry-laatin ja trimetyyliammonium-etyylimetakrylaattikloridin kopolymeerin vesidis-5 persiolla, jolloin orgaanista happoa ja kopolymeeriä on painosuhteessa 1:0,3 -1:10, voidaan saada haluttu kontrolloidusti vapauttava valmiste, joka voi ehkäistä farmaseuttisesti aktiivisen aineen liukenemisen ja vapautumisen määrätyn ajan ja joka voi nopeasti vapauttaa aktiivisen aineen sen liukenemisen ja vapautumisen käynnistymisen jälkeen ja joka lisäksi voi ylläpitää 10 aktiivisen aineen halutun tason veressä pitkän aikaa.
Keksinnön tavoitteet ja edut käyvät alan ammattimiehelle ilmi seuraavasta kuvauksesta.
15 Oheinen kuvio 1 esittää paddle-menetemällä suoritetun testin tuloksia, jossa tutkittiin farmaseuttisesti aktiivisen aineen liukenemista ja vapautumista teofyl-liiniä sisältävästä, kontrolloidusti vapauttavista rakeista, joissa oli eri määriä kokeessa valmistettua päällystyskalvoa. Prosenttiluvut kuviossa tarkoittavat päällystyskalvon suhdetta ytimeen.
20 Tämän keksinnön mukaan saatu kontrolloidusti vapauttava farmaseuttinen valmiste sisältää (a) ytimen, jossa on farmaseuttisesti aktiivista ainetta ja orgaanista happoa, ja (b) päällystekalvon, joka on muodostettu ytimen pinnalle veteen liukenemattoman ja vettä hieman läpäisevän akryylipolymeerin, joka • · 25 sisältää trimetyyliammonium-etyyliryhmän, vesipitoisena päällysteenä.
« · · I « · « ... Päällystekalvon muodostaviin akryylipolymeereihin kuuluvat akryylihapon, • « · metyyliakrylaatin, etyyliakrylaatin, metakryylihapon, metyylimetakrylaatin, etyyli- • · · *. metakrylaatin jne. polymeerit, jotka sisältävät molekyylissään trimetyyliammo- • · V·: 30 niumetyyliryhmän. Yksittäinen esimerkki on etyyliakrylaatin, metyylimetakrylaa- :...: tin ja trimetyyliammonium-etyylimetakrylaattikloridin kopolymeeri, jossa : : ‘: trimetyyliammonium-etyylimetakrylaattikloridia on noin 0,025 - 0,033 moolia muiden neutraalisten akryylimonomeerien yhtä moolia kohti. Tällainen akryyli-polymeeri on saatavissa nimellä Eudragit RS(R) (valmistaja Rohm Pharma, 3 103475
Saksa). Edellä mainittua akryylipolymeeriä voidaan käyttää yksinään tai yhdistelmänä pienen määrän kanssa vettä läpäisevää polymeeriä, esimerkiksi Eudragit RL(R):n (valmistaja Rohm Pharma, Saksa) kanssa.
5 Orgaanisiin happoihin, joita on ytimessä farmaseuttisesti aktiivisen aineen kanssa, kuuluvat sitruunahappo, meripihkahappo, fumaarihappo, omenahap-po, viinihappo, glutaarihappo ja vastaavat, joista suositeltuja ovat meripihka-happo, fumaarihappo, omenahappo ja glutaarihappo ja kaikkein parhaimpana pidetty on meripihkahappo. Orgaanista happoa on mukana 0,05 - 0,8 paino-10 osaa, mieluummin 0,1 - 0,6 paino-osaa laskettuna ytimen painosta.
Päällystettävä ydin voi olla missä tahansa muodossa, kuten paljaina tabletteina, pillereinä, rakeina, hienojakoisina rakeina. Mieluummin se on rakeistettuina tuotteina, joiden keskimääräinen hiukkaskoko on noin 300 pm - noin 2000 pm, 15 mieluummin noin 500 pm - noin 1500 pm.
Ytimessä oleva farmaseuttisesti aktiivinen aine voi olla mikä tahansa lääkeaine, joka voidaan antaa oraalista tietä, esimerkiksi kemoterapeuttiset aineet, antibiootit, respiratoriset stimulantit, antitussiivit ja antiemeetit, kasvaintenvas-20 täiset aineet, autonomiset aineet, psykotrooppiset aineet, paikallisanesteetit, lihasrelaksantit, ruoansulatuselimiin vaikuttavat aineet, antihistamiinit, antibiootit, unilääkkeet ja rauhoittavat lääkkeet, antiepileptikat, antipyreetit, analgeetit ja tulehdustenvastaiset aineet, kardiotonit, antiarrytmia-aineet, diureetit, vasodi- “I laattorit, antilipemia-aineet, ravintoaineet, toniset aineet ja niiden vaihtoehdot, • · 25 antikoagulantit, maksasairauksiin tarkoitetut aineet, antidiabeetit, antihyperten-siivit ja vastaavat. Farmaseuttisesti aktiivista ainetta on mukana kunkin lääkeai-neen haluttujen farmakologisten aktiivisuuksien esiintuomiseen sopiva määrä, • · · I..# joka on tunnettu ja joka vaihtelee lääkeaineen laadusta riippuen.
• · · • · . 30 Ytimeen voidaan myös laittaa erilaisia tavanomaisia lisäaineita, kuten apuainei-
I I
• ·' ta, sideaineita, voiteluaineita, kasautumisen estoaineita ja vastaavia.
