UA63953C2

UA63953C2 - Дозована форма уповільненого вивільнення, що містить сертралін, (варіанти) та спосіб лікування (варіанти)

Info

Publication number: UA63953C2
Application number: UA99116392A
Authority: UA
Inventors: Вільям Джон Куратоло; Хілар Льюіс Фрідман
Original assignee: Пфайзер Продактс Інк.; Пфайзер Продактс Инк.
Priority date: 1997-07-01
Filing date: 1998-06-16
Publication date: 2004-02-16
Also published as: PT1007024E; ATE245415T1; MA24585A1; SI1007024T1; CN1475209A; PL337799A1; HN1998000099A; CN1261273A; NO996519L; CN1494899A; HUP0301787A3; SK173299A3; KR100369698B1; DZ2547A1; AP9801278A0; ID23187A; TW575437B; JP2000513751A; IL133081A; EP1007024B1

Abstract

Дозована форма сертраліну тривалого вивільнення з редукованим Тмакс та послабленими побічними ефектами. Дозована форма виявляє просторове уповільнене вивільнення завдяки її чутливості до місцезнаходження впродож шлунково-кишкового тракту або уповільнене вивільнення у часі з заздалегідь встановленою періодичністю, незалежно від місцезнаходження у шлунково-кишковому тракті. Представлені тести іn vitro для ідентифікації таких дозованих форм.

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до форми дозування сертраліну уповільненого вивільнення, що має скорочений 2 період досягнення пікових рівнів насичення в плазмі після орального введення. Тут також розроблені дозовані форми з поліпшеними характеристиками побічних явищ і способи лікування психічних та інших захворювань, що полягають у введенні сертраліну у формах дозування уповільненого вивільнення ссавцям, включно людині.

Передумови створення винаходу.

Сертралін являє собою селективний інгібітор зворотнього захоплення серотоніну. Він корисний як 70 антидепресант і анорексигенний агент, а також є ефективним при лікуванні нав'язливих неврозів, посттравматичних стресів, розладів, викликаних тривогою, і паніки. Сертралін, крім цього, застосовується для лікування ожиріння, передчасної еякуляції, хімічної залежності і предменструального дисфорічного розладу.

При терапії депресивних станів сертралін звичайно призначають в дозах від 50 до 20Омг/день. Оскільки період напіввиведення сертраліну з організму становить 23 години, то його приймають один раз на день. 12 Звичайно пацієнти, що лікуються від депресії починають приймати сертралін з дози 5Омг/день. Пацієнтам, які не реагують на дозу 5Омг, призначають більші дози. Однак, коли це можливо, лікування намагаються починати з дози не більше 5Омг, оскільки вважається, що великі дози призводять до загострення таких побічних явищ як нудота, діарея і відрижка. При необхідності підвищити силу дії препарату, до більших доз можна перейти від менших шляхом титрування. Поліпшені дозовані форми сертраліну, які мали б меншу імовірність побічних ефектів.були б більш корисними, оскільки(1) пацієнт відчував би себе комфортніше (2) початкова доза могла б бути більше 50мг без застосування титрування. Збільшені початкові дози, в свою чергу, сприяють більш швидкому досягненню антидепресивної дії. Таким чином, поліпшена дозована форма сертраліну, яка робить можливим оральне введення великих доз сертраліну(наприклад 200Омг) при порівняно слабких побічних ефектах, дозволила б ширше застосовувати терапію сертраліном. с

Значну цінність також має поліпшена дозована форма, яка знижує імовірність побічних ефектів. Ге)

Відомо, що оральні дозовані форми сертраліну з миттєвим вивільненням мають Т удко.- - час досягнення максимальної концентрації сертраліну в плазмі - приблизно 6 - 7 годин. По правді кажучи, це досить тривалий час. Тепер відомо, що оральні дозовані форми, які зберігають сертралін, що в них міститься до того моменту, поки вони не покинуть шлунок і не попадуть до тонкої кишки, здатні доставляти сертралін до системного о кровообігу швидше, і з меншим Тудакс; Ніж Звичайні дозовані форми, які починають розчинятись або розпадатись ю зразу ж після введення. Той факт,що затримане вивільнення ліків призводить до того, що вони швидше потрапляють в кров, виглядає дивним і протирічить інтуїції. о

Дозована форма, яка зменшує вплив на шлунок може мати і інші зовсім несподівані переваги. В даній роботі се показано(дивіться приклади), що деякі побічні ефекти, а саме нудота, відрижка і діарея частково або в

Зо основному викликані прямим контактом сертараліну з верхніми ділянками шлунково-кишкового тракту і не мають о системного характеру, тобто не обумовлені попаданням до кровообігу після абсорбції. Природа цих трьох побічних ефектів, викликаних локальною дією, була невідома до того як були проведені дослідження на людині, результати яких наводяться в даній роботі. Слід відмітити, що побічні ефекти не завжди є наслідком локальної « дії ліків. Наприклад, хіміко-терепевтичні засоби, які вводяться шляхом ін'єкцііможуть викликати такі ж самі З побічні ефекти. с Короткий зміст винаходу.

Із» Даний винахід являє собою оральну дозовану форму сертраліну уповільненого вивільнення, яка скорочує Туакс В порівнянні з Тудакс НИНІ відомих таблетованих дозованих форм сертраліну при однаковій кількості препарату. В порівнянні з формами дозування з миттєвим вивільненням даний винахід здатний також зменшувати імовірність та/або гостроту кишково-шлункових та/або інших побічних ефектів. За періодом затримки

Ме відбувається миттєве вивільнення, як це описується нижче, і іноді, для зручності, такі дозовані форми оз називаються "уповільнене вивільнення плюс миттєве вивільнення". Дозована форма "уповільненого вивільнення плюс миттєве вивільнення" входить в рамки даного винаходу, якщо вона скорочує Туак або пом'якшує будь-який о з вищезгаданих побічних ефектів. сл 20 Дозована форма діє завдяки чутливості до оточуючого середовища її використання. Цей механізм затримує дію сертраліну до того моменту, поки він не потрапить до тонкої кишки. Дія даної дозованої форми обумовлена с» її положенням в кишково-шлунковому тракті і не залежить від часу. В даній роботі така дозована форма називається "просторовою" формою дозування або "уповільненим просторовим вивільненням". Після того, як дозована форма досягне тонкої кишки, вона миттєво вивільняє сертралін, що залишився в ній, причому "миттєве 25 вивільнення" не означає, що до складу дозованої форми входить який-небудь компонент, який би навмисно

ГФ) затримував вивільнення після скінчення періоду затримки. В основному дозована форма має вивільняти принаймні 7095 сертраліну, що залишився в ній за 1,5 години, краще за одну годину, після надходження в о тонкий кишечник. Прикладом дозованих форм з просторовим уповільненим вивільненням є:((1) рН-залежні дозовні форми, які затримують вивільнення сертраліну - поки не потраплять до оточуючого середовища тонкої 60 кишки, яке має рН понад 6,0 та(2) ензим-залежні дозовні форми, які затримують вивільнення до тих пір, поки оболонка дозованої форми не зазнає змін при взаємодії з ліпазами, естеразами та протеазами в тонкій кишці.

Загалом, фори дозування з просторовим уповільненим вивільненням, які входять в рамки даного винаходу, починають миттєве вивільнення сертраліну в межах приблизно 30 хвилин, краще 15 хвилин, після проходження з шлунку до тонкої кишки бо Таким чином, даний винахід являє собою оральну дозовану форму з просторовим уповільненим вивільненням, яка є придатною для орального введення ссавцям, яка включає сертралін або фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій, яка після введення ссавцем вивільняє не більше 1090 сертраліну, що міститься в ній, в шлунок ссавця, і яка миттєво вивільняє сертралін, що залишився в ній, після надходження в тонкий кишечник ссавця.

Обсяг вивільненого в шлунок сертраліну менший за 1095, про що згадувалось вище, теж входить в рамки даного винаходу і може мати навіть коротший Тудак та/лабо кращий профіль побічних ефектів. Таким чином, дозована форма, яка вивільняє 596 або менше відсотків вмісту сертраліну в шлунок ссавця, перед тим як станеться миттєве вивільнення після надходження в тонкий кишечник відповідає параметрам затриманого 70 вивільнення і входить в рамки даного винаходу; її можна вважати більш ефективною завдяки тому, що вона скорочує Туакс та/або пом'якшує побічні ефекти. Кращою є дозована форма, яка вивільняє ще менше сертраліну в шлунок, тобто не більше 395 і найкращою формою дозування є та, що в основному не виділяє сертралін в шлунок.

Як уже згадувалось, форма з просторовим уповільненим вивільненням може бути ензим-залежною або 7/5 ВН-залежною. Склад обох цих дозованих форм може бути перевірений на розчинність за допомогою іп мйго тестів, які досить задовільно визначають приблизні характеристики процесів іп мімо. Таким чином, в іншому аспекті, при перевірці рН-залежних форм іп міго, даний винахід являє собою рН-залежну дозовану форму уповільненого вивільнення, що є придатною для орального введення ссавцям, і складається з:(1) миттєво вивільнюваного ядра, що містить сертралін або фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій, (2) рН-чутливої оболонки, яка вкриває вищезгадане ядро. Дана дозована форма, при перевірці на розчинність іп міїго, вивільняє не більше 1095 сертраліну, що міститься в ядрі за 2 години в 75О0мл 01МНеЇ, і через вищезгадані 2 години миттєво вивільняє залишок сертраліну в літрі О.05М фосфату натрію(буферу), рН 6,8, який містить 195 полісорбату. "Миттєве вивільнення" означає принаймні 7095 вивільнення протягом 1,5 години, краще 1 години. с

В іншому аспекті, при перевірці ензим-залежної форми іп мйго даний винахід являє собою ензим-залежну дозовану форму уповільненого вивільнення, що є придатною для орального введення ссавцями і складається і) 3:(1) миттєво вивільнюваного ядра, що містить сертралін або фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій і(2) оболонки, яка оточує вищезгадане ядро і руйнується при взаємодії з ензимом і яка, при перевірці іп мйго на розчинність, вивільняє не більше 1095 сертраліну, що міститься в ній, за 2 години в с зо 7ЗОмл 0О1МНСЇ. ї яка після 2 вищезгаданих годин миттєво вивільняє залишки сертраліну в одному літрі 0,05М фосфату натрію(буфері), рН 6,8, який містить 195 полісорбату-80. Тип конкретного ензиму. залученого в тесті, юю буде залежати від того, який дуоденальний або кишковий ензим буде реагувати з ензим-залежною оболонкою. б

Зазначається, що в іп міго кислотне середовище модулює оточуюче середовище шлунку. Буфер модулює оточуюче середовище тонкої кишки. о

Окрім дозованих форм з просторовим уповільненим вивільненням, які розглядались вище, дозована форма «о може також діяти завдяки затриманню вивільнення сертраліну на певний відрізок часу, тим самим зменшуючи вплив сертраліну на шлунок. Така дозована форма називається в даній роботі "темпоральною" формою дозування, або такою, що проявляє "темпорально уповільнене вивільнення". Темпоральне уповільнення відбувається після введення дозованої форми і не пов'язане з її просторовим місцем знаходження в « Кишково-шлунковому тракті. Можна вважати, що дозовані форми з темпорально уповільненим вивільненням в с спонукаються до дії присутністю води і мають засоби для затримки вивільнення сертраліну на певний відрізок

Й часу після того, як дозована форма потрапляє до водного середовища. а Таким чином, в іншому аспекті, даний винахід являє собою дозовану форму темпорального, уповільненого вивільнення, яка є придатною для орального введення ссавцям і складається з:(1) миттєво вивільнюваного ядра,

ЩО містить сертралін або фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій (2) оболонки, що

Ге» оточує вищезгадане ядро. Така дозована форма, після введення її ссавцям, в основному не вивільняє сертралін протягом першого відрізку часу тривалістю в 1Охв, вивільняє не більше 1095 сертраліну що міститься в ній о протягом другого періоду тривалістю 2 години, а потім миттєво вивільняє залишок сертраліну. Дозована форма со дієїї) завдяки тому, що оболонка розчиняється, розпадається, або ще якимсь чином становиться більш 5р проникною для сертраліну у водному середовищі протягом встановленого відрізку часу(тобто періоду затримки), о після чого миттєво вивільняє сертралін, або(2) завдяки тому, що комбінація ядра і оболонки(напр, сю напівпроникна оболонка) руйнується водою, що всмоктується крізь оболонку до тих пір, поки ядро і оболонка не лопнуть, тим самим миттєво вивільнюючи сертралін.

Слід зазначити, що перший період тривалістю приблизно 10 хвилин пояснюється природним відставанням або періодом індукції після ковтання, що є характерним для більшості, якщо не для всіх, твердих дозованих форм, включаючи форми з абсолютно миттєвим вивільненням, протягом цього періоду дозована форма

Ф) намокає. Звичайно ж тривалість цього періоду не постійна і приблизно, становить від 2 до 20 хвилин. Другий ка період - це період уповільнення, який фактично був цілеспрямовано закладений у дозовану форму. Для дозованих форм з просторовим уповільненим вивільненням, перший період відноситься до періоду затримання бо протягом якого вивільняється не більше 1095 сертраліну.

Дозована форма темпорального уповільненого вивільнення, яка протягом першого періоду "в основному не вивільняє сертралін", означає, що дозована форма вивільняє як можна ближче до 095 сертраліну, хоча "в основному звичайно ж враховує мінімальні кількості вивільнення, переважно 195 або менше. Далі слід зазначити, що вищезгаданий другий період може тривати "до 2 годин", що означає, що період може бути менше 6в5 двох годин. Дозовані форми темпорального уповільнення теж можуть бути випробувані на розчинність з застосуванням іп міго тесту, який моделює процеси іп мімо.

Таким чином, в іншому аспекті, при перевірці темпоральної форми іп мійго, даний винахід являє собою дозовану форму темпорального уповільнення, яка є придатною для введення ссавцям і складається з сертраліну або фармацевтично прийнятної солі та фармацевтично прийнятного носія. Ця дозована форма, при перевірці на розчинність іп мійго в апараті О5Р-2, що містить З0Омл оцтової кислоти/ацетатного буферу, рн 4,0, який є 0,075М в Масі, в основному не вивільняє сертралін протягом першого періоду тривалістю 10 хвилин, вивільняє не більше 1095 сертраліну, що міститься в ній, протягом другого періоду тривалістю 2 години і яка після другого періоду миттєво вивільняє сертралін, що залишився.

Як вже згадувалось, винахід на перший погляд здається дивним, тому що дозовані форми, хоча і затримують 7/0 Вивільнення сертраліну в шлунково-кишковий(ШК) тракт, але скорочують Т уак - час, за який сертралін досягає максимальної концентрації в сироватці крові. Скорочення Т уак для сертраліну є інновацією і являє собою ще одну з характеристик винаходу. Таким чином, даний винахід являє собою дозовану форму уповільненого вивільнення, яка є придатною для орального введення ссавцям, яка складається з сертраліну або фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятного носія, причому дана дозована форма проявляє іп 7/5 Мйго Туакс плазми, який є коротшим від Т уако, визначеного після введення еквівалентної за обсягом дозованої форми сертраліну з миттєвим вивільненням(тобто форми, що не має закладеного в неї періоду затримки).

Дозовані форми уповільненого вивільнення в порівнянні з формами дозування з миттєвим вивільненням, яка містить еквівалентну кількість сертраліну, проявляють Т уак, ЯКИЙ є коротшим на принаймні 1/2години, більш переважно, на, принаймні, 1 год.

Добре відомо, що час утримання дозованої форми в шлунку залежить від наявності в шлунку ссавця їжі.

