NO343240B1 - Multipartikkelformig sammensetning med modifisert frigjøring - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en multipartikkelformig sammensetning med modifisert frigjøring. Spesielt gjelder foreliggende oppfinnelse en multipartikkelformig sammensetning med modifisert frigjøring som i bruk leverer en aktiv ingrediens på en pulserende måte. Faste orale doseringsformer inneholdende en slik multipartikkelformig sammensetning med kontrollert frigjøring er også beskrevet.

Plasmaprofilen assosiert med administrering av en medikamentforbindelse kan bli beskrevet som en ”pulserende profil” hvor pulser av høyaktiv ingrediens konsentrasjon, avbrutt av innslag med lav konsentrasjon er observert. Den pulserende profil inneholdende to topper kan bli beskrevet som ”bimodal”.

Likeledes kan en sammensetning eller en doseringsform som produserer en slik profil ved administrering sies å utvise ”pulset frigjøring” av den aktive ingrediensen.

Konvensjonelle hyppige doseringsregimer hvor doseringsformer med øyeblikkelig frigjøring (IR) blir administrert i periodevise intervaller gir typisk opphav til en pulserende plasmaprofil. Ved dette tilfellet blir en topp i plasma medikamentkonsentrasjon observert etter administrering av hver IR dose med lavere innslag (”troughs”) (regioner med lav medikamentkonsentrasjon) som utvikles mellom påfølgende administreringtidspunkter. Slike doseringsregimer (og deres resulterende pulserende plasmaprofiler) har spesielle farmakologiske og terapeutiske effekter assosiert med dem. For eksempel har det vært antatt at utvaskingsperioden gitt ved fall i plasmakonsentrasjonen til den aktive ingrediensen mellom toppene er en bidragende faktor ved redusering eller forhindring av pasienttoleranse overfor forskjellige typer av medikamenter.

Mange medikamentformuleringer med kontrollert frigjøring har som mål å produsere en nulte-ordens frigjøring av medikamentforbindelsen. Det er ofte en spesifikk hensikt ved disse formuleringene at de minimaliserer topp-til-fall (”trough”) variasjonen i medikament plasmanivåene assosiert med konvensjonelle hyppige doseringsregimer. Noen av de terapeutiske og farmakologiske effektene iboende i et pulserende system, kan derimot gå tapt eller bli redusert som et resultat av konstant eller nesten konstante plasmanivåer oppnådd med medikamentleveringssystemer med nulte-ordens frigjøring. Sammensetning eller formulering med modifisert frigjøring som i vesentlig grad etterlikner frigjøringen av hyppige IR doseringsregimer, men reduserer behovet for hyppig dosering, er ønskelig.

Et typisk eksempel på et medikament som kan produsere toleranse i pasienter er metylfenidat. Metylfenidat, eller α-fenyl-2-piperdin-eddiksyremetylester, er et stimuleringsmiddel som påvirker sentralnervesystemet og det respiratoriske systemet og blir hovedsakelig anvendt for behandling av redusert oppmerksomhetsforstyrrelse. Etter absorpsjon fra mage-tarm kanalen (GIT) vedvarer medikamenteffektene i 3-6 timer etter oral administrering av konvensjonelle IR tabletter eller opptil omtrent 8 timer etter oral administrering av formuleringer med utvidet frigjøring. Den totale doseringen er typisk i området 5-30 mg pr. dag, i eksepsjonelle tilstander øker den til 60 mg/dag. Under konvensjonelle doseringsregimer blir metylfenidat gitt to ganger daglig, typisk med en dose gitt før frokost og en annen dose gitt etter lunsj. Den siste daglige dosen blir fortrinnsvis gitt flere timer etter man går til ro. Negative effekter assosiert med metylfenidatbehandling innbefatter insomnia og utvikling av pasienttoleranse.

WO 98/14168 (Alza Corp.) beskriver en doseringsform og en fremgangsmåte for administrering av metylfenidat i en forsinket og konstant oppadgående rate. Doseringsformen som er beskrevet omfatter en mengde kuler innbefattende en hydrogel matriks med økende mengder aktivt ingrediens deri, belagt med varierende mengder av et frigjøringsratekontrollerende materiale.

Hensiktsmessige kombinasjoner av aktiv ingrediensdose og antall og tykkelse av belegglag kan bli valgt for å tilveiebringe en oppadgående frigjøringsprofil hvori plasmakonsentrasjonen av den aktive ingrediensen øker kontinuerlig over en gitt tidsperiode. I kontrast til den foreliggende oppfinnelse er en hensikt med WO 98/14168 å tilveiebringe en doseringsform for spesifikt å unngå ujevne blodnivåer (karakterisert ved topper og daler) assosiert med konvensjonelle behandlinger ved anvendelse av doseringsformuleringer med øyeblikkelig frigjøring.

WO 97/03672 (Chiroscience Ltd.) beskriver at metylfenidat utviser en terapeutisk effekt når administrert i form av en racemisk blanding eller i form av en enkelt isomer (så som RR d-treo enantiomer). Videre beskriver WO 97/03763 (Chiroscience Ltd.) en formulering med forsinket frigjøring inneholdende dtmp. Denne beskrivelsen beskriver anvendelse av en sammensetning omfattende et belegg hvor dtmp passerer for å oppnå forsinket frigjøring og oppnå serumnivåer (av aktivt ingrediens) på minst 50% cmax over en periode på minst 8 timer. Denne formuleringen leverer følgelig ikke den aktive ingrediensen på en pulserende måte.

Shah et al. J. Cont. Rel. (1989) 9:169-176 beskriver at visse typer hydroksypropylmetylcelluloseetere komprimert til en fast doseringsform med et terapeutisk middel kan tilveiebringe en bimodal frigjøringsprofil. Det ble merket at siden polymerer fra en forhandler ga en biomodal profil, ga samme polymerer med nesten identiske produktspesifikasjoner oppnådd fra en annen kilde ikkebiomodale frigjøringsprofiler.

