KR0140985B1 - 장기 작용성 제제에 유용한 약물 방출 조절용 피복물질 - Google Patents

장기 작용성 제제에 유용한 약물 방출 조절용 피복물질

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KR0140985B1 KR1019900003097A KR900003097A KR0140985B1 KR 0140985 B1 KR0140985 B1 KR 0140985B1 KR 1019900003097 A KR1019900003097 A KR 1019900003097A KR 900003097 A KR900003097 A KR 900003097A KR 0140985 B1 KR0140985 B1 KR 0140985B1
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Abstract

내용없음

Description

장기 작용성 제제에 유용한 약물 방출 조절용 피복물질
제 1 도 및 제 2 도는 본 발명의 실시예 1 및 2의 약제학적 제제의 용해 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
제 3 도는 시험실시예 2의 결과를 나타낸 그래프이다.
제 4 도는 시험실시예 3의 결과를 나타낸 그래프이다.
제 5 도는 시험실시예 4의 결과를 나타낸 그래프이다.
제 6 도는 시험실시예 5의 결과를 나타낸 그래프이다.
제 7 도는 시험실시예 6의 결과를 나타낸 그래프이다.
본 발명은 장기 작용성 제제, 예를 들어 1일 1회 투여용 제제에 유용한 약물 방출 조절용 피복물질, 및 이러한 피복물질로 피복된 약물을 포함하는, 장기-작용성 과립상 조성물(특히, 통상적으로는 장기 작용성 형태로 제조하기 어려운 조성물)에 관한 것이다. 이러한 과립상 조성물은 기타 과립상 약물 제제, 예를 들어 과립상 반-장기 작용성 약제학적 제제 및/또는 과립상 위액-용해성 약제학적 제제와 혼합될 수도 있다.
장기 작용성 제제는 투여빈도를 낮추고, 이것은 처방된 투여 섭생에 따라 증가시킬 수 있으므로 의학적 치료용으로서 많은 장점을 지닌다. 장기 작용성 제제를 개발하기 위해 여러 형태의 제제에 대한 연구가 행해져 왔다. 그러나, 다수의 약물에 있어서, 충분한 장기 작용성을 지닌 제제, 특히 투여후 효과적인 약물의 혈중농도를 신속하게 제공하고 장시간에 걸쳐 일정하게 약물의 혈중농도를 유지할 수 있는 제제로 개발되기란 어려운 일이었다.
경구투여된 약물이 소장에서 체류하는 시간은 약 2 내지 6시간이며, 위장관내의 흡수율은 관의 위치에 따라 현저히 다르다. 일반적으로 약물은 위에서는 잘 흡수되지 않으며 주로 소장에서 흡수된다. 약물의 흡수율은 십이지장, 공장 및 회장순으로 감소하며, 대장(특히, 결장)에서는 거의 흡수되지 않거나 매우 낮은 비율로 흡수된다. 그러므로, 장기 작용성 제제를 고안하는데 있어서, 약물의 종류 및 위장관내에서의 흡수 특성을 고려해야만 한다. 이러한 문제를 해결하기 위해 여러 방법이 연구되어 왔다.
이러한 방법의 대표적인 예로 알자 코포레이션(Alza Corp.)의 열역학적 이중 침투법을 들수 있다(참조 : JP-A-60-41609, 여기서 용어 JP-A란 미심사된 일본국 공개특허원을 의미한다). 상기 방법은 격벽을 지니며 적어도 부분적으로는 반투과성 물질로 이루어진 침투 챔버를 제공한다. 완성된 분리챔버는 제 1 및 제 2 침투 조성물 각각을 함유한다. 통로는 외부로부터 챔버를 통해 제 1 침투 조성물로 통과하여 약물을 외부로 방출시킨다. 이 장치는 체내의 목적부위에서 일정량의 약물을 지속적으로 방출할 수 있고 체내의 pH와는 무관하다(0차 방출). 그러나, 약물은 흡수부위의 특성에 지나치게 의존적이거나 쉽게 대사될 수 있는 약물은 0차 방출형 장기 작용성 약제학적 제제에 의해 충분히 흡수될 수 없다.