Певні дозовані форми, наприклад,аблетки, що не розпадаються, залишатимуться в шлунку, поки їжа в основному не перейде до дванадцятипалої кишки, причому період вищезгаданого утримання в шлунку триватиме З години. Багаточастинкові дозовані форми також будуть довше утримуватись у повному шлунку, ніж у порожньому, хоча в цьому випадку підвищена тривалість пояснюється довшим часом напіввиведення цих с крихітних частинок, діаметр яких може коливатись від 50 мікрон до О,Зсм. Таким чином, що стосується властивості зменшувати Туакс; То було б бажаним, щоб дозовані форми даного винаходу вживались на порожній і) шлунок, наприклад, більше, ніж за годину до їжі і більше двох після. Що стосується властивості скорочувати Туако; То дозовані форми даного винаходу виявляють непостійну ефективність, коли суб'єкт ситий, і вона залежить від відносного часу введення ліків і їжі та від калорійності їжі. Що стосується пом'якшення с зо побічних ефектів, то ефективність дозованої форми з просторовим уповільненим вивільненням не залежить від того, повний шлунок чи порожній. Що стосується властивості пом'якшувати побічні ефекти, то дозовані форми о сертраліну темпорального уповільнення краще приймати на порожій шлунок, оскільки вони мають більш нестійку ду ефективність, коли шлунок повний.

Кількість сертраліну, що міститься у дозованій формі уповільненого вивільнення, становить принаймні 1Омг, ме) зв а може сягати ЗООмг і більше. Краще, щоб дозована форма містила від 10мг до 250мг. Дозована форма може «о бути суцільною або розподіленою, наприклад складатися з двох або більше одиниць(такі як капсули чи таблетки, котрі, якщо їх приймати разом, складають дозовану форму) і вживаються одночасно або майже одночасно.

Дозовані форми даного винаходу можуть включати сертралін у формі вільної основи або її фармацевтично прийнятних солей, таких як гідрохлорид, ацетат або лактат, а також як у безводній, так і у водній формах. Всі «

Чі форми можуть бути застосовані в рамках даного винаходу. в с Солі в основному одержують поєднанням вільної основи сертраліну з відповідною стехіометричною кількістю кислоти(аспартамової, оцтової або молочної), як це описується у Ріїгег боскеї Мо9337А.Т), який згадується тут ;» для довідки. Кращий сертралін - це вільна основа, гідрохлорид, аспартат, ацетат або лактат. Посилання на "сертралін" в світлі терапевтичних кількостей або в світлі ступенів вивільнення означає активний сертралін і має абревіатуру "мгА" тобто не сіль, не гідрована вільна основа, що має молекулярну масу 306,2. Кількості в

Ге» "МгА" можуть конвертуватись в еквівалентну масу для будь-якої солі.

Дозовані форми, які є предметом даного винаходу, є формами уповільненого вивільнення. Дозовані форми о можуть існувати у вигляді таблетки, капсули, гранули або пакета з одноразовою дозою(саше). со Є також форми комбінованого дозування, наприклад, ті, що включають одну або більше таблеток з уповільненим вивільненням, які знаходяться в одній капсулі, такій як желатинова. о Термін "таблетка" охоплює пресовані таблетки, покриті речовиною, яка проявляє ефект уповільненого 4) вивільнення. Таблетовані дозовані форми можуть бути "суцільними", коли вся доза міститься в одній таблетці,або "розподіленими", в яких доза знаходиться в більш ніж одній таблетці, що вживаються одночасно або можуть бути об'єднані в одній капсулі, яка розчиняється після ковтання, вивільняючи таблетки. Таблетки є переважними формами дозування даного винаходу, оскільки способи виготовлення і покриття таблеток добре розроблені.

Ф) Термін "капсула" охоплює капсули, в яких каркас розпадається після введення і вивільняє гранульований ка вміст, який діє з уповільненим вивільненням; а також капсули, покриті оболонкою з механізмом уповільненого вивільнення. Сюди відносяться тверді або м'які желатинові капсули, які містять розчини або суспензії бо сертраліну. Формам дозування уповільненого вивільнення у вигляді розчинів в капсулах віддається перевага, оскільки вони здатні безпосередньо доставляти сертралін в розчин, покращуючи властивість дозованих форм скорочувати Туакс.

Термін "багаточастинкові" охоплює дозовані форми у вигляді дрібних частинок(гранул), які в своїй сукупності виявляють сприятливу терапевтичну дію. В основному частинки мають діаметр від 50 мікрон до 0,Зсм, 65 краще, коли діаметр буде від 100мкм до 2мм. Частинкам віддають перевагу, тому що дію такої дозованої форми можна розрахувати в залежності від ваги тварини(наприклад собаки) простим підрахунком необхідної кількості.

Гранули кращі ще і тому, що вони більш продуктивно виводяться з шлунку, ніж великі за розміром суцільні дозовані форми(наприклад, таблетки), особливо якщо взяти до уваги різницю у виведенні з повного і порожнього шлунку. Гранули діаметром від 0,4 до 2мм використовують як кульки для наповнення капсул. Гранули від 0,2 до 1мм використовують для пресування у таблетки. Гранули з діаметром від 0,1 до 0,8мм застосовують для виготовлення порошків для оральної суспензії або пакетів з одноразовою дозою(саше).

З наступної точки зору даний винахід являє собою метод лікування психічних або інших захворювань, який передбачає введення ссавцеві, включаючи людину, терапевтично ефективної кількості сертраліну в оральній дозованій формі уповільненого вивільнення, яка вивільняє сертралін у відповідності до описаних вище критеріїв 7/0 Вивільнення. До таких психічних хвороб належать ті, що, як відомо з медицини, лікуються сертраліном.

Ожиріння, передменструальний дисфорічний розлад, хімічна залежність та передчасна еякуляція теж піддаються лікуванню з застосуванням дозованих форм з уповільненим вивільненям плюс миттєвим вивільненням, що входять до рамок даного винаходу.

Метою даного винаходу є розробка дозованої форми сертраліну, яка мала б коротший Т удкс, НІЖ Звичайні 7/5 дозованої форми сертраліну, завдяки чому забезпечується більш швидке надходження сертраліну в кров, а від так і більш швидкий терапевтичний ефект. Швидкий терапевтичний ефект особливо важливий в невідкладних випадках, таких як паніка та передчасна еякуляція. Ще одна мета даного винаходу - знизити імовірність і гостроту побічних ефектів у ШК тракті, викликаних сертраліном. Це важливо при вживанні всіх доз, а особливо високих, наприклад 200мг і більше, коли імовірність шлунково-кишкових побічних ефектів може бути відносно 2о високою. Досягнення цієї цілі пов'язане із зниженням ступеню і тривалості дії сертраліну на шлунок, в результаті чого знижується загальна імовірність і гострота викликаних сертраліном нудоти, відрижки і діареї.

Оральне введення сертраліну в звичайних таблетках з миттєвим вивільненням призводить до значної дії ліків на шлунок. Відповідно, ще однією метою винаходу є розробка дозованих форм, які постачають терапевтично корисні дози сертраліну і разом з тим зменшують локальну дію сертраліну на верхні ділянки ШК тракту, особливо сч об шлунку, скорочують Туак і прискорюють надходження сертраліну до системного кровообігу, і до того ж о зменшують нудоту, відрижку і діарею.

Короткий опис креслення.

Малюнок 1 є РК/РО кривою, яка представляє взаємозв'язок між плазменного концентрацією сертраліну і узагальнені подібні наглядні причини нудоти, представлені у прикладах. с зо Детальний розгляд

В принципі, даний винахід можна впровадити, взявши ядро з миттєвим вивільненням, яке включає сертралін і юю фармацевтично прийнятний носій. і вкрити його оболонкою, яка забезпечує необхідні характеристики б уповільненого вивільнення завдяки просторовому або темпоральному механізму. Таким чином, будь-яка дозована форма сертраліну з миттєвим вивільненням може бути використана як ядро, яке потім вкривається о з5 оболонкою уповільненого вивільнення; такі дозовані форми утворюють типи, які входять в рамки даного со винаходу. рН-залежні дозовані форми з просторовим уповільненим вивільненням

Першою формою дозування з просторовим уповільненим вивільненням, у відповідності до винаходу, є таблетка в рН-чутливій оболонці, яка складається з таблетки з миттєвим вивільненням і полімерної оболонки, « 70 яка є в основному непроникною для сертраліну при рН шлунку, але стає проникною для сертраліну при рН тонкої 2-3) с кишки. "В основному непроникна" по відношенню до дозованих форм з просторовим уповільненим вивільненням . враховує дуже малі кількості сертраліну, що вивільняється в шлунок, не більше 1095 від сертраліну, що мггиться а в дозованій формі. Полімерна оболонка становиться проникною завдяки тому, що розчиняється, розпадається або ще якимсь чином руйнується для того, щоб сертралін міг легко вивільнитись. Таблетка або ядро у вигляді таблетки може включати такі наповнювачі як дезінтегранти, лубриканти. Наповнювачі, незалежно від їх

Ге» специфічних дозованих форм, називаються в даній роботі "носії"ї Ядро покривається речовиною, бажано полімером, який в основному нерозчинний і непроникний при рН шлунку, але який стає проникним при рН тонкої о кишки. Бажано, щоб полімер, що покриває ядро, був нерозчинним і непроникним при рН більше 5,0 і розчинявся

Ге) або руйнувався при рН менше 5,0. Суміші рН-чутливого з нерозчинним у воді полімером теж можуть бути 5р Використані. Таблетки покривають полімером у кількості, яка становить 5905-5095 від ваги ядра у вигляді таблетки. о рН-чутливі полімери, які відносно розчинні і непроникні при рН шлунку, але які розчиняються або 4) розпадаються при рН тонкої та товстої кишки, включають: поліакріламіди, похідні фталату, такі як фталати кислот вуглеводнів, фталат ацетату амілози, фталат ацетату целюлози, інші фталати складного ефіру целюлози, фталат простого ефіру целюлози, фталат гідроксипропілцделюлози, фталат гідроксипропілметил ов целюлози. фталат метилцелюлози, фталат полівінілацетату, фталат полівінілацетату водню, фталат натрійацетатцелюлози, фталат крохмальної кислоти, тримелітат ацетату целюлози, співполімер

Ф) дибутилфталату стирол-малеїнової кислоти, співполімер фталат полівінілацетату стиролмалеїнової кислоти, ка співполімери стиролової та малеїнової кислоти, похідні поліакрилової кслоти, такі як акрилова кислота та співполімери акрилового ефіру, поліметакрилова кислота та складні ефіри, співполімери поліакрилової бо метакрилової кислоти, шелак та вінілацетат і співполімери кротонової кслоти.

РН-чутливі полімери, яким віддається перевага,'включають: шелак, похідні фталату, особливо фталат ацетату целюлози, фталат полівінілацетату, і фталат гідроксипропілметилцелюлози; тримелітат ацетату целюлози, похідні поліакрилової кислоти, особливо співполімери., які включають акрилову кислоту та принаймні один ефір акрилової кислоти; поліметилметакрилат"змішаний з акриловою кислотою, та співполімери 65 акрилового ефіру; та вінілацетат і співполімери кротонової кислоти.

Група рН-чутливих полімерів, яким віддається особлива перевага, включає: фталат ацетату целюлози,

фталат полівінілацетату, фталат гідрокспропілметилцелюлози, аніон-активні акрилові співполімери метакрилової кислоти і метилметакрилату, та співполімери, що включають акрилову кислоту і принаймні один складний ефір акрилової кислоти.

Фталат ацетату целюлози(ФАЦ) може бути використаний в таблетках сертраліну, щоб затримати вивільнення сертраліну, поки таблетка з сертраліном не залишить шлунок.

Розчин, що містить ФАЦ, може також включати один чи більше пластифікаторів, таких як диетилфталат, поліетиленгліколь-400, триацетин, триацетину цитрат, пропіленгліколь та інших, видомих у даній галузі.

Перевага віддається таким пластифікаторам, як диетилфталат і триацетин. ФАЦ-пропис може також мати один 7/0 або більше емульсифікаторів, таких як полісорбат-80.

Аніонактивні співполімери метакрилової кислоти та метилметакрилату також є особливо корисними як матеріал для оболонок, оскільки вони затримують вивільнення сертраліну з таблетки, поки вона не переміститься подалі від шлунку в ШК тракті. Співполімери цього типу можна замовити у Копт РНагта Согр., під торговою маркою Епдгаді?-| та Ецагаді-5. Еисігаді?-- та Еицдгадке-З - це аніонактивні співполімери 75 метакрилової кислоти і метакрилату. Відношення вільних карбоксильних груп до складних ефірів приблизно 1:1 для Ецагаді: З-|. і приблизно 1:2 для Ецагаді: 9-5. Можна також викоростати суміші Ецагадії?-| та Ецагадіє?-8.

Для покриття таблеток, що містять сертралін, дані поліакрилові полімери можуть бути розчинені в органічному розчиннику або суміші органічних розчинників або можуть бути приготовлені у вигляді суспензій у водному середовищі. Для цього можуть знадобитись такі розчинники, як ацетон, ізопропіловий спирт та метиленхлорид.

До складу акрилових співполімерів оболонки рекомендується включати 5965-2095 пластифікатора.

Пластифікатори, яким віддається перевага, включють поліетиленгліколі, діетилфталат, пропіленгліколі, дибутилфталат, касторове масло і триацетін. Есдгадії-| має перевагу, оскільки розчняється відносно швидко при рН тонкої кишки.

Вага оболонки, як зазначалось вище, може становити від З до 7095 від ваги непокритого ядра у вигляді се таблетки. Краще, коли оболонка становить 5 - 5090, і найкраще 5 - 4095 від ваги ядра. о

В наступному втіленні дозованої форми сертраліну з просторовим уповільненим вивільненням - "кульки, покриті рН-чутливою оболонкою", кульки діаметром від 0,4 до 2,0мм, що включають сертралін плюс носій, покриті одним або більше рН-чутливими полімерами, про які згадувалось раніше. Кульки,вкриті оболонкою, можуть бути закладені в капсули або спресовані в таблетки, але з необхідною обережністю, щоб уникнути «9 пошкодження полімерної оболонки на окремих кульках. Мають перевагу ті кульки в оболонці, які в основному не ю вивільняють сертралін(тобто менше 1095 ) з дозованої форми, про що говорилось раніше, поки кульки не залишать шлунок, таким чином гарантуючи, що в шлунок вивільниться мінімум сертраліну. Вага оболонки може -Ф) становити 5-20095 від ваги непокритого ядра у вигляді кульки. Краще, коли оболонка становить 10 - 10095 від со ваги ядра.

В наступному формотипі багаточастинкової дозованої форми сертраліну з просторовим уповільненим вивільненням, "частинка(гранула) в рН-чутливій оболонці, ця дозована форма включає частинки(гранули) сертраліну з носієм діаметром від 0,1 до 0,4мм. Гранули вкриті одним або більше рН-чутливими полімерами, про які йшлося раніше. «

Гранули в оболонці можуть бути використані для виготовлення пакетів з одноразовою дозою або можуть бути закладені в капсули чи спресовані в таблетки, але з необхідною обережністю, щоб не пошкодити полімерне т с покриття. Перевагу мають ті гранули в оболонці, які в основному не вивільняють сертралін з дозованої ч форми(тобто менше 1095) поки гранули не залишать шлунок, таким чином гарантуючи, що в шлунок » вивільниться мінімум сертраліну. Покриття може складатись з суміші рН -чутливого полімеру з нерозчинним у воді полімером. Гранули, що містять сертралін, покривають полімером у кількості 15-20095 від ваги непокритого ядра у вигляді гранули. (2) Таблетки, гранули і кульки, що містять сертралін, можуть бути покриті сумішшю полімерів, розчинність 2) котрих коливається при різних рН. (Прикладом таких оболонок можуть бути Ецагадіі 9-|, або

Ечагадії 2-| Л/Ецагаді( 9-5 в пропорціях від 9:1 до 1:4. іш Наступний формотип дозованої форми з просторовим уповільненим вивільненням є модифікацією варіантів 4! 20 реалізації дозованих форм рН-чутливих таблеток в оболонці, рН-чутливих кульок в оболонці та рН -чутливих гранул в оболонці. Ядро у вигляді кульки, таблетки або гранули покривається бар'єрною оболонкою, а потім с» покривається рН-чутливою оболонкою. Призначення бар'єрної оболонки - відділити сертралін від рН-чутливої оболонки. Оскільки сертралін основа, то гідратація сертраліну в ядрі сприяє підвищенню рН в мікросередовищі рН-чутливої оболонки, таким чином передчасно ініціюючи проникність або розчинність рН-чутливої оболонки, що призводить до передчасного вивільнення якоїсь кількості або всього сертраліну в шлунок. Бар'єрна оболонка

ГФ) запобігає такому передчасному вивільненню. Бар'єрні оболонки складаються з розчинних у воді матеріалів, таких як цукри: наприклад, сахароза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза і тому подібні. о Перевагу мають гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза та полівінілпіролідон. Вага бар'єрної оболонки може становити від 195 до 2095, краще 2 - 1595, від ваги непокритого ядра у вигляді таблетки, кульки 60 або гранули.

