FI97690C - Lääkkeen vapautumista kontrolloiva koostumus - Google Patents
Lääkkeen vapautumista kontrolloiva koostumus Download PDFInfo
- Publication number
- FI97690C FI97690C FI901195A FI901195A FI97690C FI 97690 C FI97690 C FI 97690C FI 901195 A FI901195 A FI 901195A FI 901195 A FI901195 A FI 901195A FI 97690 C FI97690 C FI 97690C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- copolymer
- drug
- long
- granules
- acting
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 41
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 55
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 55
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 29
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- -1 trimethylammonioethyl Chemical group 0.000 claims description 12
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims description 6
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 36
- 238000000576 coating method Methods 0.000 abstract description 30
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 abstract description 29
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 18
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000012731 long-acting form Substances 0.000 abstract description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract description 3
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 abstract 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 abstract 1
- IOVGROKTTNBUGK-SJCJKPOMSA-N ritodrine Chemical compound N([C@@H](C)[C@H](O)C=1C=CC(O)=CC=1)CCC1=CC=C(O)C=C1 IOVGROKTTNBUGK-SJCJKPOMSA-N 0.000 abstract 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 31
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 229950010351 amosulalol Drugs 0.000 description 12
- LVEXHFZHOIWIIP-UHFFFAOYSA-N amosulalol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)C1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 LVEXHFZHOIWIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 9
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 9
- 229960002289 nicardipine hydrochloride Drugs 0.000 description 8
- AIKVCUNQWYTVTO-UHFFFAOYSA-N nicardipine hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AIKVCUNQWYTVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 8
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 6
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003159 Eudragit® RS 100 Polymers 0.000 description 3
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003141 Eudragit® S 100 Polymers 0.000 description 2
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEJGTQVBJHMDL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-5-[2-oxo-2-[3-(sulfamoylamino)pyrrolidin-1-yl]ethyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1CN(CC1NS(=O)(=O)N)C(=O)CC2=NN=C(O2)C3=CN=C(N=C3)NC4CC5=CC=CC=C5C4 IIEJGTQVBJHMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWBLIYFXWVRDAA-KTKRTIGZSA-N 3-hydroxypropyl (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCCO YWBLIYFXWVRDAA-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 6-[5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC1CC(=NO1)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229920003155 Eudragit® RL 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N acrylic acid methyl ester Natural products COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=C SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000012812 general test Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- NYGJYZCHECPWJO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylprop-2-enoate;propyl prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCOC(=O)C=C NYGJYZCHECPWJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
97690 Lääkkeen vapautumista kontrolloiva koostumus - Komposition som kontrollerar frigöring av läkemedel Tämä keksintö koskee lääkkeen vapautumista kontrolloivaa 5 koostumusta, joka päällystemateriaali on käyttökelpoinen pitkävaikutteisiin formulaatioihin, esimerkiksi kerran päivässä antoon.
Pitkävaikutteisilla formulaatioilla on lääkehoitoon monia 10 etuja, koska annostelutaajuus alenee, ja tämä lisää mukautuvuutta määrätyn annosteluohjeen kanssa. Eri tyyppisiä formulaatioita on tutkittu pitkävaikutteisen formulaation kehittämiseksi. Monilla lääkkeillä on kuitenkin ollut vaikeaa kehittää riittävän pitkävaikutteista formulaatiota, 15 erityisesti sellaista, joka antaa vereen nopeasti tehokkaan lääkekonsentraation annon jälkeen ja pitää veressä yllä lääkkeen vakiokonsentraatiota pitkän ajan.
Oraalisesti annettujen lääkkeiden viipymäaika ohutsuolessa 20 on noin 2 - 6 h, ja absorptionopeus ruoansulatuskanavassa vaihtelee suuresti ruoansulatuskanavan eri kohdissa. Yleensä lääkkeet absorboituvat huonosti mahaosasta, ja absorboituvat pääosin ohutsuolessa. Lääkkeen absorptionopeus laskee järjestyksessä pohjukansuoli, tyhjäsuoli ja sykkyräsuoli, 25 ja lääke absorboituu paksusuolessa (erityisesti paksusuoli) .···. tuskin lainkaan tai hyvin alhaisella nopeudella. Siten III pitkävaikutteisen formulaation suunnittelussa on otettava ‘ huomioon lääkkeen tyyppi ja ruoansulatuskanavan absorptio- ominaispiirteet. Tähän mennessä on tutkittu erilaisia 30 menetelmiä pyrkimyksenä tällaisten ongelmien ratkaiseminen.
Tyypillinen esimerkki tällaisista menetelmissä on binääri-- : * nen termodynaaminen läpikuljetuslaite yhtiöltä Alza Corp.
(patenttijulkaisu JP-A-6041609, käsite "JP-A" tässä käytet-.’!! 35 tynä on "tutkimaton japanilainen patenttihakemus") . Laite T. käsittää läpikuljetuskammion, jossa on jakautumisseinä ja I "·· joka koostuu ainakin osittain semiläpäisevästä materiaalis- 2 97690 ta. Muodostuneista erotetuista kammioista ensimmäinen sisältää ensimmäistä ja toinen kammio sisältää toista läpikuljetuskoostumusta. Ulkopuolelta kulkee ensimmäinen kanava kammion läpi ensimmäiseen läpikuljetuskoostumukseen 5 kuljettamaan lääkkeen ulkopuolelle. Laite voi kuljettaa jatkuvasti täsmällisen määrän lääkettä halutussa kehon kohdassa ja on riippumaton kehon pH-arvosta (O-luokan vapautuminen). Lääkkeitä, jotka ovat hyvin riippuvaisia absorptiokohdan ominaisuuksista tai taipuvaisia metaboloi-10 tumaan, ei voi absorboitua riittävästi O-asteen vapautumis-tyypin pitkävaikutteisista farmaseuttisista valmisteista.
Nikardipiinin (yleisnimi) hydrokloridia pidetään vaikeana pitkävaikutteisiksi valmisteiksi formuloitavana, mutta 15 olemme aikaisemmin saavuttaneet jonkin verran pitkävaikutteisen formulaation päällystämällä pieniä rakeisia ytimiä, kuten Nonpareil (tavaramerkki, valmistaja Freund Sangyo K.K.) nikardipiinihydrokloridilla, suolistossa ja/tai vatsassa liukoisella perusmateriaalilla ja pinta-aktiivisella 20 aineella, ja päällystämällä tuotteen edelleen lääkkeen vapautumista kontrolloivalla materiaalilla, kuten Eudragit RL:llä (tavaramerkki, valmistaja Rohm ja Haas Co., etyyli-: :: akrylaatti/metyylimetakrylaatti/trimetyyliammonioetyylimet- ·;··; akrylaattikloridi-sekapolymeri (1:2:0,2) (JP-A-58-116414) .