니카르디핀(일반명) 하이드로클로라이드는 장기 작용성 제제로서 제제화되기 어려우나, 본 발명자들은 논파레일(Nonpareil, freund Sangyo K.K.에 의해 시판되는 상품명)과 같은 소과립핵을 니카르디핀 하이드로클로라이드, 장내- 및/또는 위내-용해성 기재 물질 및 계면활성제로 피복시키고, 추가로 생성물을 유드라지트(Eudragit) RL (Rohm 및 Haas Co.에서 시판되는 상품명; 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트/트리메틸암모니오 에틸 메타크릴레이트클로라이드(1:2:0.2)의 공중합체)과 같은 약물-방출 조절물질로 피복시켜, 다소 장기적으로 작용하는 제제를 이미 수득한바 있었다(참조 : JP-A-58-116414). 이러한 과립상 제제는 일일 2회 투여를 위한 장기 작용성 제제로서 실용화 되었으나 일일 1회 투여용으로서는 만족스럽지 못한 것이었다. 본 발명자들은 만족할 만한 장기 작용 형태로 제조하기 어려운 약물을 위한 일일 1회 경구투여형 제제를 수득하기 위해 많은 연구를 해왔으며, 이러한 연구결과로서 특정한 수-불용성 저 투수성 중합체(a) 및 각기 용해도에 대한 pH-의존성이 다른, 즉 pH-의존성 물질인 물질(b) 및 (c) (예를들어, 각기 6 및 7 이상의 pH에서만 용해될 수 있는 물질) 두개 이상과 특정 비율로 혼합하여 약물-방출 조절용 피복물질을 수득하였고, 이와 같이 수득된 약물-방출 조절용 피복물질이 기대이상으로 우수한 약물-용해성을 제공할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
여기서 사용된 모든 부, 비율 및 퍼센트는 별도의 언급이 없는 한 증량을 기준으로 한다.
본 발명은, 필수성분으로서 (a)약 60 내지 85중량부의 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트/트리메틸암모니오 에틸 메타크릴레이트 클로라이드 (1:2:0.1 몰비) 공중합체, (b) 메틸 메타크릴레이트/메타크릴산 (1:1 몰비) 공중합체 및 (c) 메틸 메타크릴레이트/메타크릴산 (2:1 몰비) 공중합체(여기에서, 공중합체 (b) 및 (c)의 총량은 약 15 내지 40중량부 이다)을 함유하고, 임의성분으로서 (d) 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트/트리메틸암모니오 에틸 메타크릴레이트 클로라이드 (1:2:0.2 몰비) 공중합체를 상기 공중합체 (a), (b) 및 (c)의 총양의 100중량부당 0 내지 약 30 중량부의 양으로 함유하는 약물방출 조절용 피복 조성물을 제공한다.
본 발명의 피복물질의 pH 7.2에서의 약물 방출 속도는 3시간 동안 20 내지 70% (바람직하게는 30 내지 50%)이며, 피복물질은 3시간 후부터 약물을 신속하게 방출하고, pH 7.5에서의 약물방출 속도는 2시간동안 50% 이상(바람직하게는 70%이상)이다. 그러므로, 본 발명의 피복물질은 이상적인 약물 방출 특성을 지닌다.