В наступному формотипі гранульованої дозованої форми сертраліну з просторовим уповільненим вивільненням розчин, супензія або порошок сертраліну в розчиннику закладається в капсулу, що розчиняється у воді, наприклад тверду або м'яку желатинову капсулу, а капсула покривається рН-чутливим полімером, який був описаний вище коли йшлося про "таблетки в рН-чутливій оболонці". Для приготування розчинів сертраліну, для бо закладання в капсули застосовуються такі розчинники, як тригліцеридні масла і гліколі. Найбільш ефективні розчинники перелічені в Ріїгег ЮосКеї 9838.)Т9. Крім цього, нижче перелічені ще деякі розчинники, яким віддається перевага.

Кращими є нерозчинні у воді розчинники, включаючи: водонерозчинні масла, до яких належать рослинні маслаотакі як шафранове масло, кукурудзяне масло, касторове масло, бавовняне масло, соєве масло і таке інше. Сюди також входять синтетичні та напівсинтетичні тригліцеридні масла середнього ланцюгу, такі як поставляються під торговою маркою Мідіус! У(Ниїв Атегіса, Рівсаїам"ау Мем/ Уегву) або Саріех (Абіїес Согр.,

Соіїштрив Опіо) Прикладами тригліцеридів каприлової кислоти є(Мідіус!?-810, Мідіуо!?-812"

Сарієх? -300Саріех?-355). До того ж слід згадати такі тригліцеридні масла як триолеїн та інші тригліцериди 70 змішаного ланцюга, які залишаються рідиною при кімнатній температурі.

Водонерозчинні розчинники включають також моногліцериди та дигліцериди, такі як поставляються під торговою маркою Сарти(АрБієс Согр., Соїштрив ОпПіо), Ітптуйог(Ниїв Атегіса, Рівсаїамжау Мем егву).

Прикладами також можуть бути моноолеїн(Сарти!?-3МО), моно- та дигліцериди, октаноєва та деканоєва кислоти(Ітмйог 2-742 Сарти!?-МСМ) та монооктаноїн(Ітміог-308). т Перевага віддається маслам, що залишаються рідиною при кімнатній температурі. Серед моно-, ді-, та тригліцеридів кращими є ті,що мають середню довжину ланцюга Су/-С-в.

Ефективні розчинники, крім того, включають різні рідкі ефіри алкоголів короткого ланцюга, такі як пропіленгліколевий ефір каприлової/капринової кислоти. Жирні кислоти, які є рідкими при кімнатній температурі або температурі тіла, такі як каприлова кислота, капринова кислота, лауринова кислота, олеїнова кислота теж ефективні.

До того ж, ефективні розчинники включають тверді розчинники, такі які поставляються під торговою маркою

Сеїпйсіге?, Прикладами є РЕС-32-діусегу!-Іацгаіе(Сеїисіге? 44/14) гліцеролові ефіри жирних кислот(Сеїшсіге? 33/01) сч

Перевага віддається тим розчинникам, які можуть розчиняти сертралін або одну з його фармацевтично прийнятних солей при концентрації 16,/7мг/А або більше. Певні розчинники мають більші можливості для (о) підтримання сертраліну в розчині після того, як форма змішається із модельованим середовищем шлунково-кишкового тракту.

Більша перевага віддається внутрішньокапсульним розчинникам, які затримують осадження сертраліну в с присутності 0,1 МНС або буферу з фосфатної солі рН 5,8. Таким розчинникам віддається перевага, тому що вони мінімізують осадження сертраліну або утворення геля в середовищі застосування, тобто в т) шлунково-кишковому тракті, тим самим підвищуючи швидкість, з якою сертралін може потрапити в кров після Фу введення. Навіть якщо такі розчинники не повністю запобігають осадженню сертраліну при змішуванні з моделлю фізіологічних рідин, що містять хлорид, то все одно, будь-який вплив на рівень осадження сертраліну (зе) буде сприятливим. Іп мімо стінка тонкої кишки швидко абсорбує сертралін, що пояснюється високою константою с рівня абсорбції(КРА). Будь-які форми, які допомагають утримати сертралін в розчині, навіть тимчасово, будуть корисними, тому що осадження і абсорбція сертраліну - речі несумісні.

У відповідності з цім критерієм перевага віддається рослинним маслам, таким як шафранове масло, тригліцериди середнього ланцюга, до яких належать каприлові/капринові тригліцериди; моно- та дигліцериди, « 20 включаючи моно- та дигліцериди середньої ланцюга; ацильовані поліоли, такі як пропіленгліколь дикапрілат; ш-в жирні кислоти, такі як олеїнова кислота; і сурфаканти, такі як полісорбат - 80. с Ще кращими є розчинники, які запобігають осадженнюсертраліну в 0,1 М НС. та в забуферованій фосфатом :з» солі, рН 5,8. Вони включають тригліцериди середнього ланцюга, такі як каприлові/капринові тригліцериди; моно-, та дигліцериди включаючи середнього ланцюга; ацильовані поліоли, такі як пропіленглікольдикаприлат/капрат; жирні кислоти, такі як олеїнова кислота; і сурфаканти, такі як полісорбат - б 80. Найкращі розчинники можуть розчиняти гідрохлорид сертраліну в середовищі застосування, і, таким чином, зменшують осадження цієї солі в фізіологічних розчинах, що містять хлорид, незалежно від того»очи дозувався о сертралін на початку як вільна основа, гідрохлоридна сіль або інша фармацевтично прийнятна сіль. До таких о розчинників належать ті, що мають рівень здатності розчиняти гідрохлорид сертраліну більший, ніж

О,ЗмгА/ті(для інгібування осадження сертраліну у фізиологічних ридинах). 1 Незмішувані з водою рочинники можна змішати з сурфакантами та емульгаторами, для того, щоб запобігти «сю утворенню мікроскопічних крапель розчинника, коли той потрапляє у водне середовище шлунково-кишкового тракту. Такі суміші включають суміші тригліцеридів, або моно- і дигліцеридів з полісорбатами, наприклад, суміш СартиУ-МСМ і полісорбату-80, або суміші МідіусІ9-812 і полісорбату-80 в пропорціях від 99/1 до 50/50 відповідно. Ефективні суміші також включають суміші моно-, ди-, та тригліцеридів з полісорбатами, наприклад

Сарти!?-МСМ)/ Мідіуо/9-812/полісорбат-80, в якому Сарти! У-МСМ становить до 40-80965 розчинника, а решта - о будь-яка комбінація Мідіуо/9-812 і полісорбату. іме) Ще одна ефективна суміш включає рослинне масло і сурфактант, наприклад оливкове масло/полісорбат-80 в пропорції від 99:1 до 50:50, або кукурудзяне масло/і абгай! 9-М-2125-С5 в пропорції від 99:1 до 50:50. 60 Поліетиленгліколі та інші змішувані з водою розчинники сертраліну, наприклад гліцерин, етанол, пропіленгліколь теж можуть бути застосовані в кількості до 3095 від всього розчинника, для того, щоб оптимізувати розчинність сертраліну, або щоб поліпшити в'язкість розчинника і полегшити процес заповнення капсул.

Розчини сертраліну в розчинниках, які було описано вище, закладаються в м'які або тверді желатинові бо капсули. При закладенні в тверді желатинові капсули бажано.щоб рубець між двома частинами капсули був захищений, наприклад, смужкою желатину, аби запобігти витіканню. Технологія закладання у м'які капсули добре відома і описана в "Пе Тпеогу апа Ргасіїсе ої Іпдизігіа!І Рпагтасу" Л. Печмана і Дж. Каніга.

Вищезгадані рН-чутливі полімери не обмежуються лише фталатом ацетату целюлози, фталатом полівінілацетату, фталатом гідроксипропілметилцелюлози, співполімерами метакрилової кислоти і метакрилату, та співполімерами, що включають акрилову кислоту і, принаймні один складний ефір кислоти.

Поркриття таблеток, кульок, капсул і гранул, що містять сертралін. може здійснюватись на вже відомому обладнанні. Наприклад. таблетки і капсули, що містять сертралін, можуть покриватись оболонкою на кристалізаційній обкладочній машині, такій як Ні-Соаіекц(Ргецпа Согр.), або Ассеіа-Соаіе((Мапезігу І імегроої).

Кульки і гранули, що містять сертралін»краще покривати оболонкою на рідинній обкладочній машині, такій як 7/0. УУизвіег Соайег, користуючись обкладочним обладнанням від Сіай Согрогайоп(Катзвгеу М. 9У.), кульки можна також покривати оболонкою на ротаційному грануляторі, такому як СЕ-гранулятор від Егеца Согр.

Оскільки рН-залежні дозовані форми з просторовим уповільненим вивільненням мають механізм, який відчуває, коли форма вийде з шлунку, то коливання тривалості очищення шлунку серед різних пацієнтів не має особливого значення.

Ензим-залежні дозовані форми з просторовим уповільненим вивільненням.

В наступному формотипі дозованої форми з просторовим уповільненим вивільненням, "Ензим-залежний механізм з захисною рідинною мембраною" включає сертралін, виготовлений в дозованій формі, тип якої описаний в заявці РСТ/ЛІЗ 93/04763, що публікувана УУО 94/12159 9 червня 1994р. і згадується тут для довідки.

Даний формотип існує у вигляді таблеток або гранул(краще кульок) з миттєвим вивільненням, що містять 2о сертралін плюс носій, мікропористу гідрофобну мембрану, яка принаймні частково, краще повністю, огортає таблетку або кульку та гідрофобну рідину, яка заповнює пори мембрани.

Як варіант, сертралін плюс носій можуть бути закладені в капсулу, каркас якої складається з мікропористої гідрофобної мембрани, пори якої заповнені гідрофобною рідиною. Гідрофобна рідина в основному непроникна як для водного середовища, так і для складу ядра у вигляді таблетки або кульки. Гідрофобна рідина здатна так с ов Змінюватися, що стає проникною і для водного середовища і для сертраліну. Після введення даної форми ссавцеві, включаючи людину, вивільнення сертраліну в шлунок затримується, поки дозована форма не залишить і) шлунок і не перейде до тонкої кишки.

В ензим-залежній дозованій формі сертраліну з захисною рідинною мембраною гідрофобна рідина, що заповнює пори, зазнає змін, які каталізуються ензимом в тонкій кишці, а не в шлунку, після чого пори стають со зо проникними для води і для сертраліну.

Ядро може на вибір містити осмотичний агент, який набухає для того, щоб прискорити вивільненя сертраліну, юю коли дозована форма перейде до тонкої кишки. Прикладом гідрофобних рідин є тригліцериди, жирні ангідриди, Ге! ефіри жирних кислот, гідрофобні ефіри амінокислот і тому подібні. Гліцериди, яким віддається перевага, включають триолеїн, трикаприлін, трилаурин, оливкове масло, пальмове масло, кокосове масло, сезамове о зв масло, кукурудзяне масло, арахісове масло, соєве масло і тому подібне. Ангідриди жирної кислоти, яким «о віддається перевага, включають каприловий ангідрид, лауриновий ангідрид, міристовий ангідрид і тому подібні.

Можуть застосовуватись суміші гідрофобних рідин. Речовинами, з яких виготовляється мікропориста захисна мембрана, можуть бути: ацетат целюлози, полікарбонати, поліалкени, полістироли, складні ефіри полівінілу, полісилоксани, поліакрилати і поліефіри. Бажано, щоб мікропориста мембрана з гідрофобною рідиною в порах « була 6 непроникною для сертраліну, ензими шлунково-кишкового тракту не каталізують зміну в гідрофобному /7- с маслі, як це описувалось раніше. . В навколишньому середовищі застосування, тобто в тонкій кишці, ліпази та естерази руйнують гідрофобні и?» масла, вивільнюючи сурфакантні речовини в пори мікропористої мембрани, таким чином прокладаючи водні канали, через які сертралін, що міститься в ядрі дозованої форми, може вивільнитись через мікропористу гідрофобну захисну мембрану.Сертралін може вивільнитись шляхом простої дифузії, осмосу, осмотичного б набухання, спричиненого присутністю набухаючих речовин, наприклад, гідрогелю, в ядрі дозованої форми, що містить сертралін. о В сертраліновій ензим-залежній дозованій формі з рідинною захисною мембраною, яку було описано вище,

Ге) можна застосовувати гідрофобні масла, на які діють протеази тонкої кишки, такі як карбоксиптидаза та 5ор Хімотрипсин. Прикладами є похідні гідрофобних ефірів амінокислот. о В наступному формотипі дозованої форми сертраліну з просторовим уповільненим вивільненням - сю сертралінові таблетки, капсули, кульки або порошки покриваються оболонкою, яка містить речовини, що руйнуються при взаємодії з ензимами в тонкій кишці, а не в шлунку. Оболонка складається з натуральних або штучних восків або тригліцеридів, які залишаються твердими при температурі тіла. Формотипи, яким віддається ов перевага, включають 2-227о речовини, яка залишається рідиною при кімнатній температурі, і яка руйнується ензимами тонкої кишки. Ензим-нестійкі рідини, це ті, що були описані вище для "ензим-залежних конструкцій з (Ф, захисною рідинною мембраною". Воскова оболонка становить 3-2095 від ваги непокритої сертралінової таблетки, ка кульки або порошку.

Дозовані форми темпорального уповільнення. во В першому формотипі дозованої форми темпорального уповільнення, "конструкція ядра з осмотичним набуханням", сертралін включається до складу дозованої форми з механізмом осмотичного набухання, яка складається з ядра у вигляді таблетки або кульки, що містить сертралін та один або більше осмагентів.

Механізми такого типу були описані в ВаКег, 5 3952741. Осмагентами є такі цукри, як глюкоза, сахароза, маніт, лактоза і тому подібні; та солі, такі як хлорид натрію, хлорид калію, карбонат натрію і тому подібні; 65 розчинні у воді кислоти, такі як винна кислота, фумарова кислота, і тому подібні. Ядро у вигляді таблетки або кульки покривається полімером, який утворює напівпроникну мембрану, тобто мембрану, яка є проникною для води, але непроникною для сертраліну. Прикладами полімерів, які забезпечують напівпроникність мембранне ацетат целюлози, бутират ацетату целюлози та етилцелюлоза, кращим є ацетат целюлози. Суміш поліетиленгліколю, наприклад поліетиленглікол -600, та гідрогенізованого масла, наприклад гідрогенізованого Ккасторового масла, може бути застосована як оболонка, як це описує у випадку з таблетками ізоніазиду Йошино

ІСарзиде! Зутровіа; Ситепі Зайве оп Тагдебеай Огид Оеїїмагу (0 Ше СавігоіпіевіїпаІ! Тгтасб о 1993; рр.185-190). Напівпроникні матеріали, яким віддається перевага, включають складні ефіри целюлози, похідні поліакрилової кислоти, такі як поліакрилати і ефіри поліакрилатів, та полівінілові спирти і поліалкени, такі як співполімер етіленвінілового спирту. Особлива перевага віддається таким речовинам для оболонки, як ацетат 7/0 Челюлози та бутират ацетату целюлози.

