HU205712B - Process for producing pharmaceutical compositions with controlled release of active ingredient - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás szabályozott hatóanyag-kibocsátású gyógyszerkészítmények előállítására, mely készítmények vízben oldhatatlan és vizet gyengén áteresztő, trimetíl-ammónium-etil-csoportokat tartalmazó akrilpolimert, szerves savat és további szokásosan alkalmazott adalékanyagokat tartalmaznak.

Ismeretes olyan, tartós kibocsátású gyógyszerkészítmény, amelyet egy gyógyszer-hatóanyagból és egy szerves savból álló mag trimetil-ammónium-etil-csor portot tartalmazó akrilpolimer etanolos oldatával való szóró bevonásával állítanak elő. (Az eljárás leírását megtaláljuk az először 193 913/1985 számon nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentésben.) Ezzel az eljárással olyan gyógyszerkészítmény állítható elő, amely beadásakor feloldódik és a hatóanyagot fokozatosan bocsátja ki, azonban nehéz a feloldás és kibocsátás megkezdési idejének beállítása.

Az is ismert, hogy ha a gyógyszerkészítmény filmbevonatát vastagabbra készítik, a hatóanyag feloldási és kibocsátási ideje késleltethető, azonban a vastag fiibevonat a hatóanyag-kibocsátást is befolyásolja, emiatt a feloldódási és kibocsátási idő kezdetén nem érik el azonnal a kívánt hatóanyag-koncentrációt a vérben.

Ismeretes olyan, késleltetett kibocsátású, gömb vagy tabletta formájú készítmény is, amely gyógyszer-hatóanyagból (brőm-hexin vagy sói) és gyógyászatilag elfogadható savból álló belső magot, és ennek felületén savban Oldhatatlan, de a testnedvekben oldódó lakk (például metakrilsav-metakrilsav-észter kopolimer) vagy savban oTdódó lakkot és gyomorsavban, valamint testnedvekben oldhatatlan lakkot tartalmazó elegy (például hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát) bevonatot tartalmaz (4 438 091 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Azonban ezzel a készítménnyel sem ellenőrizhető a hatóanyag feloldási és kibocsátási idejének kezdete.

A szabályozott kibocsátású gyógyszer-hatóanyagot tartalmaző gyógyszerkészítmények tanulmányozásakor rájöttünk, hogy ha egy gyógyszer-hatóanyagot és egy szerves savat tartalmazó magon egy vízben oldhatatlan és gyengén vízáteresztő, trimetíl-ammóniumetíl-csoport tartalmú akrilpolimer vizes elegyével vonunk be, olyan szabályozott kibocsátású készítményt kapunk, amely egy meghatározott időn keresztül megakadályozza a gyógyszer-hatóanyag feloldódását és kibocsátását, majd a hatóanyag oldódás és kibocsátás megkezdése után gyorsan kiengedi és ezután hosszú időn át a kívánt vérszinten tartja a hatóanyagot.

Az 1. ábrán teofillintartalmú, különböző mennyiségű filmbevonattal ellátott granulátumok gyógyszer-hatóanyagának oldódás és kibocsátás vizsgálatára végzett kísérlet eredményeit mutatjuk be. A kísérletet az ún. keverő eljárással végeztük. Az ábrán feltüntetett %-os értékek a filmbevonat maghoz viszonyított tömegarányát mutatják.

Találmányunk a fentieknek megfelelően olyan, javított, szabályozott kibocsátású gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik, amelyek lehetővé teszik a gyógyszer-hatóanyag szabályozott oldódását és kibocsátását, valamint a hosszú időn át biztosított, kívánt vérszinten való tartását

A találmány tárgya tehát eljárás szabályozott hatóanyag-kibocsátású gyógyszerkészítmények előállítására, mely készítmények vízben oldhatatlan és vizet gyengén áteresztő, trimetil-ammónium-etil-csoportokat tartalmazó akrilpolimert, szerves savat és további, szokásosan alkalmazott segédanyagokat tartalmaznak, oly módon, hogy

a) egy adott esetben szerves savat tartalmazó bevonattal ellátott inért magot szerves savat és gyógyszerhatóanyagot tartalmazó bevonattal látunk el, majd

b) az így kapott magot a felhasznált szerves sav tömegére számolt (1:0,3)-(1:10) mennyiségben alkalmazott vízoldhatatlan, és gyengén vízáteresztő, trimetil-ammónium-etil-csoportokat tartalmazó akrilpolimert és egyéb segédanyagokat tartalmazó vizes diszperzióval vonjuk be.