* * *
Apuaineisiin kuuluvat sakkaridit (esimerkiksi sakkaroosi, laktoosi, mannitoli, glukoosi jne.), tärkkelykset, kiteinen selluloosa, kalsiumfosfaatti ja vastaavat.
4 103475
Sideaineisiin kuuluvat polyvinyylialkoholi, polyvinyylipyrrolidoni, sakkaroosi, dekstriini, hydroksietyyliselluloosa, hydroksipropyyliselluloosa, makrogeelit (= polyetyleeniglykolit), arabikumi, gelatiini, agar, tärkkelykset ja vastaavat. Voiteluaineisiin ja kasautumisen estoaineisiin kuuluvat talkki, magnesiumstea-5 raatti, kalsiumstearaatti, kolloidaalinen silika, steariinihappo, vahat, hydratut öljyt, polyetyleeniglykolit, natriumbentsoaatti ja vastaavat.
Päällystekalvo muodostetaan siten, että päällystekalvon muodostavan akryyli-polymeerin määrä on välillä noin 0,3-10 paino-osaa, mieluummin noin 10 0,4-5 paino-osaa yhtä paino-osaa kohti ytimen sisältämästä orgaanisesta haposta. Kun orgaanisen hapon suhdetta nostetaan, farmaseuttisesti aktiivinen aine vapautuu nopeammin valmisteesta.
Tämän keksinnön mukaan valmiste voidaan valmistaa päällystämällä ydin, joka 15 sisältää farmaseuttisesti aktiivisen aineen ja orgaanisen hapon ja joka on paljaina tabletteina, rakeina, pillereinä tai hienojakoisina rakeina, veteen liukenemattoman ja vettä hieman läpäisevän akryylipolymeerin, joka sisältää trimetyy-liammonium-etyyliryhmän, vesidispersiolla.
20 Ydin voidaan valmistaa tavanomaisella menetelmällä, kuten on esitetty esimerkiksi kirjassa: Remington’s Pharmaceutical Science, Voi. 17,1603-1622, 1633-1643, Mark Publishing Company, 1985. Farmaseuttisesti aktiivisen ai-: ; neen ja orgaanisen hapon ja valinnaisesti muiden lisäaineiden, kuten apuainei- den, sideaineiden, voiteluaineiden ja vastaavien seos esimerkiksi suulakera- • · I" 25 keistetaan märkänä, kuivarakeistetaan tai vastaavasti. Vaihtoehtoisesti liuote-• · · taan sideaine sopivaan liuottimeen, kuten veteen, alempaan alkoholiin (esimer- ... kiksi metyylialkoholi, etyylialkoholi, propyylialkoholi, isopropyylialkoholi, butyyli- • · « *;!. alkoholi jne.), alempaan alkanoniin (esimerkiksi asetoni, metyylietyyliketoni « · « *. jne.), kloroformiin, dikloorimetaaniin, dikloorietaaniin ja vastaavaan, ja liuos • · 30 päällystetään inerttien kantajapartikkeleiden päälle yhdessä farmaseuttisesti :...: aktiivisen aineen ja orgaanisen hapon kanssa sentrifuugifluidisointi-päällystä- : mällä, pannupäällystämällä, leijukerrospäällystämällä tai vastaavasti, so. suih- kuttamalla sideaineen liuos inerttien kantajapartikkeleiden päälle samalla, kun lisätään annoksittain farmaseuttisesti aktiivisen aineen ja orgaanisen hapon ja 5 103475 valinnaisesti muiden lisäaineiden, kuten apuaineiden, voiteluaineiden ja vastaavien seosta.
Farmaseuttisesti aktiivista ainetta ja orgaanista happoa ei lisäksi tarvitse välttä-5 mättä levittää niiden seoksena, vaan ne voidaan levittää erikseen niin, että muodostuu kaksi kerrosta tai useampia, esimerkiksi ensin lisäämällä orgaaninen happo inerttien kantajapartikkeleiden (ydin) päälle niin, että muodostuu orgaanisen hapon kerros, ja sen jälkeen kiinnittämällä niiden päälle farmaseuttisesti aktiivinen aine, vice versa, so. ensin muodostamalla inerttien kantajapar-10 tikkeleiden päälle kerros farmaseuttisesti aktiivisesta aineesta ja sen jälkeen muodostamalla sen päälle orgaanisen hapon kerros.
Vaihtoehtoisesti kiinnitetään orgaaninen happo kantajapartikkeleiden päälle orgaanisen hapon kerrokseksi ja sen päälle muodostetaan orgaanista happoa 15 vapauttava säätelykalvo, joka sisältää veteen liukenematonta ainetta (esimerkiksi etyyliselluloosa, vahat, kuten hydratut öljyt), ja sen jälkeen muodostetaan tämän päälle kerros farmaseuttisesti aktiivisesta aineesta.
Inertteihin kantajapartikkeleihin kuuluvat kantaja-aineen, kuten sakkaroosin, 20 laktoosin, tärkkelyksen, kiteisen selluloosan ja vastaavien partikkelit.
Päällystäminen akryylipolymeerillä voidaan suorittaa suihkuttamalla akryylipoly-meerin vesidispersio ytimen päälle, joka sisältää farmaseuttisesti aktiivisen aineen ja orgaanisen hapon. Päällystäminen voidaan suorittaa esimerkiksi • · 25 tavanomaisella päällystysmenetelmällä, jota tavallisesti käytetään farmaseuttis- • · · ten valmisteiden valmistuksessa, kuten leijukerrospäällystämällä, pannupääl- ..... lystämällä tai vastaavalla menetelmällä. Kun päällystäminen suoritetaan • · · leijukerros-päällystämällä, ydin fluidisoidaan laitteen sisällä ilmanpaineen avul- • · · ]· . la, jona aikana akryylipolymeerin vesidispersiota suihkutetaan ytimen päälle » · · *;./ 30 spraytykin suuttimen läpi.
