NO179478B - Fremgangsmåte for fremstilling av multiple enheter med overtrekk som inneholder poredanner - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en oral, farmasøytisk formulering for kontrollert frigivelse av multiple enhetdoser av den art som er angitt i kravets ingress. Oppfinnelsen er særpreget ved det som er angitt i kravets karakteriserende del.

Uttrykket "formulering for kontrollert frigivelse av multiple enhetsdoser" (Bechgaard & Hegermann Nielsen, 1978) indikerer en farmasøytisk formulering som består av flere (vanligvis minst 100) enkeltvis belagte (eller "mikro-innkapselerte") enheter i formuleringen i en slik form at hver enkelt enhet vil bli gjort tilgjengelig ved oppløsning av formuleringen i magen på dyr (inklusive mennesker) som har inntatt formuleringen. Vanligvis vil den multiple enhetsformulering være en gelatinkapsel eller en tablett som oppløses i magen og gjør et mangfold av belagte enheter tilgjengelig.

Formuleringer for kontrollert frigivelse av multiple enhetsdoser har som mål en kontrollert frigivelse av en aktiv substans etter et forutbestemt mønster for å redusere og forsinke den maksimale plasmakonsentrasjon uten å ha virkning på graden av medisintilgjengelighet. På grunn av en lavere maksimal plasmakonsentrasjon kan det forhindres at uønskede bivirkninger opptrer, og på grunn av forhalingen av den tid det tar for å oppnå den maksimale plasmakon-sentras jon og forlengelsen av tiden ovenfor den terapeutisk aktive plasmakonsentrasjon, kan doseringssekvensen reduse-res til en dose som inntas bare to ganger eller én gang daglig for å forbedre pasientens toleranse.

En ytterligere fordel når det gjelder formuleringer for kontrollert frigivelse av multiple enhetsdoser er at høy lokal konsentrasjon av den aktive substans i fordøyelses-systemet unngås, fordi enhetene blir fordelt fritt over hele fordøyelsessystemet.

Frigivelse av medisiner fra en kontrollert frigivelses-doseringform kontrolleres vanligvis ved et belegg utenpå en aktiv kjerne. Frigivelsen kan oppnås

a) ved diffusjon: belegget sveller i vandige omgivelser, slik at den aktive substans kan diffundere gjennom den

stillestående væskefase som fins i det polymere belegg, eller

b) ved osmose: belegget er semipermeabelt, dvs. bare vann kan trenge gjennom den beleggende polymer og oppløse den

aktive substans, dette vil føre til en trykkoppbygging innenfor belegget. For å få den aktive substans frigitt fra enheten må det dannes et hull eller en kanal med et vel-definert område i belegget, dette kan oppnås enten ved laserboring (SE patent 435 897 - US patent 4.256.108) eller ved å tilsette et stoff som vil danne kanalene ved erosjon etter inntak. (US patent 4.687.660 og EP søknad 0.171.457) Skulle belegget ha noen svake steder eller sprekker, vil dette øke frigivelsesområdet og som resultat gi variende oppløsningshastigheter for de forskjellige enheter, dvs. frigivelse av 0. orden vil ikke oppnås for hele dosen, eller

c) ved erosjon: Belegget vil nedbrytes ved en prosess som er avhengig av f.eks. enzymer eller pH og forlate den

aktive kjerne som er utsatt for hurtig oppløsning. Vik-tigheten av en pH-avhengig diffusjon med hensyn til å oppnå en reproduserbar hastighet for tilgjengeligheten og å minimere intra- og interbetingede variasjoner er kjent (GB patent nr. 1.468.172 og Bechgaard & Baggesen, 1980). Det er også kjent at kontrollert medisinfrigivelse in vivo kan oppnås ved en nedbrytningsprosess av enteriske belegg på multiple enhetsdoseringsformer (Green, 1966; McDonald et al., 1977; Bogentoft et al., 1978).