25 Tätä rakeista formulaatiota on sovellettu käytännössä melko .···. pitkävaikutteisena valmisteena kahdesti päivässä tapahtu- • · vaan antoon, mutta sitä ei voida käyttää tyydyttävästi t · · keran päivässä tapahtuvaan antoon. Tämän keksinnön hakijat ovat suorittaneet erilaisia tutkimuksia tarkoituksenaan 30 saavuttaa kerran päivässä oraalisesti annettava formulaa- tiotyyppi lääkkeisiin, jotka on vaikea formuloida tyydyttä-vän pitkävaikutteiseen muotoon, ja ovat saavuttaneet lääk- • · · keen vapautumista kontrolloivan päällystemateriaalin sekoittamalla erityisessä suhteessa spesifistä veteen liuke-.’!! 3 5 nematonta ja alhaisen vedenläpäisevyyden omaavaa polymeeriä (a) ja ainakin 2 materiaalia (tavallisesti polymeerejä) (b) ja (c) , jotka poikkeavat toisistaan liukoisuutensa pH-riip- 3 97690 puvuudessa, nimittäin pH:sta riippuvia materiaaleja, (jolloin esimerkiksi (b) on liukoinen vain pH-arvoissa yli 6, ja pH-arvoissa yli 7) , ja ovat keksineet, että näin saatu lääkkeen vapautumista kontrolloiva päällystemateriaali voi 5 odottamattomalla tavalla antaa erinomaiset lääkkeiden liu-kenemistulokset.
Kaikki tässä käytetyt osat, suhteet ja prosenttiosuudet ovat painon mukaan, ellei toisin ole määritelty.
10 Tämä keksintö koskee lääkkeen vapautumista kontrolloivaa päällystekoostumusta, joka koostuu olennaisesti: (a) määrästä noin 60 - 85 paino-osaa etyyliakrylaatti/m-15 etyylimetakrylaatti/trimetyyliammonioetyylimetkarylaatti- kloridi-sekapolymeeriä (1:2:0,1, moolisuhde), (b) metyylimetakrylaatti/metakryylihappo-sekapolymeeriä (1:1, moolisuhde), ja 20 (c) metyylimetakrylaatti/metakryylihappo-sekapolymeeriä (2:1, moolisuhde), jolloin sekapolymeerien (b) ja (c) koko- : ; ; naismäärä on noin 15 - 40 paino-osaa; ja mahdollisesti 25 (d) määrästä 0 - noin 30 paino-osaa edellä olevien sekapo- ..... lymeerien (a) , (b) ja (c) kokonaismäärästä etyyliakrylaat- « » ti/metyylimetakrylaatti/trimetyyliammonioetyylimetyyliakry- • · laattikloridi-sekapolymeeriä (1:2:0,2, moolisuhde).
30 Kuvat 1 ja 2 osoittavat tulokset testiesimerkistä 1, liu-kenemistesti.
• · · * · • · ·
Kuva 3 esittää testiesimerkin 2 tuloksen.
;;; 35 Kuva 4 esittää testiesimerkin 3 tuloksen.
: '·· Kuva 5 esittää testiesimerkin 4 tuloksen.
4 97690
Kuva 6 esittää testiesimerkin 5 tuloksen.
Kuva 7 esittää testiesimerkin 6 tuloksen.
5 Tämän keksinnön mukaisen päällystemateriaalin lääkkeenva-pautumisnopeus pH-arvossa 7,2 on 20 - 70 % (edullisesti 30 - 50 %) 3 h:ssa, ja päällystemateriaali antaa lääkkeen nopean vapautumisen 3 h jälkeen; lääkkeen vapautumisnopeus pH-arvossa 7,5 on yli 50 % (edullisesti yli 70 %) 2 h:ssa.
10 Tämän keksinnön mukaisella päällystemateriaalilla on siten ihanteelliset lääkkeen vapautumisominaisuudet.
Edellä oleva sekapolymeeri (a) on sopivasti veteen liukenematon suurimolekyylipainoinen materiaali (esimerkiksi 15 molekyylipaino noin 150 000), jolla on pieni vedenläpäisevyys. Sopiva sekapolymeeri (a) on kaupallisesti saatavissa tavaramerkillä Eudragit RS (valmistaja Rohm ja Haas Co., esimerkiksi Eudragit RS 100). Sekapolymeerit (b) ja (c) ovat sopivasti suurimolekyylipainoisia materiaaleja (esi-20 merkiksi molekyylipaino noin 135 000); ne poikkeavat edullisesti toisistaan liukoisuuksiensa pH-riippuvuuden suh-: · teen, jolloin esimerkiksi sekapolymeerillä (b) on liukoi- : .·' suutta vain pH-arvossa yli 6,0 ja sekapolymeeri llä (c) on ; ·· liukoisuutta vain pH-arvossa yli 7,0, jolloin sekapolymee- .... 25 rit ovat liukenemattomia tai niukkaliukoisia näiden kul- .···. loistenkin pH-arvojen alapuolella. Sopivat sekapolymeerit • · (b) ja (c) ovat myös kaupallisesti saatavia, sekapolymeeri • · * (b) tavaramerkillä Eudragit L (valmistaja Rohm ja Haas Co., esimerkiksi Eudragit L 100) ja sekapolymeerit (c) tavara-30 merkillä Eudragit S (valmistaja Rohm ja Haas Co., esimerkiksi Eudragit S 100), ja ne ovat käytännön käytössä suo- ·.·. listossa liukoisina perusmateriaaleina. Sekapolymeeri (d) • · · ίφ· on sopivasti veteen liukenematon suurimolekyylipainoinen materiaali (esimerkiksi molekyylipaino noin 150 000), jolla ! 3 5 on suurempi turpoaminen ja veden tunkeutuminen, kuin seka- polymeerillä (a) . Sopiva sekapolymeeri (d) on kaupallisesti • '·· saatavissa esimerkiksi tavaramerkillä Eudragit RL (valmis- 5 97690 taja Rohm ja Haas Co., esimerkiksi Eudragit RS 100L -aikaisempi nimi: Eudragit RL 100).
Sekapolymeerin (c) määrä on edullisesti 0,4 - 2,3-kertainen 5 suhteessa sekapolymeerin (b) määrään. Haluttaessa tämän keksinnön mukaiseen päällystemateriaaliin voidaan lisätä pehmittimiä, voiteluaineita, makuaineita, hajusteita ja vastaavia (nimittäin tavanomaisten formulaatioiden tavanomaisia lisäaineita). Tällaisten lisäaineiden määrä ei 10 tavallisesti ole yli 20 %, edullisesti ei yli 10 %.