• · • · • * : Akryylipolymeerin konsentraatio vesidispersiossa ei ole kriittinen, mutta mie- :: luummin se on välillä noin 5-40 paino-%. Akryylipolymeerin vesidispersio voi sisältää muita ainesosia, kuten pehmentimiä, värjäysaineita ja vastaavia. Peh- 103475 β mentimiin kuuluvat triasetiini, trietyylisitraatti, asetyylitributyylisitraatti, dietyyli-ftalaatti, polyetyleeniglykoli, polysorbaatti ja vastaavat. Pehmentimiä voidaan käyttää noin 5 - 50 paino-% laskettuna akryylipolymeerin painosta.
5 Akryylipolymeerin vesidispersio voi myös sisältää hydrofiilistä orgaanista liuotinta (esimerkiksi etanoli, metanoli, isopropanoli, asetoni jne.) ja lisäksi kasautumisen estoaineita (esimerkiksi talkki, titaanidioksidi jne.).
Näin muodostettu päällystekalvo voidaan päällystämisen jälkeen helposti 10 kovettaa lämpökäsittelemällä lämpötilassa noin 35 - 100°C, mieluummin 40 - 70°C:ssa.
Esimerkit 15 Esillä olevaa keksintöä on havainnollistettu seuraavien esimerkkien ja kokeiden avulla, joita kuitenkaan ei tule pitää keksintöä rajoittavina.
Esimerkki 1 20 Nonpareil 103-rakeita (pallomaisten sakkaroosirakeiden tavaramerkki, valmistaja Freund) (partikkelikoko: 710 - 840 pm, 500 g) laitetaan sentrifugaaliseen ; fluidisointirakeistimeen (CF-360 EX, valmistaja Freund) ja pyöritetään laittees- ' ! sa ja sen jälkeen lisätään vähitellen hienojakoisen teofylliinijauheen (300 g) ja t · · ΥΛ' fumariinihapon (500 g) seosta samalla, kun suihkutetaan sakkaroosin (240 g) • · 25 liuosta veden ja etanolin (3:1) seoksessa (720 g). Tällä tavoin aktiivinen aine ja • I « orgaaninen happo ympäröi ja päällystää Nonpareil-rakeet, jolloin saadaan ...( teofylliiniä sisältäviä rakeita.
• · · • · · • · · • · · Näin valmistetut teofylliinirakeet (200 g) laitetaan leijukerrospäällystyskonee- • · • · · ’· " 30 seen (FLow Coater Mini, valmistaja Freund) ja suihkutetaan kuumailmapuhal- ··’ tamalla 60°C:ssa päällystysliuos, joka muodostuu Eudragit RS 30 D(R):sta (valmistaja Röhm Pharma, Saksa) (168 g), talkista (25 g) ja trietyylisitraatista (5 g) vedessä (234 g). Tämän jälkeen seos lämpökäsitellään 60°C.ssa, jolloin saadaan kontrolloidusti vapauttavia, teofylliiniä sisältäviä rakeita (280 g).
Esimerkki 2 7 103475
Nonpareil 103-rakeita (partikkelikoko: 500 - 710 pm, 400 g) laitetaan sentrifu-gaaliseen fluidisointirakeistimen (CP-360 EX) ja pyöritetään siinä. Lisätään 5 vähitellen hienojakoisen (+)-(2S,3S)-3-asetoksi-8-kloori-5-[2-(dimetyyliamino)-etyyli]-2,3-dihydro-2-(4-metoksifenyyli)-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni-maleaatin (240 g) ja meripihkahapon (400 g) seosta samalla suihkutetaan sakkaroosin (190 g) liuosta veden ja etanolin (3:1) (570 g) seoksessa. Näin aktiivinen aine ja orgaaninen happo ympäröi Nonpareil-rakeet ja päällystää ne.
10 Näin valmistetut rakeet (200 g) laitetaan leijukerrospäällystyskoneeseen (Flow Coater Mini) ja tähän suihkutetaan 60°C kuumailmapuhalluksen avulla päällys-tysliuos, joka muodostuu Eudragit RS D(R):sta (168 g), talkista (25 g) ja trietyy-lisitraatista (5 g) vedessä (234 g). Tämän jälkeen seos lämpökäsitellään 15 60°C:ssa, jolloin saadaan kontrolloidusti vapauttavia rakeita (280 g), jotka sisältävät edellä mainittua farmaseuttista aktiivista ainesta.
Esimerkki 3 20 Käyttämällä samoja aineita kuin esimerkissä 1 paitsi, että fumaarihappo korvataan sitruunahapolla (400 g), valmistetaan teofylliiniä sisältäviä, kontrolloidusti vapauttavia rakeita (280 g) esimerkissä 2 kuvatulla tavalla.
• » » II! Esimerkki 4 25 • ♦ · • ♦ ·
Esimerkissä 2 kuvatulla tavalla ja käyttämällä samoja aineita kuin esimerkissä 1 paitsi, että fumaarihappo korvataan omenahapolla (400 g), valmistetaan • « · teofylliiniä sisältäviä, kontrolloidusti vapauttavia rakeita (280 g).
