CN1048398C - 控制释放药物的制剂及其生产方法 - Google Patents

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Abstract

一种控制释放药学制剂，包含(a)含有药学活性物质和有机酸的核芯，及(b)通过含三甲基铵-乙基基团的水不溶性和水微渗透性丙烯酸聚合体的水质包衣在核心表面形成的包衣膜，它当给药时表现出良好的药学活性物质控制溶解和释放，并能在较长时间内维持所需的活性物质的血药浓度，及一种生产该制剂的方法。

Description

控制释放药物的制剂及其生产方法
本发明涉及控制释放药物制剂及生产该制剂的方法。更具体的是：它涉及的控制释放药物含有(a)含一种药物活性物质及一种有机酸的核芯，及(b)通过含三甲基铵-乙基基团的水不溶性和水微渗透性丙烯酸聚合物的水质涂层而在核心表面能形成包衣膜，以及制备该制剂的方法。
已知有一种持续释放药物制剂，是通过将含有三甲基铵-乙基基团丙烯酸聚合物的乙醇溶液喷雾涂层在核芯材料上，该核芯材料含有一种药物活性物质和一种有机酸(参阅日本专利第一次公开(Kokai)号193913/1985)。该方法适用于给药后逐步溶解和释放药物活性物质，但难以控制溶解和释放的起始时间。
已知当用于药物制剂的包衣膜有较大厚度时，能延迟溶解和释放药物活性物质的起始时间，但是厚的包衣膜影响活性物质的释放，因此在活性物质溶解和释放后，不能马上获得所需的活性物质的血药浓度。
还已知一种延缓释放药物形式，它包含球形微粒或片剂，它们含有药学活性物质(溴苯环己铵或其盐)，及药学上可接受的酸或酸性物质，它还含有包在所述球形微粒或片剂外的包衣，所述包衣是由酸不溶性而溶于肠液的漆膜形成的，如异丁烯酸和异丁烯酸酯的共聚物，或由酸不溶性漆膜和不溶于胃肠液的漆膜形成的(如羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)(参阅美国专利4,438,091)。但是，这方法也不能控制活性物质溶解和释放的起始时间。
本发明的发明者大量研究了能很好控制药学活性物质释放的药物制剂，发现当含有药学活性物质和有机酸的核芯被包衣上含三甲基铵-乙基基团的水不溶性及水微渗透性丙烯酸聚合物的水溶液后，能够获得所需控制释放制剂，它能在固定的一段时间内抑制药学活性物质的溶解和释放，并在起始溶解和释放时迅速释放活性物质，并且能在较长时间内维持所需的活性物质血药浓度。
本发明的目的是提供改进的控制释放药学制剂，它能控制药学活性物质的溶解和释放，并在较长时间内维持所需的血药浓度。本发明的另一目的是提供生产控制释放药学制剂的方法。这些及其它的目的及本发明的优点将通过以下描述对本领域的技术人员变得明显。
以下附图1显示了如实施例中制备的具不同量的包衣膜的含茶碱控制释放颗粒的药学活性物质的溶解和释放试验结果，该试验是通过搅拌方法(paddle method)进行的。在图中，数字百分数代表包衣膜对核芯的比率。
本发明的控制释放药物制剂包含(a)含药学活性物质和有机酸的核芯，及(b)包衣膜，它是通过含三甲基铵-乙基基团的水不溶性和水微渗透性丙烯酸聚合物的水质涂层在核心表面形成的。
组成包衣膜的丙烯酸聚合物包括丙烯酸，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸，异丁烯酸甲酯，异丁烯酸乙酯等的聚合物，在分子中含三甲基铵-乙基基团。特定的例子是丙烯酸乙酯，异丁烯酸甲酯及三甲基铵-乙基异丁烯酸酯氯化物的共聚体，其中三甲基铵-乙基异丁烯酸酯氯化物的量为每1摩尔余下的中性丙烯酸单体含约0.025到0.033摩尔。这种丙烯酸聚合体以Eudragit RS名称有市售(由Rhm Pharma，德国生产)。上述丙烯酸聚合物可单独使用，或与少量水渗透性聚合体如Eudragit RL一起使用(由Rhm Pharma，德国生产)。
与药学活性物质一起构成核芯的有机酸包括柠檬酸，琥珀酸，反式丁烯二酸，羟基丁二酸，洒石酸，戊二酸及其类似物，其中较好的有琥珀酸，反式丁烯二酸，羟基丁二酸和戊二酸，其中最好的是琥珀酸。含有的有机酸量为0.05到0.8份(重量)，较佳的为0.1到0.6份(重量)，根据核芯的重量计算。
将被包衣的核芯可以是任何形式，如裸露片剂，丸剂，颗粒剂，细颗粒剂，较佳的是颗粒产物，具平均微粒大小约300μm到约2,000μm，更佳的是约500μm到约1,500μm。