Giunchedi et al. Int. J. Pharm (1991) 77:177-181 beskriver anvendelse av en hydrofil matriks multippel-enhetsformulering for pulserende frigjøring av ketoprofen. Giunchedi et al. beskriver at ketoprofen blir hurtig eliminert fra blodet etter dosering (plasmahalveringstid 1-3 timer) og påfølgende pulser av medikament kan være mer fordelaktig enn konstant frigjøring ved noen behandlinger. Multippel-enhetsformulering som er beskrevet omfatter fire identiske hydrofile matrikstabletter plassert i en gelatinkapsel. Til tross for at in vivo studier viser to topper i plasmaprofilen er det ingen veldefinert utvaskingsperiode og variasjonen mellom topp- og bunnplasmanivåer er liten.

Conte at al. Drug Dev. Ind. Pharm (1989) 15:2583-2596 og EP 0274 734 (Pharmidea Srl) beskriver anvendelse av en trelags tablett for levering av ibuprofen i påfølgende pulser. Trelags tabletten er dannet av et første lag inneholdende den aktive ingrediensen, et barrierelag (andre lag) av semipermeabelt materiale som står mellom det første laget og et tredje lag inneholdende en ytterligere mengde av aktiv ingrediens. Barrierelaget og det tredje laget blir huset i et impermeabelt rom. Det første laget oppløses ved kontakt med et oppløsningsfluid, mens det tredje laget bare er tilgjengelig etter oppløsning eller ødeleggelse av barrierelaget. I en slik tablett må den første delen av den aktive ingrediensen bli frigjort med en gang. Denne metoden krever også et semi-permeabelt lag mellom første og tredje lag for å kontrollere de relative leveringsratene til de to delene av den aktive ingrediensen. Ruptur av semi-permeabelt lag fører i tillegg til ukontrollert dumping av den andre delen av den aktive ingrediensen som ikke sikkert er ønskelig.

US 5.158.777 (E.R. Squibb & Sons Inc.) beskriver en formulering omfattende kaptopril innenfor en pH stabil belagt kjerne med enterisk eller forsinket frigjøring kombinert med ytterligere kaptopril som er tilgjengelig for øyeblikkelig frigjøring etter administrering. For å danne den pH stabile kjernen blir chelateringsmidler så som dinatriumedetat eller overflateaktive midler så som polysorbat 80 anvendt enten alene eller i kombinasjon med et buffermiddel. Sammensetningene har en mengde kaptopril tilgjengelig for øyeblikkelig frigjøring etter oral administrering og en ytterligere mengde pH stabilisert kaptopril tilgjengelig for frigjøring i tarmen.

US 4.728.512, US 4.794.001 og US 4.904.476 (American Home Products Corp.) beskriver preparater som tilveiebringer tre bestemte frigjøringer.

Preparatet inneholder tre grupper av sfæroider inneholdende en aktiv medisinsk forbindelse: den første gruppen av sfæroider er ikke belagt og oppløses hurtig ved inntak for å frigjøre en opprinnelig dose av den medisinske forbindelsen; den andre gruppen av sfæroider er belagt med et pH sensitivt belegg for å tilveiebringe en andre dose; og den tredje gruppen av sfæroider er belagt med et pH uavhengig belegg for å tilveiebringe tredje dose. Preparatet er konstruert for å tilveiebringe gjentatt frigjøring av medisinske forbindelser som blir omfattende metabolisert presystemisk eller har relativt korte elimineringshalveringstider.

US Pat. No.5.837.284 (Mehta et al) beskriver en metylfenidat doseringsform med øyeblikkelig frigjøring og partikler med forsinket frigjøring. Forsinket frigjøring blir gitt ved anvendelse av ammoniometakrylat pH uavhengige polymerer kombinert med visse fyllstoffer.

Et formål med den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en multipartikkelformig sammensetning med modifisert frigjøring inneholdende metylfenidat som i bruk produserer en plasmaprofil som i det vesentlige er lik plasmaprofilen produsert ved en administrering av to eller flere IR doseringsformer gitt sekvensielt.

Det er et ytterligere formål med den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en multipartikkelformig sammensetning med modifisert frigjøring som i bruk leverer metylfenidat på en pulserende måte.

Et annet formål med den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en multipartikkelformig sammensetning med modifisert frigjøring som i det vesentlige etterlikner farmakologiske og terapeutiske effekter produsert ved administrering av to eller flere IR doseringsformer gitt sekvensielt.

En annet formål med den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en multipartikkelformig sammensetning med modifisert frigjøring som i vesentlig grad reduserer eller eliminerer utviklingen av pasienttoleranse overfor metylfenidat i sammensetningen.

Et annet formål med den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en multipartikkelformig sammensetning med modifisert frigjøring hvori en første del av metylfenidatet blir frigjort øyeblikkelig ved administrering og den andre delen av metylfenidatet blir hurtig frigjort etter en innledende forsinket periode på en bimodal måte.

Et annet formål med den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en multipartikkelformig sammensetning med modifisert frigjøring med evne til å frigjøre metylfenidatet på et bimodal eller multi-modal måte hvor en første del av metylfenidatet blir frigjort enten øyeblikkelig eller etter en forsinket tid for å tilveiebringe en puls av medikamentfrigjøring og en eller flere ytterligere deler av metylfenidatet blir frigjort hver og en etter en respektiv oppholdstid for å tilveiebringe ytterligere pulser av medikamentfrigjøring.

Faste orale doseringsformer omfattende en multipartikkelformig sammensetning med modifisert frigjøring ifølge foreliggende oppfinnelse er også beskrevet.

En én gang daglig doseringsform av metylfenidat som i bruk produserer en plasmaprofil som er vesentlig lik plasmaprofilen produsert ved administrering av to doseringsformer med øyeblikkelig frigjøring gitt etter hverandre og en fremgangsmåte for behandling av redusert oppmerksomhetsforstyrrelse basert på administrering av en slik doseringsform, er også beskrevet.