A filmbevonat akrilpolimer komponense például olyan akrilsav, metil-akrilát, etil-akrilát, metakrilsav, metil-metakrilát, etil-metakrilát-polimer, amely molekulaszerkezetében trimetil-ammónium-etil-csoportot tartalmaz. Ezek speciális példája egy olyan kopolimer, amely etil-akrilát, metil-metakrilát és trimetilammónium-etil-metakrilát-klorid komponensekből áll, és a kopolimer trimetil-ammónium-etil-metakrilát-tartalma 1 mól semleges akril monomerre számolva 0,025-0,033 mól. Ilyen akrilpolimer a Rohm Pharma gyártmányú (Németország) Eudragit RS márkanevű tennék. Az akrilpolimer önmagában vagy kis mennyiségű, vízáteresztő polimerrel, például Eudragit RL (Rohm Pharma, Németország) márkanevű termékkel kombinálva alkalmazható.

A magban a gyógyszer-hatóanyaggal együtt lévő szerves sav lehet például citromsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, borkősav vagy glutársav. Ezek közül előnyös a borostyánkősav, fumársav, maleinsav és glutársav, és a legelőnyösebb a borostyánkősav. A szerves sav mennyisége a mag tömegére számolva 0,05-0,8 tömegrész, előnyösen 0,1-0,6 tömegrész.

A bevonandó mag különböző formájú, például csupasz tabletta, pilula, granulátum vagy finom granulátum lehet; előnyösek a 300-2000 pm-es és még előnyösebbek az 500-1500 pm-es granulátumok.

A mag gyógyszer-hatóanyag komponense bármilyen, szájon át alkalmazható hatóanyag, például kemoterápiás hatóanyag, antibiotikum, légzés stimuláló szer, köhögés és hányás elleni szer, daganat elleni szer, autonóm szer, pszichoterápiás szer, helyi érzéstelenítő, izomlazító, emésztőszervi szer, antihisztamin, antidotum, altató- és nyugtatószer, epilepszia elleni szer, lázcsillapító, fájdalomcsillapító, gyulladáscsökkentő szer, szívgyógyszer, arritmia elleni szer, vízhajtó, értágítő, vérzsír elleni szer, tápszer, tonizáló és hasonló szerek, antikoaguláns, májbetegség elleni szer, cukorbaj elleni szer, vérnyomáscsökkentő szer lehet. A gyógyszer-hatóanyagot olyan mennyiségben alkalmazzuk, amely az ismert gyógyhatást kifejti. A mennyiséget a hatóanyag fajtájának megfelelően változtatjuk.

HU

A mag tartalmazhat még különböző, hagyományos adalékanyagokat, mint például kötőanyagot, ragasztószert, csúsztatószert vagy tömörödésgátló szert.

A kötőanyag lehet szacharid, például szukróz, laktóz, mamiitól vagy glükóz, keményítő, kristályos cellulóz vagy kalcium-foszfát.

A ragasztószer lehet poli(vinil-alkohol), polivinilpirrolidon), szukróz, dextrin, hidroxi-etil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, polietilénglikol) (=makrogol), arabmézga, zselatin, agar és keményítő.

Csúsztatószerként és tömörödésgátló szerként alkalmazhatunk talkumot, magnézium-sztearátot, kalciumsztearátot, kolloid szilícium-oxidot, sztearinsavat, viaszokat, hidrogénezett olajokat, poli(etilénglikol)okat, vagy nátrium-benzoátot.