Kuten alla olevasta liukenemistestistä ilmenee (testiesi-merkki 1), tämä keksinnön mukaisella lääkkeen vapautumista kontrolloivan päällystemateriaalilla on tyypillisesti 15 alhainen liukenemisnopeus pH-arvolla 1,2 (noin 5 - 20 % 3 h:ssa); mutta pH-arvolla 7,2 tällä päällystemateriaalilla on kontrolloitu liukenemisnopeus 30 - 50 % 3 h:ssa, ja nopea liukeneminen 3 h:n jälkeen, ja pH-arvolla 7,5 liukenemisnopeus on yli 70 % 2 h:ssa. Siten tämän keksinnön 20 mukaisella päällystemateriaalilla on ainutlaatuiset liu- kenemisominaisuudet niin, että lääkkeen vapautuminen estyy : : mahan alueella, on kohtuullinen neutraalilla pH-alueella ja : on nopea alkalisella alueella (pH 7,2 - 7,8), ts., tällai- ..... sella alkalisella pH-arvolla vapautuu suuri määrä lääkettä 25 lyhyessä ajassa.
« · · • ·
Edellä on selitetty tyypillinen liukenemisominaisuus tes- • · · * tiesimerkin 1 perusteella; mutta tämän keksinnön mukainen päällystemateriaali ei aina rajoitu päällystemateriaaliin, 30 jolla on tällainen tyypillinen liukenemisominaisuus.
Siten tämän keksinnön mukaisesti on tullut mahdolliseksi • · · : : kontrolloida lääkkeen vapautumista ruoansulatuskanavan eri "·’ osissa.
::: 35
• « I • I
r · 6 97690 Lääkkeitä, jotka ovat vaikeita valmistettaviksi pitkävaikutteisiin muotoihin, kutsutaan tässä "vaikeasti pidennettäviksi (difficultly prolonged)".
5 Tämän keksinnön mukainen lääkkeen vapautumista kontrolloiva päällystemateriaali on edullisesti käyttökelpoinen valmistettaessa pitkävaikutteisia formulaatioita lääkkeille, jotka ovat vaikeasti pidennettäviä koska niillä on joku seuraavista ominaispiirteistä: 10 (1) lyhyt biologinen puoliintumisaika (veressä); (2) absorboituvuus, joka vaihtelee ruoansulatuskanavaa pitkin heikentäen pitkäaikaista vaikutusta; 15 (3) niukkaliukoinen korkealla pH-alueella. Esimerkkejä tällaisista lääkkeistä, joilla on tällaisia ominaispiirteitä, ovat amosulaloli, nikardipiini, propranololi, diltiatseemi, nifedipiini, isosorbidinitraatti, kefaleksiini ja vastaa- 20 vat.
: : Tämän jälkeen selitetään yksityiskohtaisemmin pitkävaikut- : teiset rakeiset valmisteet, jotka muodostetaan päällystä- . .. mällä rakeita (tai pellettejä), jotka sisältävät vaikeasti .... 25 pidennettävää lääkettä, tämän keksinnön mukaisella lääkkeen t..._ vapautumista kontrolloivalla päällystemateriaalilla, ja • myös sekoitetut rakeet tai pelletit, jotka käsittävät täi- • · ·* laista rakeista valmistetta ja mitä hyvänsä muuta rakeista lääkevalmistetta tai valmisteita, viimeksi mainittujen 30 käsittäessä vähemmän pitkävaikutteista ja/tai nopeammin vapautuvaa materiaalia tai materiaaleja antamaan yhdistetyn formulaation, joka tuottaa kaikkiaan halutun alku- ja :*!’ pidennetyn lääkkeen vapautumisen.
li! 35 Vaikeasti pidennettävää lääkettä sisältävillä rakeilla (tai pelleteillä) ei ole erityistä rajoitusta.
* · 7 97690 Tämän keksinnön mukaiset rakeet tai pelletit voivat käytetyn lääkkeen luonteesta riippuen sisältää myös mitä hyvänsä mahassa liukoista perusmateriaalia, suolistossa liukoista perusmateriaalia, orgaanista happoa, pinta-aktiivista 5 ainetta, täyteainetta, sideainetta ja vastaavia.
Esimerkiksi kun lääke on niukkaliukoinen alkalisella alueella ja sen absorptionopeus on alhainen ruoansulatuskanavan alemmassa osassa (esimerkiksi nikardipiinihydroklo-10 ridi), rakeet tai pelletit muodostetaan edullisesti päällystämällä hienoja hiukkasytimiä edellä mainitulla lääkkeellä, suolistossa liukoisella perusmateriaalilla ja/tai mahassa liukoisella perusmateriaalilla ja pinta-aktiivisel-la aineella; ja toisella lääkkeellä, kuten amosulalolihyd-15 rokloridi. Rakeet tai pelletit sisältävät edullisesti farmaseuttisesti hyväksyttävää orgaanista happoa.
Suolistossa liukoisena perusmateriaalina yllä mainittuun käyttöön soveltuvia ovat esimerkiksi suurimolekyylipainoi-20 set materiaalit, jotka ovat liukoisia suoliston pH-alueel-la, esimerkiksi edellä mainitut Eudragit L ja Eudragit S, kuten myös hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaatti, ; selluloosa-asetaattiftalaatti, sellakka ja vastaavat.
25 Mahassa liukoisina perusmateriaaleina edellä käytettäväksi ovat esimerkiksi HPC (tavaramerkki, valmistaja Shin-etsu ... Chemical Industries Ltd., komponentti: hydroksipropyyli- ’;·** selluloosa) , Macrogol (polyetyleeniglykolin yleisnimi) , ’·’ * Metholose (tavaramerkki, valmistaja Shinetsu Chemical 30 Industry Co., Ltd., komponentti: metyyliselluloosa), TC-5 (tavaramerkki, valmistaja Shin-etsu Chemical Industry Co., Ltd., komponentti: hydroksipropyylimetyyliselluloosa) ja : vastaavat.
35 Esimerkkejä pinta-aktiivisesta aineesta ovat Tween 80 ;;; (tavaramerkki, valmistaja Kao Atlas Co., komponentti: '···' polyoksietyleenisorbitaanimono-oleaatti) . Renex 30 (tavara- 8 97690 merkki, valmistaja ICI PLC., komponentti: polyoksietyleeni-alkyyliesteri), Nikkol HCO-60 (tavaramerkki, valmistaja Nikko Chemicals Co. Ltd., komponentti: polyoksietyleenihyd-rogenoitu risiiniöljy) ja vastaavat.
5
Esimerkkejä orgaanisista hapoista ovat sitruunahappo, viinihappo ja vastaavat.
Hienot hiukkasytimet voivat olla valmistettuja sakkaroosis-10 ta, kiteisestä selluloosasta, sokerin ja maissitärkkelyksen seoksesta, kiteisen selluloosan ja laktoosin seoksesta ja vastaavista. Esimerkkejä hienoista hiukkasytimistä ovat Nonpareil (esimerkiksi 103) (tavaramerkki, valmistaja Freund Sangyo K.K.), joka on valmistettu sakkaroosista.