Foreliggende oppfinnelse vedrører multiple enhetsdoseringsformer som er kontrollert ved diffusjonsmembraner. I mot-setning til tidligere kjente diffusjonsmembraner som er brukt for multiple enhetsdoseringer, er membranene ifølge oppfinnelsen ikke svellbare i vann og fordøyelsesvæsker. Videre må den anvendte polymer være uløselig i og ugjen-nenomtrengelig fgr vann, gg porer dannes i membranen ved en pH-avhengig erosjonsprosess etter inntak. Porene vil gi belegget et svamplignende utseende og vil fylles med stillestående væske hvor den aktive substans kan diffundere ut fra kjernen.

Flere belegg som brukes i forbindelse med farmasøytiske doseringsformer for kontrollert frigivelse av multiple enhetsdoser, er kjent for å ha den ulempe at de med tiden forandrer sine frigjøringsegenskaper. Dette betyr at det ikke er mulig å opprettholde reduserbar frigivelseshastighet for den aktive substans som fins i den multiple enhetsfomulering, idet man har iakttatt forskjellig frigivelseshastighet for slike belegg. I henhold til foreliggende oppfinnelse har man uventet funnet at ved å velge en spesiell type av kontrollert frigivelsessystem som ikke tidligere er blitt brukt eller beskrevet for multiple enhetsformuleringer, kan mange problemer i forbindelse med multiple enhetsformuleringer unngås.

I makroskala, dvs. for tabletter, er det beskrevet kontrollerte frigivelsessystemer som er basert på belegg som inneholder poredannende substanser, f.eks. GB patent nr. 4.557.925. Foreliggende frigivelsessystem er basert på prinsippet for belegg av en kjerne som omfatter en aktiv substans med en film som i det vesentlige består av en polymer som er uløselig i og ugjennomtrengelig for vann og fordøyelsesvæske, og hvor en vannløselig poredannende substans er vilkårlig fordelt. Det er også nødvendig at polymeren er ikke-svellende i vann og fordøyelsesvæske. Da man anvendte dette kontrollerte frigivelsessystem ved multiple enhetsformuleringer, fant man uventet at man kunne oppnå viktige fordeler.

Det norske patent 172 834 beskriver en tablett med bifasisk frisettelsesprofil. Dette tilveiebringes ifølge patentet ved at aktiv substans foreligger i både tablettens ytter-skikt og. i tablettkjernen. I det norske patent 169 996 beskrives en lignende tablett der det ikke foreligger noen aktiv substans i ytterskiktet. Dette sistnevnte patent viser etter vår mening en oppfinnelse som ligger foreliggende oppfinnelse nærmere, og vi vil derfor i det følgende diskutere foreliggende oppfinnelse i forhold til den oppfinnelse som beskrives i det norske patent 169 996.

Bakgrunnen for de to oppfinnelse , dvs. den oppfinnelse som beskrives i foreliggende ansøkning og den oppfinnelse som beskrives i det norske patent 169 996, er følgende: Legemiddelformuleringer for oral bruk, f.eks. tabletter, utformes vanligvis slik at de frisetter sitt innhold av fast substans så hurtig som mulig for å sikre fullstendig absorpsjon av legemiddelet. Imidlertid leder umiddelbar absorpsjon til store svingninger i legemiddelets blodplas-makonsentrasjoner. Når formuleringen administreres ifølge et i praksis mulig doseringsskjema, f.eks. opp til 5 ganger daglig, gir dette meget ofte plasmakonsentrasjonstopper i det toksiske område, hvilket fører til bivirkninger og plasmakonsentrasjons-daler, som ligger under det terapeutiske område med påfølgende mangel på virkning i løpet av denne tid. For å løse dette problem og unnvike hyppig dosering, trenger man en styrt og langsom frisettelse av legemiddelet samtidig som man ønsker å opprettholde fullstendig absorpsjon. Ideelt sett bør formuleringen frisette sitt innhold av aktiv substans med konstant hastighet under hele doseringsintervallet (=null'te ordens frisettelses-kinetikk), og legemiddelet bør absorberes lett i løpet av denne tidsperiode. Dersom en formulering, som er beregnet på anvendelse to ganger daglig, inneholder 100 mg av et legemiddel, skulle en frisettelse på 8,5 mg/time i 12 timer gi 100 mg.