Ovennevnte formål blir realisert ved en multipartikkelformig sammensetning med modifisert frigjøring som har en først komponent omfattende en første populasjon av metylfenidat-innholdene partikler og en andre komponent omfattende en andre populasjon av metylfenidat-innholdene partikler. De metylfenidat-innholdene partiklene til den andre komponenten er belagt med et belegg med modifisert frigjøring. Alternativt eller i tillegg kan den andre populasjonen av metylfenidat-innholdene partikler videre omfatte et matriksmateriale med modifisert frigjøring. Etter oral levering, leverer sammensetningen i bruk metylfenidatet på en pulserende måte.

Følgelig tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en multipartikkelformig sammensetning med modifisert frigivelse, som inneholder metylfenidat og har en første komponent som omfatter en første populasjon av metylfenidatinneholdende partikler og minst én påfølgende komponent, hvori hver påfølgende komponent omfatter en påfølgende populasjon av metylfenidatinneholdende partikler; hvori den minst éne påfølgende populasjonen av metylfenidat-inneholdende partikler ytterligere omfatter et belegg med modifisert frigjøring eller, alternativt eller ytterligere, et matriksmateriale med modifisert frigjøring slik at sammensetningen etter oral levering til et individ leverer metylfenidatet på en pulserende måte, for å danne perioder med høye blodplasmakonsentrasjoner av metylfenidat med mellomliggende perioder med lave plasmakonsentrasjoner av metylfenidat, hvori periodene med lave blodplasmakonsentrasjoner tilveiebringer utvasking av metylfenidat;

hvori sammensetningen omfatter en første komponent og én påfølgende komponent;

hvori mengden av metylfenidat inneholdt i den første og i den påfølgende komponenten er den samme;

hvori den første komponenten er en komponent med øyeblikkelig frigivelse og den påfølgende komponenten er en komponent med modifisert frigivelse; og hvori komponenten med modifisert frigivelse omfatter et pH avhengig polymerbelegg som frigir en puls av metylfenidat fra komponenten med modifisert frigivelse etter en forsinkelsestid.

Belegg med modifisert frigjøring påført den andre populasjonen av metylfenidatinneholdende partikler forårsaker en oppholdstid mellom frigjøring av metylfenidat fra den første populasjonen av metylfenidat-inneholdende partikler og frigjøring av metylfenidat fra den andre populasjonen av partikler inneholdende metylfenidat. Likeledes forårsaker tilstedeværelse av et matriksmaterialet ved modifisert frigjøring i den andre populasjonen av metylfenidat-inneholdende partikler en oppholdstid mellom frigjøring av metylfenidat fra den første populasjon av partikler inneholdende metylfenidat og frigjøring av metylfenidat fra den andre populasjonen av partikler inneholdende metylfenidat. Varigheten av oppholdstiden kan bli variert ved å endre sammensetningen og/eller mengde av belegg med modifisert frigjøring og/eller endring av sammensetningen og/eller mengde av matriksmateriale med modifisert frigjøring som blir anvendt. Varigheten av oppholdstiden kan dermed bli konstruert for å etterlikne en ønsket plasmaprofil.

På grunn av at plasmaprofilen produsert av den multipartikkelformige sammensetningen med modifisert frigjøring ved administrering er vesentlig lik plasmaprofilen produsert ved administrering av to eller flere IR doseringsformer gitt sekvensielt, er den mulitipartikkelformige sammensetningen med kontrollert frigjøring ifølge foreliggende oppfinnelse spesielt nyttig for administrering av aktive ingredienser hvor pasienttoleranse kan være problematisk. Den multipartikkelformige sammensetningen ved modifisert frigjøring er derfor fordelaktig for redusering eller minimalisering av utvikling av pasienttoleranse overfor metylfenidatet i sammensetningen.

Sammensetningen som anvendes leverer metylfenidatet på en biomodal eller pulserende måte. I bruk produserer en slik sammensetning en plasmaprofil som vesentlig etterlikner den som blir oppnådd ved sekvensiell administrering av to IR doser som blant annet i et typisk metylfenidat behandlingsregime.

Faste orale doseringsformer omfattende en sammensetning ifølge oppfinnelsen er også beskrevet.

En fremgangsmåte for behandling av et dyr, spesielt et menneske som trenger behandling ved anvendelse av metylfenidat omfattende administrering av en terapeutisk effektiv mengde av en sammensetning ifølge oppfinnelsen eller en fast oral doseringsform for å tilveiebringe pulserende eller biomodal administrering av metylfenidat, er også beskrevet.

Fordeler med sammensetningen ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter redusering av doseringssekvensen som er nødvendig ved konvensjonelle multiple IR doseringsregimer og fortsatt opprettholdelse av fordelene oppnådd fra en pulserende plasmaprofil. Den reduserte doseringsfrekvensen er spesielt fordelaktig når det gjelder barn ved at den eliminerer behovet for dosering i løpet av skoledagen som kan være både ødeleggende og flaut for pasienten. Det er også fordelaktig med hensyn på pasientegnethet og ha en formulering som kan bli administrert ved redusert frekvens. Reduksjon i dosefrekvens gjort mulig ved anvendelse av sammensetningen ifølge den foreliggende oppfinnelse vil bidra til å redusere helsekostnader ved å redusere tiden som blir brukt av helsemedarbeidere for administrering av medikamentene. Når det gjelder metylfenidat, og andre kontrollerte forbindelser, fører anvendelse av en éngang-daglig formulering (i stedet for flere IR doser) til reduksjon eller eliminering av behovet for lagring av forbindelser med kontrollert frigjøring i skoler eller andre institusjoner.

Beskrivelse av tegninger

Figur 1 viser metylfenidat plasmaprofiler etter oral administrering av følgende tre formuleringer til humane frivillige: A – 20 mg metylfenidatformulering med en komponent med øyeblikkelig frigjøring omfattende partikler inneholdende totalt 10 mg metylfenidat (ifølge tabell 1 (ii)) og en komponent med modifisert frigjøring omfattende partikler inneholdende totalt 10 mg metylfenidat (ifølge tabell 2 (vii)); IR partikler belagt med en 30 % vektøkning); B – 20 mg metylfenidat formulering som har en komponent med øyeblikkelig frigjøring omfattende partikler inneholdende totalt 10 mg metylfenidat (ifølge tabell 1(ii)) og en komponent med modifisert frigjøring omfattende partikler inneholdende totalt 10 mg metylfenidat (ifølge tabell 2 (vii)); IR partikler belagt med en 30% vektøkning); og kontroll – to doser av 10 mg Ritalin ® hydroklorid (IR) tabletter administrert ved tider 0 og 4 timer (totalt 20 mg metylfenidat administrert).