在核芯中含有的药学活性物质包括可以口服途径给药的任何药物，如化学治疗剂，抗生素，呼吸兴奋剂，镇咳药及止吐药，抗肿瘤剂，自律剂，影响精神剂，局部麻醉剂，肌肉松驰剂，影响消化器官的药剂，抗组胺药，解毒药，催眠药和镇静剂，抗癫痫药，退热药，止痛药，消炎药，强心剂，抗心律失常药，利尿药，血管舒张药、抗血酯药，营养物，补药和变质药(alteratives)，抗凝血剂，用于肝病的药剂，抗糖尿病药剂，抗高血压药剂，及其类似物。药学活性物质以足以显示每种药物的合适药学活性的量存在，这量是已知的，根据药物的不同而不同。
核芯也可与各种常规添加剂结合，如赋形剂，结合剂，润滑剂，凝聚作用抑制剂，及其类似物。
赋式剂包括糖类(如蔗糖，乳糖，甘露醇，葡萄糖等)，淀粉，结晶纤维素，磷酸钙及其类似物。结合剂包括聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，糊精，羟基乙基纤维素，羟基丙基纤维素，macrogels(＝聚乙二醇)，阿拉伯树胶，明胶，琼脂，淀粉，及其类似物。润滑剂和凝聚作用抑制剂包括滑石，硬脂酸镁，硬脂酸钙，胶态二氧化硅，硬脂酸，蜡，氢化油，聚乙二醇，苯甲酸钠，及其类似物。
包衣膜以这样的量形成，即组成包衣膜的丙烯酸聚合物被含有的量即在芯中所含每份有机酸中含0.3到10份(重量)范围之内，较佳的是0.4到5份(重量)，当有机酸的比率增加时，制剂显示出更快地释放药学活性物质。
本发明的制剂可如下述制备，将含有药学活性物质和有机酸，形式为裸露片剂，颗粒剂，丸剂，或细颗粒剂的核芯，用含三甲基铵—乙基基团的水不溶性和水微渗透性丙烯酸聚合物的水质分散液包衣而制备。
可通过已公开(如Remington’s Pharmaceutical Science，Vol.17，1603-1632，1633-1643，由Mark Publishing Company，1985年出版)的常规方法制备核芯。例如，药物活性物质和有机酸及任意地其它添加剂如赋形剂，结合剂，润滑剂及其类似物的混合物，经受湿挤压形成颗粒，干燥形成颗粒，或其类似物。可选择地把结合剂溶解于合适的溶剂中，如水，低级醇(如甲醇乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇等)，低级烷酮(如丙酮，甲基乙基酮等)，氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷及其类似物，将溶液包在与药物活性物质及有机酸一起的惰性载体颗粒上，通过离心流化包衣，盘式包衣，流化床包衣，或其类似方法进行，即将结合剂喷在惰性载体颗粒上，同时按份数加入药物活性物质和有机酸及可选择的其它添加剂如赋形剂，润滑剂及其类似物的混合物。
另外，药学活性物质和有机酸并不需要以混合物的形式施用，它们可分别使用以形成二或更多层，例如，首先使有机酸粘附于惰性载体颗粒(核芯)上以形成一层有机酸，然后再使药学活性物质粘附于其上，也可反过来做，即先在惰性载体颗粒上形成一层药学活性物质，然后在其上形成一层有机酸。
可选择地，有机酸粘附于载体微粒上以形成一层有机酸，在其上形成含水不溶性物质(如乙基纤维素，蜡如氢化油)的有机酸释放控制膜，在其上进一步形成一层药学活性物质。
惰性载体颗粒包括载体材料的微粒，如蔗糖，乳糖，淀粉，结晶纤维素及其类似物。
丙烯酸聚合物的包衣方法可以通过将丙烯酸聚合物的水质分散液喷到含药物活性材料和有机酸的核芯上进行。例如，可通过常用于制备药学制剂的常规包衣方法进行包衣，如流化床包衣方法，盘式包衣方法，或其类似方法。当包衣是通过流化床包衣方法进行时，核芯先在有空气压力的设备内流体化，在其中丙烯酸聚合物的水质分散液通过喷枪的喷嘴喷射到核芯上。
在含水质分散液中的丙烯酸聚合物的浓度并不是严格的，但较佳地在5到40w/w％范围之内。丙烯酸聚合物的水质分散液可含有其它成份如增塑剂，着色剂及其类似物。增塑剂包括甘油三乙酸酯，柠檬酸三乙酯，乙酰柠檬酸三丁基，邻苯二甲酸二乙酯，聚乙二醇，多乙氧基醚，及其类似物。增塑剂用量可根据丙烯酸聚合物的重量在5到50w/w％范围内。
丙烯酸聚合物的水质分散液中也可含少量亲水有机溶剂(如乙醇，甲醇，异丙醇，丙酮等)，还可含有凝聚作用抑制剂(如滑石，二氧化钛等)。