Коли ядро з механізмом осмотичного набухання у вигляді таблетки або кульки в оболонці потрапляє до водного середовища, вода проходить через напівпроникну мембрану в ядро, розчиняючи сертралін і осмагент, і тем самим генерує колоїдний осмотичний тиск, який призводить до розриву напівпроникної мембрани і вивільняє сертралін у водне середовище. Шляхом вибору геометрії та розміру ядра у вигляді таблетки або кульки, /5 походження та кількості осмагенту, а також товщини напівпроникної мембрани, можна вирахувати час затримки між моментом надходження дозованої форми до водноб середовища та моментом вивільнення сертраліну, що міститься в ній. Збільшення пропорції між поверхнею і обсягом дозованої форми, і збільшення осмотичної активності осмагенту призведе до скорочення часу уповільнення, тоді як збільшення товщини оболонки збільшить час затримання. Форми даного винаходу з механізмом осмотичного набухання в основному не 2о Вивільняють сертралін з дозованої форми, поки вона не залишить шлунок. Ядро з механізмом осмотичного набухання у вигляді таблетки або кульки містить від 15-8095 сертраліну, 5-6095 осмагенту і 5-2095 інших фармацевтичних наповнювачів, таких як в'яжучі речовини та лубриканти.

Напівпроникна мембрана, що покриває таблетку, переважно У покриттям з ацетилцелюлози, має вагу від 295 до 30905, краще 3-2090о від ваги ядра у вигляді таблетки. Напівпроникне мембранне покриття на кульці кращещоб су

Це був ацетат целюлози, має вагу від 395 до 4095 від ваги ядра у вигляді кульки.

Механізм ядра з механізмом осмотичного набухання не має пристрою, який реагував би на вихід дозованої і) форми з шлунку і перехід до тонкої кишки. Таким чином, механізм даного типу є механізмом темпорального уповільнення, тобто механізм, який вивільняє сертралін в наперед визначений час після надходження до водногосередовища, тобто після вживання. В стані порожнього шлунку тверді дозовані форми, що не со зо перетравлюється і не розпадаються, такі як "форми з механізмом осмотичного набухання ядра". виводяться з шлунку під час фази ПП Іпіегаідевіїме Мідгайнйпуд Муосеїесігіс Сотріех!ММе), яка повторюється у людини кожні 2 о години. В залежності від стадії ІММС на момент введення в стані порожнього шлунку, дозована форма з Ге»! механізмом вибухового осмотичного ядра може вийти з шлунку майже одразу ж після введення, або протягом 2 годин після введення. В стані повного шлунку тверді дозованої форми, що не перетравлюються і не о розпадаються і які мають менше 11мм в діаметрі, будуть повільно виводитись з шлунку разом з їжею. Якщо Ге) тверда дозована форма, що не перетравлюється і не розпадається, більша, ніж 11мм в діаметрі, тобто майже така, як звичайна таблетка, то вона затримається в шлунку на період перегнивання їжі, і вийде з нього під час фази ПІ ІММС, після того, як вся їжа перетравиться і вийде з шлунку. Дозована форма з механізмом вибухового « осмотичного ядра, яка вивільняє сертралін протягом від їОхв до 2 годин після введення, зменшує їТ (мак сертраліну, а також імовірність та гостроту нудоти, відрижки і діареї серед пацієнтів, що приймають сертралін /-й с в такій формі. Дозована форма з механізмом вибухового осмотичного ядра починає вивільняти сертралін від ц 15хв до 1,5 годин після надходження до водного середовища, тобто після введення, щоб надійніше забезпечити "» вивільнення сертраліну за межами шлунку в разі введення на порожній шлунок.

В наступному формотипі дозованої форми сертраліну з темпоральною затримкою "ядро, що набухає в оболонці" таблетка або кулька, що містить сертралін, включають також 25-7095 речовини, здатної розбухати,

Ге») такої як колоїд з властивістю розбухати(наприклад желатин) про що йдеться в Мііозомісй, 5 3247066, який згадується тут для довідки. Речовинами, що розбухають в ядрі, є гідрогелі, тобто гідрофільні полімери, які о вбирають воду і розбухають, наприкладоксиди поліетилену, похідні акрилової кислоти, такі як (Се) поліметилметакрилат, поліакриламіди, полівініловий спирт, полі-М-2-піролідон, карбокс иметилцелюлоза і тому подібні. Кращими гідрогелями, що розбухають, є оксиди поліетилену, поліакрилати з поперечним зв'язком та і-й карбоксиметилцелюлоза. Ядро у вигляді таблетки або кульки, що містить колоїд/гідрогель і сертралін, с» покривається, принаймні частково, напівпроникною мембраною. Прикладами полімерів, які забезпечують напівпроникність мембрани, є ацетат целюлози та бутират ацетату целюлози. Для покриття можуть бути використані суміші розплавів поліетиленгліколю, наприклад поліетеленгліколь-600, і гідрогенізоване масло, 5 наприклад гідрогенізоване касторове масло, так як це описує Йошино по відношенню до таблеток ізоніазіду(СарзцідеІ Зутровіа бегіев; рр. 185-190) перевагу мають такі напівпроникні речовини, як ефіри

Ф, целюлози, полівінілові спирти та поліалкени, такі як співполімер етленвінілового спирту. Найкращими є такі ко напівпроникні матеріали, такі, як ацетат целюлози та бутират ацетату целюлози.

Коли таблетка або кулька з ядром, що розбухає в оболонці 7употрапляє до водного середовища, вода бо проходить крізь напівпроникну мембрану до ядра, збільшує його і призводить до розриву напівпроникної оболонки, вивільнюючи сертралін у водне середовище. Підбираючи розмір та геометрію ядра у вигляді таблетки або кульки, походження та кількість реагенту що розбухає, товщини напівпроникної мембрани, можна вибрати час затримки між тим моментом, коли дозована форма потрапляє до водного середовища і вивільненням сертраліну. Перевага віддається тим формам дозування з механізмом набухання ядра, які в основному не 65 вивільняють сертралін, поки дозована форма не вийде з шлунку, чим гарантується, що до шлунку потрапить мінімум сертраліну. Ядро, що набухає в оболонці, містить від 1595 до 80905 сертраліну; 15-8095 речовини, що набухає, наприклад гідрогель; на вибір 0-1595 осмагенту; і 5-2095 інших фармацевтичних наповнювачів, таких як в'яжучі речовини і лубриканти. Напівпроникна оболонка на таблетці, бажано ацетат целюлози, має вагу від 290 до 3095, краще від 395 до 2095 від ваги ядра у вигляді таблетки. Напівпроникна мембрана на кульці, бажано ацетат целюлози, має вагу 2906-8095, краще 3905-4090 від ваги ядра у вигляді кульки.

Дозована форма з механізмом набухання ядра в оболонці не має пристрою, який би реагував на те, коли форма виходить з шлунку і потрапляє до тонкої кишки. Таким чином, дозовані форми такого типу вивільняють сертралін у визначений заздалегідь час після надходження до водногосередовища, тобто після введення, так як це вже описувалось, коли мова йшла про дозовану форму з механізмом осмотичного набухання ядра, тому для 7/0 Виготовлення дозованих форм з механізмом набухання ядра, що розбухає в оболонці,, можна застосовувати ті ж самі рецептури.

У переважному втіленні дозованих форм сертраліну темпорального уповільнення таблетки, кульки або гранули, які миттєво вивільняють сертралін, використовуються як ядро, що покривається затримуючою оболонкою, яка розчиняється або руйнується у воді. Перевагу віддають таким затримуючим оболонкам, як 7/5 Підроксипропілцелюлоза(ГПЦ), гідроксипропілметилцелюлоза(«ГПМЦ), оксид поліетилену та полівінілпіролідон.

Для таблеток таке покриття може бути нанесене на обкладочних машинах, таких як НСТ-30, НСТ-60 або

НСТ-130 СоаіекРгешпа), Таблетки покривають водним розчином ГПМЦ або іншого полімеру, кінцева вага якого становить 5-5095 від кінцевої ваги таблетки в оболонці.

Більш важкі покриття збільшують період затримки перед тим, як сертралін вивільниться в оточуюче середовище(просвіт шлунково-кишкового тракту). Період затримки також можна збільшити, додавши до складу покриття помірну кількість погано розчинних у воді полімерів, включаючи етилцелюлозу(ЕЦ), ацетат целюлози(АЦ), бутират ацетату целюлози. Наприклад-покриття може складатись з від 95:5 ГПМЦ/ЕЦ до 50:50

ГИПМЦ/ЕЦ, або з від 95:5 ГПМЦ/АЦ до 50:50 ГПМЦ/АЦ. Що стосується таких ситем полімерного покриття, то тут може виникнути необхідність відрегулювати склад розчинника для розчину суміші водорозчинних та погано с об розчинних полімерів. Наприклад, для покриття можна застосувати суміші ацетату і води або етанолу і води.

Таким же способом можна покривати кульки і гранули, застосовуючи рідинні машини для нанесення покриття і) типу Сіай РОСС Соаїег. Вага покриття кульок становить від 10 до 10095 від ваги непокритого ядра у вигляді кульки. Вага покриття окремих типів гранул становить 15-20090 від ваги непокритого ядра у вигляді гранули.

В наступному формотипі дозованої форми сертраліну темпорального уповільнення, розчин або суспензія с зо Сертраліну в розчиннику закладається в м'яку або тверду желатинову капсулу, яка потім покривається полімером, який розчиняється або розпадається у воді, як це описувалось стосовно покриття інших типів ядер. юю

Придатні для сертраліну розчинники включають всі ті, що згадувались раніше стосовно внутрішньо-капсульних (зу розчинників для дозованих форм з просторовим уповільненим вивільненням. Покриття складається з таких полімерів, як гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, оксид поліетилену, полівінілпіролідон, і) з5 ацетат целюлози та етилцелюлоза. со

Оболонка різних варіантів реалізації дозованих форм з ядром у вигляді таблетки, кульки або гранули може наноситись, застосовуючи стандартні машини для нанесення покриття(наприклад, Ні-Соаі(ег від Егешпа Согр.;

АсейПа-Соаїйег від Мапезігу, І імегроої), рідинні машини для нанесення покриття, наприклад У/ивіег Соаїйегв(від

Сіай Согр., Катзеу, М) та Асготаїйіс Согр.; СоїштбБіа МО) та роторні гранулятори, наприклад СЕ Огапиціаюг(від «

Етемпа Согр.). Ядра у вигляді таблетки виготовляються на стандартних таблеточних пресах типу Кіїїап. Кульки і з с гранули, що містять сертралін, виготовляються на рідинно-кристалізаційних грануляторах, ротаційних грануляторах та екструдерах. ;» У переважному втіленні даного винаходу сертралін швидко розчиняється після закінчення періоду просторового або темпорального вивільнення для того, щоб досягти як можна коротшого Т мак з метою прискорення терапевтичного впливу. Формулюючи дозован форми з уповільненим вивільнення для більшого

Ге» ефекту використовують сіль сертраліну з високою розчинністю або комбінацію солей, які підвищують засвоєння сертраліну, і що в сукупності називається "формою з високою розчинністю". о Більш того, корисним і бажаним було б додавати наповнювачі, які підвищують розчинність сертраліну.

Ге) Реагенти розчинності та їх суміші наводяться в Ріїгег босКеї 9835 27), що згадується тут для довідки.

Буде це сіль або специфічні наповнювачі, але форма з високою розчинністю повинна мати розчинність о принаймні 5мг/мл. Сіль або форма з високою розчинністю має перевагу, тому що: (а) вона розчиняється швидше, 4) ніж солі або форми з низькою розчинністю(наприклад, основа сертраліну, гідрохлорид сертраліну при відсутності солюбілізаторів) і (б) вона забезпечує більш високу концентрацію сертраліну в шлунково-кишковому просвіті, даючи більш високий градієнт концентрації сертраліну на стінках тонкої кишки, що призводить до швидшої абсорбції дози сертраліну.

Розчинність може бути особливо важливою, коли йдеться про дозовані форми сертраліну, призначені для

Ф) мінімізації Тумакс,; тому що деякі форми сертраліну, особливо ті що містять солі з високою розчинністю, можуть ка утворювати гелі в багатьох водних розчинах, і в першу чергу в розчинах, що містять іони хлориду, наприклад, в кишково-шлунковому тракті. во Сертралінові гелі утворюються, коли до розчинів лактату сертраліну або ацетату сертраліну додаються іони хлориду. Таким же способом гелі можуть утворюватись, якщо додаються такі кислоти як винна кислота або суміші кислот і сурфакантів таких як бурштинова кислота і сульфат лаурилу натрію. Однак, інші кислоти або сурфакантні сполуки можуть діяти як розчинники, мінімізуючи утворення гелю і забезпечуючи основу для доставки сертраліну у водні розчини, що містять іони хлориду, наприклад, в тонкій кишці. 65 Утворення гелю в деяких формах викликає подив, дивним та непередбаченим виглядає також і здатність деяких добавок запобігати утворенню цього гелю.

Таким чином, коли йдеться про форми уповільненого вивільнення, то бажаним було б застосувати такі методи, які б дозволяли швидко рочиняти сертралін в середовищі його дії. Одним із способів одержувати більш розчинний сертралін є виготовлення сертралінових солей, які краще розчиняються, наприклад таких як ацетат сСертраліну та аспартат сертраліну.

Солі, яким віддається перевага, виявляють в 2 рази вищу розчинність, ніж сіль сертраліну НС, рівень розчинності якої близько ЗмгА/мл.

Ще одним методом підвищення розчиності сертраліну є використання реагенту, на який в даній роботі посилаються як на "солюбілізатор"у, фактичне призначення якого підвищувати, а бажано і підтримувати, 7/0 розчинність сертраліну(або його солі) в середовищі застосування, в порівнянні з розчинністю сертраліну в тому ж самому середовищі при відсутності реагенту розчинності.

Велику кількість ефективних солюбілізаторів можна згрупувати в декілька категорій: органічні солі та солі органічних кислот; часткові гліцериди, тобто менш, ніж повністю естеровані похідні гліцерину, включаючи моногліцериди та 15 дигліцериди; гліцериди; похідні гліцеридів; ефіри поліетиленгліколю; ефіри поліпропіленгліколю; 20 ефіри полігідрилового спирту; ефіри поліоксіетилену; ефіри сорбітану, та поліоксиетиленсорбітанові ефіри; солі карбонату. с 25 Кількість реагенту розчинності, що застосовується, залежить від властивостей кожного окремого реагенту.

У випадку, коли агентами розчинності є органічні кислоти, кількість розчинника можна вирахувати, як і) пропорцію, помножену на кількість сертраліну, що буде застосований, де в пропорційному відношенні знаходяться розчинність органічної кислоти і розчинність сертралінової солі(розчинність органічної кислоти або солі/розчинність сертраліну або сертралінової солі) Х кількість сертраліну, де розчинності виражаються в с

Зо Мг/мл. Вищенаведена формула дає приблизний результат, тому для оптимізації необхідні деякі коректування. В основному вищенаведена формула показує кількість, яка становить плюс мінус 2595 від кінцевої кількості, хоча юю реагенти розчинності можуть застосовуватись і в більших кількостях, значно не поліпшуючи ефективність. Крім Ге! цього, солі органічної кислоти можна додавати для поліпшення рН і/або розчинності органічної кислоти, що ефективно оптимізує її розчинну дію. Для інших вищенаведених типів агентів розчинності їх кількість у ме) 35 дозованій формі становитиме по масі від 1 до 15095 від кількості задіяного сертраліну, краще від 1 до 10059; і Ге найкраще від З до 75905. Агенти розчинності можна застосовувати у кількості більше ніж 15095, хоча вважається, що в більшості випадків це не поліпшує ефективності.