Betegnelsen ”partikkelformig” som anvendt heri refererer til en tilstand ved et materiale som er kjennetegnet ved tilstedeværelse av adskilte partikler, pellets, kuler eller granuler uansett størrelse, form eller morfologi. Betegnelsen ”multipartikkelformig” som anvendt heri betyr en mengde adskilte, eller aggregerte, partikler, pellets, kuler, granuler eller blanding derav uansett størrelse, form eller morfologi.

Betegnelsen ”modifisert frigjøring” som anvendt heri i forbindelse med sammensetningen ifølge oppfinnelsen eller et belegg eller beleggmateriale eller anvendt i en hvilken som helst annen sammenheng betyr frigjøring som ikke er øyeblikkelig frigjøring og skal omfatte kontrollert frigjøring, forsinket frigjøring og vedvarende frigjøring.

Betegnelsen ”tidsforsinkelse” som anvendt heri refererer til tidsvarigheten mellom administrering av sammensetningen og frigjøring av det metylfenidat fra en spesiell komponent.

Betegnelsen ”oppholdstid” som anvendt heri refererer til tiden mellom avlevering av metylfenidat fra en komponent og påfølgende avlevering av metylfenidat fra en annen komponent.

Sammensetningen ifølge oppfinnelsen kombinerer fordelene ved en pulserende plasmaprofil med et redusert frekvens doseringsregime. De farmakologiske og/eller terapeutiske effekter av metylfenidat drar nytte av å ha en utvaskingsperiode mellom plasmakonsentrasjonstopper, idet metylfenidat er mottakelig for utvikling av pasienttoleranse.

Metylfenidatet tilstede i én komponent i sammensetningen kan for eksempel bli ledsaget av en enhancerforbindelse eller en sensibiliserende forbindelse i en annen komponent av sammensetningen, for å modifisere biotilgjengeligheten eller den terapeutiske effekten av metylfenidat.

Som anvendt heri refererer betegnelsen ”enhancer” til en forbindelse som har evne til å forsterke absorpsjonen og/eller biotilgjengeligheten av metylfenidat ved å fremme netto transport over GIT i et dyr, så som et menneske.

Enhancere innbefatter fettsyrer med middels kjede, salter, estere, etere, og derivater derav, inkludert glyserider og triglyserider; ikke-ioniske overflateaktive midler så som de som kan bli fremstilt ved omsetning av etylinoksid med en fettsyre, en fettalkohol, en alkylfenol eller en sorbitan- eller glyserolfettsyreester; cytokrom P450 inhibitorer, P-glykoprotein inhibitorer og liknende; og blandinger av to eller flere av disse midlene.

Andelen av metylfenidat inneholdt i hver komponent er den samme.

Metylfenidatet kan være tilstede i den første komponenten individuelt eller i kombinasjon med metylfenidatet i den andre komponenten, i en hvilken som helst mengde som er tilstrekkelig for å utløse en terapeutisk respons.

Metylfenidatet, når passende, kan være til stede enten i form av en vesentlig optisk ren entiomer eller som en blanding, racemisk eller ellers, av enantiomerene. Metylfenidatet er fortrinnsvis tilstede i en sammensetning i en mengde på fra 0,1 – 500 mg, fortrinnsvis i en mengde på fra 1 - 100 mg.

Metylfenidatet er fortrinnsvis tilstede i den første komponenten i en mengde på fra 0,5 – 60 mg; mer foretrukket er metylfenidatet tilstede i den første komponenten i en mengde fra 2,5 – 30 mg. Metylfenidatet er tilstede i påfølgende komponenter i en mengde innenfor et liknende område som det som er beskrevet for den første komponenten.

Tidsfrigjørende karaktertrekk for frigjøring av metylfenidat fra hver av komponentene kan bli variert ved modifisering av sammensetningen av hver komponent, inkludert modifisering av hvilke som helst av eksipientene eller beleggene som kan være tilstede. Spesielt kan frigjøring av metylfenidatet bli kontrollert ved å forandre sammensetningen og/eller mengden av belegget med modifisert frigjøring på partiklene, dersom et slikt belegg er tilstede. Når modifisert frigjøring er gjort lettere ved innlemming av et matriksmateriale med modifisert frigjøring, kan frigjøring av metylfenidatet bli kontrollert ved valg og mengde av matriksmateriale med modifisert frigjøring som blir anvendt.

Belegget med modifisert frigjøring kan være tilstede i en hvilken som helst mengde som er tilstrekkelig for å tilveiebringe ønsket forsinket tid for hver spesielle komponent. Belegget med modifisert frigjøring kan være tilstede i en hvilke som helst mengde som er tilstrekkelig for å tilveiebringe ønsket oppholdstid mellom komponentene.

Oppholdstid eller forsinket tid for frigjøring av metylfenidatet fra hver komponent kan også bli variert ved å modifisere sammensetningen av hver av komponentene, inkludert modifisering av eventuelle eksipienter og belegg som kan være tilstede. Ifølge oppfinnelse kan den først komponenten være en komponent med øyeblikkelig frigjøring hvori metylfenidatet blir frigjort i alt vesentlig øyeblikkelig ved administrering. Alternativt kan den første komponenten for eksempel være en komponent med tidsforsinket øyeblikkelig frigjøring hvori metylfenidatet blir frigjort vesentlig øyeblikkelig etter en tidsforsinkelse. Ifølge oppfinnelsen kan den andre komponenten være en komponent med tidsforsinket vedvarende frigjøring eller utvidet frigjøring hvori metylfenidatet blir frigjort på kontrollert måte over en utvidet tidsperiode.