* · · t • · *· '' 30 Esimerkki 5 « I I « :. · · Nonpareil 103-rakeita (partikkelikoko: 500 - 710 pm, 500 g) laitetaan sentrifu- ,· gaaliseen fluisisointirakeistimeen (CF-360 EX) ja pyöritetään siinä. Tähän lisätään vähitellen hienojakoisia meripihkahappopartikkeleita (500 g), samalla 8 103475 kun suihkutetaan sakkaroosin (200 g) liuosta veden ja etanolin (3:1) seoksessa (360 g), jolloin saadaan meripihkahappoa sisältäviä rakeita.
Näin valmistettuihin rakeisiin (1000 g) suihkutetaan etyyliselluloosan (40 g) 5 liuosta veden ja etanolin (3:7) seoksessa (360 g) ja saatu seos kuivataan 45°C:ssa, jolloin saadaan etyyliselluloosalla päällystettyjä meripihkahappora-keita (1040 g).
Näin valmistetut etyyliselluloosalla päällystetyt meripihkahapporakeet (500 g) 10 laitetaan sentrifugaaliseen fluidisointirakeistimeen (CF-360 EX) ja pyöritetään siinä. Tähän lisätään vähitellen hienojakoisen (+)-(2S,3S)-3-asetoksi-8-kloori-5-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-2,3-dihydro-2-(4-metoksifenyyli)-1,5-bentsodiatsepin- 4-H-oni-maleaatti-jauheen (300 g) ja meripihkahapon (300 g) seosta samalla, kun suihkutetaan sakkaroosin (100 g) liuosta veden ja etanolin (3:1) seoksessa 15 (300 g). Näin saadaan rakeita, jotka on päällystetty farmaseuttisesti aktiivisella aineella ja meripihkahapolla.
Näin valmistetut rakeet (200 g) laitetaan leijukerrospäällystyskoneeseen (Flow
Coater Mini) ja tähän suihkutetaan 60°C kuumailmapuhalluksen avulla päällys- 20 tysliuos, joka muodostuu Eudragit RS 30 D(R):sta (168 g), talkista (25 g) ja trietyylisitraatista (5 g) vedessä (234 g). Tämän jälkeen seosta lämpökäsitel- . lään 60°C:ssa, jolloin saadaan kontrolloidusti vapauttavia rakeita (280 g), jotka : '. sisältävät edellä annettua farmaseuttista aktiivista ainetta.
« • · · • · · • · · • · · 25 Esimerkki 6 • · · • · · • · ·
Nonpareil 103-rakeita (partikkelikoko: 500 - 710 pm, 500 g) laitetaan sentrifu- • · · gaaliseen fluidisointirakeistimeen (C-360 EX) ja pyöritetään siinä. Tähän lisä- • · · tään vähitellen hienojakoisen klorfeniramiini-maleaattijauheen (300 g) ja glutaa-30 rihapon (500 g) seosta, samalla kun suihkutetaan sakkaroosin (160 g) liuosta veden ja etanolin (3:1) seoksessa (480 g). Tämä päällystää Nonpareil-sakka-: .·. roosin ja saadaan rakeita.
• · 103475 g Näin valmistetut rakeet (200 g) laitetaan leijukerrospäällystyskoneeseen (Flow Coater Mini) ja tähän suihkutetaan 60°C kuumailmapuhalluksen avulla päällys-tysnestettä, joka muodostuu Eudragit RS 30 D(R):n ja Eudragit RL 30 D(R):n (95:5, painosta) seoksesta (168 g), talkista (25 g) ja asetyylitributyylisitraatista 5 (5 g) vedessä (234 g). Tämän jälkeen seos lämpökäsitellään 60°C:ssa, jolloin saadaan kontrolloidusti vapauttavia rakeita (280 g), jotka sisältävät klorfeniramiini-maleaattia.
Koe 10 (1) Farmaseuttisen valmisteen valmistaminen:
Nonpareil 103-rakeita (partikkelikoko: 500 - 710 pm, 200 g) laitettiin sentrifu-gaaliseen fluidisointirakeistimeen (CF-360 EX) ja pyöritettiin siinä. Tähän lisät-15 tiin vähitellen hienojakoisen teofylliinijauheen (120 g) ja meripihkahapon (200 g) seos samalla, kun suihkutettiin 25 % sakkaroosia sisältävää veden ja etanolin (3:1) seosta. Tämä ympäröi Nonpareil-sakkaroosin jauhepäällysteellä, jolloin saatiin teofylliiniä sisältäviä rakeita.
20 Näin valmistetut teofylliinirakeet laitettiin leijukerrospäällystyskoneeseen (Flow Coater Mini) ja tähän suihkutettiin 60°C:ssa vesidispersiota, joka sisälsi Eudragit RS(R):a (12 paino-%), talkkia (6 paino-%) ja trieetyylisitraattia (1 pai-no-%), säätämällä suihkeen määrä niin, että saatiin erilaisia päällystyskalvoja, ***** joissa on eri määrä päällystettä. Tämän jälkeen seos lämpökäsiteltiin 25 60°C:ssa, jolloin saatiin kontrolloidusti vapauttavia teofylliiniä sisältäviä rakeita, joissa päällystyskalvon määrä oli erilainen.
• · · • · ·
Kontrollina valmistettiin teofylliiniä sisältäviä rakeita edellä kuvatulla tavalla • · · paitsi, että orgaanista happoa ei lainkaan käytetty.
• · 30 :.. .1· (2) Liukenemis- ja vapautumiskuvion vertailu: > « 10 103475
Kukin edellä saatu valmiste testattiin liukenemisen ja vapautumisen suhteen Paddle-menetelmällä (37°C:ssa, vesi, 100 k/min.) 11th Revised Japan Pharmacopeia-farmakopeassa kuvatulla tavalla.