A filmbevonatot olyan mennyiségben alakítjuk ki, hogy a fiibevonat akrilpolimer komponense a mag 1 tömegrész szerves savtartalmához viszonyítva 0,310 tömegrész, előnyösen 0,4-5 tömegrész mennyiségben legyen jelen. A szerves sav mennyiségének növelésével a készítmény gyorsabban elengedi a gyógyszerhatóanyagot.

A készítmény találmányunk szerinti eljárással megvalósított előállítását úgy végezzük, hogy a csupasz tabletta, granulátum, pirula vagy finom granulátum formában egy gyógyszer-hatóanyagot és egy szerves savat tartalmazó magot egy vízben oldhatatlan és a vizet gyengén áteresztő, trimetil-ammónium-etil-csoporttartalmú akril-polimeirel vonunk be.

A mag előállítását valamilyen hagyományos eljárással, például a Mark Publishing Company által 1985ben kiadott, Remington’s Pharmaceutical Science 17. kötetének 1603-1632, 1633-1643 oldalain ismertetett eljárással állíthatjuk elő. Eljárhatunk például úgy, hogy a megfelelő gyógyszer-hatóanyagot, szerves savat, valamint adott esetben egyéb adalékanyagokat, mint például kötőanyagot, ragasztószert, csúsztatószert tartalmazó keveréket nedves, például extrúziós granulálásnak vagy száraz granulálásnak vetjük alá. Úgy is eljárhatunk, hogy egy ragasztőszert megfelelő oldószerben, mint például vízben, rövid szénláncú alkoholokban, például metil-alkoholban, etil-alkoholban, propil-alkoholban, izopropil-alkoholban vagy butil-alkoholban, rövid szénláncú alkanonban, például acetonban vagy metil-etil-ketonban, kloroformban vagy diklór-metánban oldjuk, és az oldattal a megfelelő inért hordozót, gyógyszer-hatóanyagot és szerves savat tartalmazó keveréket bevonjuk. A bevonást például centrifugál fluidizációs bevonóeljárással, tálcás bevonóeljárással vagy fluidizált bevonóeljárással végezzük úgy, hogy a ragasztószer-oldatot az inért hordozóra permetezzük, miközben a megfelelő gyógyszer-hatóanyagot, szerves savat és adott esetben egyéb adalékanyagokat, mint például kötőanyagot és csúsztatószert tartalmazó keveréket részletekben beadagoljuk. A gyógyszer-hatóanyag és szerves sav alkalmazása nemcsak keverék formában, hanem külön-külön is alkalmazható. Ez utóbbi esetben két vagy több réteget alakítunk ki például úgy, hogy először a szerves savat ragasztjuk az inért hordozószemcsékre (mag) és így szerves savréte712 B 2 get alakítunk ki, majd erre ragasztjuk rá a gyógyszerhatóanyagot. Eljárhatunk fordítva is, azaz úgy, hogy először az inért hordozó szemcséken kialakítjuk a gyógyszer-hatóanyag réteget, majd erre visszük fel a szerves savréteget.

Eljárhatunk úgy is, hogy a hordozószemcsékhez tapasztott szerves savval szerves savréteget alakítunk ki, erre visszük fel a vízben oldhatatlan anyagot (például etil-cellulózt, viaszokat, mint például hidrogénezett olajokat) tartalmazó, szabályozott szerves savkibocsátást biztosító filmet, majd végül a gyógyszer- hatóanyag réteget

Az inért hordozó lehet valamilyen szemcsés hordozó, mint például szukróz, laktóz, keményítő vagy kristályos cellulóz.

Az akrilpolimer bevonatot úgy állíthatjuk elő, hogy az akrilpolimer vizes diszperzióját a megfelelő hatóanyagot és szerves savat tartalmazó magra permetezzük. A bevonást valamilyen, a gyógyszerkészítmények előállításánál szokásosan alkalmazott eljárással, mint például fluidizált ágyú bevonással vagy tálcás bevonással végezhetjük.