Det er å bemerke for fagfolk innenfor dette området at den nøyaktige naturen til plasma konsentrasjonskurven vil være innvirket av kombinasjonen av alle disse faktorene som er blitt beskrevet ovenfor. Oppholdstid mellom levering (og dermed også begynnende virkning) av metylfenidatet i hver komponent kan spesielt bli kontrollert ved variering av sammensetningen og belegget (hvis tilstede) av hver av komponentene. Ved variering av sammensetningene av hver komponent (inkludert mengde og natur av metylfenidatet) og ved variering av oppholdstid kan en mengde frigjørings og plasmaprofiler bli oppnådd.

Avhengig av varighet på oppholdstid mellom frigjøring av metylfenidatet fra hver komponent og naturen til frigjøringen av hver komponent (dvs. øyeblikkelig frigjøring, vedvarende frigjøring osv.), kan pulsene i plasmaprofilen bli godt separert og klart definerte topper (for eksempel når oppholdstiden er lang) eller pulser kan bli til en viss grad samtidig (for eksempel når oppholdstiden er kort).

Den multipartikkelformige sammensetningen med modifisert frigjøring ifølge foreliggende oppfinnelse har en komponent med øyeblikkelig frigjøring og en komponent med modifisert frigjøring, i det komponenten med øyeblikkelig frigjøring omfatter en første populasjon av metylfenidat-inneholdende partikler og komponentene med modifisert frigjøring omfatter en andre populasjon av partikler inneholdende metylfenidat. Den andre komponenten med modifisert frigjøring kan omfatte et belegg med kontrollert frigjøring. I tillegg eller alternativt kan den andre komponenten med modifisert frigjøring omfatte et matriksmateriale med modifisert frigjøring. I bruk resulterer administrering av en slik multipartikkelformig sammensetning med modifisert frigjøring som har en enkelt komponent med modifisert frigjøring i karakteristiske pulserende plasmakonsentrasjonsnivåer av metylfenidatet hvori komponenten med øyeblikkelig frigjøring i sammensetningen gir opphav til en først topp i plasmaprofilen og komponenten med modifisert frigjøring gir opphav til en andre topp i plasmaprofilen.

En slik plasmaprofil produsert ved administrering av en enkelt doseringsenhet er fordelaktig når det er ønskelig å levere to (eller flere) pulser av metylfenidat uten behovet av å administrere to (eller flere) doseringsenheter. I tillegg, når det gjelder noen lidelser er det spesielt nyttig å ha en slik bimodal plasmaprofil. For eksempel består et typisk metylfenidat behandlingsregime av administrering av to doser ev en formulering med øyeblikkelig frigjøring gitt fire timer fra hverandre. Denne regimetypen har blitt funnet å være terapeutisk effektiv og blir i stor grad anvendt. Plasmaprofilen produsert ved et slikt administreringsregime er illustrert av ”kontroll” kurven i figur 1. Som tidligere nevnt er utvikling av pasienttoleranse en negativ effekt som noen ganger er assosiert med metylfenidatbehandlinger. Det antas at nedgangen i plasmaprofilen mellom de to topp-plasmakonsentrasjonene er fordelaktig for redusering av utviklingen av pasienttoleransen ved å tilveiebringe en periode med utvasking av metylfenidatet. Medikament leveringssystemer som tilveiebringer nulte-ordens eller pseudo nulte-ordens levering av metylfenidatet letter ikke denne utvaskingsprosessen.

Et hvilket som helst beleggmateriale som modifiserer frigjøring av metylfenidatet på ønsket måte kan bli anvendt. Spesielt omfatter beleggmaterialer egnet for anvendelse ved praktisering av oppfinnelsen polymer-beleggmaterialer, så som celluloseacetatftalat, celluloseacetattrimaletat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, polyvinylacetatftalat, ammonium-metakrylat-kopolymerer som dem som selges under varemerket Eudragit<®>RS og RL, polyakrylsyre og polyakrylat- og metakrylat-kopolymerer så som dem som selges under varemerket Eudragit<®>S og L, polyvinylacetaldietylaminoacetat, hydroksypropylmetylcelluloseacetat-suksinat, shellak; hydrogeler og geldannende materialer så som karboksyvinylpolymerer, natriumalginat, natriumkarmellose, kalsiumkarmellose, natriumkarboksymetylstivelse, polyvinylalkohol, hydroksyetylcellulose, metylcellulose, gelatin, stivelse og cellulosebaserte tverrbundne polymerer, hvor grad av tverrbinding er lav for å lette absorpsjon av vann og ekspansjon av polymermatriks, hydroksypropylcellulose, hydroksylpropylmetylcellulose, polyvinylpyrrolidon, tverrbundet stivelse, mikrokrystallinsk cellulose, chitin, aminoakryl-metakrylatkopolymer (Eudragit<®>RS-PM, Rohm & Haas), pullulan, kollagen, kasein, agar, gummiarabikum, natriumkarboksymetylcellulose,