5 Koe (1) Farmaseuttisen valmisteen valmistaminen:
Nonpareil 103-rakeita (partikkelikoko: 500 - 710 pm, 200 g) laitettiin sentrifu-10 gaaliseen fluidisointirakeistimeen (CF-360 EX) ja pyöritettiin siinä. Tähän lisättiin vähitellen hienojakoisen teofylliinijauheen (120 g) ja meripihkahapon (200 g) seos samalla, kun suihkutettiin 25 % sakkaroosia sisältävää veden ja etanolin (3:1) seosta. Tämä ympäri Nonpareil-sakkaroosin jauhepäällysteellä, jolloin saatiin teofylliiniä sisältäviä rakeita.
15 Näin valmistetut teofylliinirakeet laitettiin leijukerrospäällystyskoneeseen (Flow Coater Mini) ja tähän suihkutettiin 60°C:ssa vesidispersiota, joka sisälsi Euddragit RS(R):a (12 paino-%), talkkia (6 paino-%) ja trieteyyIisitraattia (1 pai-no-%), säätämällä suihkeen määrä niin, että saatiin erilaisia päällystyskalvoja, 20 joissa oli eri määrä päällystettä. Tämän jälkeen seos lämpökäsiteltiin 60°C:ssa, jolloin saatiin kontrolloidusti vapauttavia teofylliiniä sisältäviä rakeita, joissa päällystyskalvon määrä oli erilainen.
« · · ’*;·* Kontrollina valmistettiin feofylliiniä sisältäviä rakeita, edellä kuvatulla tavalla • · 25 paitsi, että orgaanista happoa ei lainkaan käytetty.
• · · • · · (2) Liukenemis- ja vapautumiskuvion vertailu: • · · * · » « t · • t · ’ Kukin edellä saatu valmiste testattiin liukenemisen ja vapautumisen suhteen 30 Paddle-menetelmällä (37°C:ssa, vesi, 100 k/min.) 11th Revised Japan :..,: Pharmacopeia -farmakopeassa kuvatulla tavalla.
11 103475 (3) Tulokset:
Tulokset on esitetty oheisessa kuviossa 1. Tuloksista käy ilmi, että tämän keksinnön mukaan saatu valmiste vapautti farmaseuttisesti aktiivisen aineen 5 nopeasti lag-ajan jälkeen jopa erilaisilla päällystysmäärillä.
Tämän keksinnön mukaan saatu farmaseuttinen valmiste on päällystetty vettä hieman läpäisevällä päällystyskalvolla. Farmaseuttisesti aktiivinen aine ei siten liukene ja vapaudu, enne kuin tietty aika on kulunut. Kun kehoneste vähitellen 10 tunkeutuu valmisteeseen ja näin orgaaninen happo liukenee, vettä hieman läpäisevä polymeeri muuttuu nopeasti vettä läpäiseväksi, mikä johtaa farmaseuttisesti aktiivisen aineen nopeaan liukenemiseen ja vapautumiseen.
Päällystyskalvon rakenteen muutoksesta johtuvaa farmaseuttisesti aktiivisen 15 aineen liukenemis- ja vapautumiskuviota ei havaita valmisteella, joka on päällystetty akryylipolymeerin liuoksella orgaanisessa liuottimessa. Tämä spesifinen liukenemis- ja vapautumisilmiö on sen sijaan tunnusomainen valmisteelle, jossa on tämän keksinnön mukaisesti vesidispersiota käyttämällä muodostettu päällystyskalvo.
20 Tämän keksinnön mukaan saatu farmaseuttisessa valmisteessa olevan aktiivisen aineen tätä ainutlaatuista liukenemis- ja vapautumiskuviota ei ole mekanismiltaan selvitetty, mutta liuenneen orgaanisen hapon oletetaan reagoivan *“·* trimetyyliammonium-etyyliryhmän kanssa, joka on vesidispersion avulla muo- • · · • · *·”* 25 dostetussa päällystyskalvossa, mistä johtuen vettä hieman läpäisevä polymeeri • · · ’·* ’ muuttuu vettä läpäiseväksi polymeeriksi.
• · · • · · ‘ Muuttamalla keksinnön mukaan saadussa valmisteessa päällystyskalvon su- • · · *·’ * detta orgaaniseen happoon, voidaan lisäksi kontrolloida, paljonko muututaan V ! 30 vettä hieman läpäisevästä polymeeristä vettä läpäiseväksi polymeeriksi ja tällä tavoin voidaan myös säätää farmaseuttisesti aktiivisen aineen liukenemis- ja : vapautumisnopeutta. Farmaseuttisesti aktiivisen aineen haluttu liukenemis- ja .· · ·; vapautumuskuvio voidaan ts. saavuttaa valitsemalla sopiva määrä päällystys- kalvoa ja lisäksi sopiva päällystyskalvon suhde orgaaniseen happoon.
12 103475
Keksinnön mukaan satu kontrolloidusti vapauttavaa farmaseuttinen valmiste voidaan antaa sellaisenaan, mutta se voidaan antaa myös rakeilla, hienojakoisilla rakeilla tai vastaavilla valmisteilla täytettyinä kapseleina.
5 Tämän keksinnön mukaan saatu farmaseuttinen valmiste voi lisäksi ylläpitää farmaseuttisesti aktiivisen aineen halutun tason veressä pitkän aikaa sen liukenemisen ja vapautumisen käynnistämisen jälkeen. Siten, kun sitä käytetään yhdistelmänä tavanomaisen nopeasti vapauttavan valmisteen kanssa, se voi ylläpitää vain lyhyelläkin antamiskerralla aktiivisen aineen halutun tason veres-10 sä 24 tuntia.