De fleste nåværende legemiddelprodukter med regulert frisettelse oppviser ikke reaksjonskinetikk av 0'te orden. For at man skal få fullstendig frisettelse av legemiddelet i løpet av den tid det er tilgjengelig for absorpsjon i gastrointestinalområdet, har disse produkter en forholdsvis hurtig frisettelse av legemiddelet i begynnelsen av doser-ings intervallet, hvilket fører til svingninger i blod-plasmakonsentrasjonene av legemiddelet. Idag forbrukes betydelige forskningsresurser innen den farmasøytiske industri for å få frem formuleringer med frisettelse av 0'te orden.

Et forsøk på å finne en tablettdrageringsteknikk med høy grad av frisettelsesteknikk av 0'te orden beskrives i det norske patent 169 996. Da søkeren anvendte samme drager-ingsmateriale på "multiple-unif-partikler istedenfor på tabletter, viste det seg helt uventet at denne nye formulering oppviste meget større grad av 0'te ordens frisettel-seskinetikk enn tablettformuleringen.

Da søkeren anvendte teofyllin, som har en velkjent farmako-kinetikk, som eksempel, var det lett å forutse in vivo-ytelsesevnen med vanlige, godkjente simuleringsmetoder. På grunn av den økte spesifikke overflate hos formuleringer med "multiple-unit11-partikler var det mulig å anvende vannfritt teofyllin med dårligere løslighet istedenfor det mer løselige kolinteofyllinsalt som ble anvendt i den kjente formulering.

Fig. 1 viser forskjellen i frisettelse in vitro mellom formuleringene. For å sikre fullstendig frisettelse i løpet av 12-timers perioden har tabletten en forholdsvis hurtig frisettelse i løpet av den første del av intervallet. Fig.

2 viser simulerte teofyllinkonsentrasjoner når et barn (kroppsvekt 30 kg) hver 12. time inntar 540 mg teofyllin med en halveringstid på 3,5 timer og et distribusjonsvolum på 0,5 l/kg. Formuleringen med multiple partikler gir konsentrasjoner innenfor det aksepterte terapeutiske inter-vall 10-20 mg/l. Når man anvender den kjente tablettformu-lering, får man derimot konsentrasjoner over 20 mg/l i flere timer, hvilket gir øket frekvens av hodepine og kvalme, risiko for skader og hjertearythmia, og spesielt mot slutten av doseringen vil konsentrasjonen under 10 mg/l føre til dårlig behandling av de astmatiske symptomer.

Denne oppdagelse er helt klart overraskende på bakgrunn av hva som er kjent fra det norske patent 169 996.

Det ble således funnet at det er mulig å belegge forskjellige slags partikler, inklusive krystaller, med vanlig belegningsutstyr, dvs. forskjellige typer standardutstyr som vanligvis er tilgjengelig i en farmasøytisk bedrift. Av dette følger at fremstillingsprosessen er forholdsvis enkel og billig. I tillegg ble det funnet at man kunne oppnå en ensartet kontrollert frigivelseshastighet i det vesentlige av 0. orden, også når man anvendte relativt ulikeartede partikler som kjerne.