(svellbare hydrofile polymerer) poly(hydroksalkyl-metakrylat) (m.vt.�5k – 5.000k), polyvinylpyrrolindon (m.vt.�10k – 360k), anioniske og kationiske hydrogeler, polyvinylalkohol med lav acetatrest, en svellbar blanding av agar og karboksymetylcellulose, kopolymerer av maleinsyreanhydrid og styren, etylen, propylen eller isobutylen, pektin (m.vt� 30k – 300k), polysakkarider, så som agar, akasie, karaya, tragakant, alginer og guar, polyakrylamider, Polyx<®>polytyleneoksider (m.vt � 100k – 5.000k), AquaKeep<®>akrylatpolymerer, diestere av polyglukan, tverrbundet polyvinylalkohol og poly-N-vinyl-2-pyrrolidon, natriumstivelsesglykolat (for eksempel Explotab<®>; Edward Mandell C. Ltd.); hydrofile polymerer så som polysakkarider, metylcellulose, natriumeller kalsium-karboksymetylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksyetylcellulose, nitrocellulose, karboksymetylcellulose, cellulose-etere, polyetylenoksider (for eksempel Polyox<®>, Union Carbide), metyletylcellulose, etylhydroksyetylcellulose, celluloseacetat, cellulose-butyrat, cellulosepropionat, gelatin, kollagen, stivelse, maltodekstrin, pullulan, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinylacetat, glycerolfettsyreestere, polyakrylamid, polyakrylsyre, kopolymerer av metakrylsyre eller metakrylsyre (for eksempel Eudragit<®>, Rohm & Haas), andre akrylsyrederivater, sorbitanestere, naturlige gummier, lecitiner, pektin, alginater, ammoniumalginat, natrium, kalsium, kaliumalginater, propylenglykolalginater, agar, og gummier så som arabikum, karaya, johannesbrød, tragant, karageener, guar, xanthan, skleroglukan og blandinger derav. Som kjent for fagfolk innenfor dette området kan eksipienter så som plastifiseringsmidler, smøremidler, løsningsmidler og liknende bli tilsatt til belegget. Egnede plastifiseringsmidler innbefatter for eksempel acetylerte monoglycerider; butyl-ftalyl-butylglykolat; dibutyltartrat; dietylftalat; dimetylftalat; etylftalyl-etylglykolat; glycerin; propylenglykol; triacetin; sitrat; tripropion; diacetin; dibytylftalat; acetylmonoglycerid; polyetylenglykoler; lakserolje; trietylsitrat; flerverdige alkoholer, glycerol, acetatestere, glyceroltriacetat, acelyltrietylsitrat, dibenzylftalat, diheksylftalat, butyloktylftalat, diisononylftalat, butyloktylftalat, dioktylazetat, epoksidisert tallat, triisooktyltrimellitat, dietylheksyl, di-n-oktylftalat, di-i-oktylftalat, di-i-decylftalat, di-nundecylftalat, di-n-tridecylftalat, tri-2-etylheksyl-trimellitat, di-2-etylheksyladipat, di-2-etylheksylsebacat, di-2-etylheksylazelat, dibutylsebacat.

Når komponenten med modifisert frigjøring omfatter et matriksmateriale med modifisert frigjøring kan et hvilket som helst matriksmateriale med modifisert frigjøring eller egnet kombinasjon av matriksmaterialer med modifisert frigjøring bli anvendt. Slike materialer er kjent for fagfolk innenfor dette området.

Betegnelsen ”matriksmateriale med modifisert frigjøring” som anvendt heri inbefatter hydrofile polymerer, hydrofobe polymerer og blandinger derav som har evnen til å modifisere frigjøringen av en aktivt ingrediens dispergert deri in vitro eller in vivo. Matriksmaterialer med modifisert frigjøring egnet for utførelse av den foreliggende oppfinnelse innbefatter, men er ikke begrenset til, mikrokrystallinsk cellulose, natriumkarboksymetylcellulose, hydroksyalkylcellulose så som hydroksypropylmetylcellulose og hydroksypropylcellulose, polyetylenoksid, alkylcelluloser så som metylcellulose og etylcellulose, polyetylenglykol, polyvinylpyrrolidon, celluloseacetat, celluloseacetatbutyrat, celluloseacetatftalat, celluloseacetat trimellitat, polyvinylacetatftalat, polykylmetakrylater, polyvinylacetat og blandinger derav.

En multipartikkelformig sammensetning med modifisert frigjøring ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli inkorporert i en hvilke som helst egnet doseringsform som letter frigjøringen av metylfenidatet på en pulserende måte. Typisk kan doseringsformen være en blanding av forskjellige populasjoner av metylfenidat-inneholdende partikler som danner komponentene med øyeblikkelig frigjøring og modifisert frigjøring, i det blandingen blir fylt i egnede kapsler, så som harde eller bløte gelatinkapsler. Alternativet kan de forskjellige individuelle populasjonene av metylfenidat-inneholdende partikler bli komprimert (eventuelt med ytterligere eksipienter) til mini-tabletter som deretter kan bli fylt i kapsler i hensiktsmessige proporsjoner. En annen egnet doseringsform er den til en multilagstablett. I dette tilfellet kan den første komponenten av den multipartikkelformige sammensetningen med modifisert frigjøring bli komprimert til ett lag, i det den andre komponenten deretter blir tilsatt som et andre lag av multilagstabletten. Populasjoner av metylfenidatinneholdende partikler utgjør sammensetningen ifølge oppfinnelsen og kan bli ytterligere innlemmet i doseringsformer med hurtig oppløsning, så som en brusende doseringsform eller en hurtigsmeltende doseringsform.

Sammensetningen ifølge oppfinnelsen omfatter to populasjoner av partikler inneholdende metylfenidat som har forskjellige in vitro oppløsningsprofiler.

I bruk frigjør sammensetningen ifølge oppfinnelsen og de faste orale doseringsformer inneholdende sammensetningen metylfenidatet slik at vesentlig alt av metylfenidatet innbefattet i den første komponenten blir frigjort før frigjøring av metylfenidatet fra den andre komponenten. Den første komponenten omfatter en IR komponent og det er foretrukket at frigjøringen av metylfenidatet fra den andre komponenten blir forsinket frem til i det vesentlige alt metylfenidatet i IR komponenten er blitt frigjort. Frigjøring av metylfenidatet fra den andre komponenten er forsinket som beskrevet ovenfor ved anvendelse av et belegg med modifisert frigjøring og/eller et matriksmateriale med modifisert frigjøring.

Foretrukket, da det er ønskelig å minimalisere pasienttoleranse ved å tilveiebringe et doseringsregime som letter utvasking av en første dose av metylfenidatet fra pasientens system, blir frigjøring av metylfenidatet fra den andre komponenten forsinket helt til i det vesentlige alt metylfenidatet innbefattet i den første komponenten er blitt frigjort, og ytterligere forsinket helt til i det minste en del av metylfenidatet frigjort fra den først komponenten er blitt fjernet fra pasientens system. I en foretrukket utførelsesform er frigjøring av metylfenidatet fra den andre komponenten i sammensetningen i bruk vesentlig, om ikke fullstendig, forsinket i en periode på minst omtrent to timer etter administrering av sammensetningen.