Прикладами органічних кислот можуть бути: яблучна, лимонна, адипінова, глутамінова, аспартам, малеїнова, аконітинова та аскорбінова. Перевага віддається таким кислотам як лимонна, аскорбінова, глютамінова, « 40 аспартам. Ефективними є солі органічних кислот, таких як солі лужноземельних металів(магній, кальцій) та солі пт») с лужних металів(літій, калій, натрій), а також суміші органічних кислот та їх солей. Перевага віддається . таким солям, як солі кальцію: карбонат кальцію, ацетат кальцію, аскорбат кальцію, цитрат кальцію, и?» глюконатмоногідрат кальцію, лактобіонат кальцію, глюцептат кальцію, левулінат кальцію, пантотенат кальцію, пропріонат кальцію, двохосновний фосфат кальцію та сахарат кальцію. 45 Приклади сполук, наведених вище, надаються в таблиці 1. (22) о шннн"ншИЬНШШшжШжШтжтжтжтжтжЖОнНІНннннннннннишшшшшшшшш

Фо 1 20 пи со свстоожовітцеруди | Сари момідьлес) ттміотвтяз(нив), титоге ввінив) 0 дод

СМО(Абіес) 00010101 плцерилмоноліюлат/.//| Муеювівоемвайтаю7////7 о 100 піралмоюоєввряу 000000 мою тецниву сало ово са ю 10 пперипмоюодеуу 00000000 тою саепев со саювю диву 00000000 Сартивсоридню 1111 5

СА-15, М/230, ТОН(АбБіес) 001 ох 50/02; І аргазоів(Сацеговзве); Сартшя 350; 305, 6020, 6025, 10640, 10С100(Аріес) б5 ефіри поліетилен-гліколю РЕС 200 монолаурат, РЕС 400 СаІдепе? 20-Ї, Саідепе?д 40-Ї, Саідепет 60-І. монолаурат, РЕС 600 монолаурат

ОО Еш ен моностеарат, РЕС 600 моностеарат 00 ШЕ еенеентня

РЕС 600 дилаурат юю 011 0 пропденольмоодаурат | СаююеєРомі 11 нн ня т ИН п и НН ді 111101010101111РЕотеариловийефір. | Мопопсв20(Саіделе) МудаБ, 2,53, Бо(відта)..-/-/ 00 сорвуан мою | Ссадею МО овралововюту ефіри РОБ-20 Сорбітан монолаурат СаІдепе? РЗМІ -20, зрапе 20(Зідта), Туееп 20(Зідта), Сартию во (ее я 1 рову 00100000 Ммееювютвмою 01110 1 мшанфофолиди 10000000 Етрозотюзосмюю 2

На додачу, інші компоненти, корисні для винаходу як солюбілізуючі агенти - це етилпропіонат, метилпарабен, пропілпарабен, пропілгаллат, ніацинамід, етилванілін, параамінобензойна кислота, бутилований с 29 пидроксианізол, імідсечовина та гліцин. Також зазначається, що бажані композиції включають суміші органічної ге) кислоти з або без відповідної солі та одного або кількох неорганічних розчинників, перерахованих вище або в таблиці 1. Також зазначається, що є загальне спостереження, про те, що для більшої ефективності розчинник повинен мати розчинність у водному робочому середовищі, що містить іони хлору, щонайменше мг/мл і, бажано, більшу, ніж мг/мл. о

Переважна група розчинювальних агентів, на додачу до бажаних органічних кислот, що згадувались раніше, Му включає ті, що наведені в таблиці 2. (22) со нини з5 Ф нн « 000 овоіочастовітцериди Сартмію Момідойес) Ітмлютетазінив), тного овв(нив) о 00 пперилмоноютварат 000 тилог 191) Саюепевово сет) З с 00 перилюонодвурт 00000 тміолозіниву Саюелея сі осад) з 000 орвлвнмоноодеяу 0000 Соло МО Зракювовюту 5

Ф 00 вмшенфоюролиди 00000000 прювотюзостю о со сл 20 Примітка: комерційні виробники, показані вище:

Абітек Корпорейшн, Дженсвіл, Вісконсін; с» ВАЗБЕ, Парсіппані, Нью-Джерсі;

Калген Кемікал Інкорпорейтед, Скаукі, Ілінойс;

Кем Сервіс Інкорпорейтед, Вест-Честер, Пенсільванія; 52 Хюльс Америка, Піскатавей, Нью-Джерсі;

ГФ) Сігма, Сент-Луїс, Міссурі;

Вітко, Х'юстон, Техас. о Комбінації солюбілізаторів, яким віддається перевага, включають(1) органічну кислоту плюс сіль тієї ж або іншої кислоти, (2) органічну кислоту плюс неіонізований солюбілізатор, такий як ті, що наведені в таблиці 1 60 та (3) органічну кислоту плюс сіль тієї ж або іншої кислоти плюс неіонізований солюбілізатор.

Серед особливо переважних солюбілізаторів перевага віддається аспартаму, гліколь монокаприлату, ацетату кальцію, аскорбіновій кислоті, глютаміновій кислоті та карбонату кальцію.

Перевага також віддається комбінаціям переважних кислот і сурфакантподібних речовин. Далі, в прикладах описується скринінг-тест для перевірки солюбілізаторів для використання разом з низькосолюбільними солями бо сертраліну, такими як гідрохлорид сертраліну визначені в прикладах.

Переважні втілення дозованих форм з уповільненим вивільненям включають ядро у вигляді таблетки або кульки, що містить гідрохлорид сертраліну та одну чи більше кислот, що розчиняють; краще малеїнову,

І -аспаргінову, І -глутамінову, винну, яблучну, лимонну та адипінову, ще кращу яблучну, лимонну та адипінову.

Переважні втілення дозованих форм з уповільненим вивільненням включають ядро у вигляді таблетки або кульки що містить лактат сертраліну або ацетат сертраліну або аспартат сертраліну та кислоту, таку як аскорбінова, еріторбна(егуїпогріс), лимонна, глутамінова та аспартамова. Більша перевага віддається дозованим формам, що містять лактат сертраліну або ацетат сертраліну.

Інші переважні втілення дозованих форм з уповільненим вивільненням включають ядро у вигляді таблетки /о або кульки,що містить лактат сертраліну або ацетат сертраліну, кислоту, таку як аскорбінова, еріторбна(егуїпогріс), лимонна, глутамінова, аспартам та сурфакантподібну речовину, таку як часткові гліцериди, гліцериди, ефіри сорбітату, фосфоліпіди, блок-співполімери поліетиленоксиду, поліпропіленоксиду, поліетиленгліколь.

Такі "високосолюбільні" ядра далі покриваються оболонкою з просторовим уповільненим вивільненням або 7/5 оболонкою темпорального уповільнення, що були описані вище.

В даному винаході переважні втілення з просторово уповільненим вивільненням являють собою тверді дозовані форми або внутрішньокапсульні розчини для орального введення, що містять сертралін і фармацевтично прийнятний носій, які вивільняють не більше 1095 сертраліну в шлунок ссавця і які вивільняють в тонкій кишці 7095 і більше сертраліну, що залишився, через 1,5 години. Дозовані форми темпорального 2о уповільненого вивільнення являють собою тверді дозовані форми або внутрішньокапсульні розчини для орального введення, що містять сертралін і фармацевтично прийнятний носій, які після введення затримують вивільнення сертраліну на період від 1Охв до 2 годин, краще від 15хв до 1,5 години. Після періоду затримки дозована форма вивільняє принаймні 70905 сертраліну, що залишився. шляхом миттєвого вивільнення.

Часові показники вивільнення сертраліну в шлунок або тонку кишку можна отримати за допомогою с ов різноманітних методів, включаючи рентгенівський вимір, резонансне ядерно-магнітне зображення, гамасинтіграфію або аналіз зразків вмісту шлунку та дванадцятипалої кишки. і)

Більш зручним тестом для форм просторового уповільненого вивільнення є модифікована версія двохетапного тесту на рзчинність іп мійго. Він описується в (1995 5 РІНагтасореіа(5Р 23) розділ(724) підсекція "Оєсіауед Кеїеазе(Епіегіс-Соаіег) Апісіев-бСепегаї Огид Кеїеазе бЗіапдагал і включає 2-х годинний с зо тест на вивільнення сертраліну в модельовану рідину шлунку( "кислотний тест") за яким іде тест на вивільнення ліків в модельовану рідину тонкої кишки("нейтральний тест"). Для таблеток і капсул, які не містять гранул або о швидко не розпадаються на гранули, застосовують розмішування лопатками зі швидкістю 100 обертів на Ге! хвилину. Для гранул в капсулах, таблетках, або пакетах з одноразовою дозою також застосовують розмішування лопатками зі швидкістю 100 обертів на хвилину. Якщо перевіряються капсули, то до буферу треба додати ме) 0О,1мг/мл трипсину(нейтральний тест, друга стадія). Даний двохетапний тест іп міго можна модифікувати таким «о чином, що він буде придатний для аналізу варіантів реалізації дозованих форм з просторовим уповільненим вивільненням, як це описується нижче.

Для рН-залежних варіантів реалізації дозованих форм з просторовим уповільненим вивільненням тест іп міго проводиться так, як це описується в ОБР "Епіегіс Тез! з вимогою, що (а) дозована форма вивільнятиме не « більше 1095 сертраліну протягом 2 годин "кислотного етапу", і (б) вивільнятиме 7095 і більше сертраліну, що шщ с залишився, протягом 1,5 години "нейтрального етапу тесту". Кислотний етап проводиться в 750мл 0,1 МНС. протягом годин. Після 2 годин до кислотного середовища(де міститься дозована форма) додають 250мл 02М ;» трьохосновного фосфату натрію, що містить 1Омг полісорбату-80 і рН доводиться до рН 6,8, застосовуючи 2М

НСЇ або 2М Маон. Таким чином, об'єм на нейтральному етапі становить Тл. Сертралін на другій стадії фосфатного буферу(рнН 6,8) має низьку розчинність, отже, до нейтрального(рН 6,8) фосфатного середовища

Ф добавляють 195 полісорбату-80 для підвищення розчинності сертраліну.

Для ензим-залежних форм з просторовим уповільненим вивільненням тест проводиться так, як і для о рН-залежної дозованої форми, але з модифікацією, щоб врахувати той факт, що вивільнення сертраліну

Ге) ініціюється в тонкій кишці присутністю ензиму - панкреатинової ліпази, естерази або протеази. В іп мйго тесті застосовують ензим з концентрацією 5мг/мл. достатньої для того, щоб почалось ензиматичне руйнування, о подібне тому, яке спонукає вивільнення сертраліну в тонкій кишці людини. Для іп міо аналізу ліпаза-залежних 4) дозованих форм уповільненого вивільнення на другому етапі тесту до розчину фосфатного буферу додають панкреатинову ліпазу з концентрацією бмг/мл. Для естераз- або протеаза-залежних форм з уповільненим вивіненням на другому етапі іп міго тесту добавляють відповідні естерази або протеази з концентрацією 5мг/мл.

Якщо естераза, ліпаза або протеаза денатуралізуються полісорбатом-80, то перша година "нейтрального" етапу проходить в присутності ензиму і відсутності полісорбату-80. Після 1 години "нейтрального" етапу

Ф) добавляється 10г полісорбату-80. ка Для дозованих форм темпорального уповільнення іп міго розчинення проводиться при «37 градусах на ОБР обладнанні для розчинення зі швидкістю розмішування лопатками 100 обертів на хвилину. Середовище бо складається з 9З00мл ацетатного буферу(0,13М оцтової кислоти) та 0,075м хлориду натрія, застосовуючи гідрохлорид калію для доведення рН до 4,0. Якщо перевіряються желатинові капсули, то до розчину добавляють

О,1мг/мл трипсину. У відповідності з даним винаходом, дозована форма в основному не вивільняє сертралін(19о або менше) протягом перших 10хв тесту.

Дозована форма вивільняє не більше 1095 всього сертраліну протягом другого етапу тривалістю 2 години. 65 Принаймні 7095 сертраліну, що залишився, вивільняється під час третього етапу тривалістю 1,5 години.

Умови тесту визначаються в ОБР. В ході проведення вищезгаданого тесту, кількість сертраліну можна визначити шляхом хромотографічного аналізу рідини під високим тиском, застосовуючи колонку С-18 із зворотною фазою, визначаючи в УФ-спектрі при 23О0нм. Для визначення кількості сертраліну застосовують і інші методи.

Дозовані форми сертраліну уповільненого вивільнення, після орального введення, призводять до зниження Т мак на 0,5 години і більше, краще на 1 годину і більше, а також до зниження імовірності та гостроти нудоти, діареї і відрижки. Для того щоб визначити, чи знижує дозована форма Т уак; Проводять клінічне дослідження серед людей. Звичайно це 12 або більше здорових добровільно набраних людей, які в останні години не вживали ніякої їжі. Половина групи приймає дозовану форму, що перевіряється, а друга 7/0 половина дозовану форму з миттєвим вивільненням, в однаковій кількості. До і після введення для аналізу береться кров з подальшим визначенням концентрації в ній сертраліну. Після періоду очищення тривалістю один тиждень, кожна група приймає ще одну дозовану форму, і знову виміряється конценрація сертраліну.

Туак(дозована форма з миттєвим вивільненням) мінус Т уакс(ідозована форма, що перевіряється) визначається для кожного суб'єкта. Ці різниці потім приводяться до середнього значення і визначається середня То / макс. /5 різниця. Аналіз сертраліну в крові можна проводити шляхом виміру кількості сертраліну в плазмі, як описується нижче в прикладі 1.

Пом'якшення побічних ефектів можна визначити наступним способом. Двом паралельним групам здорових людей(принаймні 15 чоловік в кожній) дають на порожній шлунок по 200мг сертраліну. Одна група приймає сертралін у дозованій формі., що перевіряється, а друга у дозованій формі з миттєвим вивільненням. Введення препарату проводиться всліпу, тобто кожна особа поряд із сертраліном приймає також нешкідливий різновид іншої дозованої форми. Нешкідливі дозовані форми не повинні містити ніяких наповнювачів, які викликали б нудоту, відрижку або діарею; кожну годину, протягом12 годин після введення препарату, суб'єкти заповнюють анкети, де визначають ступінь гостроти нудоти, відрижки і діареї. Для цього застосовується візуальна шкала з поділками від 0 до 10, де 0 означає відсутність побічного ефекту, а 10 найгостріший його ступінь. Для кожного сч ов препарата, що перевіряється або дозованої форми з миттєвим вивільненням), для кожного побічного ефекту(наприклад відрижка), для кожного суб'єкта всі показники плюсуються, щоб одержати сукупний показник і) для певного побічного ефекту у певної особи при вживанні певного препарату.

Для кожного препарату(наприклад, тестована дозована форма), для кожного побічного ефекту(відрижка) складається сукупний показник для 15 або більше осіб, а потім ділиться на кількість осіб і визначається с зо середній сукупний показник(ССП).

Якщо ССП дозованої форми з миттєвим вивільненням вищий, ніж ССП дозованої форми, що перевіряється, о для будь-якого з побічних ефектів(нудоти, відрижки або діареї) то це означає, що дозована форма, що Ге! перевіряється, входить в рамки даного винаходу.

Далі наводяться деякі пояснення. і) 1. Визначення кількості у відсотках(Уо) означає, що певний відсоток береться від всієї ваги. Ге 2. "Есдагодікю" є зареєстрованою торговою маркою Кпот РІіапта ОтрН Німеччина для кишечних полімерів метакрилатів.