Dette er vanligvis ikke tilfelle med konvensjonelle formuleringer for kontrollert frigivelse av multiple enhets-doser. For eksempel er diffusjonskontrollert frigivelse fra multiple enheter hvor polymeren sveller, avhengig av tykkelsen på diffusjonslaget, som vil variere med tiden etter-som polymeren vil frigi den aktive substans mens svellingen fortsetter. Dette vil føre til forskjellige frigivelses-hastigheter ved begynnelsen og slutten av frigivelsesperi-oden, hvilket vil resultere i en frigivelse som er mer av 1. enn 0. orden. Osmotisk kontrollerte multiple enheter er på den annen side avhengig av både kjernesubstansens evne til å trekke vann inn i kjernen, hvilket kan føre til senket frigivelseshastighet ved slutten av frigivelses-perioden, hvis den osmotisk aktive og den legemiddelaktive substans ikke er den samme, og kvaliteten på belegget som øker frigivelsesområdet hvis det har noen svake punkter eller sprekker i seg. Slike defekter gir varierende oppløs-ningshastigheter for forskjellige enheter, det vil si frigivelse av 0. orden vil ikke bli oppnådd for flere enheter i dosen.

En annen fordel i foreliggende oppfinnelse er muligheten for å regulere frigivelseshastigheten ved å forandre filmtykkelsen. I kommersielt anvendte multiple enhetssystemer som finnes for tiden synes denne mulighet å eksistere på en heller uforutsebar måte og bare opp til en viss filmtyk-kelse. I foreliggende system derimot fins det en i det vesentlige lineær korrelasjon mellom frigivelseshastigheten og filmtykkelsen. Dette betyr at for en viss type film minker frigivelseshastigheten når filmtykkelsen øker i proporsjon med Ficks første diffusjonslov.

Det er også mulig å forandre frigivelseshastigheten ved å forandre forholdet mellom den poredannende substans og belegningspolymeren. Dette gir foreliggende system en ene-stående mulighet til å utnytte aktive substanser med meget forskjellige oppløsningsevner, hvilket er en stor fordel overfor eksisterende frigivelsessystemer for multiple enhetsdoser.

Således vedrører ett akspekt ved oppfinnelsen en oral farmasøytisk formulering for kontrollert frigivelse av multiple enhetsdoser, som er særpreget ved enkeltenheter som inneholder en aktiv substans, og som er ustyrt med et ytre belegg som i det vesentlige består av en polymer som er uløselig i, ugjennomtrengelig for og ikke-sveIlende i vann og fordøyelsesvæske, og en vannløselig, poredannende substans som er vilkårlig fordelt i polymeren. Et annet aspekt i foreliggende oppfinnelse er en formulering hvor enheter av den type som er beskrevet ovenfor, er kombinert med ubelagte enheter som består av den samme eller en annen aktiv substans for umiddelbar frigivelse derav, og/eller med ikke-diffusjonsbelagte enheter som er blitt utstyrt med et belegg som velges blant hydrofile belegg, hydrofobe belegg, vannbaserte belegg og organiske belegg, som gir ønskede egenskaper,til enheten, såsom syre- eller alkali-motstand, lagringsstabilitet, smaksmaskering, lysstabili-tet, farge, øket prosessbarhet etc. Forholdet mellom dif-fus jonsbelagte og ikke-belagte eller ikke-diffusjonsbelagte enheter i blandingen kan justeres i henhold til for eksempel blandingens ønskede frigivelseskarakteristika, men det er ønskelig at det er i området ca. 10:90 til 90:10 når det gjelder forholdet mellom diffusjonsbelagte enheter og ubelagte eller ikke-diffusjonsbelagte enheter.

Den orale, farmasøytiske formulering for kontrollert frigivelse av multiple enhetsdoseringer ifølge oppfinnelsen vil vanligvis være en gelatinkapsel som inneholder flere enheter, vanligvis mer enn 100, en pose som inneholder en mengde enheter, vanligvis mer enn 500, eller en tablett som fremstilles av flere enheter, vanligvis mer enn 100, på en slik måte at tabletten etter inntak vil oppløses i magen i flere enkeltenheter. I hver av de tre ovenfor nevnte formuleringer vil enhetene være fritt fordelt over hele for-døyelsessystemet kort etter inntak.

Belegningspolymeren bør ha gode filmdannende og klebende egenskaper og bør være lett oppløselig i organiske opp-løsningsmidler, såsom aceton, metylenklorid, metyletylketon eller blandinger av aceton og etanol eller metylenklorid. Passende polymerer er ikke-svellende cellulosederivater, akrylpolymerer og vinylpolymerer.