Når det gjelder metylfenidatet blir frigjøring av metylfenidatet fra den andre komponenten av sammensetningen i bruk vesentlig, om ikke fullstendig, forsinket i en periode på minst omtrent fire timer, fortrinnsvis omtrent fire timer, etter administrering av sammensetningen.

I de følgende eksempler er alle prosentandeler uttrykt i vekt dersom ikke annet er angitt. Betegnelsen ”renset vann” som anvendt i eksemplene refererer til vann som er blitt renset ved passering derav gjennom et vannfiltrerings-system.

Eksempel 1: Multipartikkelformig sammensetning med modifisert frigjøring inneholdende metylfenidat.

En multipartikkelformig sammensetning ved modifisert frigjøring ifølge foreliggende oppfinnelse omfattende en komponent med øyeblikkelig frigjøring og en komponent med modifisert frigjøring og inneholdende metylfenidat som aktiv ingrediens blir fremstilt som følger.

(a) Komponent med øyeblikkelig frigjøring.

En løsning av metylfenidat HCI (50:50 racemisk blanding) blir fremstilt ifølge hvilke som helst av formuleringene angitt i tabell 1. Metylfenidatløsningen blir deretter belagt på nonpareil frø til et nivå på omtrent 16,9% faststoff vektøkning ved anvendelse av for eksempel en Glatt GPCG3 (Glatt, Protech Ltd., Leicester, UK) fluidsjikt beleggapparatur for å danne IR partikler av komponenten med øyeblikkelig frigjøring.

Tabell 1: Komponentløsninger med øyeblikkelig frigjøring

(b) Komponent med modifisert frigjøring.

Partikler med forsinket frigjøring inneholdende metylfenidat blir fremstilt ved belegging av partikler med øyeblikkelig frigjøring fremstilt ifølge eksempel 1(a) ovenfor med en beleggløsning med modifisert frigjøring som beskrevet i tabell 2. Partikler med øyeblikkelig frigjøring blir belagt i varierende nivå opptil omtrent 30% vektøkning ved anvendelse av for eksempel en fluidsjiktapparatur.

Tabell 2: Komponentbeleggløsninger med modifisert frigjøring

<1>Talk blir samtidig påført i løpet av belegging for formuleringene i kolonne (i), (iv) og (vi).

(c) Oppløsningstesting.

pH uavhengig belagte komponenter ((i) til (v) tabell 2) blir testet in vitro i USP type 1 apparatur (100 rpm) i følgende protokoll: prøven blir plassert i 0,01 N HCI (900 ml), pH 2,0, 37 ºC for alle prøvetakningstidspunktene.

pH avhengige belagte komponenter ((i) til (viii) tabell 2) blir testet i USP type 1 apparatur (100 rpm) ifølge en modifisert versjon av US Pharmacopoeia metode for enterisk beskyttelse (USP 23, 1995, s.1795): prøven blir plassert i to timer i 0,01 N HCI og deretter overført til fosfatbuffer pH 6,8 i de gjenværende prøvetaknigstidspunktene.

IR komponenter ble formulert ved anvendelse av tre forskjellige størrelser av nonpareil frø med diameterdimensjoner på 0,5-0,6, 0,6-0,71 og 0,71-0,85 mm. IR partikler dannet ved belegging av 0,5-0,6, 0,6 -0,71 og 0,71-0,85 mm nonpareil frø ble funnet å frigjøre 100% av aktivt ingrediens i løpet 20 minutter i vandig medium.

Oppløsningsdata for komponenter med modifisert frigjøring fremstilt ifølge eksempel 1(b) ovenfor er vist i tabellene 3(a) til 3(c). Disse data viser at frigjøringsegenskapene til komponenten ved modifisert frigjøring kan bli variert ved å forandre sammensetningen og tykkelsen på påført belegg.

Tabell 3(a): Oppløsningsdata for komponenter med modifisert frigjøring formulert med beleggløsninger gitt i tabell 2

( g g g )

Tabell 3(b): Oppløsningsdata for komponenter med modifisert frigjøring formulert med beleggløsningene gitt i tabell 2

Tabell 3(c): Oppløsningsdata for komponenter med modifisert frigjøring formulert med beleggløsningene angitt i tabell 2

(anmerkning ”-” indikerer at ingen måling ble utført, ”*” indikerer at pH til fosfatbufferen var 7,4 i stedet for 6,8)

(d). Innkapsling av frigjøringspartikler med øyeblikkelig og forsinket frigjøring. Partikler med øyeblikkelig og forsinket frigjøring fremstilt ifølge eksempel 1(a) og (b) ovenfor er innkapslet i størrelse 2 harde gelatinkapsler til en total 20 mg doseringsstyrke ved anvendelse av for eksempel en Bosch GKF 4000S innkapslingsapparatur. Den totale doseringsstyrken på 20 mg metylfenidat ble dannet av 10 mg fra komponenten med øyeblikkelig frigjøring og 10 mg fra komponenten med modifisert frigjøring.

Tabell 4 viser oppløsningsprofiler for to multipartikkelformige sammensetninger med modifisert frigjøring fremstilt ved anvendelse av beleggløsningen for øyeblikkelig frigjøring gitt i tabell 1(ii) og beleggløsninger med modifisert frigjøring gitt i tabell 2(vii) og (viii). Disse resultatene indikerer at omtrent 50% av metylfenidat HCI aktiv ingrediens ble frigjort i løpet av den første halve timen med frigjøring fra komponenten med modifisert frigjøring som er blitt forsinket i fire timer.

Tabell 4: Oppløsningsdata for sammensetninger inneholdende en IR komponent og en komponent med modifisert frigjøring

Oppløsningsprofiler vist i tabell 4 indikerer at sammensetningene inneholdende pH avhengig belagte komponenter frigjør metylfenidat aktiv ingrediens på en pulserende måte. En første puls oppstår før en time etterfulgt av en platåregion hvor frigjøringen av ytterligere mengder av aktiv ingrediens er undertrykket. Platåregionen blir deretter fulgt av en andre puls av aktiv ingrediens frigjøring som vist ved økning i medikamentkonsentrasjon fra fire timer og utover.