15
Nikardipiinin rakeinen pitkävaikutteinen farmaseuttinen valmiste voidaan valmistaa seuraavalla menetelmällä: (i) nikardipiini tai sen suola ja (ii) suolistoperusta ja/tai ruoansulatusnesteeseen liukoinen perusta ja pinta-aktiivi-20 nen aine liuotetaan orgaaniseen liuottimeen; saatu liuos suihkupäällystetään hienoille hiukkasytimille (esimerkiksi keskipakovirtapäällystyksellä tai leijupetipäällystyksel-: lä) , ja kuivataan sitten; kuivatut rakeet tai pelletit suihkutetaan edelleen liuoksella, joka sisältää tämän 25 keksinnön mukaista lääkkeen vapautumista kontrolloivaa ainetta ja pehmitintä ja kuivataan.
• · • · « • · ·/* Voidaan käyttää orgaanisia liuottimia, kuten metanolia, • · *·* " etanolia, isopropanolia, kloroformia, asetonia ja mety- 30 leenikloridia, yksinään tai yhdistelmänä.
Kuivaaminen suoritetaan edullisesti riittävän alhaisissa : lämpötiloissa, jotka riittävät haihduttamaan ja poistamaan orgaanisen liuottimen, kuten 40°C:ssa muutaman tunnin, 35 edullisesti noin 5 - 6 h.
- 97690 9
Nikardipiini tai sen suolat saavat menetelmän aikana amorfisen muodon.
Voidaan käyttää pehmittimiä, esimerkiksi Macrogol'ia (poly-5 etyleeniglykoli), Tween 80:tä (tavaramerkki, valmistaja Kao Atlas Co., Ltd.; polyoksietyleenisorbitaanimono-oleaatti), Triacetin'ia (glyseryylitriasetaatti) ja trietyylisitraat-tia.
10 Tämän keksinnön mukaisesti voidaan käyttää minkä hyvänsä tyyppisiä tavanomaisia täyteaineita, voiteluaineita ja sideaineita ilman rajoitusta.
Saatuja rakeisia pitkävaikutteisia farmaseuttisia valmis-15 teitä voidaan antaa kerran päivässä yksinään. Tai edellä saatujen rakeisten pitkävaikutteisten farmaseuttisten valmisteiden kanssa voidaan sekoittaa tavanomaisia rakeisia semipitkävaikutteista koostumusta tai koostumuksia ja/tai rakeista nopeasti vapautuvaa koostumusta tai koostumuksia 20 pitkävaikutteisen seosraeformulaation tekemiseksi, ja tätä pitkävaikutteista seosraeformulaatiota voidaan myös antaa kerran päivässä. Pitkävaikutteiset seosformulaatiot ovat • käyttökelpoisia lääkkeille, joilla on hyvin lyhyt puoliin-tumisaika (^/2) veressä, huono liukoisuus aikalisissä ____; 25 olosuhteissa ja suuri first pass-vaikutus, ja jotka ovat siten hyvin vaikeasti pidennettäviä.
• « « ♦ ·** Tämän keksinnön mukainen rakeinen pitkävaikutteinen far- « · · *·* * maseuttinen valmiste (I) voidaan sekoittaa rakeisten semi- 30 pitkävaikutteisten farmaseuttisten valmisteiden (II) ja/tai rakeisten ruoansulatusnesteeseen liukoisten farmaseuttisten valmisteiden (III) kanssa. Esimerkkejä (II):sta ja (III):s-: :*· ta on annettu esimerkiksi JP-B-1-7047: ssä (1989) (käsite "JP-B" tarkoittaa tässä käytettynä "tutkittua japanilaista 35 patenttijulkaisua") muodoltaan pyöreinä rakeina. Tässä ;;; julkaisussa annetut rakeiset semipitkävaikutteiset far- maseuttiset valmisteet ovat: 10 97690 (i) hienoja hiukkasytimiä, jotka on päällystetty (a) lääkkeillä, jotka ovat hyvin vaikeasti pidennettäviä, kuten amorfista nikardipiinia tai sen suoloja, ja (b) l tai useampaa suolistoperustaa joukosta hydroksipropyylimetyy-5 liselluloosaftalaatti, metyylimetakrylaatti/metakryylihap-po-sekapolymeeri, selluloosa-asetaattiftalaatti ja sellakka ja/tai 1 tai useampaa ruoansulatusnesteeseen liukoisia perustoja joukosta hydroksipropyyliselluloosa, polyetylee-niglykoli, metyyliselluloosa ja hydroksipropyylimetyylisel-10 luloosa, ja 1 tai useampia pinta-aktiivisia aineita joukosta polyoksietyleenisorbitaanimono-oleaatti, polyoksietylee-nialkyylieetteri ja polyoksietyleenikovetettu risiiniöljy; ja 15 (ii) muodoltaan pyöreitä rakeisia pitkävaikutteisia farmaseuttisia valmisteita, jotka on tuotettu päällystämällä edellä olevia päällystettyjä ytimiä (i) 1 tai useammalla lääkkeen vapautumista kontrolloivalla sekapolymeerillä, jotka koostuvat etyyliakrylaatista, metyylimetakrylaatista 20 ja trimetyyliammonioetyylimetakrylaattikloridista ja etyy-liselluloosasta.
: ;’· Rakeet ruoansulatusnesteeseen liukoisia farmaseuttisia .·. valmisteita varten (III) ovat muodoltaan pyöreitä rakeita, ____; 25 jotka on valmistettu päällystämällä hienoja hiukkasytimiä lääkkeellä, joka on hyvin vaikeasti pidennettävissä, ja ... ruoansulatusnesteeseen liukoisella perustalla. Sopivia * ’·” suhteita edellä olevien materiaalien yhdistelmiin ovat • · *·* ' esimerkiksi siinä tapauksessa, että sekoitetaan (I) ja 30 (II), 100 osaa (I):tä 20 - 300 osaan, edullisesti 30 -200 osaan rakeita (II). Valinnaisesti voidaan lisätä rakeita (III), ja siinä tapauksessa, että yhdistetään (III) :a, : :’· (III) :a lisätään määrä 5 - 30, edullisesti 5-25 osaa 100 « 4 · osaa kohden sekoitettua rakeista valmistetta, joka voi Y 35 sisältää tai olla sisältämättä (II):ta.
11 97690
Raeseosvalmiste voi saada aikaan vaikuttavan aineen kon-sentraation nopean nousun veressä ja pitää vaadittua kon-sentraatiota yllä 24 h, ja siksi seosrakeet ovat erityisen edullisia saamaan aikaan pitkävaikutteisen farmaseuttisen 5 valmisteen, jolla ilmenee nopea teho 1 päivittäissaannolla.
Tämän keksinnön mukaista lääkkeen vapautuspäällystemateri-aalia voidaan käyttää myös tavanomaisiin tabletteihin, rakeisiin ja pelletteihin saamaan aikaan pitkävaikuttei-10 suusominaisuuksia.
Tämän keksinnön mukaisilla rakeisilla pitkävaikutteisilla farmaseuttisilla valmisteilla on erinomaiset lääkkeen vapautumisominaispiirteet liukenemistesteissä, joissa 15 käytetään keinotekoisia ruoansulatusnesteitä. Edelleen testeissä havaittiin beagle-koiria käytettäessä sopivat verikonsentraatiomallit pitkävaikutteisena farmaseuttisena valmisteena käytettäessä.