• · 1 • I I • · · • · « • · • · » · · • · · (Il • · · III • · · • · · • · · • · ·
III
« • ·
I I I
I I '
« I • I
Claims (4)
1. Menetelmä kontrolloidusti vapauttavan valmisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että ydin, joka sisältää farmaseuttisesti aktiivista ainetta ja orgaanista 5 happoa, päällystetään veteen liukenemattoman ja vettä hieman läpäisevän etyyliakrylaatin, metyylimetakrylaatin ja trimetyyliammonium-etyylimetakrylaatti-kloridin kopolymeerin vesidispersiolla, jolloin orgaanista happoa ja kopolymee-riä on painosuhteessa 1:0,3 -1:10.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaanisen hapon ja kopolymeerin suhde on välillä 1:0,4 -1:5 painosta laskettuna.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaaninen happo on valittu joukosta, johon kuuluvat sitruunahappo, meripihkahap- 15 po, fumaarihappo, omenahappo, viinihappo ja glutaarihappo.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ytimen keskimääräinen hiukkaskoko on noin 300 pm - noin 2000 pm. • · · • · · • · · • φ • · ♦ · · • · · • · · • · · • « · • · · « · · • · · • · · 1 • · · • «< • · 103475
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1344633A JPH0674206B2 (ja) | 1989-12-28 | 1989-12-28 | 放出制御型製剤およびその製法 |
JP34463389 | 1989-12-28 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI906344A0 FI906344A0 (fi) | 1990-12-21 |
FI906344A FI906344A (fi) | 1991-06-29 |
FI103475B true FI103475B (fi) | 1999-07-15 |
FI103475B1 FI103475B1 (fi) | 1999-07-15 |
Family
ID=18370774
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI906344A FI103475B1 (fi) | 1989-12-28 | 1990-12-21 | Menetelmä kontrolloidusti vapauttavan valmisteen valmistamiseksi |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5395628A (fi) |
EP (1) | EP0436370B1 (fi) |
JP (1) | JPH0674206B2 (fi) |
KR (1) | KR950007206B1 (fi) |
CN (1) | CN1048398C (fi) |
AT (1) | ATE92312T1 (fi) |
AU (1) | AU632643B2 (fi) |
CA (1) | CA2033277C (fi) |
DE (1) | DE69002604T2 (fi) |
DK (1) | DK0436370T3 (fi) |
ES (1) | ES2060074T3 (fi) |
FI (1) | FI103475B1 (fi) |
HK (1) | HK34295A (fi) |
HU (1) | HU205712B (fi) |
IE (1) | IE64310B1 (fi) |
IL (1) | IL96707A0 (fi) |
Families Citing this family (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2659230A1 (fr) * | 1990-03-08 | 1991-09-13 | Rhone Poulenc Sante | Procede d'enrobage par un polymere ph sensible de principes actifs. |
JP2558396B2 (ja) * | 1990-06-28 | 1996-11-27 | 田辺製薬株式会社 | 放出制御型製剤 |
JP3426230B2 (ja) * | 1991-05-20 | 2003-07-14 | アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド | 複数層の制御放出処方剤 |
GB9117361D0 (en) * | 1991-08-12 | 1991-09-25 | Euro Celtique Sa | Oral dosage form |
KR100221695B1 (ko) * | 1991-08-12 | 1999-09-15 | 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 | 약학적 구상 제형 |
US7070806B2 (en) * | 1992-01-27 | 2006-07-04 | Purdue Pharma Lp | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
US5578316A (en) * | 1992-06-04 | 1996-11-26 | Smithkline Beecham Corporation | Palatable pharmaceutical compositions |
SE9202250D0 (sv) * | 1992-07-29 | 1992-07-29 | Gacell Lab Ab | Controlled release morphine preparation |
JPH072650A (ja) * | 1993-06-18 | 1995-01-06 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 放出部位制御型製剤 |
SG80553A1 (en) * | 1995-07-20 | 2001-05-22 | Tanabe Seiyaku Co | Pharmaceutical preparation in form of coated capsule releasable at lower part of digestive tract |
US5837379A (en) * | 1997-01-31 | 1998-11-17 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core |
ES2129356B1 (es) * | 1997-03-26 | 2000-01-16 | Pierre Fabre Iberica S A | Forma farmaceutica de liberacion prolongada y procedimiento para su o btencion. |
US6066339A (en) * | 1997-10-17 | 2000-05-23 | Elan Corporation, Plc | Oral morphine multiparticulate formulation |
US6485748B1 (en) | 1997-12-12 | 2002-11-26 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core |
DE19845358A1 (de) * | 1998-10-02 | 2000-04-06 | Roehm Gmbh | Überzogene Arzneiformen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe |
US6322819B1 (en) * | 1998-10-21 | 2001-11-27 | Shire Laboratories, Inc. | Oral pulsed dose drug delivery system |
US20060240105A1 (en) * | 1998-11-02 | 2006-10-26 | Elan Corporation, Plc | Multiparticulate modified release composition |
US20070122481A1 (en) * | 1998-11-02 | 2007-05-31 | Elan Corporation Plc | Modified Release Compositions Comprising a Fluorocytidine Derivative for the Treatment of Cancer |
US20090149479A1 (en) * | 1998-11-02 | 2009-06-11 | Elan Pharma International Limited | Dosing regimen |
US20090297597A1 (en) * | 1998-11-02 | 2009-12-03 | Gary Liversidge | Modified Release Ticlopidine Compositions |
PL205109B1 (pl) * | 1998-11-02 | 2010-03-31 | Elan Pharma Int Ltd | Wielocząstkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu i jej zastosowanie |