A fluidizált ágyú eljárásban a magot levegőnyomással működő berendezésben fluidizáljuk, és eközben permetező pisztoly fűvókákon akrilpolimer vizes diszperziót permetezünk a magra.

A vizes diszperzió akrilpolimer koncentrációja nem kritikus, előnyösen azonban 5-40 tömeg%. Az akrilpolimer vizes diszperzió egyéb anyagokat, mint például lágyítószereket vagy színezőanyagokat is tartalmazhat. Lágyítószerként például triacetint, trietil-citrátot, acetil-tributil-citrátot, dietil-ftalátot, poli(etilénglikol)t vagy poliszorbátot alkalmazunk. Az akrilpolimerre számított mennyiségük 5-50 tömeg%.

Az akrilpolimer vizes diszperzió tartalmazhat még kis mennyiségű hidrofil szerves oldószert (például etanolt, metanolt, izopropanolt vagy acetont), valamint további tömörödésgátló szereket (például talkumot vagy titán-dioxidot) is.

A bevonással kapott film 35-100 °C-on, előnyösen 40-70 °C-on megvalósított hőkezeléssel könnyen térhálósítható.

A következő példákat és kísérleteket a találmányunk . szerinti eljárás részletesebb ismertetésére mutatjuk be.

1. példa

Egy centrifugál fluidizáló granulátorba (Freundgyártmányú, CF-360 EX típusú berendezés) 500 g, 710-840 pm szemcseméretű Nonpareil 103-at (Freund-gyártmányú, gömbszemcsés szukróz) tápláltunk be, és ebben forgattuk. Ehhez fokozatosan 300 g, finom por alakú teofillint és 500 g fumársavat tartalmazó keveréket adagoltunk, és közben 720 g, 3:1 térfogatarányú víz:etanol elegyben 240 g szukrózt tartalmazó oldattal permeteztünk. A hatóanyagot és szerves savat tartalmazó keverék a Nonpareilen bevonatot képezett és így teofillintartalmú granulátumot kaptunk.

200 g, fenti teofillingranulátumot fluidizált ágyú bevonóberendezésbe (Freund-gyártmányú, Flow Coater Mini típusú berendezés) tápláltuk be, és forró levegős

HU 205712 Β (60 °C) befuvatással 234 g vízben 168 g Eudragit RS 30 D (Rohm Phanna, Németország) terméket, 25 g talkumot és 5 g trietil-citrátot tartalmazó bevonófolyadékot permeteztünk be.

A keveréket ezután 60 ’C-os hőkezelésnek vetettük alá, és így 280 g, szabályozott kibocsátású, teofillintartalmú granulátumot kaptunk.

2. példa

Egy centrifugál fluidizáló granulátorba (CF-360 EX) 400 g, 500-710 pm szemcseméretú Nonpareil 103-at tápláltunk be és ebben forgattuk Ehhez fokozatosan 240 g, finom por alakú (+)-(2S,3S)-3-acetoxi-8-klór5-[2-(dimetfi-amino)-etil]-2,3-dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-l,5-benzotíaazepin-4(5H)-on-maleátot és 400 g borostyánkősavat tartalmazó keveréket adagoltunk, és közben 570 g, 3:1 térfogatarányú víz:etanol elegyben 190 g szukrózt tartalmazó oldattal permeteztük. így a hatóanyagot és szerves savat tartalmazó keverékkel bevont Nonpareil granulátumot kaptunk.

200 g, fenti granulátumot fiuidizált ágyú bevonóberendezésbe (Flow Coater Mini) tápláltuk be, és forró levegős (60 °C) befúvással 234 g vízben 168 g Eudragit RS 30 D terméket, 25 g talkumot és 5 g trietil-citrátot tartalmazó bevonófolyadékot permeteztünk be.

A keveréket ezután 60 °C-os hőkezelésnek vetettük alá, és így 280 g, fenti gyógyszer-hatóanyagot tartalmazó granulátumot kaptunk.

