CZ464399A3 - Dávkovači formy sertralinu s řízeným uvolňováním - Google Patents

Abstract

Dávkovači formy sertralinu pozdrženého uvolňování, které redukují T,mx a snižují vedlejčí účinky. Tyto dávkovači formy jsou obecně prostorově pozdržené tím, žejsou citlivé najejich polohu v gastrointestinálnímtraktu nebo přechodně pozdržené tím, žejsou pozdrženy po předem stanovenou periodu nezávisle najejich poloze v gastrointestinálnímtraktu Jsou uvedeny testy in vitro pro identifikaci takovýchto dávkovačích forem.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká dávkovači formy sertralinu pozdržeC v něho uvolňování, mající kratší čas k dosažení vrcholových úrovní v plasmatu po orálním dávkování. Také se týká dávkováΛ cích forem majících zvýšený profil vedlejších účinků a způsobu léčení psychiatrických a jiných nemocí zahrnujícího podávání sertralinu v takovéto dávkovači formě pozdrženého uvolňování savcům včetně lidských pacientů, v případě takovéhoto léčení.

Dosavadní stav techniky

Sertralin je selektivní znovuvychytávací inhibitor serotoninu (SSRI), který je užitečný jako antidepresant a anorektický prostředek a při léčení obsesivně kompulzivních poruch, posttraumatických stresových poruch, úzkostných poruch a paniky. Sertralin je také užitečný pro léčení předčasné ejakulace, chemických závislostí, premenstruální dysforické poruchy a obezity.

* Sertralin je nejčastěji předepisován pro léčení depresivních nemocí v obvyklém dávkovacím rozmezí 50 až 200 mg/den.

l Sertralin má poločas eliminace 23 hodiny a je dávkován jednou denně.

K

Pacienti jsou obvykle navedeni na sertralin pro depresi při dávce 50 mg/den. Pacienti, kteří nemají odezvu při 50mg dávce, dostávají vyšší dávky. Iniciace při dávkách větších než 50 mg se obvykle nedělá, když je to možné, poně vadž postranní účinky jako je nausea, průjem a regurgitace, jsou obvykle považovány za závažnější při vyšších dávkách. Jestliže je nutné dosáhnout účinku, mohou být vyšší dávky dosaženy titrací z nižších dávek.

• ·

Zlepšené dávkovači formy sertralinu, které vyhovují nižšímu výskytu a/nebo závažnosti postranních účinků by byly výhodné, poněvadž (1) by bylo zvýšeno pacientovo pohodlí a (2) dávkování by mohlo být započato při dávkách vyšších než 50 mg bez potřeby dávkovači titrace. Iniciace při vyšších startovacích dávkách může naopak být vhodná při vyvolání kratšího nástupu antidepresivního působení. Tak takováto zvýšená dávkovači forma sertralinu, která by umožnila orální dávkování vyšších dávek sertralinu (např. 200 mg) s relativně sníženými postranními účinky by umožnila širší terapeutickou aplikaci sertralinové terapie a v souhlase s tím by vytvořila významné zlepšení při dodržování dávkování a výhodnosti. Podobně zvýšená dávkovači forma, která by snížila výskyt postranních účinků při nižších dávkách, by byla také významnou hodnotou.

S ohledem na známé dávkovači formy bezprostředního uvolňování sertralinu, po orálním podávání takovýchto dávkovačích forem, T , to je doba, ve které se dosáhne maximálrnax ní koncentrace sertralinu v plasmě, je přibližně 6 až 7 hodin. Obecně řečeno, je to dlouhá T

Nyní bylo zjištěno, že orální dávkovači formy, které zadržují obsažený sertralin až do doby, kdy tato dávkovači forma opustí žaludek a vstoupí do tenkého střeva, jsou schopny dodat sertralin do systemické cirkulace rychleji a s kratším T_max než konvenční dávkovači formy, které bezprostředně se začínají rozptylovat a rozpouštět po požití. Skutečnost, že pozdržené rozpuštění léčiva v gastrointestinálním traktu vede k rychlejšímu objevení se léčiva v krevním proudu, je nečekané a překvapující.

Dodávka sertralinu v dávkovači formě, která minimalizuje žaludeční expozici, má také jiné neočekávané výhody.

Zde se demonstruje (viz příklady provedení), že určité • · • ·

• · · · · · · • · · · · » ···· β» ·· postranní účinky sertralinu, totiž nevolnost, regurgitace a průjem jsou zvlášň nebo primárně zprostředkovány přímým kontaktem sertralinu s horním gastrointestinálním traktem, primárně žaludkem, spíše než zprostředkovány systemicky, to je expozicí sertralinu proudu krve po absorpci.

Před lékařskými klinickými studiemi, které jsou zde uvedeny, místně zprostředkovaná povaha těchto tří sertralinových postranních účinků nebyla známa. Poznamenává se, že takovéto vedlejší účinky nejsou univerzálně lokálně zprostředkovány pro všechna léčiva, která je vyvolávají. Například protirakovinová chemoterapeutika, která se dávkukují injekčně, mohou vyvolat tyto stejné vedlejší účinky.

Podstata vynálezu

Vynález vytváří orální dávkovači formu zpožděného uvolňování sertralinu, která snižuje T vzhledem k T vykazované běžně známými tabletovými dávkovacími formami bezprostředního uvolňování sertralinu, které vytváří ekvivalentní dávka. Ve vztahu k dávkovači formě bezprostředního uvolňování tento vynález také snižuje výskyt a/nebo závažnost gastrointestinálních a/nebo jiných vedlejších účinků.