상기 공중합체(a)로는 투수성이 낮은 수-불용성 고분자량 물질(예를들어 분자량이 약 150,000인 물질)이 적합하다. 공중합체(a)로는 유드라지트 RS 라는 상품명으로 시판되는 것이 적합하다(Rohm and Haas Co., 예 : Eudragit RS 100). 공중합체 (b) 및 (c)로는 고분자량 물질(예를들어 분자량이 약 135,000인 물질)이 적합하며, 이들의 용액의 pH-의존성이 다른 것이 바람직하다. 예를 들어 공중합체(b)는 6.0을 넘는 pH에서만 용해성을 지니고, 공중합체(c)는 7.0을 넘는 pH에서만 용해성을 지니며, 이보다 낮은 pH에서는 거의 용해되지 않거나 불용성인 것이 바람직하다. 적합한 공중합체(b) 및 (c)는 각각 상품명 유드라지트 L (Rohm and Haas Co., 예 ; Eudragit L 100) 및 상품명 유드라지트 S (Rohm and Haas Co., 예 ;Eudragit S 100)으로 시판되는 것들이며, 이들은 장내 용해성 기재 물질로서 사용된다. 공중합체(d)로는 투수성 및 수-팽윤성이 공중합체(a) 보다 큰 수-불용성 고분자량 물질(예 ; 분자량이 약 150,000인 물질)이 적합하다. 적합한 공중합체(d)로는 상품명 유드라지트 RL (Rohm and Haas Co., 예 ; Eudragit RS 100 L-이전명칭 ; Eudragit RL 100)로 시판되는 것이 있다.
공중합체(c)의 양은 공중합체(b) 보다 0.4 내지 2.3배 많은 것이 바람직하다. 필요에 따라, 가소제, 윤활제, 향미제, 탈취제 등 (즉, 통상의 제제에 사용되는 첨가제)을 본 발명의 피복 물질에 가할 수도 있다. 이러한 첨가제의 양은 통상적으로, 20% 미만, 바람직하게는 10% 미만이다.
하기 용해 시험(시험 실시예 1)에서 명백해지는 바와 같이, 본 발명의 약물 방출 조절용 피복물질의 전형적인 용해 특성은, pH 1.2에서는 낮은 용해율(3시간 동안 약 5 내지 20%), pH 7.2에서는 이들 피복물질이 3시간 동안 30 내지 50%의 조절된 용해율을 지니다가 3시간 후에는 급격히 용해되는 특성을 지니고, pH 7.5에서는 용해율이 2시간 동안 70%를 넘는다는 점이다. 그러므로 본 발명의 피복물질은, 위내에서는 약물 방출이 억제되고 중성 pH 범위에서는 중등도로 방출되며, 알카리성 범위 (pH 7.2 내지 7.8)에서는 가속화되어, 이러한 알카리성 pH에서 다량의 약물이 단시간내에 방출되도록 하는 매우 독특한 용해 특성을 지닌다.
대표적인 용해 특성은 시험 실시예 1을 기준으로 상기에서 기술하였으나 본 발명의 피복물질이 이러한 대표적 용해 특성만으로 한정되는 것이 아님을 인지하여야 한다.
그러므로 본 발명에 의해 위장관의 각기 다른 부위에서 약물 방출이 조절될 수 있게 된다.
장기 작용성 형태로 제조하기 어려운 약물을 본원 중 난지연성(difficultly prolonged) 약물이라 칭한다.
본 발명의 약물 방출 조절용 물질은, 약물이, (1) 짧은 생물학적 반감기(혈중), (2) 장기-지속 작용을 해치는 위장관에 걸쳐 다양한 흡수성, (3) 높은 pH 범위에서 거의 용해되지 않는 특성중 어느 한가지 특성이라도 지니기 때문에 난지연성인 약물의 장기 작용성 제제를 제조하는데 바람직하게 사용된다.
이러한 특성을 지니는 약물의 예로는 아모술라롤, 니카르디핀, 프로프라놀롤, 딜티아젬, 니페디핀, 이소슬바이드 니트레이트, 세팔렉신 등이 있다.
상기 언급한 특성 (1), (2) 또는 (3) 이외에 제 4 의 특성으로서 간에서 제 1 통과 효과에 민감한 약물은 특히 장기 작용성 형태로 제조하기 어려우며, 이러한 약물을 이하에서는 초난지연성(very difficultly prolonged)이라 칭한다. 이러한 약물의 예로는 나카르디핀이 있다.