包衣后，形成的包衣膜可以容易地通过热处理固化，固化温度在约35到100℃，较佳为40到70℃温度之间。
实施例
将通过以下实施例和试验来描述本发明，但本发明并不受它的限制。
实施例1
Nonpareil 103(蔗糖球形颗粒的商品名称，由Freud生产)(颗粒大小：710-840μm，500克)加入到离心流化作用颗粒机中(CF-360EX，由Frcud生产)并翻滚，然后逐渐加入茶碱细份末(300克)和反式丁烯二酸(500克)的混合物，同时喷射含蔗糖(240克)的水-乙醇(3∶1)(720克)溶液，这样，在nonpareil上被活性物质和有机酸包裹而成包衣形成含茶碱颗粒。
所制备的含茶碱颗粒(200克)然后进入流化床包衣机器(Flowcoater Mini，由Freud生产)，在其上喷入含Endragit RS 30D(由Rhm Pharma，德国生产)(168克)，滑石(25克)，柠檬酸三乙酯(5克)在水(234克)中的包衣液体，同时吹入60℃的热气流。然后，混合物在60℃热处理以得到控制释放含茶碱颗粒(280克)。
实施例2
Nonpareil 103(微粒大小：500-710μm，400克)进入离心流化作用的颗粒机(CF-360EX)中并翻滚，然后逐渐加入(+)-(2S，3S)-3-乙酰氧基-8-氯代-5-[2-(二甲基氨基)乙基]-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-1，5-苯并硫杂环庚三烯(benzothiazepin)-4(5H)-酮马来酸酯(240克)和琥珀酸(400克)细份末的混合物，同时喷入含蔗糖(190克)的水-乙醇(3∶1)(570克)溶液，这样nonpareil上被活性物质和有机酸包裹成包衣得到颗粒。
所制备的颗粒(200克)然后进入流化床包衣机器(Flow CoaterMini)中，并在其上喷入含Eudragit RS 30D(168克)，滑石(25克)，柠檬酸三乙酯(5克)在水(234克)中的包衣液体，同时吹入60℃的热气流。然后，混合物在60℃热处理，得到含上述活性物质的控制释放颗粒(280克)。
实施例3
通过使用同实施例1中相同的材料，除了反式丁烯二酸换成柠檬酸(400克)，根据实施例2中所描述的同样方法制得含茶碱的控制释放颗粒(280克)。
实施例4
通过使用同实施例1中相同的材料，除了反式丁烯二酸换成羟基丁二酸(400克)，根据实施例2中所描述的同样方法制得含茶碱的控制释放颗粒(280克)。
实施例5
Nonpareil 103(颗粒大小：500-710μm，500克)进入离心流化颗粒机(CF-360EX)中翻滚，在其上逐渐加入琥珀酸(500克)的细颗粒，同时喷入含蔗糖(200克)的水-乙醇(3∶1)(360克)溶液，得到含琥珀酸的颗粒。
在这样制得的颗粒(1000克)上，喷入含乙基纤维素(40克)的水-乙醇(3∶7)(360克)溶液，所得物在45℃干燥，得到在琥珀酸外面包上乙基纤维素包衣的颗粒(1040克)。
这样制得的包上乙基纤维素的琥珀酸颗粒进入离心流化颗粒机(CF-360EX)中并翻滚，在上面逐渐加入(+)-(2S，3S)-3-乙酰氧基-8-氯代-5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2，3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)]-1，5-苯并硫杂环庚三烯-4(5H)-酮马来酸酯(300克)和琥珀酸(300克)的细粉末混合物，同时喷入含蔗糖(100克)的水-乙醇(3∶1)(300克)的溶液，得到包有药学活性物质和琥珀酸的颗粒。
所制得的颗粒(200克)进入流化床包衣机器(Flow Coater Mini)中，并在其上喷射含Eudragit RS 30D(168克)，滑石(25克)，柠檬酸三乙酯(5克)在水(234克)中的包衣液体，同时吹入60℃的热气流。然后，混合物在60℃热处理，得到含上述药学活性物质的控制释放颗粒(280克)。实施例6
Nonpareil 103(微粒大小：500-710μm，500克)进入离心流化颗粒机(CF-360EX)中并翻滚，并在其上逐渐加入扑尔敏(chlor-pheniramine maleate)(300克)和戊二酸(500克)的细粉末混合物，同时喷入含蔗糖(160克)的水-乙醇(3∶1)(480克)的溶液，这亲nonpareil被包衣形成颗粒。