3. példa

A 2. példa szerinti eljárást folytattuk le az 1. példában alkalmazott anyagokkal, azzal a különbséggel, hogy a fumársavat 400 g citromsavval helyettesítettük, így 280 g, szabályozott kibocsátású, teofillintartalmú granulátumot kaptunk.

4. példa

A 2. példa szerinti eljárást folytattuk le az 1. példában alkalmazott anyagokkal, azzal a különbséggel, hogy a fumársavat 400 g maleinsawal helyettesítettük, így 280 g, szabályozott kibocsátású, teofillintartalmú granulátumot kaptunk.

5. példa

Egy centrifugál fluidizáló granulátorba (CF-360 EX) 500 g, 500-710 pm szemcseméretú Nonpareil 103-at tápláltunk be, és ebben forgattuk. Ehhez fokozatosan 500 g finom szemcsés borostyánkősavat adagoltunk, és közben 360 g, 3:1 térfogatarányú víz:etanol elegyben 200 g szukrózt tartalmazó oldatot permeteztük. így borostyánkősav-tartalmú granulátumot kaptunk.

1000 g, fenti granulátumot 360 g, 3:7 térfogatarányú, víz:etanol elegyben 40 g etil-cellulózt tartalmazó oldattal permeteztünk, és a kapott terméket 45 ’C-on megszárítottuk. így 1040 g etil-cellulózzal bevont borostyánkősavat tartalmazó granulátumot kaptunk.

500 g, fenti, etil-cellulózzal bevont borostyánkősavtartalmú granulátumot centrifugál fluidizáló granulátorba (CF-360 EX) tápláltunk be, és ebben forgattuk.

Ehhez fokozatosan 300 g, finom por alakú (+)-(2S,3S)3-acetoxi-8-klór-5-[2-(dimetil-aniino)-etil]-2,3-dihidro-2-(4-metoxi-fenil)]-l,5-benzotiaazepin-4(5H)-onmaleátot és 300 g borostyánkősavat tartalmazó keveréket adagoltunk, és közben 300 g, 3:1 térfogatarányú víz:etanol elegyben 100 g szukrózt tartalmazó oldattal permeteztük. így a hatóanyaggal és borostyánkősavval bevont granulátumot kaptunk.

200 g, fenti granulátumot fiuidizált ágyú (Flow Coater Mini) bevonóberendezésbe tápláltuk be, és forró levegős (60 ’C) befuvatással 234 g vízben 168 g Eudragit RS 30 D terméket, 25 g talkumot és 5 g trietil-citrátot tartalmazó bevonőfolyadékot permeteztünk be.

A keveréket ezután 60 °C-os hőkezelésnek vetettük alá, és így 280 g, szabályozott kibocsátású, fenti hatóanyagot tartalmazó granulátumot kaptunk.

6. példa

Egy centrifugál fluidizáló granulátorba (CF-360 EX) 500 g, 500-710 pm szemcseméretú Nonpareil 103-at tápláltunk be, és ebben forgattuk. Ehhez fokozatosan 300 g, fínomszemcsés klór-fenil-amin-maleátot és 500 g glutársavat tartalmazó keveréket adagoltunk, és közben 480 g,3:1 térfogataiúnyúvíz:etanol elegyben 160gszukrózt tartalmazó oldattal permeteztük. így bevont Nonpareillel granulátumot kaptunk

200 g, fenti granulátumot fiuidizált ágyú bevonóberendezésbe (Flow Coater Mini) tápláltunk be, és forró levegős (60 ’C) befúvatással 234 g vízben, 168 g 95:5 tömegarányú Eudragit RS 30 D és Eudragit RL 30 D termékeket, 25 g talkumot és 5 g acetil-tributil-citrátot tartalmazó bevonófolyadékkal permeteztük

A keveréket ezután 60 ’C-os hőkezelésnek vetettük alá, és így 280 g szabályozott kibocsátású, klór-fenilamin-maleát-tartalmú granulátumot kaptunk.