20 TESTIESIMERKKI 1
Suoritettiin liukenemistestit esimerkkien 1 ja 2 vapautu- • mistä kontrolloivilla farmaseuttisilla valmisteilla. Testi . .· suoritettiin yleisen testimenetelmän, liukenemistestin ..... 25 mukaisesti, Japanese Pharmacopeia XI. Testiliuoksina käy- tettiin 1. testiliuosta (pH 1,2) ja fosfaattipuskureita ... (pH 7,2 ja 7,5). Tulokset on esitetty kuvassa 1 (esimerkin 1 farmaseuttinen valmiste) ja kuvassa 2 (esimerkin 2 far- • · maseuttinen valmiste), joista käy selvästi ilmi, että 30 lääkkeen vapautuminen oli kontrolloituna pH-arvossa 7,2 tai alle, ja kiihtyi nopeasti pH-arvossa 7,5.
: :* TESTIESIMERKKI 2 « f < / 35 6 koiraspuoliselle beagle-koiralle annettiin 20 ml:n kanssa ;;; vettä oraalisesti esimerkin 1 mukaisesti valmistettua ’’· pitkävaikutteista farmaseuttista valmistetta, joka sisälsi 12 97690 100 mg nikardipiinihydrokloridia. Annon jälkeen otettiin verta ennalta määrätyillä aikaväleillä, ja määritettiin nikardipiinin plasmakonsentraatiot. Tulokset esitetään kuvassa 3.
5 TESTIESIMERKKI 3
Koiraspuolisille beagle-koirille annettiin kerran päivässä esimerkin 2 mukaisesti valmistettua pitkävaikutteista 10 farmaseuttista valmistetta, joka sisälsi 100 mg amosulalo-lihydrokloridia, ja kahdesti päivässä 1 kontrollitabletti, joka oli valmistettu vertaavassa esimerkissä 1, ja joka sisälsi 50 mg amosulalolihydrokloridia. Annon jälkeen otettiin verta määrätyin aikavälein, ja määritettiin amosu-15 lalolin plasmakonsentraatiot ja verrattiin. Tulokset esitetään kuvassa 4.
Tavanomaisella farmaseuttisella valmisteella ilmeni nopea plasmakonsentraation nousu, kun taas tämän keksinnön mukai-20 sella, esimerkissä 2 tuotetulla valmisteella ilmeni hyvin hitaasti vapauttava plasmakonsentraatiomuoto.
i TESTI ESIMERKKI 4 25 6 koiraspuoliselle beagle-koiralle annettiin kerran päiväs- tte>· sä 4 päivän ajan esimerkin 3 mukaisesti valmistettua pit- • « ... kävaikutteista farmaseuttista valmistetta, joka sisälsi • · 200 mg nikardipiinihydrokloridia. Kuvassa 5 esitetään i i · *·* ‘ nikardipiinin plasmakonsentraatiot 1. ja 4. antopäivänä.
30 TESTIESIMERKKI 5 6 koiraspuoliselle beagle-koiralle annettiin kerran päiväs-sä 4 päivän ajan esimerkin 4 mukaisesti valmistettua pit-Y 35 kävaikutteista farmaseuttista valmistetta, joka sisälsi ;;; 180 mg nikardipiinihydrokloridia. Kuvassa 6 esitetään ’·;·| nikardipiinin plasmakonsentraatiot 1. ja 4. antopäivänä.
TESTIESIMERKKI 6 13 97690
Koiraspuoliselle beagle-koirille annettiin kerran päivässä esimerkin 6 mukaisesti valmistettua pitkävaikutteista 5 farmaseuttista valmistetta, joka sisälsi 100 mg amosulalo-lihydrokloridia, ja kahdesti päivässä 1 vertaavan esimerkin 1 mukaisesti valmistettu kontrollitabletti, joka sisälsi 50 mg amosulalolihydrokloridia. Annon jälkeen otettiin verta edeltä määrätyin aikavälein, ja amosulalolin plasma-10 konsentraatiot määritettiin ja verrattiin. Tulokset esitetään kuvassa 7.
Tavanomaisella farmaseuttisella valmisteella oli nopea plasmakonsentraation nousu, kun tämän keksinnön mukaisella, 15 esimerkissä 6 tuotetulla valmisteella taas oli hyvä hitaasti vapauttava plasmakonsentraatiomuoto.
Tätä keksintöä kuvataan nyt yksityiskohtaisemmin seuraaviin esimerkkeihin viitaten, mutta olisi ymmärrettävää, ettei 20 niitä ole tarkoitettu tätä keksintöä rajoittamaan.
Suolistorakeiden (semipitkävaikutteinen farmaseuttinen val- • miste) ja ruoansulatusnesteeseen liukoisten rakeiden val- . . mistus esitetään viite-esimerkkeinä. Tavanomaisten amosu- I 1 ,25 lalolihydrokloriditablettien valmistus esitetään vertaavana * esimerkkinä.
• * · · « · · VIITE-ESIMERKKI 1 • · • · 30 500 g Nonpareil 103:a päällystettiin 2,6 kg:llä metano- li:metyleenikloridi-liuosseosta (1:1 paino/paino), joka sisälsi 200 g nikardipiinihydrokloridia, 275 g hydroksipro-: :* pyylimetyyliselluloosaa, 25 g Macrogol 6000:tta ja 20 g
Macrogol 400 :aa leijupetipäällystyksellä, ja kuivattiin, 35 jolloin saatiin muodoltaan pyöreitä ruoansulatusnesteeseen ’liukoisia rakeita.
I « VIITE-ESIMERKKI 2 14 97690 500 g Nonpareil 103:a päällystettiin 3,0 kg:11a metano-li:etyleenikloridi-liuosseosta (1.1 paino/paino), joka 5 sisälsi 200 g nikardipiinihydrokloridia, 200 g Eudragit L100:aa ja 50 g Polysolvate 80:tä leijupetipäällystyksel-lä, ja kuivattiin, jolloin saatiin muodoltaan pyöreitä rakeita. 500 g kuivatuista rakeista päällystettiin edelleen 200 g:11a metanoli:metyleenikloridi-liuosseosta (1:1 pai-10 no/paino), joka sisälsi 18,2 g Eudragit RS 100L:ää ja 1,8 g Macrogol 400:aa ja kuivattiin, jolloin saatiin suolistora-keita.