Eksempel 2. Multipartikkelformig sammensetning med modifisert frigjøring inneholdende metylfenidat.

Metylfenidat multipartikkelformige sammensetninger med modifisert frigjøring ifølge foreliggende oppfinnelse som har en komponent med øyeblikkelig frigjøring og en komponent med modifisert frigjøring har et matriksmateriale med modifisert frigjøring og blir fremstilt ifølge formuleringene vist tabellene 5 (a) og (b).

Tabell 5(a): 100 mg IR komponent blir innkapslet med 100 mg komponent med modifisert frigjøring (MR) for å tilveiebringe et produkt med 20 mg doseringsstyrke

Tabell 5(b): 50 mg IR komponent blir innkapslet med 50 mg komponent med modifisert frigjøring (MR) for å tilveiebringe et produkt med 20 mg

doseringsstyrke

e) In vivo frigjøring.

I en human cross-over-biostudie ble fastende friske frivillige dosert med 20 mg metylfenidat HCI sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse for å sammenlikne biotilgjengeligheten av metylfenidat HCl i disse sammensetningene i forhold til Ritalin ® (Novartis;10mg dosert to ganger med fire timers mellomrom). Farmakokinetisk vurdering var basert på plasmanivåer av metylfenidat målt ved blodprøvetakning i jevne intervaller opptil 48 timer etter administrering. Blodprøvene ble også tatt for pre- og post-studie screening.

Det refereres nå til figur 1 hvor plasmaprofiler ”A” (modifisert komponent omfatter IR partikler belagt med belegg tabell 2 (viii) med 30%) og ”B” (modifisert komponent omfatter IR partikler belagt med belegg tabell 2(vii) med 30% ) som korresponderer med plasmakonsentrasjoner av metylfenidat observert i humane frivillige etter oral administrering av multipartikkelformige sammensetninger med modifisert frigjøring fremstilt ifølge eksempel 1: I begge tilfellene er plasmaprofilen kvalitativt lik med kontrollen, typisk for tidligere kjente behandlinger (merket ”kontroll” i figur 1), som består av to doser Ritalin ® IR gitt sekvensielt med fire timers mellomrom.

For den multipartikkelformige sammensetningen med modifisert frigjøring ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt ifølge eksempel 1 ovenfor er den første toppen i plasmaprofilen assosiert med komponenten med øyeblikkelig frigjøring lik med hensyn på cmax og toppbredde til topp assosiert med første dose Ritalin ® i kontrollprofilen. Profil A viser at bunn-egenskapen for den konvensjonelle to ganger daglige administreringen (som eksemplifisert i kontrollprofilen) blir etterliknet av sammensetningen ifølge oppfinnelsen. Profil B viser også et betydelig fall etter opprinnelig topp i plasmakonsentrasjon. For begge partikkelformige sammensetninger med modifisert frigjøring er effekten av komponenten med modifisert frigjøring å øke plasmakonsentrasjoner fire timer etter administrering og dette resulterer i et annet toppnivå. Denne observerte effekten etterlikner igjen kontrollen.

Fra figur 1 fremgår det at multipartikkelformige sammensetninger med modifisert frigjøringer ifølge foreliggende oppfinnelse etterlikner en typisk to ganger daglig behandling (representert ved kontrollen) med hensyn på plasmaprofil oppnådd ved administrering. Denne in vivo frigjøringen av metylfenidat fra sammensetninger ifølge oppfinnelsen ble oppnådd uten tap i biotilgjengelighet sammenliknet med Ritalin ® dosert to ganger daglig.

I en separat studie ble 34 barn med ADHD dosert med 20 mg metylfenidat HCl sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse. Et simulert klasseromsoppsett ble anvendt for å sammenlikne formuleringene ”A” og ”B” (som tilsvarer ”A” og ”B” formuleringene beskrevet ovenfor) med placebo. Farmakodynamiske vurderinger ble utført over en periode på 9 timer og målte både oppmerksomhet og oppførsel målt på SKAMP skala og funksjonelt resultat som målt utfra antall matematikkproblemer som ble forsøkt og antall korrekte svar. Hver formulering demonstrerte en statistisk forskjell fra placebo og alle virkningsmålinger.

Individuelle virkningsvurderinger viste at ”A” og ”B” formuleringer viste seg å være like med hensyn til oppførsel. Med hensyn til oppmerksomhet og funksjonelt resultat så det ut som om barna som gikk på ”A” formuleringen fokuserte mer på oppgavene som skulle utføres og forsøkte seg på flere matematikkproblemer hurtigere mellom 4 og 6 timer enn barna som inntok ”B” formuleringen.

Claims (1)

PATENTKRAV

1. Multipartikkelformig sammensetning med modifisert frigivelse,

k a r a k t e r i s e r t v e d a t den inneholder metylfenidat og har en første komponent som omfatter en første populasjon av metylfenidat-inneholdende partikler og minst én påfølgende komponent, hvori hver påfølgende komponent omfatter en påfølgende populasjon av metylfenidat-inneholdende partikler; hvori den minst éne påfølgende populasjonen av metylfenidat-inneholdende partikler ytterligere omfatter et belegg med modifisert frigivelse eller, alternativt eller ytterligere, et matriksmateriale med modifisert frigivelse slik at sammensetningen etter oral levering til et individ leverer metylfenidatet på en pulserende måte, for å danne perioder med høye blodplasmakonsentrasjoner av metylfenidat med mellomliggende perioder med lave plasmakonsentrasjoner av metylfenidat, hvori periodene med lave blodplasmakonsentrasjoner tilveiebringer utvaskning av metylfenidat;

hvori sammensetningen omfatter en første komponent og én påfølgende komponent;

hvori mengden av metylfenidat inneholdt i den første og i den påfølgende komponenten er den samme;

hvori den første komponenten er en komponent med øyeblikkelig frigivelse og den påfølgende komponenten er en komponent med modifisert frigivelse; og hvori komponenten med modifisert frigivelse omfatter et pH avhengig polymerbelegg som frigir en puls av metylfenidat fra komponenten med modifisert frigivelse etter en forsinkelsestid.