Med fordel er det også myknere i belegget. Mengden kan

variere mellom 1 og 50 vekt% med hensyn til belegningspolymeren, fortrinnsvis mellom 10 og 40 %. Eksempler på passende myknere er acetylbutylsitrat, polyetylenglykol, oksydert ricinusolje og glyceryltriacetat. Videre kan belegget

inneholde natrumbikarbonat som stabilieringsmiddel i mengder mellom 1 og 10 vekt% med hensyn til belegningspoly-

meren, fortrinnsvis 5-15 vekt%.

Den poredannende substans som anvendes i henhold til foreliggende oppfinnelse bør være meget vannløselig, uløselig i løsningsmidler som brukes for belegningen, farmakologisk akseptabel og i det vesentlige fri for egne farmakologiske virkninger i de mengder som anvendes. Særlig foretrukket er sukker som sakkarose og laktose, og natriumklorid.

Partikkelstørrelsen og den poredannende substans kan variere mellom 0,1 og 100, fortrinnsvis mellom 0,5 og._50 /Ltm. Forholdet mellom mengden av poredannende substans og beleg-ningspolymer avhenger av den ønskede oppløsningshastighet. Vanligvis bør fordholdet være mellom 0,05 og 5, fortrinnsvis mellom 0,1 og 2.

Beleggtykkelsen er også avhengig av den ønskede oppløsning-shastighet. Den kan variere mellom 5 og 3 00 jzm, fortrinnsvis 10 og 150 /xm.

De enkelte enheter i de multiple enhetsformuleringer ifølge oppfinnnelsen er belagte kjerner som består av krystaller eller pellets. Krystallenhetene er i det vesentlige mono-litiske krystaller. Pelletene består av en kombinasjon av den aktive substans og hjelpestoffer. En hovedtype av pellets betår av et bærerstoff i form av en kim-partikkel med aktiv substans på sin overflate. Typiske pellets av denne sort er de såkalte "non-pareil,l-pellets, hvor kimene er i form av sfæriske sakkarosepartikler. I et annet prin-sipp for pelletformulering av denne type er kimene i form av krystallinsk sakkarose.

En annen hovedtype av pellets består av kryss-seksjonelt i det vesentlige homogene partikler som fremstilles for eksempel ved våtgranulering eller ekstrudering.

Kjernens diameter er vanligvis ca. 0,1 - 1,5 mm, fortrinnsvis ca. 0,4- 1,2 mm, fortrinnsvis med en variasjon på 0,4 mm innen en spesifikk formulering.

Den aktive substans i formuleringene ifølge oppfinnelsen kan være enhver aktiv substans som med fordel administreres i formuleringer for kontrollert frigivelse av multiple enhets-doser. Eksempler på passende aktive substanser finnes i nesten alle terapeutiske grupper, inklusive di-uretica, antieptileptica, sedativer, antiarrytmiske midler, antireumatiske midler, 6-blokkere, vasodilatorer, analge-tika, bronkodilatorer, hormoner, vitaminer, orale anti-diabetika, antibiotika, antihypertensiver, antiinflammator-iske medikamenter, antimikrobielle midler og antidepres-siva, polypeptider, enzymer og mucopolysakkarider.

Som eksempler på aktive substanser kan nevnes fenylpropa-nolamin, kaliumklorid, kininsalter, litiumkarbonat, acetyl-cystein, depyridamol, teofyllin, cholintrofyllinat, dekstropropoksyfen, dekstrometorfan, salbutamol, terbuta-lin, digoksin, furosemid, propranolol, ibuprofen, lidocain, mepyramin, morfin, nitroglyserin, klonidin, disopyramid, verapamil, captopril, prazocin, nifedipin, diltiazem, paracetamol, indometacin, tiklopedin, oksybutynin og nosca-pin.