이후에는 난지연성 약물을 함유하는 과립(또는 펠렛)을 본 발명의 약물방출 조절용 피복물질로 피복시켜 생성된 장기 작용성 과립상 제제, 및 상기 과립상 제제와 또다른 과립상 약물 제제(들)를 포함하는 혼합과립 또는 펠렛(이들은 통상적으로 더 짧은 작용성 및/또는 더 신속한 방출형 물질을 포함하여 전체적으로는 바람직한 초기 방출 및 지연된 약물 방출 특성을 갖는 복합 제제를 제공한다)에 대하여 더욱 상세히 기술된다.
난지연성 약물을 함유하는 과립(또는 펠렛)은 특별히 한정되지 않는다.
사용될 약물의 성질에 따라 선택되는 본 발명의 과립 또는 펠렛은 위내-용해성 기재 물질, 장내-용해성 기재 물질, 유기산, 계면활성제, 부형제, 결합제 등 어떠한 것이라도 함유할 수 있다.
즉, 약물이 알카리성 범위에서 난용성이고 위장관 하부에서 이들의 흡수율이 낮다면(예를들어 니카르디핀 하이드로 클로라이드), 미립자핵을 상기 약물, 장내-용해성 기재 물질 및/또는 위내-용해성 기재 물질 및 계면활성제로 피복시켜 과립 또는 펠렛을 제조하는 것이 바람직하고, 아모술라롤 하이드로 클로라이드와 같은 이외의 약물에 대하여는, 과립 또는 펠렛은 약제학적으로 허용되는 유기산을 함유하는 것이 바람직하다.
상기의 장내-용해성 기재 물질의 예로는 장내 pH에서 가용성인 고분자량 물질(예 ; 상기 언급된 유드라지트 L 및 S, 하이드로록시프로필메틸 셀룰로즈 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 쉘락 등)이 있다.
상기의 위내-용해성 기재 물질의 예로는 HPC(상품명, Shin-etsu Chemical Industrial Ltd., 성분 ; 하이드록시플로필셀룰로즈), 매크로골(Macrogol ; 폴리에틸렌 글리콜의 일반명), 메톨로즈(Metholose ; 상품명, Shin-etsu Chemical Industry Co., Ltd., 성분 ; 메틸셀룰로즈), TC-5 (상품명, Shin-etsu Chemical Industry Co., Ltd., 성분 ; 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈)등이 있다.
계면활성제의 예로는 트윈 80 (Tween 80 ; 상품명, Kao Atlas Co., 성분 ; 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노-올리에이트), 레넥스 30 (Renex 30 ; 상품명, ICI PLC., 성분 ; 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르), 니콜 HCO-60(Nikkol HCO-60 ; 상품명, Nikko Chemicals Co., Ltd., 성분 ; 폴리옥시에틸렌 경화 캐스터 오일)등이 있다.
유기산의 예로는 시트르산, 타타르산 등이 있다.
미립자핵은 수크로즈, 결정성 셀룰로즈, 당과 옥수수 전분의 혼합물, 및 결정성 셀룰로즈와 락토즈의 혼합물 등으로부터 제조할 수 있다. 미립자 핵의 예로는 수크로즈로부터 제조된 논파레일(Nonpareil; 상품명, Freund Sangyo K.K. 예 ; Nonpareil 103)이 있다.
본 발명의 한 양태에 따라, 니카르디핀 과립상 장기 작용성 약제학적 제제가 하기 방법에 의해 제조된다 ; (i) 니카르디핀 또는 이의 염 및 (ii) 장용기재 및/또는 위액-용해성 기재 및 계면활성제를 유기 용매중에 용해시키고 ; 수득된 용액을 미립자 핵상에 분무피복시킨후(예를들어 원심분리형 유동피복 및 유동층 피복방법), 건조시키고 ; 건조된 과립 또는 펠렛에 본 발명에 따른 약물 방출 조절물질 및 가소제를 함유하는 용액을 다시 한번 분무한후 건조시킨다.