З. "Орадгувє" є зареєстрованою торговою маркою Соіогсоп Іпс., Уеві Роїпі, РА для пластифікованих ефірів целюлози, які включають гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілделюлозу та метилцелюлозу, що « поставляються у вигляді порошку для подальшої переробки у воді. в с 4. "Середовище застосування" означає іп мімо водне середовище шлунково-кишкового тракту або . середовище тестування іп міго, яке застосовується для виміру кількості сертраліну, що вивільняється з и?» дозованої форми.

Приклад 1

Цей приклад демонструє, що ступінь абсорбції сертраліну відрізняється в залежності від того, до яких б ділянок кишково-шлункового тракту він безпосередньо надходить. Зокрема, даний приклад демонструє, що доставка сертраліну безпосередньо в дванадцятипалу кишку призводить до більш швидкого досягнення пікових о рівнів концентрації сертраліну в плазмі, в порівнянні із звичайною оральною доставкою в шлунок. Це означає,

Ге) що оральні дозовані форми сертраліну, які затримують його вивільнення, до того моменту, поки дозована форма не залишить шлунок і не перейде до дванадцятипалої кишки, будуть прискорювати абсорбцію сертраліну в крові о в порівнянні з формами дозування, які не уявляють такого затримання. 4) Двом групам(група А і Б) по 6 добровольців в кожній давали по 200мг сертраліну або плацебо, додержуючись чотирьох різних перехресних режимів. Введення ліків проводилося у вигляді (1) оральних таблеток, (2) вливання розчину через трубку до шлунку, дванадцятипалої кишки або до тонкої кишки, і (3) вливання до поперечної дв товстої кишки через анальну інтубацію. В чотирьох різних випадках група А одержувала (1) оральні таблетки сертраліну з мттєвим вивільненням плюс розчин плацебо, що вливався в шлунок, або (2) плацебо плюс розчин

Ф) сертраліну, який вливався в шлунок, або (3) плацебо плюс розчин сертраліну, який вливався до тонкої кишки, ка або (4) плацебо плюс плацебо розчин, що вливався до тонкої кишки. В чотирьох різних випадках група Б одержувала (1) оральні таблетки сертраліну з миттєвим вивільненням плюс плацебо розчин, що вливався бо дванадцятипалу кишку, або (2) плацебо плюс розчин сертраліну, який вливався в дванадцятипалу кишку, або (3) плацебо плюс вливання сертраліну до поперечної товстої кишки, або (4) плацебо таблетки плюс плацебо розчин, що вливався в поперечну товсту кишку.

Оральні дози сертраліну вживались як дві 100мг таблетки. Вливання робилось у вигляді 2мг/мл розчину протягом 5 хвилин по 20мл на хвилину. Аналіз крові брався до введення і через 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 10, 65 12, 16, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 192, і 240 годин після введення. Концентрація сертраліну в плазмі визначалась шляхом екстракції сертраліну з крові людини в ефір метил-трет-бутилу, з подальшою дериватизацією для утворення адукту трифторацетилу. Аналіз також проводився на капілярному газовому хроматографі з виявленням уловлюваних електронів. Вплив сертраліну на всю соматичну систему визначався виміром площі під кривою концентрації сертраліну в плазмі проти часу для кожного суб'єкта групи, а потім Вираховувалась середня(АиС) для груп. Судак - це максимальна концентрація сертраліну в плазмі суб'єкта, Туакс - це час, за який досягається Суако. Фармакокінетичні показники в даному прикладі наведені в таблиці 1.

Таблиця 1 находить середні Туакс; Смакс Її ЛОС для різних режимів введення препаратів. Вливання в шлунок дає показники Суакс; Імакс і АОС, які майже не відрізняються від показників, одержаних після орального введення (група А), Це означає, що вивільнення саме по собі не призводить до значних змін в фармакокінетиці 7/0 бертраліну. Вливання в дванадцятипалу кишку дає показники С уако і АЇС, які майже не відрізняються від показників, одержаних після орального введення. Однак вливання в дванадцятипалу кишку дає Т макс; ЯКИЙ Є набагато коротшим від одержаного після орального введення таблеток(3,7 год проти 6,7 год) (група Б)

Той факт, що вливання розчину сертраліну в шлунок дає більший Т мак((7.0 год), ніж вливання в дванадцятипалу кишку(3,7), може означати, що виведення розчину сертраліну з шлунку через привратник /5 шлунку в дванадцятипалу кишку затримується в порівнянні з виведенням води з шлунку, яке в основному відбувається під час напівперіоду очищення тривалістю 10 хвилин. Не заглиблюючись в теорію, такий результат можна пояснити тим, що сертралін гальмує свою елімінацію з шлунку. Альтернативною теорією є те, що сертралін в розчині, починаючи з низького рН шлунку, осаджується(можливо як вільна основа), коли рухається до дванадцятипалої кишки, і повільно розчиняється, призводячи до низького загального рівня абсорбції. В Ххплоридному середовищі шлунку сертралін може утворювати гелі, що повільно розчиняються. Однак, коли розчин сертраліну опиняється в тонкій кишці(дванадцтипалій кишці), він швидко абсорбується в потік крові. сч зв о нн не зо й

Ф о з Ф

Приклад 2 «

Даний приклад демонструє те, що певні побічні ефекти(наприклад нудота, відрижка та діарея) викликані частково або в основному безпосереднім контактом сертраліну при оральному введенні з верхніми ділянками /-щ- с шлунково-кишкового тракту і не обумовлені присутністю сертраліну в системному кровообігу після абсорбції. ц Проходячи через шлунок, оральна дозована форма сертраліну уповільненого вивільнення пом'якшує побічні "» ефекти, що викликаються прямим контактом.

Дане спостереження(спостереження І) проводилось паралельно в двох групах, вибірково, всліпу з контролем

Шкідливості препаратів. Фізично здорові особи чоловічої статі були поділені на дві групи(див. Прикл 1). Група (є) А приймала одноразову 200мг дозу сертраліну в двох 100мг сертралінових таблетках. Таблетки приймались з

Б5Омл води. Група Б приймала дві плацебо таблетки. Всі суб'єкти приймали препарати на порожній після ночі шлунок. Кров для аналізу бралась до введення і після нього Через 0.5, 1,2, 3,4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, (Се) 13, 14, 15, 16, 18, 20, 22, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 192, та 240 годин.

Концентрація сертраліну в плазмі визначалась шляхом екстракції сертраліну з крові людини в ефір й метил-трет-бутілу, з подальшою дериватизацією для утворення едукту трифторацетилу. Аналіз проводився на сю» капілярному газовому хроматографі з виявленням уловлюваних електронів. Вплив сертраліну на всю соматичну систему визначався виміром площі концентрації сертраліну(АОС) в плазмі проти кривої часу для кожного суб'єкта групи, а потім вираховувалась середня ЛШС для груп. Судко - це максимальна концентраця сертраліну в плазмі суб'єкта, Туакс - Це час, за який досягається Суакс. о Після 200мг дози сертраліну середня С макс була 74мг/мл, середній Туакс був 6 годин, а середня АОС була 1646нг-год/мл(середнє значення для 15 суб'єктів). ко Прводилось також і друге подібне спостереження(спостереження 1). Після 20Омг дози сертраліну середня С уак становила 75мг/мл, середній Туакс становив 5, години, а середня АС становила 60 1744нг-год/мл(середній показник вводився для 11 осіб). У чотирьох осіб данної групи починалась відрижка на 2,6, 2,8 та 3,8 годині. Показники цих чотирьох суб'єктів не враховувались при виведенні середньої цифри.

Перед введенням препаратів і забором крові для аналізу кожний суб'єкт заповнював анкету, яка складається із серії "шкал візуального аналогу", в якій від суб'єкта вимагалось позначити на шкалі від 0 до 10 гостроту можливих побічних ефектів. Суб'єктам пояснили, що "0" означає відсутність побічного ефекту, а "10" означає 65 найгостріший побічний ефект. Суб'єктам також пояснили, що побічні ефекти середньої гостроти слід позначати між о і 10.

Загалом 30 суб'єктів пройшли Спостереження !: по 15 в групах А і Б. Для кожного побічного ефекту оцінки робились в 30 часових точках. Загальна кількість одержаних по шкалі візуального аналогу оцінок становить 900.

Загалом 29 суб'єктів пройшли Спостереження ІІ: 14 в групі А і 15 в групі Б. Для кожного побічного ефекту оцінки робились в 30 часових точках. Загальна кількість одержаних по шкалі візуального аналогу оцінок становить 870.

Гграфік 1(Рідиоге 1) показує взаємозв'язок між концентрацією сертраліну в плазмі і середнім показником самооцінки по шкалі візуального аналогу в Спостереженні І. Така діаграма відома як діаграма фармакокінетично-фармакодинамічного зв'язку. ФК/ФД діаграма була одержана наступним способом. Для 15 70 суб'єктів групи А, після кожного аналізу крові, виводився середній показник концентрації сертраліну в плазмі по групі в цілому. Подібно до цьогодля 15 суб'єктів групи А, після кожного оцінювання по шкалі візуального аналогу, виводився середній показник гостроти нудоти по групі в цілому. Середні показники гостроти нудоти в кожній часовій точці оцінювання заносились в діаграму(вісь-хХ) проти рівнів сертраліну в плазмі у відповідних часових точках(вісь-х).

Стрілка на діаграмі демонструє прогресію ФК/ФД зв'зку з плином часу.

Графік 1 ілюструє "гістерезис за годинниковою стрілкою" для 200мг дози. З плином часу показники гостроти нудоти і концентрації сертраліну в плазмі зростали, поки гострота нудоти не досягла максимуму при рівні концентрації сертраліну, що був нижчим за максимальний. Коли був досягнутий С уак(7Омг/мл), показник гостроти нудоти упав до нижчого значення. Коли після цього концентрація сертраліну в плазмі знизилась, го показник гостроти нудоти став нижчим в порівнянні з показником б, зафіксованим при такій же самій концентрації сертраліну в попередніх часових точках. Таке "гістерезис за годинниковою стрілкою" узгоджується з поясненням того, що нудота в значній мірі викликана прямим контактом сертраліну з ШК трактом і не пов'язана з присутністю сертраліну в системному кровообігу, оскільки коливання середнього показника гостроти нудоти не збігається з коливанням концентрації сертраліну в плазмі. В перших часових точках після введення(О - З сч години), оральна доза сертраліну в першу чергу вступає в контакт із шлунком і може затримати виведення себе самої в дванадцятипалу кишку(описано в Прикладі 1). Оскільки нудота безпосередньо не пов'язана з і) концентрацією сертраліну в плазмі і, очевидно, викликана в першу чергу локальним контактом з шлунково-кишковим трактом, то вивільнення сертраліну в нижній частині ШК тракту, наприклад, в дванадцятипалій кишці, призведе до більш швидкої абсорбції і до зменшення тривалості контакту з верхніми с зо ділянками ШК тракту, а відтак і до зниження гостроти нудоти.

В Дослідженні 1 показано, що діарея теж проявляє гістерезис за годинниковою стрілкою своїх показників о проти кривої концентрації сертраліну в плазмі. Максимального рівня діарея досягла через З години після Ге! введення, задовго до того, як це трапилось з рівнем концентрації сертраліну в плазмі, Т уакс ЯКОЇ б годин.

Таким чином, затримка вивільнення оральної дози сертраліну, поки вона не вийде з шлунку, може призвести о

Зв до зниження гостроти діареї. «о

Як це описувалось в дослідженні 2, у чотирьох пацієнтів почалась відрижка. Індивідуальні ФК/ФД діаграми побічних ефектів для ціх суб'єктів показували гістерезис за годинниковою стрілкою. Таким чином, затримка вивільнення оральної дози сертраліну до тих пір, поки вона не промине шлунок, може призвести до зменшення гостроти відрижки. «

Приклад З з с Цей приклад ілюструє процес виготовлення таблеток сертраліну уповільненого вивільнення. Він включає: (1) . мокре гранулювання сертраліну з гідроксипропілцелюлозою; (2) сушіння, розтирання і змішування гранульної и?» маси; (3) змішування решти компонентів з гранульною масою, за вийнятком стеарату магнію; (4) додавання і змішування із стеаратом магнію; (5) пресування суміші в таблетки; і (6) нанесення рН-чутливої оболонки для

Затримки вивільнення. Далі в цьому прикладі ілюструється іп міго механізм вивільнення сертраліну з таблеток;

Ге» для цього застосовується іп міо тест, що описується далі.

Упаковка сертраліну вагою 4кг розмішується в міксері з гідроксипропілделюлозою протягом 5бхв. Після о початкового змішування додається вода як реагент(засіб) гранулювання і паралельно продовжується

Ге) розмішування до тих пір, поки вся маса добре не перемішається. Потім мокру гранульну масу розкладають на 5р покритому поліетиленом піддоні і висушують в сушарці при температурі 50"С, поки вологість не стане нижчою о 0.596. Гранульну масу потім старанно розтирають(Ріїграйік УТ МіїЇ) і розмішують протягом 1Охв в мішалці. 4) Потім в мішалку додають решту компонентів, за вийнятком стеарату магнію і розмішують протягом ЗОхв. Потім до суміші додають стеарат магнію і розмішують протягом ЗОхв. Застосовуючи Мапезігу Вейа Ргез8в(Мапевігу

Маспіпез, Іімегроо!ї, Епдіапа) кінцеву суміш спресовують в б0Омг таблетки, стандарту 7/16 дюйма, закруглено ов Уугнуті, використовуючи механічний компостер. Склад непокритих таблеток перелічується в таблиці 3-1. о о) нн во нн дю вв

Мікрокристалічна целюлоза 1197,9 30,0 й й а) Гідроксипропілцелюлоза є Кішсеїє ЕЕ, Адца|оп б) Кальцію фосфат(двохосновний дигідрат фосфат кальцію, Етсоптргеззе), Еджмага Мепавеї Со. Іпс. с) Мікрокристалічна целюлоза є Амісекю РНІО1, ЕМС Согрогайоп д) Крохмаль гліколят натрію є Ехріоїаре), Едуага Мепавеї Со. Іпс. 70 Потім таблетки сертраліну покривають рН-чутливою оболонкою, що уповільнює вивільнення, застосовуючи кристалізатор(Егенпа Моде! НСТ-30, Месіог Согрогаййоп, Магіоп, ІА) аж поки не буде досягнуто бажаного результату(маса покриття в 90).

Оболонка, що уповільнює вивільнення наноситься у вигляді суспензії, яка містить 16,095 співполімерів метакрилової кислоти(Ецпагадії І -30 0-55 Копт РНагта), 4,095 тальку, 1,695 триетилцитрату як пластифікатора та 78,495 води. На ядро таблетки наноситься 695 і 1095 оболонки(таблиця 3-2). нн й нини

С юю сч зв

С ефарелюювю 11019600101100000000960 о не зо ю

Ф о

Те) (а) Енагадії І 30 0-55 складається з 30905 водної дисперсії.

Таблетки уповільненого вивільнення у Прикладі ЗА, що мають 1095 рН-чутливу оболонку, як це показано в

Таблиці 3-3, перевірялись шляхом застосування процедури тесту іп міго на розчинність оболонки, що затримує « вивільнення; при цьому в процесі рідинно-хромотографічного(НРІ С) аналізу із зворотньою фазою визначався -о с вісоток вивільненого сертраліну від всієї дози.