Blant disse substanser er noen særpreget ved at de har en pH-uavhengig oppløsningsevne, andre ved at de har en pH-avhengig oppløsningsevne. Aktive substanser med pH-avhengig oppløsningsevne kan med fordel tilsettes til kjernen i kombinasjon med buffersubstanser, såsom natriumbikarbonat, sitronsyre, ravsyre eller vinsyre, for å oppnå en oppløs-ning av den aktive substans som er vesentlig uavhengig av pH-variasjoner i fordøyelsessystemet som enhetene vil passere gjennom.

Vanligvis omfatter fremgangsmåten ved fremstilling av belagte multiple enhetsformuleringer ifølge oppfinnelsen trinnene å oppløse polymeren i et løsningsmiddel, fremstille en suspensjon av den poredannende substans, blande suspensjonen av poredannende substans og løsningen av polymeren for å erholde en beleggende væske, fremstille multiple enhetskjerner som inneholder en aktiv substans i form av krystaller eller pellets, tilføre den beleggende væske til kjerneenhetene og tørke enhetene for å fjerne løsningsmidlet, og fremskaffe polymerbelagte multiple enheter som har den vannløselige poredannende substans vilkårlig fordelt innen belegget.

Løsningsmidlet for polymeren kan velges blant f.eks. aceton, metylenklorid, metyletylketon eller blandinger av aceton og etanol eller metylenklorid.

De poredannende partikler pulveriseres enten ved tørr eller våt kverning til en definert partikkelstørrelse, fortrinnsvis mellom 0,5 /im og 50 jum. Partiklene dispergeres i løs-ningsmidler som tidligere nevnt og blandes med den terpoly-mere løsning.

Den beleggende væske kan, som tidligere nevnt, omfatte en mykner og natriumbikarbonat.

Farvestoff kan også tilsettes til den beleggende væske, og uløselig farvemateriale er foretrukket.

Den beleggende væske, i form av en suspensjon, tilføres deretter de medikamentinneholdende kjerner. Et spesielt fordelaktig trekk er at belegningsprosessen kan utføres med vanlig belegningsutstyr, dvs. forskjellige typer av standardutstyr som vanligvis finnes i en farmasøytisk bedrift. Dette er på grunn av de gode filmdannende og klebende egenskaper hos det beleggende materiale, og at løsningss-midlet lett fordamper fra systemet. Eksempler på slikt belegningsutstyr er karbelegning i sukkerbeleggende kar eller kar for perforert filmbeleging, Wiirster-belegning og andre flytende sjiktbelegningsprosedyrer. Av dette følger at fremstillingsprosessen er forholdsvis enkel og billig.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen ytterligere, men skal ikke betraktes som begrensende for oppfinnelsen.

Eksempel 1

Teofyllin er en svak syre (pK,=8,7) som er tungt oppløselig i vann. Kjernene som anvendes i dette eksempel inneholder 60% teofyllin på "non-pareils" og har en partikkelstørrelse på 0,8 - 1,0 mm. Disse kjerner (1,0 kg) belegges med en belegninssuspensjon med følgende sammensetning:

Belegningssuspensjonen påføres kjernene med et luftløst spraybelegnings-apparat i et belegningskar. Det tas prøver etter at man har tilført 1,0, 2,0 og 3,0 kg av suspensjonen.

Tabell 1 viser oppløsningshastigheten av en dose som til-svarer 90 mg teofyllin. Undersøkelse av oppløsningen utføres i henhold til USP XXI kurvmetoden (100 omdr/min). Det er en lineær korrelasjon mellom frigivningshastigheten og tykkelsen på belegget, og frigivningshastigheten er i det vesentlige uavhengig av pH-verdien. En ensartet fri-givningshastighet av 0. orden observeres gjennom storparten av frigivningstiden.