메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 클로로포름, 아세톤 및 메틸렌클로라이드와 같은 유기용매를 단독적으로 또는 배합물 상태로 사용할 수 있다.
건조는 유기용매를 증발시키거나 제거하기에 충분히 낮은 온도에서 수시간 동안, 바람직하게는 약 5 내지 6시간동안 40℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
상기 공정중 니카르디핀 또는 이의 염은 무정형 상태이다.
매크로골(폴리에틸렌 글리콜), 트윈 80(상품명, Kao Atlas Co., Ltd. 제조 ; 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올리에이트), 트리아세틴(글리세릴 트리아세테이트) 및 트리에틸 시트레이트와 같은 가소제를 사용할 수 있다.
어떠한 형태의 통상적인 충전제, 윤활제 및 결합제라도 본 발명에서 아무런 제한없이 사용될 수 있다.
장기 작용성 약제학적 제제용 아모술라롤 과립 또는 펠렛은 하기 방법으로 제조할 수 있다 ; (i) 아모술라롤 또는 이의 염 및 (ii) 유기산 및 충전제를 적당량의 물로 연마하고, 과립화한 후 건조시킨다. 이들 과립 또는 펠렛을 본 발명의 조성물로 피복시켜 장기 작용성 제제로 만든다.
이렇게 하여 수득된 장기 작용성 제제는 일일 1회 단독으로 투여할 수 있다. 또는, 통상적인 과립상 반-장기 작용성 조성물들 및/또는 과립상 신속-방출 조성물들을 상기와 같이 수득된 과립상 장기 작용성 약제학적 제제와 혼합하여, 혼합된 장기 작용성 과립 제제를 제조할 수 있으며, 이들도 일일 1회 투여할 수 있다. 혼합된 장기 작용성 과립 제제는, 혈중반감기 (t1/2)가 매우 짧고, 알카리 조건하에서 용해도가 낮으며, 제 1 통과 효과가 커서 초난지연성인 약물에 유용하다.
본 발명의 과립상 장기 작용성 약제학적 제제(I)는 과립상 반-장기 작용성 약제학적 제제(II) 및/또는 과립상 위액 용해성 약제학적 제제(III)와 혼합할 수 있다. (II) 및 (III)의 예로는 JP-B-1-7047 (1989) (여기에서 JP-B란 심사된 일본국 특허공보를 의미한다)에 구형 과립으로 기술된 것이 있다. 여기에 제시된 과립상 반-장기 작용성 약제학적 제제는 하기와 같은 것들이다 :
(i) (a) 무정형 니카르디핀 또는 이의 염과 같은 초난지연성 약물, 및
(b) 하이드록시프로필메틸셀룰로즈프탈레이트, 메틸메타크릴레이트/메타크릴산 공중합체, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 및 쉘락 중에서 선택된 장용 기재물질 하나이상 및/또는 하이드록시프로필셀룰로즈, 폴리에틸렌글리콜, 메틸셀룰로즈 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 중에서 선택된 위액-용성 기재 하나이상, 및 폴리옥시에틸렌솔비탄 모노올리에이트, 폴리옥시에틸렌알킬에테르 및 폴리옥시에틸렌 경화 캐스터 오일중에서 선택된 계면활성제 하나 이상으로 피복된 미립자 핵 ; 및
(ii) 상기 피복핵율, 에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트 및 트리메틸암모니오에틸메타크릴레이트 클로라이드 및 에틸셀룰로즈로 이루어진 약물 방출 조절용 공중합체 하나 이상으로 피복시켜 수득된 구형 과립상 장기 작용성 약제학적 제제.