Kísérlet

1. Gyógyszerkészítmény előállítás

Egy centrifugál fluidizáló granulátorba (CF-360 EX) betápláltunk 200 g, 500-710 pm szemcseméretúNonpareil 103-at és ebben forgattuk. Ehhez fokozatosan 120 g, finom por alakú teofillint és 200 g borostyánkősavat tartalmazó keveréket adtunk és közben 3:1 térfogatarányú víz:etanol elegyben 25 tömeg% szukrózt tartalmazó oldattal permeteztük így teofillintartalmú bevonattal ellátott Nonpareil granulátumot kaptunk

A fenti, teofillintartalmú granulátumot betápláltuk egy fiuidizált ágyú bevonóberendezésbe (Flow Coater Mini), és 60 ’C-on 12 tömeg% Eudragit RS-, 6 tömeg% talkumés 1 tömeg% trietil-citrát-tartalmú, vizes diszperzióval permeteztük A peimetezőoldat mennyiségét úgy szabályoztuk, hogy különböző mennyiségű filmbevonatot tartalmazó granulátumot kapjunk.

A fenti keverékeket ezután 60 ’C-os hókezelésnek vetettük alá, és így olyan, szabályozott kibocsátású, teofillintartalmú granulátumtermékeket kaptunk, amely különböző mennyiségű filmbevonatot tartalmazott.

A fenti eljárással egy kontrollkészítményt állítottunk elő, azzal a különbséggel, hogy szerves savat nem alkalmaztunk.

HU 205 712 Β

2. Oldódás és kibocsátás összehasonlító vizsgálat

A fentiekben kapott készítmények mindegyikét a 11., felülvizsgált Japan Pharmacopeia kiadványban ismertetett, lapátos eljárással megvalósított (37 ’C-on, 100 fordulat/perc sebességgel) oldódási és kibocsátási vizsgálatnak vetettük alá.

3. Eredmények

A kísérlet eredményeit az 1. ábrán foglaljuk össze.

Az eredményekből egyértelműen látható, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállított készítmény még különböző mennyiségű filmbevonat alkalmazása esetén is hosszú időn át nagy sebességű, szabályozott gyógyszer-hatóanyag kibocsátást tesz lehetővé.

A találmányunk szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmény enyhén vízáteresztő filmbevonatot tartalmaz, és ennek következtében a gyógyszer-hatóanyag meghatározott ideig nem oldódik és nem távozik a készítményből, amikor azonban a testfolyadék fokozatosan behatol a készítménybe, és feloldja a szerves savat, az enyhén vízáteresztő polimer gyorsan vízáteresztővé változik, ami a gyógyszer-hatóanyag gyors feloldódását és kibocsátását eredményezi.

A szerves oldószeres akrilpolimerrel bevont gyógyszerkészítmény nem mutatja a filmbevonat szerkezetváltozása miatt bekövetkező hatóanyag oldódási és kibocsátási jelenséget, ami a találmányunk szerinti vizes diszperziós eljárással kialakított filmbevonatú készítmények jellegzetessége.

A találmányunk szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmény különleges oldódási és kibocsátási mechanizmusa még nem tisztázott; feltételezzük, hogy a feloldott szerves sav reakcióba lép a vizes diszperzióval kialakított filmbevonat trimetil-ammónium-etilcsoportjával, és ennek következtében a gyengén vízáteresztőpolimer vízáteresztővé alakul át.

Ezen túlmenően, ha a találmányunk szerinti eljárásban változtatjuk a filmbevonat szerves savhoz viszonyított arányát az enyhén vízáteresztő polimer vízáteresztővé való átalakulása is szabályozható, és emiatt a gyógyszer-hatóanyag oldódási és kibocsátási sebessége is szabályozható.

Ennek eredményeként a filmbevonat mennyiségének, továbbá a filmbevonat szerves savhoz viszonyított tömegarányának megfelelő megválasztásával beállíthatjuk a gyógyszer-hatóanyag kívánt mértékű oldódását és kibocsátását.

A találmányunk szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmény eredeti formájában vagy granulátum vagy finom szemcsés granulátumkészítménnyel töltött kapszula formájában alkalmazható.