A: 2,5 mg belegningemateriale pr. cm<2> av kjerner

B: 5,9 mg belegningsmateriale pr. cm<2> av kjerner

C: 9,0 mg belegningsmateriale pr. cm<2> av kjerner

Eksempel 2

Kolinteofyllin er et teofyllinsalt som er lett oppløselig i vann. Kjernene som anvendes i dette eksempel inneholder 30% kolinteofyllinat på sukkerkrystaller og har en partik-kelstørrelse på 0,7 - 1,0 mm. Disse kjerner (1,0 kg) belegges med en suspensjon med følgende sammensetning: Belegningssuspensjonen tilføres på kjernene med et luftløst spray-belegningsapparat i et belegningskar. Det blir tatt prøver etter at det er forbrukt 2,0; 2,5 og 3,0 kg av suspensj onen.

Tabell 2 viser oppløsingshastigheten av en dose som til-svarer 90 mg teofyllin. Oppløsningshastigheten undersøkes i henhold til USP XXI kurvmetoden (100 omdr/min). Opp-løsningshastigheten er betydelig høyere enn i eksempel 1, på grunn av den meget høyere oppløsningsevnen hos teofyl-linets kolinsalt enn hos rent teofyllin. Til tross for den høyere oppløsningshastighet er det fremdeles et lineært forhold mellom frigivningshastigheten og beleggets tykkel-se.

A: 3,7 mg belegningsmateriale pr. cm<2> av kjernene

B: 4,6 mg belegningsmateriale pr. cm<2> av kjernene

C: 5,5 mg belegningsmateriale pr. cm<2> av kjernene

Eksempel 3

Diltiazemhydroklorid er et ammoniumsalt som er lett opp-løselig i vann. Kjernen som anvendes i dette eksempel

inneholder 44% diltiazemhydroklorid eller "non-pareils" og har en partikkelstørrelse på 0,7 - 1,1 mm. Disse kjerner (0,9 kg) belegges med en belegningssuspensjon med følgende sammensetning:

Belegningssuspensjonen tilføres kjernene med et luftfritt spray-beleggende apparat i et belegningskar. Prøvene tas etter at det er anvendt 1,6, 2,3 og 3,0 kg av suspensjonen.

Tabell 3 viser oppløsningshastigheten av en dose som til-svarer 120 mg diltiazemhydroklorid. Undersøkelsen av oppløsningen utføres i henhold til USP XXI kurvmetoden (100 omdr/min). Oppløsingsevnen hos dette ammoniumsalt er den samme som hos saltet i eksempel 2. Oppløsningshastigheten er derfor også den samme. Også her er den lineære korrelasjon mellom frigivningshastigheten og tykkelsen på belegget tydelig.

A: 6,8 mg belegningsmateriale pr. cm<2> av kjernene B: 9,8 mg belegningsmateriale pr. cm<2> av kjernene C: 12,4 mg belegningsmateriale pr. cm<2> av kjernene

Claims (1)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av orale, farmasøytiske formuleringer for multiple enheter, hvilke formuleringer omfatter individuelle kjerner som inneholder en farmasøy-tisk aktiv substans og som har et belegg som omfatter en terpolymer som inneholder 88-94 vekt% vinylklorid, 2-5 vekt% vinylacetat og 3-5 vekt% vinylalkohol, hvilken polymer er uløselig i, ugjennomtrengelig for og ikke-svellende i vann og fordøyelsesvæsker, og en vannløselig poredannende substans valgt fra gruppen som består av sukkere og natriumklorid, hvilken substans er vilkårlig fordelt i polymeren, hvorved de belagte kjerner danner enheter som gir en diffusjonskontrollert frigivelseshastighet av hovedsakelig 0. orden av den aktive substans,karakterisert ved trinnene å oppløse polymeren i et løsningsmiddel, fremstille en suspensjon av den poredannende substans, blande suspensjonen av den poredannende substans og løsningen av polymeren for å danne en beleggende væske, fremstille multiple enhetskjerner med en diameter på 0,1-1,5 mm inneholdende en aktiv substans i form av kry-staller eller pellets, tilføre den beleggende væske til kjerneenhetene og tørke enhetene for å fordampe løsningsmiddelet.