위액-용해성 약제학적 제제를 위한 과립(III)은 미립자 핵을 초난지연성 약물 및 위액-용해성 기재로 피복시켜 제조한 구형 과립이다. 상기 물질들의 적절한 조성 비율은 예를들어, (I) 및 (II)를 혼합하는 경우 (I) 100부 대 과립 (II) 20 내지 300, 바람직하게는 30 내지 200부 이다. 과립(III)을 임의로 가할 수 있으며, (III)을 도입하는 경우. (II)를 함유하거나 함유하지 않는 혼합된 과립 제제 총량 100부당 5 내지 30, 바람직하게는 5 내지 25부의(III)을 가한다.
혼합된 과립제제는 효과 성분의 혈중 농도를 신속하게 증가시키며, 24시간동안 목적하는 농도를 유지하므로, 일일 1회 투여에 의해 신속하게 효과가 표현되는 장기 작용성 약제학적 제제를 제공할 수 있다.
본 발명의 약물 방출용 피복 물질은 장기 작용 특성을 부여하도록 통상의 정제, 과립 및 펠렛으로 적용할 수 있다.
본 발명의 과립상 장기 작용성 약제학적 제제는 인공소화액을 사용한 용해시험에서 우수한 약물 방출 특성을 지니는 것으로 밝혀졌다. 또한 비글(beagle)개를 사용한 시험에서 장기 작용성 약제학적 제제로서 사용하기에 적합한 혈중 농도 양상을 확인하였다.
시험실시예 1
실시예 1 및 2의 방출 조절 약제학적 제제로 용해시험을 실시한다. 이 시험은 통상적인 용해시험(일본국 약전 XI 참조)에 따라 수행한다. 제 1 시험 용액(pH 1.2) 및 인산염 완충액(pH 7.2 및 7.5)을 시험 용액으로서 사용한다. 이 결과는 제 1 도 (실시예 1의 약제학적 제제) 및 제 2 도 (실시예 2의 약제학적 제제)에 나타나 있으며, 이 결과로서 약물 방출이 pH 7.2 이하에서 조절되고 pH 7.5에서 가속화된다.
시험 실시예 2
실시예 1에서 제조된 니카르디핀 하이드로클로라이드 100mg을 함유하는 장기 작용성 약제학적 제제를 물 20ml와 함께 6마리의 수컷 비글개에게 경구투여한다. 투여후, 정해진 간격으로 혈액을 채취하고, 니카르디핀의 혈장 농도를 측정한다. 결과는 제 3 도에 나타나있다.
시험 실시예 3
실시예 2에서 제조된 아모술라롤 하이드로클로라이드 100mg을 함유하는 장기 작용성 약제학적 제제를 일일 1회 투여하고 비교 실시예 1에서 제조된 아모술라롤 하이드로클로라이드 50mg을 함유하는 대조용 정제 하나를 수컷 비글개에게 일일 2회 경구투여한다. 투여후, 정해진 간격으로 혈액을 채취하고, 아모술라롤의 혈장농도를 측정하여 비교한다. 결과는 제 4 도에 나타나있다.
통상적인 약제학적 제제는 혈장 농도가 빠르게 증가되는 반면, 본 발명의 실시예 2에서 제조된 제제는 우수한 서방성 혈장농도 양상을 나타낸다.
시험 실시예 4
실시예 3에서 제조된 니카르디핀 하이드로클로라이드 200mg을 함유하는 장기 작용성 약제학적 제제를 6마리의 수컷 비글개에게 일일 1회로 4일간 경구투여한다. 투여 제 1 일 및 4일째 니카르디핀의 혈장농도를 측정한다. 결과는 제 5 도에 나타나있다.
시험 실시예 5
실시예 4에서 제조된 니카르디핀 하이드로플로라이드 180mg을 함유하는 장기 작용성 약제학적 제제를 6마리의 수컷 비글개에게 일일 1회로 4일간 투여한다. 제 1 일 및 4 일째 니카르디핀의 혈장농도는 제 6 도에 나타나있다.