VASTAAVA ESIMERKKI 1 15 100 g amosulalolihydrokloridia, 800 g laktoosia ja 200 g maissitärkkelystä sekoitettiin läpikotaisin, ja lisättiin vesiliuos, jossa oli 34 g hydroksipropyyliselluloosaa, jolloin saatiin rakeita. Saadut rakeet kuivattiin ja table-20 toitiin tavanomaisilla tablettikoneella lisäten 60 g kar-boksimetyyliselluloosakalsiumia ja 6 g magnesiumstearaat-tia.
i
1 I
. '·' ESIMERKKI 1 i i ~ 1 .... 25 ,,,, 630 g Nonpareil 103 :a päällystettiin 3,3 kg: 11a metanoli:- ... metyleenikloridi-liuosseosta (1:1 paino/paino), joka sisäl- '*t si 400 g nikardipiinihydrokloridia, 200 g Eudragit L100:aa « t *·* ja 60 g Polysolvate 80:tä leijupetipäällystyksellä ja kui- 30 vattiin, jolloin saatiin muodoltaan pyöreitä rakeita. 600 g kuivattuja rakeita päällystettiin edelleen leijupetipääl-lystyksellä 420 g:11a metanoli:metyleenikloridi-liuosseok-i !( sella (1:1 paino/paino), 5,0 g Eudragit L100:taa ja 2,0 g ; Macrogol 400: taa lääkkeen vapautumista kontrolloivan kalvon V 35 muodostamiseksi. Päällystettyjä rakeita kuivattiin 4 h ajan 40°C:ssa, ja täytettiin tavanomaisella tavalla kapseleihin.
• · ESIMERKKI 2 15 97690
Sekoitettiin 500 g amosulalolihydrokloridia, 580 g laktoosia ja 1020 g kiteistä selluloosaa, lisättiin 2,0 kg 15 % 5 sitruunahapon vesiliuosta, ja seos vaivattiin. Vaivattu seos rakeistettiin, pyöristettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin amosulalolia sisältäviä rakeita. 500 g rakeista päällystettiin 350 g:11a metanoli:metyleenikloridi-liuos-seosta (1:1 paino/paino), joka sisälsi 22,2 g Eudragit 10 RS100:aa, 5,5 g Eudragit L100:aa ja 1,8 g Macrogol 400:aa lääkkeen vapautumista kontrolloivan kalvon muodostamiseksi, kuivattiin 4 h ajan 40°C:ssa, ja täytettiin tavanomaiseen tapaan kapseleihin.
15 ESIMERKKI 3
Esimerkissä 1 ja viite-esimerkissä 1 ja 2 valmistettuja rakeita sekoitettiin suhteessa 4:1:5 pääkomponentista (lääkkeestä) ja täytettiin kapseleihin, jolloin saatiin 20 kapselivalmiste.
ESIMERKKI 4
Esimerkissä 1 ja viite-esimerkissä 2 valmistettuja rakeita '··'· '· 25 sekoitettiin suhteessa 4:5 pääkomponentista (lääke) ja ·.·‘ täytettiin kapseleihin, jolloin saatiin kapselivalmiste.
·:··: ESIMERKISSÄ 5 • « · • · ♦ 30 Esimerkissä 1 ja viite-esimerkeissä 1 ja 2 valmistettuja rakeita sekoitettiin suhteessa 6:1:2 pääkomponentista (lääke) ja täytettiin kapseleihin, jolloin saatiin kapseli-valmiste .
35 ESIMERKISSÄ 6 97690 16 500 g amosulalolihydrokloridia, 580 g laktoosia ja 1020 g kiteistä selluloosaa sekoitettiin, lisättiin 2,0 kg 15 % sitruunahapon vesiliuosta, ja seos vaivattiin. Vaivattu seos rakeistettiin, pyöristettiin ja kuivattiin, jolloin 5 saatiin amosulalolia sisältäviä rakeita.
500 g rakeita päällystettiin leijupetipäällystysmenetelmäl-lä 400 g:11a metanoli:metyleenikloridi-liuosseosta (1:1 paino/paino), joka sisälsi 24,5 g Eudragit RS100:aa, 8,2 10 Eudragit RS100:aa (uusi nimi: RS100L), 4,1 g Eudragit S100:aa, 1,6 g Eudragit L100:aa ja 1,6 g Macrogol 400:aa lääkkeen vapautumista kontrolloivan kalvon muodostamiseksi, kuivattiin 4 h ajan 40°C:ssa, ja täytettiin tavanomaisella tavalla kapseleihin.
15
Vaikkakin keksintö on kuvattu yksityiskohtaisesti ja sen erityisiin suoritusmuotoihin viitaten, ammattimiehelle käy ilmeiseksi, että erilaisia muutoksia ja modifikaatioita voidaan tehdä keksinnön hengestä ja suoja-alasta poik-20 keamatta.
« * • · ·
Claims (1)
- 97690 Patenttivaatimus Lääkkeen vapautumista kontrolloiva koostumus pitkävaikutteisiin farmaseuttisiin formulaatioihin, tunnettu 5 siitä, että se käsittää olennaisesti: (a) noin 60 - 85 paino-osaa etyyliakrylaatti/metyylimeta-krylaatti/trimetyyliammonioetyylimetakrylaattikloridi-sekapolymeeriä, moolisuhde 1:2:0,1, 10 {b) metyylimetakrylaatti/metakryylihappo-sekapolymeeriä, mollisuhde 1:1, ja (c) metyylimetakrylaatti/metakryylihappo-sekapolymeeriä, 15 moolisuhde 2:1, jolloin mainittujen sekapolymeerien (b) ja (c) kokonaismäärä on noin 15 - 40 paino-osaa; ja mahdollisesti (d) etyyliakrylaatti/metyylimetakrylaatti/trimetyyliammo-20 nioetyylimetakrylaattikloridi-sekapolymeeriä, moolisuhde 1:2:0,2, määrässä 0 - noin 30 paino-osaa mainittujen sekapolymeerien (a), (b) ja (c) kokonaispainon 100 osaa kohden. • * • · · • « • · · • « • · · I I · « t I * · 97690 Komposition för kontrollering av frigöring av läkemedel tili farmaceutiska formulationer med längvarig verkan, 5 kännetecknad därav, att den bestär väsentligt av: (a) cirka 60 - 85 viktdelar etylakrylat/metylmetakry-lat/trimetylammonioetylmetakrylatklorid-kopolymer, molför- 10 hällande 1:2:0,1, (b) metylmetakrylat/metakrylsyra-kopolymer, molförhällande 1:1, och 15 (c) metylmetakrylat/metakrylsyra-kopolymer, mol f ör hoi 1 lande 2:1, varvid totalmängden av de nämnda kopolymerer (b) och (c) är cirka 15 - 40 viktdelar; och möjligen (d) etylakrylat/metylmetakrylat/trimetylammonioetylmetakry-20 latklorid-koplymer, molförhällande 1:2:0,2, i en mängd av 0. cirka 30 viktdelar per 100 viktdelar av totalvikten av de nämnda kopolymererna (a), (b) och (c). « • ♦ • · · • I « • « · • t • · • · ♦
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI951606A FI951606L (fi) | 1989-03-10 | 1990-03-09 | Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa pitkäaikaisvaikutteista rakeista farmaseuttista valmistetta |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5868489 | 1989-03-10 | ||
| JP5868489 | 1989-03-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI901195A0 FI901195A0 (fi) | 1990-03-09 |
| FI97690B FI97690B (fi) | 1996-10-31 |
| FI97690C true FI97690C (fi) | 1997-02-10 |
Family
ID=13091382
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI901195A FI97690C (fi) | 1989-03-10 | 1990-03-09 | Lääkkeen vapautumista kontrolloiva koostumus |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5028664A (fi) |
| EP (1) | EP0386967B1 (fi) |
| JP (1) | JPH037238A (fi) |
| KR (1) | KR0140985B1 (fi) |