Дозовані форми сертраліну уповільненого вивільнення випробувались на стандартних ротаційних ОБР :з» апаратах, як це описувалось в Опі(ей 5іаїез Рпаптасореїа ХХІ(ОБР) ОівззоЇшіоп Теві Спаріег 711, Аррагацв 2. Процедура тесту на розчинність дозованої форми уповільненого вивільнення передбачає перемішування лопатками зі швидкістю 100об/хв і дві стадії розчинювання; температура всієї рідини підтримувалась на рівні б 37 градусів в ємності із щільно закритою кришкою, щоб запобігти випарюванню. На першій, кислотній стадії, дозована форма поміщалась на 2 години в 750мл 0,1 МНС; протягом цього часу брались проби для визначення і вмісту сертраліну. застосовуючи НРІС(ВЕРХ) аналіз. На другій стадії створювалась буферна стадія з со розчинником, для чого додавалось 250мл 0,2М трьохосновного фосфату і рН доводився до 6,8, застосовуючи 2М гідрохлорну кислоту або 2М гідроксид натрію. Так кислота, перша стадія, переходила в другу, буферну о стадію з рН 6,8 і 195 розчинника. Час від часу, після додавання фосфатного буферу, брались проби(2-10мл) сю рідини для визначення вмісту сертраліну, застосовуючи НРІ С аналіз.

Визначення вмісту сертраліну проводиться із застосуванням високоефективного рідинно-хромотографічного аналізу із зворотною фазою, процедура якого полягає в наступному: 5Б аналітичну колонку 150мм довжиною Х З,9мм в діаметрі; Мома-Рас С-18 колонка, Ізократична мобільна фаза складалась з водного ацетатного буферу, метанолу і ацетонітрилу у відсотках обсягу 40/15/45. Водний (Ф) ацетатний буфер готувався наступним чином: (1) 2,8бмл кристалічної оцтової кислоти поміщалось в 1000мл ка ЕпПептеуег колбу з магнітним перемішувачем, в льодяній ванні; (2) при перемішуванні до колби добавляли 3,4в8мл триетиламіну; і (3) колба заповнювалась до повного обсягу і рідина добре перемішувалась. До водного бр ацетатного буферу добавляли НРІ С-ступінь(рівень) метанолу(1595) та НРІ С ступінь ацетонітрилу(4590). Після перемішування мобільна фаза фільтрувалась вакуумом і дегазовувалась за допомогою 0.45мкм РТЕЕ фільтру.

Ступінь плинності мобільної фази становила 1,8мл/хв з ОМ визначенням сертраліну при 254мм.

В таблиці 3-3 наведені результати для таблетки з вагою покриття 109б(дані являють собою середній показник трьох окремих тестів 200мгА/одиниця дозов.форми, п-3). Даний приклад відповідає критеріям розчинності і є 65 формою уповільненого вивільнення.

нн і потім 1000мл кишечного буферного середовища за 195 Твину-80, рН 6,8, при 377С в ОР апараті 52 зі швидкістю лопаті 100 грт(п-З3 таблетки). нннннн"шШИшшттштннпнІнІжІжнІнІнІнІнНнШюнНнНнНнНнжнннннннннннни паз 1 киплотафаю | БурераФюяа 1 щеня обла 11100092 ю 92 є процент вивільнення протягом 2 годин, 03,5 - процент вивільнення протягом 3,5 годин.

Приклад 4

Даний приклад ілюструє процес виготовлення гранул для подальшого використання у формах дозування з вивільненням сертраліну в нижніх ділянках шлунку. Процес складається з (1) виготовлення непокритих т оболонкою ядер у вигляді гранул; (2) нанесення рН-чутливої оболонки, яка затримує вивільнення сертраліну.

Гранули, що містять сертралінд виготовляються змішуванням сертраліну з мікрокристалічною целюлозою(Амісекю РНІО1, ЕМС Согр., РПпйадеї!рпіа, РА) у відповідних кількостях 85 : 15(М//ЛМ) з подальшим мокрим розмішуванням в Новбаїгї міксері, де кількість води становить 2790 від ваги суміші, потім мокра маса видавлюється крізь перфоровану пластину( иа ЕХКО-1 ехігидег, Еціі Рапаа! Со., ОзакКа І арап), їй надають форму кульок(І иа 039-230 тагитегіга, Еціі Рапааї Со.) і вони висушуються.

Для нанесення оболонки, що затримує вивільнення, застосовується МУивіег машина з рідинним розпилювачем(Сіай СРСО-1). Звичайно, вага покриття становить від 595 до 5095, для гарантії того, що будуть витримані критерії розчинності оболонки. Покриття, що затримує вивільнення, являє собою, суспензію, що містить 12,395 співполімерів метакрилової кислоти(Ецагадікю | 30 0-55), 6,290 тальку, 1,590 триетилцитрату і 8090 сч 29 води. Ге)

Оскільки оболонка, що затримує вивільнення, розчиняється в середовищі, де рН більше 5.5, то сертралін вивільняється з покритих оболонкою ядер нижче шлунку де рН більше 5,5.

Приклад 5

Даний приклад ілюструє процес виготовлення гранул для подальшого використання у формах дозування з со 3о вивільненням сертраліну в нижніх ділянках шлунку. Процес складається з (1) виготовлення непокритих ІС о) оболонкою ядер у вигляді гранул; (2) покриття гранул захисною оболонкою; і (3) нанесення на перше покриття другого, рН-чутливого покриття, що затримує вивільнення. Ф

Для виготовлення ядер, що містять лікувальну речовину, застосовують рідинні машини для нанесення со покриття з роторною вставкою(Моде! ЗРСО-1). В роторний резервуар поміщають 400г сертраліну і в'яжучий розчин, що містить 595 полі(етилакрилату, метилакрилату) (Ецагадії МЕ-30-0), 595 пластифікованої і гідроксипропілметилцелюлози(Ораагу) і 9095 води, і вся ця рідина розпирскується на станину, що обертається до тих пір, поки гранули не досягнуть розміру 25О0мкм.

На тій же самій рідинній машині з роторною вставкою розпирскується в'яжучий розчин, що містить 595 « дю пластифікованої гідроксипропілметилцелюлози(Орадгу), Розпирскування триває до тих пір, поки не буде з нанесене покриття вагою 1095. Ця проміжна оболонка сприяє більш міцному прилипанню до гранули останнього с покриття, що затримує вивільнення. :з» Та ж сама рідинна машина застосовується для нанесення оболонки, що затримує вивільнення(в основному необхідно від 595 до 5095, щоб вона відповідала критеріям триаалого вивільнення). Покриття для затримки вивільнення являє собою суспензію, що містить 12,395 співполімерів метакрилової кислоти(Ецчагадії І-30 0-55),

ФУ 15 6,290 тальку, 1,595 триетилцитрату і 8095 води. Кінцевим продуктом є гранули уповільненого вивільнення, розмір котрих біля ЗООмкм. (95) Приклад 6 со Даний приклад ілюструє процес виготовлення рН-залежної сертралінової таблетки з просторовим уповільненим вивільненням і з оболонкою, що складається з фталату ацетату целюлози. 1 20 Сертралінові таблетки виготовляються по формулі, описаній в таблиці 3-1 Прикладу 3, з застосуванням с» процедури, що наводиться в Прикладі 3. Потім на таблетки, шляхом обпирскування наноситься покриття з ацетонового розчину фталату ацетату целюлози(ФАЦ) на НСТ-6 Ні-Соа(ег машині(Ргешпа Іпа.Согр., Токіо), ФАЦ пластифікує 2595 діетилфталату(ДЕФ). ФАЦ розпирскується на таблетки, в результаті чого утворюється кінцеве полімерне покриття, вага якого становить після 5 - 5095 від ваги непокритої оболонкою таблетки. 59 Приклад 7

ГФ) Даний приклад ілюструє процес виготовлення рН-залежної сертралінової таблетки, покритої ФАЦ, і яка має 7 ба'єрну оболонку.

Сертралінова таблетка виготовляється по формулі, описаній в таблиці 3-1, Приклад 3, з застосуванням процедури, що наводиться в Прикладі 3. Таблетки, шляхом обпирскування, покриваються розчином 60 гідроксипропілметилцелюлози(ГПМЦ) (Соіогсоп, Іпс.) у воді, з застосуванням НСТ-6О Ні-Соаіег. Таким же способом таблетки покриваються бар'єрною оболонкою з вагою, яка становить 5мас.9о від початкової ваги таблетки. Потім знову на таблетки, шляхом обпирскування, наносится покриття з фталату ацетата целюлози(ФАЦ) і ДЕФ пластифікатора(як це описувалось в прикладі 7) на НСТ-60 Ні-Соаіег. В результаті розпирскування ФАЦ на таблетки, утворюється кінцеве полімерне покриття з вагою, після 5 - 5Омас.9о від ваги бо непокритої таблетки. ГПОМЦ оболонка слугує бар'єром між сертраліном і рН-чутливою ФАЦ оболонкою. Така бар'єрна оболонка запобігає передчасному розчину ФАЦ оболонки(наприклад, в оточуючому середовищі шлунка з низьким рН), потенціальною причиною чого є локально підвищений рН в середині таблетки, завдяки присутності сертраліну.

Приклад 8

Даний приклад ілюструє процес виготовлення рН-залежної сертралінової таблетки з просторовим уповільненим вивільненням, яка має бар'єрну оболонку і покриття з акрилової смоли.

Сертралінова таблетка виготовляється по формулі, описаній в таблиці 3-1, Приклад 3, з застосуванням процедури, що наводиться в Прикладі 3. Таблетки, шляхом обпирскування, покриваються водним розчином 7/0 Підроксипропілметилцелюлози(ГПМЦ) (Соіогсоп, Іпс.), з застосуванням НСТ-60 Ні-Соаіег. Таким же способом таблетки покриваються бар'єрною оболонкою ГПМЦ з вагою, яка становить 5мас.95 від початкової ваги таблетки.

Склад покриття наводиться в таблиці 3-3.

Розчин для покриття напилюється на вже покриту ГПМЦ сертралінову таблетку, застосовуючи Егецпа нНеТт-30 Ні-Соаіег. Загальна вага акрилової смоли, що наноситься, становить 5 - 5095 від ваги непокритої таблетки. ГПМЦ оболонка слугує як бар'єр між сертраліном і рН-залежною оболонкою з акрилової смоли(наприклад.в оточуючому середовищі шлунку з низьким рН) потенціальною причиною чого є підвищений рН в середині таблетки, завдяки присутності сертраліну.

Приклад 9

Даний приклад ілюструє процес виготовлення таблетованої форми сертраліну з темпоральним уповільненим 2о вивільненням.

Сертралінові таблетки виготовляються по формулі, описаній в таблиці 3-1 Приклад 3, з застосуванням процедури, що наводиться в Прикладі 3. Потім таблетки покривають слоєм утримування, що розчиняється і/або руйнується у воді. Для цього застосовують такі машини для нанесення покриття, як НСТ-30, НСТ-60 або

НСТ-130 СоаіекЕгеншпа Іпс.). сч

Таблетки покривають водним розчином ГПМЦ, досягаючи кінцевої ваги 5 - 5095 від загальної ваги таблетки в оболонці. Важчі оболонки призводять до більш уповільненого вивільнення перед тим,як сертралін вивільниться в і) оточуюче середовище. Час затримки можна збільшити, якщо додати невелику або помірну кількість погано розчинних у воді полімерів, включаючи етилцелюлозу(ЕЦ), ацетатцелюлозу(АЦ), бутират ацетатцелюлози до складу покриття. Наприклад, покриття може складатись з від 95: 5 ГПМЦ/ЕЦ до 50 : 50 ГПМЦ/ЕЦ, або з від 95: с зо 9 ГПМЦ/АЦ до 50 : 50 ГПМЦ/АЦ. У випадку, коли покриття складається із суміші полімерів, може бути необхідним регулювання складу розчинника для розчину водорозчинних і погано розчинних у воді полімерів. Наприклад, при юю необхідності можна скористатись сумішами ацетату і води або етанолу і води. В середовищі застосування Ге! дозовані форми цього прикладу виявляють затримку вивільнення, під час якої полімерне покриття розчиняється з поверхні сертралінової таблетки. Після затримання сертралінова таблетка вивільняє принаймні 7095 залишків о сертраліну за 1,5 годин. «о

Приклад 10

Даний приклад ілюструє здатність кислоти підвищувати розчинність гідрохлоридної солі сертраліну. Кислоти випробовувались наступним способом. Кислоту розчиняли у воді, а поті розмішували надлишковий гідрохлорид сертраліну в кислотному розчині протягом 8 годин. Концентрацію сертраліну потім вимірювали, застосовуючи «

НРІ-С аналіз. Результати цього тесту наводяться нижче в таблиці 10-1. Більшість кислот, перелічених в таблиці, пл») с підвищували розчинність гідрохлориду сертраліну.

І» нн в

Ф Бмалкюванюлоя 00008600 юю ююют 11106010 о

Ф с

Не ов о Гообистмромно 11600112 ка Кращими кислотами, судячи з даного тесту, є яблучна, лимонна, ериторбна та адипінова. Малеїнова,

І-аспартам, винна та І-глютамінова кислоти теж значно покращували розчинність гідрохлориду сертраліну. бо Дозовані форми уповільненого вивільнення, до складу яких входять такі кислоти, мають кращі властивості в порівнянні з формами, що їх не мають.

Приклад 11

Цей приклад ілюструє здатність органічної кислоти підвищувати розчинність ацетатної солі сертраліну. Для перевірки застосовувався метод, аналогічний описаному вище в Прикладі 10. Наповнювач, концентрація 65 наповнювача і розчинність сертраліну наводяться в таблиці 11-1. Виходячи з даних результатів, кращими кислотами, що входять до складу дозованих форм, де необхідною є підвищена розчинність ацетату сертраліну, є аскорбінова, ериторбна, лимонна, молочна, аспартам, глютамінова та аконітинова кислоти. нн юю ет 00006016 о ів овідуній | 77777777

Приклад 12

Даний приклад ілюструє здатність органічної кислоти і трьох солей кальцію підвищувати водну розчинність лактатної солі сертраліну, для чого застосовується метод, аналогічний тому, що описувався в Прикладі 10.

Наповнювач, концентрація наповнювача в водному розчині і розчинність лактаку сертраліну наводяться нижче в таблиці 12-1. Розчинність лактату сертраліну у воді становить приблизно 125мг/мл. Дані, наведені нижче, свідчать про те, що вісім розчинів органічних кислот призводять до однакової або трохи вищої за 125мг/мл розчинності лактату сертраліну у воді; це такі кислоти, як адипінова, ериторбна, ітаконова(асопіс), с г лимонна, аспартам, глютамінова, гістидин і аскорбінова. Розчин суміші двох з цих кислот також дає високу розчинність(аскорбінова і аспарагінова). Розчинність лактату сертраліну також висока в розчині кальцієвої о солі окремо(цитрат кальцію) або в суміші з аскорбіновою кислотою. со зо нн ю

Ф

Фо зв юна 01101601 Ф ч 4 З с С тю 01101160 . » 1

Ф щ о 1овдомни 77777711 і-й Приклад 13 с» Знижена розчинність солі хлориду сертраліну і всіх солей лактату сертраліну та ацетату сертраліну в присутності високих концентрацій хлориду говорить про те, що кращими складами ядра є ті, де сертралін знаходиться в розчині, тобто він не осаджується і не утворює гель, коли в середовищі застосування присутній хлорид. Було виявлено, що деякі органічні кислоти і солі перешкоджають осадженню і утворенню гелю сертраліну в присутності хлориду. Для цього був застосований наступний тест. Лактат сертраліну розчиняли у о воді, окремо(для контролю) або з наповнювачем. Потім додавали хлорид натрію(як концентрований розчин) і іме) спостерігали результат. Вважалось, що наповнювач діє сприятливо, якщо розчин залишався рідиною і при цьому був прозорим. Чим більше хлориду можна було добавляти до розчину наповнювача, поки розчин не помутніє, бо тим кращим був наповнювач. Таблиця 13-1 показує результати цього тесту, які свідчать про те, що всі наповнювачі підвищували коцентрацію сертраліну в розчині хлориду. нини 65 Екціпієнт Концентрація Концентрація Кінцева концентрація Стан після додавання екціпіеєнта(мг/мл) Масу(тм) сертраліну(мг/мл) масі

С вдутя 01118122 тло.