시험 실시예 6
실시예 6에서 제조된 아모술라롤 하이드로클로라이드 100mg을 함유하는 장기 작용성 약제를 일일 1회 투여하고, 아모술라롤 하이드로클로라이드 50mg을 함유하는 비교실시예 1에서 제조된 대조용 정제 하나를 수컷 비글개에게 일일 2회 투여한다. 투여후, 정해진 간격으로 혈액을 채취하고, 아모술라롤의 혈장농도를 측정한다. 결과는 제 7 도에 나타나있다.
통상적인 약제는 혈장농도가 신속하게 증가되는 반면, 본 발명의 실시예 6에 따라 제조된 제제는 우수한 서방성 혈장농도 양상을 나타내었다.
본 발명은 하기 실시예와 관련하여 더욱 상세하게 기술될 것이다. 그러나 이들로서 본 발명이 한정되지 않음을 인지하여야 한다.
장용 과립(반-장기 작용성 약제학적 제제) 및 위액-용해성 과립의 제조는 참조실시예에 기술되어 있다. 아모술라롤 하이드로클로라이드의 통상적인 정제 제조방법이 비교실시예로서 기술되어 있다.
참조실시예 1
논파레일 103 500g을, 니카르디핀 하이드로클로라이드 200g, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 275g, 매크로골 6000 25g 및 매크로골 400 20g을 함유하는, 메탄올:메틸렌 클로라이드 혼합용액(1:1 w/w) 2.6kg으로 유동피복법을 사용하여 피복시키고 건조시켜 구형 위액-용해성 과립을 제조한다.
참조실시예 2
논파레일 103 500g을, 니카르디핀 하이드로클로라이드 200g, 유드라지트 L100 200g 및 폴리솔베이트 80 50g을 함유하는, 메탄올:메틸렌클로라이드 혼합용액(1:1 w/w) 3.0kg으로 유동 피복법을 사용하여 피복시키고 건조시켜 구형 과립을 제조한다. 건조된 과립 500g을 유드라지트 RS 100L 18.2g 및 매크로골 400 1.8g을 함유하는, 메탄올:메틸렌클로라이드의 혼합용액(1:1 w/w) 200g으로 더 피복시키고 건조시켜 장용 과립을 제조한다.
비교실시예 1
아모술라롤 하이드로클로라이드 100g, 락토즈 800g 및 옥수수 전분 200g을 격렬하게 혼합하고 하이드록시프로필셀룰로즈 34g의 수용액을 가하여 과립을 수득한다. 수득된 과립을 건조시키고 카복시메틸셀룰로즈 칼슘 60g 및 마그네슘 스테아레이트 6g을 가하면서 통상의 타정기로 타정한다.
실시예 1
논파레일 103 630g을, 니카르디핀 하이드로클로라이드 400g, 유드라지트 L100 200g 및 폴리솔베이트 80 60g을 함유하는 메탄올:메틸렌클로라이드의 혼합용액(1:1 w/w) 3.3kg으로 유동피복법을 사용하여 피복시키고 건조시켜 구형과립을 수득한다. 건조과립 600g을 유동피복법을 사용하여, 유드라지트 RS 100 30.0g, 유드라지트 S 100 5.0g, 유드라지트 L 100 5.0g 및 매크로골 400 2.0g을 함유하는 메탄올:메틸렌클로라이드의 혼합용액(1:1 w/w) 420g으로 피복시켜 약물 방출 조절 필름을 생성시킨다. 피복된 과립을 4시간동안 40℃에서 건조시키고 통상의 방법으로 캅셀로 충전한다.
실시예 2
아모술라롤 하이드로클로라이드 500, 락토즈 580g 및 결정성 셀룰로즈 1,020g을 혼합하고 15% 시트르산 수용액 2.0kg을 가한 후 혼합물을 연마한다. 연마된 혼합물을 과립화하고 둥글게 한후 건조시켜 아모술라롤을 함유하는 과립을 수득한다. 과립 500g을, 유드라지트 RS 100 22.2g, 유드라지트 S 100 5.5g, 유드라지트 L 100 5.5g 및 매크로골 400 1.8g을 함유하는 메탄올:메틸렌클로라이드의 혼합용액(1:1 w/w) 350g으로 피복시켜 약물 방출 조절 필름을 생성시키고, 4시간동안 40℃에서 건조시킨 후 통상의 방법으로 캅셀로 충전한다.