IL149352A0 (en) | 1999-10-29 | 2002-11-10 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydrocodone formulations |
US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
US6565882B2 (en) * | 2000-02-24 | 2003-05-20 | Advancis Pharmaceutical Corp | Antibiotic composition with inhibitor |
US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
US6541014B2 (en) * | 2000-10-13 | 2003-04-01 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antiviral product, use and formulation thereof |
US20020068078A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
EP2295042A1 (en) | 2000-10-30 | 2011-03-16 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release hydrocodone formulations |
US20020197314A1 (en) * | 2001-02-23 | 2002-12-26 | Rudnic Edward M. | Anti-fungal composition |
WO2004000973A1 (ja) * | 2002-06-24 | 2003-12-31 | Asahi Denka Co., Ltd. | 難燃剤組成物及び該組成物を含有した難燃性樹脂組成物 |
US6913768B2 (en) * | 2002-09-24 | 2005-07-05 | Shire Laboratories, Inc. | Sustained release delivery of amphetamine salts |
US20080220074A1 (en) * | 2002-10-04 | 2008-09-11 | Elan Corporation Plc | Gamma radiation sterilized nanoparticulate docetaxel compositions and methods of making same |
DE10304403A1 (de) * | 2003-01-28 | 2004-08-05 | Röhm GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung einer oralen Arzneiform mit unmittelbarem Zerfall und Wirkstofffreisetzung |
FR2850577B1 (fr) * | 2003-02-03 | 2005-04-15 | Ethypharm Sa | Particules enrobees a gout masque, leur procede de preparation et comprimes orodispersibles contenant lesdites particules |
ATE444731T1 (de) * | 2003-01-30 | 2009-10-15 | Ethypharm Sa | Geschmacksmaskierte beschichtete teilchen, verfahren zur herstellung und in der mundhöhle dispergierbare tabletten enthaltend die beschichteten teilchen |
JP2006528189A (ja) | 2003-07-21 | 2006-12-14 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質産物、その使用法および製剤 |
CA2533292C (en) | 2003-07-21 | 2013-12-31 | Advancis Pharmaceutical Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
EP1648418A4 (en) | 2003-07-21 | 2011-11-16 | Middlebrook Pharmaceuticals Inc | ANTIBIOTIC PRODUCT, ITS USE AND FORMULATION |
AU2004264939A1 (en) | 2003-08-11 | 2005-02-24 | Middlebrook Pharmaceuticals, Inc. | Robust pellet |
JP2007502294A (ja) | 2003-08-12 | 2007-02-08 | アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション | 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法 |
CA2535780A1 (en) | 2003-08-29 | 2005-03-17 | Advancis Pharmaceuticals Corporation | Antibiotic product, use and formulation thereof |
AU2004273830B2 (en) | 2003-09-15 | 2011-03-24 | Shionogi, Inc. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
US20050142187A1 (en) * | 2003-12-24 | 2005-06-30 | Treacy Donald J.Jr. | Enhanced absorption of modified release dosage forms |
EP1771158A4 (en) | 2004-07-02 | 2008-03-12 | Advancis Pharmaceutical Corp | TABLET FOR PULSED DELIVERY |
US20060121112A1 (en) * | 2004-12-08 | 2006-06-08 | Elan Corporation, Plc | Topiramate pharmaceutical composition |
US20060134227A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-22 | Bortz Jonathan D | Compositions including iron |
US20070298098A1 (en) * | 2005-02-16 | 2007-12-27 | Elan Pharma International Limited | Controlled Release Compositions Comprising Levetiracetam |
MX2007012763A (es) * | 2005-04-12 | 2008-01-14 | Elan Pharma Int Ltd | Composiciones de liberacion controlada que comprenden una cefalosporina para el tratamiento de infeccion bacteriana. |
WO2007037790A2 (en) * | 2005-06-08 | 2007-04-05 | Elan Corporation, Plc | Modified release famciclovir compositions |
US8357394B2 (en) | 2005-12-08 | 2013-01-22 | Shionogi Inc. | Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics |
US8778924B2 (en) | 2006-12-04 | 2014-07-15 | Shionogi Inc. | Modified release amoxicillin products |
US8299052B2 (en) | 2006-05-05 | 2012-10-30 | Shionogi Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication |
US20090074872A1 (en) * | 2006-06-26 | 2009-03-19 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Active Agent Formulations, Methods of Making, and Methods of Use |
SI2051704T1 (sl) | 2006-08-18 | 2012-08-31 | Evonik Roehm Gmbh | Farmacevtski sestavek s kontroliranim sproščanjem aktivne učinkovine za aktivne učinkovine z dobro topnostjo v vodi |
JP5228359B2 (ja) * | 2007-04-12 | 2013-07-03 | ニプロ株式会社 | 主薬粒子及びその製造方法ならびに口腔内崩壊錠 |
BRPI0822140A8 (pt) | 2008-01-10 | 2022-07-05 | Evonik Roehm Gmbh | Preparação farmacêutica ou nutracêutica revestida tendo liberação pulsada de subsatância ativa |
JP4864024B2 (ja) * | 2008-02-15 | 2012-01-25 | エスエス製薬株式会社 | 時限放出製剤 |
CN107625741A (zh) * | 2016-07-18 | 2018-01-26 | 北京科信必成医药科技发展有限公司 | 一种掩味包衣制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3124090A1 (de) * | 1981-06-19 | 1983-01-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue orale dipyridamolformen |