| CN (1) | CN1045524A (fi) |
| AT (1) | ATE124864T1 (fi) |
| AU (1) | AU623233B2 (fi) |
| CA (1) | CA2011919A1 (fi) |
| DD (2) | DD298205A5 (fi) |
| DE (1) | DE69020758T2 (fi) |
| DK (1) | DK0386967T3 (fi) |
| ES (1) | ES2077023T3 (fi) |
| FI (1) | FI97690C (fi) |
| GR (1) | GR3017645T3 (fi) |
| HU (1) | HU204201B (fi) |
| IE (1) | IE68520B1 (fi) |
| NO (1) | NO301578B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ232836A (fi) |
| PT (1) | PT93384B (fi) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GEP19971086B (en) * | 1991-02-22 | 1997-12-02 | Tillotts Pharma Ag | Peroral Pharmaceutically Dispensed Form for Selective Introducing of the Medicine into the Intestine |
| GB9200607D0 (en) * | 1992-01-13 | 1992-03-11 | Ethical Pharma Ltd | Pharmaceutical compositions containing nifedipine and process for the preparation thereof |
| US20030170290A1 (en) * | 1993-06-16 | 2003-09-11 | Shug Austin L. | Delayed release carnitine |
| WO1995005168A1 (en) * | 1993-08-19 | 1995-02-23 | Shug Austin L | Delayed release carnitine |
| DE9414066U1 (de) * | 1994-08-31 | 1994-11-03 | Röhm GmbH & Co. KG, 64293 Darmstadt | Überzugs- und Bindemittel für Arzneiformen sowie damit hergestellte Arzneiform |
| NZ270078A (en) * | 1994-12-06 | 1998-05-27 | Bernard Charles Sherman | Diltiazem hydrochloride formulation comprising beads with immediate, intermediate, and delayed release dissolution profiles |
| US5567441A (en) * | 1995-03-24 | 1996-10-22 | Andrx Pharmaceuticals Inc. | Diltiazem controlled release formulation |
| US6254889B1 (en) * | 1995-07-26 | 2001-07-03 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Solid dispersion dosage form of amorphous xanthine derivative and enteric-coating polymer |
| US6162463A (en) * | 1997-05-01 | 2000-12-19 | Dov Pharmaceutical Inc | Extended release formulation of diltiazem hydrochloride |
| US6342611B1 (en) * | 1997-10-10 | 2002-01-29 | Cytovia, Inc. | Fluorogenic or fluorescent reporter molecules and their applications for whole-cell fluorescence screening assays for capsases and other enzymes and the use thereof |
| EP1053752A1 (en) | 1998-02-10 | 2000-11-22 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Preparations with controlled release |
| ATE367153T1 (de) * | 1999-05-20 | 2007-08-15 | Elan Corp Plc | Multipartikuläre arzneizusammensetzungen mit gesteuerter wirkstoffabgabe enthaltend selektive inhibitoren der serotoninwiederaufnahme |
| EP1064938A1 (en) * | 1999-06-28 | 2001-01-03 | Sanofi-Synthelabo | Pharmaceutical dosage forms for controlled release producing at least a timed pulse |
| PT1207860E (pt) * | 1999-09-02 | 2008-01-24 | Nostrum Pharmaceuticals Inc | Formulação de peletes de libertação controlada |
| AR026148A1 (es) * | 2000-01-21 | 2003-01-29 | Osmotica Argentina S A | Dispositivo osmotico con pasaje preformado que aumenta de tamano |
| WO2002066004A1 (fr) * | 2001-02-23 | 2002-08-29 | Mitsubishi Pharma Corporation | Compositions a liberation controlee de medicament |
| CA2466726C (en) * | 2001-11-21 | 2011-02-22 | Eisai Co., Ltd. | Preparation composition containing acid-unstable physiologically active compound and process for producing same |
| SE0201110D0 (sv) * | 2002-04-12 | 2002-04-12 | Astrazeneca Ab | New film coating |
| US20060246003A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-11-02 | Eisai Co. Ltd. | Composition containing anti-dementia drug |
| US20090208579A1 (en) * | 2004-12-27 | 2009-08-20 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Matrix Type Sustained-Release Preparation Containing Basic Drug or Salt Thereof, and Method for Manufacturing the Same |
| JP2008525313A (ja) | 2004-12-27 | 2008-07-17 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 抗痴呆薬の安定化方法 |
| CN100398122C (zh) * | 2005-01-28 | 2008-07-02 | 北京北大药业有限公司 | 一种治疗颈、腰椎病中药的肠溶包衣组合物 |
| BRPI0821985A2 (pt) * | 2008-01-10 | 2015-06-23 | Evonik Roehm Gmbh | Preparacao farmacêutica ou nutracêutica revestida tendo liberação de substância ativa controlada |
| CN101903017B (zh) | 2008-01-10 | 2014-12-24 | 赢创罗姆有限公司 | 具有增强的脉冲活性物质释放的包衣的药物或营养制剂 |
| US9408393B2 (en) | 2010-02-03 | 2016-08-09 | Microbion Corporation | Bismuth-thiols as antiseptics for agricultural, industrial and other uses |
| US9028878B2 (en) | 2009-02-03 | 2015-05-12 | Microbion Corporation | Bismuth-thiols as antiseptics for biomedical uses, including treatment of bacterial biofilms and other uses |
| CN102341105B (zh) * | 2009-02-03 | 2014-09-17 | 微生物公司 | 用作上皮组织、急性和慢性伤口、细菌生物被膜和其他适应症的抗菌剂的铋硫醇 |
| CN112788950A (zh) | 2018-07-31 | 2021-05-11 | 微生物公司 | 用于治疗伤口的铋-硫醇组合物和方法 |
| WO2020028558A1 (en) | 2018-07-31 | 2020-02-06 | Microbion Corporation | Bismuth-thiol compositions and methods of use |
| WO2022029938A1 (ja) * | 2020-08-05 | 2022-02-10 | マルホ株式会社 | 皮膚用組成物 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3236914A (en) * | 1959-05-12 | 1966-02-22 | Canadian Ind | Method for rendering polymers compatible |
| US3300429A (en) * | 1963-06-17 | 1967-01-24 | Rohm & Haas | Aqueous polymeric blends containing ureido monomer |
| US3369009A (en) * | 1964-12-10 | 1968-02-13 | Hercules Inc | Azidoformate-containing copolymers |
| US3641237A (en) * | 1970-09-30 | 1972-02-08 | Nat Patent Dev Corp | Zero order release constant elution rate drug dosage |
| US4065523A (en) * | 1975-11-24 | 1977-12-27 | Rohm And Haas Company | Process for increasing molecular weight of a polymer |
| US4082705A (en) * | 1976-02-05 | 1978-04-04 | Johnson & Johnson | Pressure sensitive adhesive compositions |
| GB2046275A (en) * | 1979-03-27 | 1980-11-12 | American Cyanamid Co | Granulation and drying aids for polymeric gels |
| SE8003805L (sv) * | 1980-05-21 | 1981-11-22 | Haessle Ab | En farmaceutisk beredning med forbettrade utlosningsegenskap |
| US4539199A (en) * | 1981-01-14 | 1985-09-03 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Sustained release pharmaceutical compositions |