실시예 3
실시예 1 및 참조실시예 1 및 2에서 제조된 과립을 주성분(약물)과 4:1:5의 비율로 혼합하고 캅셀로 충전시켜 캅셀제를 수득한다.
실시예 4
실시예 1 및 참조실시예 2에서 제조된 과립을 주성분(약물)과 4:5의 비율로 혼합하고 캅셀로 충전시켜 캅셀제를 수득한다.
실시예 5
실시예 1 및 참조실시예 1 및 2에서 수득된 과립을 주성분(약물)과 6:1:2 의 비율로 혼합하고 캅셀로 충전시켜 캅셀제를 수득한다.
실시예 6
아모술라롤 하이드로클로라이드 500g, 락토즈 580g 및 결정성 셀룰로즈 1,020g을 혼합하고, 15% 시트르산 수용액 2.0kg을 가한후 혼합물을 연마한다. 연마된 혼합물을 과립화하고, 둥글게한 후 건조시켜 아모술라롤 함유 과립을 생성시킨다.
과립 500g을 유동피복법을 사용하여, 유드라지트 RS 100 24.5g, 유드라지트 RS 100 (새로운 명칭 : RS 100L) 8.2g, 유드라지트 S 100 4.1g 및 유드라지트 L100 1.6g 및 매크로골 400 1.6g을 함유하는 메탄올:메틸렌클로라이드의 혼합용액(1:1 w/w) 400g으로 피복시켜 약물 방출 조절 필름을 생성시키고 4시간동안 40℃에서 건조시켜 통상의 방법으로 캅셀내로 충전한다.
본 발명은 이의 특정 양태와 관련하여 상세하게 기술 되었으므로, 본 분야의 숙련가라면 본 발명의 취지 및 목적을 이탈하지 않고 다양하게 변화 및 변형시킬 수 있음이 분명하다.

Claims (6)

  1. 필수성분으로서 (a)약 60내지 85중량부의 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트/트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드(1:2:0.1 몰비) 공중합체, (b) 메틸 메타크릴레이트/메타크릴산(1:1 몰비) 공중합체 및 (c) 메틸 메타크릴레이트/메타크릴산(2:1 몰비) 공중합체(여기에서, 공중합체 (b)와 (c)의 총량은 약 15 내지 40중량부이다)를 함유하고, 임의성분으로서 (d) 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트/트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드 (1:2:0.2 몰비) 공중합체를 상기 공중합체 (a), (b) 및 (c)의 총 량의 100중량부당 0 내지 약 30 중량부의 양으로 함유하는, 장기 작용성 약제학적 제제에 유용한 약물 방출 조절용 조성물.
  2. 제1항에 따르는 조성물로 피복된 약물 함유 과립 또는 펠렛을 포함하는, 과립상 약제학적 제제.
  3. 제2항에 있어서, 과립 또는 펠렛이, i) 약물과 ii)장용 기재 및/또는 위액-용해성 기재 및 계면활성제의 혼합물로 피복된 미립자 핵을 포함하는, 과립상 약제학적 제제.
  4. 제2항에 있어서, 과립 또는 펠렛이 니카르디핀 및 이의 염중에서 선택된 약물을 함유하는 과립상 약제학적 제제.
  5. 제2항에 있어서, 과립 또는 펠렛이 i) 약물 및 ii) 약제학적으로 허용되는 유기산을 포함하는, 과립상 약제학적 제제.
  6. (정정) 제5항에 있어서, 과립 또는 펠렛이 아모술라롤 하이드로클로라이드를 함유하는 과립상 약제학적 제제.
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