С юріюві 10000000 кальцію кальцію щ

Приклад 14

Органічні сполуки(розчинники)перевірялись на здатність поліпшувати розчинність солей сертраліну у водних 19 розчинах. Надлишковий лактат сертраліну додавали у водний розчин розчинника, переважно органічної кислоти.

Розчини органічних кислот були концентрованими і концентрація солюбілізаторів була такою як показано в таблиці 14-1. Потім вимірювали розчинність сертраліну. Результати цього тесту наведені в таблиці 14-1. 2 ПИТ. « Щ?./Є « Є «6. : «ж - 6 6 Д Д:-414.-4.--.-. р решт рисове жи розчинника(мг/мл)| кислота сертраліну(мг/мл) МасСі(мг/мл) |з МасСіІ(мг/мл) 1 Відиниюнту 00300000 вдутя/00лвб5 сч о 81 повні? 00000100 воюронові 0 п2о000лво00000012о

Фо зо 81 мом? 000005000000вдутя /0120000лво000001о ю 81 мою 00050000 вдутя /00м00000000100000000000м0

Ф не па бетерюван | 00000010 " й ізобутират « н- - Приклад 15 ,» Даний приклад ілюструє той факт, що розчинники для сертраліну теж можуть підняти рівень розчинності сертраліну. Вплив наповнювача на рівень розчинності сертраліну визначається наступним способом. До 1,8мМл трубки центрифуги поміщають твердий лікарській препарат, наповнювач, що розчинює, і в деяких випадках інші (о) наповнювачі, такі як органічна кислота і осмагент(такий як цукор). Для того, щоб ущільнити порошок, трубку с обертають на мікроцентрифузі при 140009 протягом 5 хвилин. Потім до ущільненого порошку додають 150мкл шлункового буферу, наповнювач і легко струшують, після чого знову центрифугують при 140009 протягом 2хв. (Се) Потім трубку виймають з центрифуги і залишають спокійно відстоюватись до тих пір, поки не буде видалений сл 50 розчин. Розчин видаляють з трубки через 10хв після того, як до порошку додали шлунковий буфер. Після видалення розчину визначають концентрацію сертраліну застосовуючи НРІ С аналіз. сю Ступінь розчинності вираховували по концентрації розчиненого сертраліну, як функції часу за перші 1Охв розчинювання. Ступені розчинності та суміші наповнювача, для яких проводились виміри, наводяться нижче в

Таблиці 15-1. Як видно, декілька сумішей наповнювачей, що містять розчинники, значно збільшили рівень розчинності сертраліну в порівнянні з чистим сертраліном і в порівнянні з сумішшю сертраліну з аскорбіновою о кислотою. о нннннниннинниннтнтнттТтннннннтнннннннш бо Назва кислота органічної осма-генту(млію9о) | екціпієнт |іншого сертралі-нової | сертра-ліну(мг/мл-хв.) кислоти(млов) бкціпієнта(млоов) | солі(млю9о) ван 11. вва | - (вдаинк| 1 (вдолнйя|) 20000латеюю 09 вати | яошрбнова о латою 20віддий 00000 латим 00035 лан 150 вжоранюа| во | лаоа| 50 (відоинй|) 00000 лати 016 б5 веж | 50 сошрбноюа ло лат 15 відоий 0000000олаття 0000093

Сартице МОМ 5,0 аскорбінова 71,0 відсутній відсутній лактат 24 14,5

Цитрат Са інет 00005000 рено 8950 пляти 0025000 сюо5000190000лям 0000500 /мутенвиво 0050000 вжхораноа| 305 0 лалоа | 25 відолнй) 000000олатия 054 раю | 50 сошрбноюа ло лат 15 відоий 0000000олажтя 000095 дотри палятат| 00580000 відоутя 0 війта латте 07920 відоий 0000000олажтю 0000430

Ей ші МА ож НО іонні НО Неон НО пропіл парабен/ пропіл галлат (о тчннокаата 68000 аспартам | 742 |відоутй|) | відоинй) 00) лакатію | 53

Claims

Формула винаходу

1. Оральна дозована форма з просторовим уповільненим вивільненням, прийнятна для орального введення т ссавцям, яка містить сертралін або фармацевтично прийнятну його сіль і фармацевтично прийнятний носій; причому дозована форма після введення ссавцеві вивільняє не більше 1095 сертраліну в шлунок ссавця і миттєво вивільняє залишки сертраліну після проходження до тонкого кишечника.

2. Дозована форма за пунктом 1, яка є рН-залежною.

З. Дозована форма за пунктом 2, яка включає миттєво вивільнюване ядро, вкрите матеріалом, що складається з полімеру, який є по суті непроникним для сертраліну при рН шлунку, але є проникним для сертраліну при рН тонкої кишки.

4. Дозована форма за пунктом З, в якій вищезгаданий полімер вибраний з: фталату ацетатцелюлози, фталату полівінілацетату, фталату гідроксипропілметилцелюлози, тримелітату ацетатцелюлози, аніонних акрилових співполімерів метакрилової кислоти і метакрилату і співполімерів, які включають акрилову кислоту та сч принаймні один ефір акрилової кислоти. о

5. Дозована форма за пунктом 3, в якій згадане ядро є багаточастинковим.

6. Дозована форма за пунктом 3, в якій згаданим ядром є таблетка.

7. Дозована форма за пунктом 3, в якій згаданим ядром є капсула.

8. Дозована форма за пунктом 7 у вигляді желатинової капсули, вкритої полімером, що є по суті непроникним о 3о для сертраліну при рН шлунку, але проникним для сертраліну при рН тонкої кишки. ІС о)

9. Дозована форма за пунктом 1, яка є ензимзалежною.

10. Дозована форма за пунктом 9, яка складається з: миттєво вивільнюваного ядра, що містить сертралін і Ф фармацевтично прийнятний носій; мембрани, яка огортає згадане ядро і яку виготовлено з мікропористого со гідрофобного матеріалу; і гідрофобної рідини, що наповнює пори згаданої мембрани, причому гідрофобна рідина є по суті непроникною для води і сертраліну, але здатна так змінюватись внаслідок ензиматичної деградації, що шо вищезгадана мембрана стає по суті проникною для води і сертраліну, коли дана дозована форма потрапляє до тонкого кишечника.

11. Дозована форма за пунктом 9, в якій згадане ядро є таблеткою. « дю 12. Дозована форма за пунктом 9, в якій згадане ядро є багаточастинковим. з

13. Дозована форма, як зазначено в пункті 1, де згаданим ссавцем є людина. с 14. рН-залежна дозована форма уповільненого вивільнення для орального введення ссавцю, яка :з» складається з: (1) миттєво вивільнюваного ядра, що містить сертралін або фармацевтично прийнятну його сіль і фармацевтично прийнятний носій; (2) рН-чутливої оболонки навколо ядра, причому дана дозована форма при перевірці на розчинність іп мйго вивільняє не більше 1095 сертраліну за 2 години в 750 мл 0,1М НС і, яка б 15 після 2 годин миттєво вивільняє залишки сертраліну в літрі О005М фосфат-натрієвого буферу з рН 6,8, що містить 195 полісорбату-80. (95) 15. Дозована форма за пунктом 14, яка складається з миттєво вивільнюваного ядра, вкритого полімером, що со є по суті непроникним для сертраліну у вищезгаданій кислоті, але який є проникним для сертраліну у згаданому буфері. 1 20 16. Дозована форма за пунктом 15, в якій вищезгаданий полімер вибраний з: фталату ацетату целюлози, с» фталату полівінілацетату, фталату гідроксипропілметилцелюлози, | тримелітату ацетатцелюлози, аніонних акрилових співполімерів метакрилової кислоти і метакрилату і співполімерів, які включають акрилову кислоту та принаймні один ефір акрилової кислоти.

17. Дозована форма за пунктом 15, в якій згадане ядро є багаточастинковим.

18. Дозована форма за пунктом 15, в якій згадане ядро є таблеткою. ГФ) 19. Дозована форма за пунктом 15, в якій згадане ядро є капсулою. 7 20. Дозована форма за пунктом 19 у вигляді желатинової капсули, вкритої полімером, що є по суті непроникним для сертраліну у вищезгаданій кислоті, але який є проникним для сертраліну у вищезгаданому буфері. бо 21. Ензимзалежна дозована форма уповільненого вивільнення для орального введення ссавцям, яка складається з (1) миттєво вивільнюваного ядра, що містить сертралін або фармацевтично прийнятну його сіль і фармацевтично прийнятний носій; (2) ензим-розщеплюваної оболонки навколо ядра; причому дана дозована форма при перевірці на розчинність іп міго вивільняє не більше 1095 сертраліну за 2 години в 750 мл 0,1М НОЇ, і яка після 2 годин миттєво вивільняє залишки сертраліну в літрі 0,.05М фосфат-натрієвого буферу з рН 6,8, що 65 містить 195 полісорбату-80, в присутності ензиму, придатного для ензиматичного розщеплення згаданої оболонки.

22. Дозована форма за пунктом 21, в якій згадане ядро є таблеткою.

23. Дозована форма за пунктом 21, в якій згадане ядро є багаточастинковим.

24. Дозована форма за пунктом 22, яка складається з: ядра, що містить сертралін їі фармацевтично прийнятний носій; мембрани, яка огортає ядро і яка виготовлена з мікропористого гідрофобного матеріалу, і гідрофобної рідини, що наповнює пори мембрани, причому гідрофобна рідина є по суті непроникною для води і сертраліну, але здатна так змінюватись внаслідок ензиматичної деградації, що вищезгадана мембрана стає проникною для води і сертраліну у вищезгаданому буфері. 70 25. Дозована форма за пунктом 24, в якій ядро містить принаймні один осмотичний агент.

26. Дозована форма за пунктом 21, в якій згаданим ссавцем є людина.

27. Дозована форма уповільненого в часі вивільнення для орального введення ссавцеві, яка складається з (1) миттєво вивільнюваного ядра, що містить сертралін або фармацевтично прийнятну його сіль і фармацевтично прийнятний носій; (2) оболонки навколо ядра; причому дозована форма після введення /5 Згаданому ссавцеві в основному не вивільняє сертралін впродовж першого періоду приблизно 10 хв, вивільняє не більше 1095 сертраліну під час другого періоду тривалістю до 2-х години, а потім миттєво вивільняє залишок сертраліну, що міститься в ній.

28. Дозована форма за пунктом 27, в якій згадане ядро є таблеткою.

29. Дозована форма за пунктом 27, в якій згадане ядро є багаточастинковим.

30. Дозована форма за пунктом 28, в якій згадана таблетка вкрита оболонкою, що розчиняється або розпадається у воді.

31. Дозована форма за пунктом 29, в якій згадане багаточастинкове ядро вкрите оболонкою, що розчиняється або розпадається у воді.

32. Дозована форма за пунктом 27 у вигляді желатинової капсули, вкритої оболонкою, що розчиняється або сч г5 розпадається у воді.

33. Дозована форма за пунктом 27, де вищезгаданим ссавцем є людина. і)

34. Дозована форма уповільненого в часі вивільнення для орального введення ссавцеві, яка складається з (1) миттєво вивільнюваного ядра, що містить сертралін або фармацевтично прийнятну його сіль і фармацевтично прийнятний носій; (2) оболонки навколо ядра; причому дана дозована форма при перевірці на с зо розчинність іп міго в О5ЗР-2 апараті, що містить 900 мл буфера з оцтової кислоти/ацетату з рН 4,0, який є 0,075М в Масі, по суті не вивільняє сертралін впродовж першого періоду приблизно 10 хв, вивільняє не більше о 1095 сертраліну під час другого періоду тривалістю до 2-х годин, і яка потім миттєво вивільняє залишки Ге! сертраліну.

35. Дозована форма за пунктом 34, в якій ядро є таблеткою. ме)

36. Дозована форма за пунктом 34, в якій ядро є багаточастинковим. «о

37. Дозована форма за пунктом 35, в якій ядро вкрите оболонкою, що розчиняється або розпадається у воді.

38. Дозована форма за пунктом Зб, в якій згадане багаточастинкове ядро вкрите оболонкою, що розчиняється або розпадається у воді.

39. Дозована форма за пунктом 34 у вигляді желатинової капсули, вкритої оболонкою, що розчиняється або « 70 розпадається у воді. в с 40. Дозована форма за пунктом 34, де вищезгаданим ссавцем є людина.

41. Дозована форма уповільненого вивільнення, прийнятна для орального введення ссавцеві, яка містить ;» сертралін або фармацевтично прийнятну його сіль і фармацевтично прийнятний носій; причому згадана дозована форма проявляє іп мімо ї мак (час досягнення максимальної концентрації (С уакс) сертраліну в плазмі), який є коротший за Тмакс, визначений після введення еквівалентної кількості сертраліну у дозованій Ге» формі миттєвого вивільнення.

42. Дозована форма за пунктом 41, Туакс ЯКОЇ коротший за Т макс дозованої форми миттєвого вивільнення і принаймні на 0,5 години. Ге) 43. Дозована форма за пунктом 41, Туакс ЯКОЇ коротший за Т макс дозованої форми миттєвого вивільнення принаймні на 1 годину. о 44. Дозована форма за пунктом 41, де вищезгаданим ссавцем є людина. 4) 45. Дозована форма за пунктом 41, яка характеризується просторовим уповільненим вивільненням.

46. Дозована форма за пунктом 41, яка характеризується темпоральним уповільненим вивільненням.

47. Дозована форма за пунктом 41, скорочений Тудкс ЯКОЇ визначався, як середній Т уакс для 12 нормальних Здорових людей у перехресному вивченні, у якій вищезгаданою формою дозування миттєвого вивільнення є таблетка миттєвого вивільнення. Ф) 48. Спосіб лікування психічних хвороб, який полягає у введенні ссавцеві, що потребує такого лікування, ка включаючи людину, терапевтично ефективної кількості сертраліну в оральній дозованій формі уповільненого вивільнення, охарактеризованій в пункті 1. во 49. Спосіб лікування психічних хвороб, який полягає у введенні ссавцеві, включаючи людину, терапевтично ефективної кількості сертраліну в оральній дозованій формі уповільненого вивільнення, охарактеризованій в пункті 14.

50. Спосіб лікування психічних хвороб, передчасної еякуляції, хімічної залежності, передменструального дисфоричного розладу, ожиріння, який полягає у введенні ссавцеві, що потребує такого лікування. включаючи б5 людину, терапевтично ефективної кількості сертраліну в оральній дозованій формі уповільненого вивільнення, охарактеризованій в пункті 21.

51. Спосіб лікування психічних хвороб, передчасної еякуляції, хімічної залежності, передменструального дисфоричного розладу, ожиріння, який полягає у введенні ссавцеві, що потребує такого лікування, включаючи людину, терапевтично ефективної кількості сертраліну в оральній дозованій формі уповільненого вивільнення, охарактеризованій в пункті 27.

52. Спосіб лікування психічних хвороб, передчасної еякуляції, хімічної залежності, передменструального дисфоричного розладу, ожиріння, який полягає у введенні ссавцеві, що потребує такого лікування, включаючи людину, терапевтично ефективної кількості сертраліну в оральній дозованій формі уповільненого вивільнення, охарактеризованій в пункті 34. 70 53. Спосіб лікування психічних хвороб, передчасної еякуляції, хімічної залежності, передменструального дисфоричного розладу, ожиріння, який полягає у введенні ссавцеві, що потребує такого лікування, включаючи людину, терапевтично ефективної кількості сертраліну в оральній дозованій формі уповільненого вивільнення, охарактеризованій в пункті 41. с щі 6) (зе) ів) (о) (зе) (Се)

- . и? (о) (95) се) 1 сю» іме) 60 б5