所制备的颗粒(200克)进入流化床包衣机器(Flow CoaterMini)中，并在其上喷入含Eudragit RS30D和Eudragit RL30D[195∶5(重量)](168克)，滑石(25克)，乙酰基柠檬酸三丁酯(5克)混合物在水(234克)中的包衣液体，同时吹入60℃的热空气流。然后，混合物在60℃热处理，以得到含扑尔敏的控制释放颗粒(280克)。试验(1)制备药学制剂：
Nonpareil 103(微粒大小：500-710μm，200克)进入离子流化颗粒机(CF-360EX)中并翻滚，并在其上逐渐加入茶碱细粉末(120克)和琥珀酸(200克)的混合物，同时喷射25％含蔗糖的水—乙醇(3∶1)溶液，这样nonpareil被包裹上粉末包衣，得到含茶碱颗粒。
所制得的含茶碱颗粒进入流化床包衣机器(Flow Coater Mini)中，并在60℃在其上喷入含Eudragit RS(12w/w％)，滑石(6w/w％)，柠檬酸三乙酯(1w/w％)的含水分散液，同时控制喷入量，以得到具有不同包衣量的各种包衣膜。然后，混合物在60℃热处理以得到具有不同包衣膜量的控制释放含茶碱颗粒。
以上述的同样方式，除了不用有机酸，制得含茶碱颗粒作为对照。(2)比较溶解和释放的方式
上述获得的每种制剂根据如11th修订本Japan Pharmacopeia中所述搅拌方法(在37℃，水，100rpm)经受溶解和释放试验。(3)结果
结果在附图1所示。从结果清晰可见，即使在不同包衣量下，本发明制剂在迟延时间后表现出以高速释放率释放药学活性物质。本发明的效果
本发明的药学制剂被包上水微渗透性包衣膜，因此，直到一段固定的时间过去后药学活性物质才会溶解和释放，但当体液逐渐渗入制剂后，有机酸溶解，水微渗透性聚合物迅速变成水渗透性，导致药学活性物质的快速溶解和释放。
由于包衣膜结构改变而引起的药学活性物质的溶解和释放方式在用丙烯酸聚合物在有机溶剂中的溶液包衣的制剂中不能发现，但在用如本发明中使用的含水分散体形成的包衣膜的制剂中，这种特定溶解和释放现象是特征性的。
本发明药学制剂中活性物质的独特溶解和释放方式机制并不清楚，但可假设是这样的，溶解的有机酸与由含水分散液形成的包衣膜中含有的三甲基铵一乙基基团反应，因此水微渗透性聚合物变成水渗透性聚合物。
另外，通过改变本发明制剂中包衣膜与有机酸的比率，能够控制水微渗透性聚合物变为水渗透性聚合物的程度，因此，也能控制药学活性物质的溶解和释放速率。即通过选择合适的包衣膜量，及进一步包衣膜对有机酸的比率，可获得所需的药学活性物质的溶解和释放方式。
本发明的控制释放药学制剂可以以它原来的状态给药，也可用胶囊装有本发明的颗粒、细颗粒或其类似物的形式给药。
另外，本发明制剂能在溶解和释放起始后，在较长时间内维持所需的药学活性物质的血药水平，因此，当它与常规快速释放制剂一起使用时，甚至给药一次就能在24小时内维持所需活性物质的血药浓度。

Claims (5)

1.一种生产控制释放制剂的方法，其特征在于它包括用含三甲基铵-乙基基团的水不溶性和水微渗透性丙烯酸聚合物的水分散液将含有药学活性物质和有机酸的核芯包衣。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于有机酸和构成包衣膜的丙烯酸聚合物存在的比率为，按重量计，1∶0.3到1∶10。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于有机酸和丙烯酸聚合物存在的比率在，按重量计，1∶0.4到1∶5范围之内。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于丙烯酸聚合物是丙烯酸乙酯，异丁烯酸甲酯和三甲基铵-乙基异丁烯酸酯氯化物的水不溶性和水微渗透性共聚物，有机酸是从由柠檬酸，琥珀酸，反式丁烯二酸，羟基丁二酸，洒石酸及戊二酸所组成的组中选出。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于核芯具有平均颗粒大小为300μm到2,000μm。
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