| US4758437A (en) * | 1981-12-23 | 1988-07-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition for long acting nicardipine preparation and process of producing the composition |
| JPS6051106A (ja) * | 1983-08-31 | 1985-03-22 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 塩酸アモスラロ−ル持続性製剤 |
| JPS60240747A (ja) * | 1984-05-15 | 1985-11-29 | Showa Denko Kk | 架橋性組成物及びエステル架橋型重合体 |
| JPS62126122A (ja) * | 1985-11-27 | 1987-06-08 | Showa Shinyaku Kk | 表面コ−テイングされたイブプロフエン顆粒の製法 |
| IL77186A0 (en) * | 1985-11-29 | 1986-04-29 | Touitou Elka | Pharmaceutical insulin composition |
| JP2667162B2 (ja) * | 1986-11-04 | 1997-10-27 | 日本製紙株式会社 | インクジエツト記録用シート |
| SE460946B (sv) * | 1987-03-16 | 1989-12-11 | Lejus Medical Ab | En multipel-unit-dos komposition av kinidinglukonat |
-
1990
- 1990-03-05 ES ES90302287T patent/ES2077023T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-05 EP EP90302287A patent/EP0386967B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-05 DK DK90302287.9T patent/DK0386967T3/da active
- 1990-03-05 AT AT90302287T patent/ATE124864T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-05 DE DE69020758T patent/DE69020758T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-07 NZ NZ232836A patent/NZ232836A/en unknown
- 1990-03-08 US US07/490,831 patent/US5028664A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-09 NO NO901116A patent/NO301578B1/no unknown
- 1990-03-09 IE IE86290A patent/IE68520B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-09 HU HU901380A patent/HU204201B/hu unknown
- 1990-03-09 AU AU51227/90A patent/AU623233B2/en not_active Ceased
- 1990-03-09 JP JP2059746A patent/JPH037238A/ja active Pending
- 1990-03-09 KR KR1019900003097A patent/KR0140985B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-09 FI FI901195A patent/FI97690C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-03-09 PT PT93384A patent/PT93384B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-03-09 CA CA002011919A patent/CA2011919A1/en not_active Abandoned
- 1990-03-10 CN CN90101329A patent/CN1045524A/zh active Pending
- 1990-03-12 DD DD90344294A patent/DD298205A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-12 DD DD90338614A patent/DD292374A5/de not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-10-04 GR GR950402758T patent/GR3017645T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR900013943A (ko) | 1990-10-22 |
| AU5122790A (en) | 1990-09-13 |
| EP0386967A2 (en) | 1990-09-12 |
| NO901116D0 (no) | 1990-03-09 |
| GR3017645T3 (en) | 1996-01-31 |
| NZ232836A (en) | 1991-06-25 |
| DD298205A5 (de) | 1992-02-13 |
| PT93384B (pt) | 1996-03-29 |
| ES2077023T3 (es) | 1995-11-16 |
| EP0386967B1 (en) | 1995-07-12 |
| IE68520B1 (en) | 1996-06-26 |
| DE69020758T2 (de) | 1995-12-07 |
| NO301578B1 (no) | 1997-11-17 |
| US5028664A (en) | 1991-07-02 |
| DD292374A5 (de) | 1991-08-01 |
| ATE124864T1 (de) | 1995-07-15 |
| HU901380D0 (en) | 1990-05-28 |
| KR0140985B1 (ko) | 1998-06-01 |
| FI901195A0 (fi) | 1990-03-09 |
| CA2011919A1 (en) | 1990-09-10 |
| IE900862L (en) | 1990-09-10 |
| DK0386967T3 (da) | 1995-11-20 |
| CN1045524A (zh) | 1990-09-26 |
| AU623233B2 (en) | 1992-05-07 |
| HUT53813A (en) | 1990-12-28 |
| JPH037238A (ja) | 1991-01-14 |
| DE69020758D1 (de) | 1995-08-17 |
| HU204201B (en) | 1991-12-30 |
| EP0386967A3 (en) | 1991-04-03 |
| PT93384A (pt) | 1990-11-07 |
| NO901116L (no) | 1990-09-11 |
| FI97690B (fi) | 1996-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI97690C (fi) | Lääkkeen vapautumista kontrolloiva koostumus | |
| FI103476B (fi) | Säädellysti lääkeainetta vapauttavan farmaseuttisen valmisteen valmist usmenetelmä | |
| US8216609B2 (en) | Modified release composition of highly soluble drugs | |
| US5489436A (en) | Taste mask coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets | |
| AU772168B2 (en) | Timed pulsatile drug delivery systems | |
| US6270805B1 (en) | Two pellet controlled release formulation for water soluble drugs which contains an alkaline metal stearate | |
| FI78835B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny dipyridamol-retardform. | |
| CA2488868C (en) | Controlled release formulation of lamotrigine | |
| KR100660072B1 (ko) | 음식물 효과-비의존적으로 방출되는 다중 단위 제약 제제및 그의 제조 방법 | |
| US20040028737A1 (en) | Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same | |
| HU205712B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions with controlled release of active ingredient | |
| US5277916A (en) | Tetracycline dosage form | |
| PL184183B1 (pl) | Trójfazowa forma farmaceutyczna o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczona do podawania raz dziennie oraz sposób wytwarzania trójfazowej formy farmaceutycznej o stałym, kontrolowanym uwalnianiu amorficznego składnika aktywnego, przeznaczonej do podawania raz dziennie | |
| HU231114B1 (hu) | Mikofenolsavat vagy mikofenolátot tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| SK4032000A3 (en) | MEDICAMENT FORMULATION WITH A CONTROLLED RELEASE OF AN ACTIVEì (54) AGENT | |
| EP1178780A1 (en) | Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations | |
| EP0410422A2 (en) | A highly absorbable pharmaceutical composition | |
| US5258186A (en) | Drug release controlling coating material for long acting formulations | |
| WO2013181292A1 (en) | Nitisinone formulations | |
| CA2796884A1 (en) | Improved controlled release oral dosage form | |
| CA2038400A1 (en) | Long acting granular pharmaceutical composition | |
| US20100172986A1 (en) | Controlled release composition and preparation thereof | |
| WO2008009172A1 (en) | Controlled release composition and preparation thereof | |
| IE910828A1 (en) | Long acting granular pharmaceutical composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: YAMANOUCHI PHARMACEUTICAL CO., LTD. |