A találmányunk szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmény vérszintje az oldás és kibocsátás megkezdése után hosszú időn át fennmarad, és ezért, ha valamely, hagyományos gyors kibocsátású készítménnyel együtt alkalmazzuk, a vérszint napi egy alkalommal történő adagolás mellet is 24 órán át a kívánt értéken marad.

Összehasonlító példa

A 2. táblázatban megadott találmány szerinti készítményt a 6. példában leírtakkal azonos módon állítjuk elő. A filmbevonat tömege a mag tömegének 40%-a.

Az A jelű készítmény előállítása során annyiban térünk el a fenti előállítástól, hogy az Eudragit RS-t etanolos oldatban alkalmazzuk. A filmbevonat tömege a mag tömegének 40%-a.

A B jelű készítmény előállítása során annyiban térünk el a 6. példa szerinti előállítástól, hogy szerves savat nem tartalmazó magot vontunk be Eudragit RS vizes diszperziójával. A filmbevonat tömege ez esetben is a mag tömegének 40%-a.

2. táblázat

A jelen találmány A jelű B jelű szerinti készítmény készítmény készítmény

Magrészecske
Nonpareil*1	200 g	200 g	200 g
Teofillin	120 g	120 g	120 g
Borostyánkősav	200 g	200 g	200 g
Kötőanyag Etanol-víz elegyben	(3:1)	(380 g)

készült szukrózoldat.

Bevonóanyag
Eudragit RS	12% (t/t)	12% (t/t)	12% (t/t)
Talkum	6% (t/t)	6% (t/t)	6% (t/t)
Trietil-citrát	1% (t/t)	1% (t/t)	1% (t/t)
Oldószer	víz	etanol	víz

*^l A Freund cég által gyártott, gömb alakú, 500-710 pm részecskeméretű szukrózgranulátum védjegyzett neve

A hatóanyag-kibocsátást ábrázoló görbéket a 2. ábrán adjuk meg.

A görbékből leolvasható, hogy az A jelű készítmény esetében a hatóanyag azonnal elkezd kioldódni, vagyis nem rendelkezik a kívánt késleltetett kioldódással.

A B jelű készítmény esetében még 14 óra elteltével is csak a hatóanyag 10%-a oldódott ki, vagyis nem játszódott le a kívánt hatóanyagrfelszabadulás.

A találmány szerinti készítmény esetében a hatóanyag lényegében csak 5 óra elteltével kezdett kioldódni, és 15 óra elteltével 100%-os volt a kioldódás.

A fentiekből nyilvánvaló, hogy csak a szerves sav és az alkalmazott polimer vizes diszperziójának együttes alkalmazása vezet a kívánt előnyös hatás eléréséhez.

Claims (3)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás szabályozott hatóanyag-kibocsátású gyógyszerkészítmények előállítására, mely készítmények vízben oldhatatlan és vizet gyengén áteresztő, trimetil-ammónium-etil-csoportokat tartalmazó akrilpolimert, szerves savat és további, szokásosan alkalmazott adalékanyagokat tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy

   HU 205 712 Β

   a) egy adott esetben szerves savat tartalmazó bevonattal ellátott inért magot szerves savat és gyógyszerhatóanyagot tartalmazó bevonattal látunk el, majd

   b) az így kapott magot a felhasznált szerves sav tömegére számolt (1:0,3)-(1:10) mennyiségben alkalmazott vízoldhatatlan, és gyengén vízáteresztő, trimetilammónium-etil-csoportokat tartalmazó akrilpolimert és egyéb adalékanyagokat tartalmazó vizes diszperzióval vonjuk be.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy akrilpolime±ént egy vízben oldhatatlan és gyengén vízáteresztő etil-akrílát, metil-metakrilát és trimetilammőnium-metakrilát-kloríd kopolhnerét és szerves

   5 savként citromsavat, borostyánkősavat, fumársavat, maleinsavat, boikősavat vagy glutársavat alkalmazunk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 300-2000 pm közötti részecskeméretül magot alakítunkki.