IE55745B1 (en) * | 1983-04-06 | 1991-01-02 | Elan Corp Plc | Sustained absorption pharmaceutical composition |
IE56459B1 (en) * | 1983-12-21 | 1991-08-14 | Elan Corp Ltd | Controlled absorption pharmaceutical formulation |
JPH0621066B2 (ja) * | 1984-03-14 | 1994-03-23 | 杏林製薬株式会社 | 3―イソブチリル―2―イソプロピルピラゾロ〔1,5―a〕ピリジンの徐放性医薬品組成物 |
DE3438291A1 (de) * | 1984-10-19 | 1986-04-24 | Röhm GmbH, 6100 Darmstadt | Verfahren zur herstellung einer waessrigen ueberzugsmitteldispersion und ihre verwendung zum ueberziehen von arzneimitteln |
IE58110B1 (en) * | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
EP0225085A1 (en) * | 1985-11-13 | 1987-06-10 | ELAN CORPORATION, Plc | Controlled absorption pharmaceutical formulation |
JPH0794384B2 (ja) * | 1986-09-01 | 1995-10-11 | 帝国製薬株式会社 | 徐放性口腔内用製剤 |
US4800087A (en) * | 1986-11-24 | 1989-01-24 | Mehta Atul M | Taste-masked pharmaceutical compositions |
-
1989
- 1989-12-28 JP JP1344633A patent/JPH0674206B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-12-11 AU AU67988/90A patent/AU632643B2/en not_active Ceased
- 1990-12-12 IE IE448390A patent/IE64310B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-18 IL IL96707A patent/IL96707A0/xx unknown
- 1990-12-21 ES ES90314148T patent/ES2060074T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 DE DE90314148T patent/DE69002604T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-21 DK DK90314148.9T patent/DK0436370T3/da active
- 1990-12-21 FI FI906344A patent/FI103475B1/fi active IP Right Grant
- 1990-12-21 AT AT90314148T patent/ATE92312T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 EP EP90314148A patent/EP0436370B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-27 KR KR1019900021997A patent/KR950007206B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-12-27 CA CA002033277A patent/CA2033277C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-27 HU HU908477A patent/HU205712B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-12-28 CN CN90110262A patent/CN1048398C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-04-13 US US07/870,195 patent/US5395628A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-03-09 HK HK34295A patent/HK34295A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HU908477D0 (en) | 1991-07-29 |
HK34295A (en) | 1995-03-17 |
IE64310B1 (en) | 1995-07-26 |
JPH03204810A (ja) | 1991-09-06 |
FI906344A0 (fi) | 1990-12-21 |
DE69002604D1 (de) | 1993-09-09 |
CN1052788A (zh) | 1991-07-10 |
ATE92312T1 (de) | 1993-08-15 |
EP0436370B1 (en) | 1993-08-04 |
DK0436370T3 (da) | 1993-10-11 |
DE69002604T2 (de) | 1993-12-02 |
KR910011242A (ko) | 1991-08-07 |
AU6798890A (en) | 1991-07-04 |
CA2033277A1 (en) | 1991-06-29 |
IL96707A0 (en) | 1991-09-16 |
HUT56267A (en) | 1991-08-28 |
ES2060074T3 (es) | 1994-11-16 |
CA2033277C (en) | 1998-05-12 |
CN1048398C (zh) | 2000-01-19 |
KR950007206B1 (ko) | 1995-07-04 |
HU205712B (en) | 1992-06-29 |
US5395628A (en) | 1995-03-07 |
AU632643B2 (en) | 1993-01-07 |
FI906344A (fi) | 1991-06-29 |
IE904483A1 (en) | 1991-07-03 |
FI103475B1 (fi) | 1999-07-15 |
JPH0674206B2 (ja) | 1994-09-21 |
EP0436370A1 (en) | 1991-07-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI103475B (fi) | Menetelmä kontrolloidusti vapauttavan valmisteen valmistamiseksi | |
EP0553392B1 (en) | Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating | |
FI103476B (fi) | Säädellysti lääkeainetta vapauttavan farmaseuttisen valmisteen valmist usmenetelmä | |
CA1339078C (en) | Controlled release pharmaceutical preparation and method for producing the same | |
US5639476A (en) | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers | |
US5686105A (en) | Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery | |
US6270805B1 (en) | Two pellet controlled release formulation for water soluble drugs which contains an alkaline metal stearate | |
EP0630646B1 (en) | Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose | |
KR950005864B1 (ko) | 서방성 제제 및 그의 제조방법 | |
US7070806B2 (en) | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers | |
CA2061824C (en) | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer | |
GB2025227A (en) | Pharmaceutical preparations in retard form | |
JPH0735328B2 (ja) | 複数回の放出を行なう製剤 | |
IE900862L (en) | A drug-release controlling coating material for long acting¹formulations | |
EP2459180A1 (en) | Multi-layered, multiple unit pharmaceutical compositions | |
US5254347A (en) | Controlled release pharmaceutical preparation and method for producing the same | |
JPH021405A (ja) | 放出制御型製剤およびその製法 | |
EP2085077A1 (en) | Coating compositions for controlled relaease formulations | |
FI102455B (fi) | Menetelmä oraalisen farmaseuttisen moniyksikköformulaation valmistamis eksi |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG | Patent granted |
Owner name: ROEHM GMBH & CO.KG |