Perioda pozdrženého uvolňování je následována bezprostředním uvolněním jak je popsáno dále a takovéto dávkovači formy jsou někdy označovány jako formy pozdrženého uvolňování plus bezprostředního uvolňování, pro pohodlí. Dávkovači forma pozdrženého uvolňování plus bezprostředního uvolňování je v rozsahu tohoto vynálezu jestliže snižuje ^Tmax ^neb° jestliže snižuje jakýkoli z vedlejších účinků dříve poznamenaných.

Tato dávkovači forma může působit tak, že je senzitivní ke svému prostředí použití tak, že je pozdrženo • · β · · · · ···· • · ··· ·· · · ·· · · · • · · · · · · · · · • » · · ·· · 3 · · * » · · uvolňování sertralinu, dokud neprojde do tenkého střeva.

Tento typ dávkovači formy pozdrženého uvolňování se uvolňuje způsobem, který je závislý na poloze v gastrointestinálním (GI) traktu, je závislý na době a je zde označována prostorová dávkovači forma nebo jako vykazující prostorově pozdržené uvolňování. Potom, co dávkovači forma vstoupila do tenkého střeva, uvolňuje svůj zbývající sertralin bezprostředním způsobem, přičemž bezprostřední uvolňování znamená, že žádná komponenta nebo prostředek nejsou začleněny v dávkovači formě, které by opačně zpomalovaly nebo zdržovaly uvolňování po skončení pozdržovací periody.

Obvykle by dávkovači forma měla uvolnit alespoň 70 % sertralinu, který v ní zbývá během 1,5 hodiny, výhodně během 1 hodiny, po průchodu do tenkého střeva.

Příklady dávkovačích forem prostorového pozdržení jsou (1) pH spouštěné dávkovači formy, které pozdržují uvolňování sertralinu, dokud nevstoupí do prostředí tenkého střeva, kde je pH 6,0 a (2) dávkovači formy spouštěné enzymem tenkého střeva, které pozdržují uvolňování sertralinu, dokud se povlak dávkovači formy nezmění působením lipas, esteras nebo proteas při průchodu tenkým střevem, jak je vhodné.

Prostorově zdržené dávkovači formy tohoto vynálezu obvykle zahajují bezprostřední uvolňování sertralinu v asi 30 minutách, výhodně v 15 minutách po průchodu ven z žaludku do tenkého střeva.

Tak v jednom aspektu tohoto vynálezu se vytváří orální dávkovači forma pozdrženého uvolňování vhodná pro orální podávání savcům, obsahující sertralin nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl a farmaceutický nosič, kterážto dávkovači forma po požití uvedeným savcem, uvolní • · • φ φ φ • φ φ · · · · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ * « · · ne více než 10 % sertralinu v ní obsaženého do uvedeného savčího žaludku, a která působí bezprostřední uvolňování zbývajícího sertralinu v ní obsaženého po průchodu do savčího tenkého střeva.

Míry sertralinu ovinovaného do žaludku nižší než 10 % uvedených výše, jsou také rozsahu tohoto vynálezu a mohou vytvářet dokonce kratší T_max a/nebo lepší profil vedlejších účinků. Tak dávkovači forma, která uvolňuje 5% nebo méně obsaženého sertralinu do savčího žaludku před vyvoláním bezprostředního uvolňování jakmile vstoupila do tenkého střeva, představuje uvolňovací profil v rozsahu tohoto vynálezu a může být dokonce výhodnější pro zkrácení ^Tmax ^a/^nebo vyrovnání vedlejších účinků. Je výhodné,aby dávkovači forma uvolňovala dokonce menší množství sertralinu do žaludku, výhodněji ne více než 3 % sertralinu v ní obsaženého. Nejvýhodnější je, aby dávkovači forma neuvolňovala v podstatě žádný sertralin do žaludku.

Jak je uvedeno, prostorově pozdržená forma může být spouštěna enzymem nebo hodnotou pH. Obě z těchto dávkovačích forem mohou být testovány rozpouštěním v testech in vitro, které nabízejí dobrou aproximaci chování in vivo, čímž se určí, zda spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Tak při dalším aspektu, pH spouštěném testu in vitro, tento vynález vytváří pH spouštěnou dávkovači formu pozdrženého uvolňování vhodnou pro orální podávání savcům, obsahující (1) jádro bezprostředního uvolňování obsahující sertralin nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl a farmaceuticky akceptovatelný nosič a (2) pH senzitivní povlak obklopující toto jádro, kterážto dávkovači forma, když je rozpouštědlově testována in vitro, uvolňuje maximálně 10 % svého začleněného sertralinu ve 2 hodinách v 750 ml 0,lN HC1, • φ ··· · · · · · · · · · • « · · · · φ··· *· ·· ·· Φ·Φ· *· ··

- 6 a která po těchto 2 hodinách vyvolá bezprostřední uvolnění svého zbývajícího sertralinu v litru 0,05M sodnofosfátového pufru, pH 6,8 obsahujícího 1 % polysorbatu 80. Znovu se podotýká, že bezprostřední uvolňování jak je zde obecně použito, znamená alespoň 70%ní uvolnění během 1,5 hodiny, výhodně během 1 hodiny. Při dalším aspektu, enzymem spouštěného testu in vitro, tento vynález vytváří enzymem spouštěnou dávkovači formu pozdrženého uvolňování, vhodnou pro orální podávání savcům, obsahující (1) jádro bezprostředního uvolňování obsahující sertralin nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl a farmaceuticky akceptovatelný nosič a (2) enzymaticky odbouratelný povlak obklopující toto jádro, kterážto dávkovači forma, když je rozpouštědlově testována in vitro uvolňuje maximálně 10 % svého začleněného sertralinu ve 2 hodinách v 750 ml 0,lN HCl, a která po těchto 2 hodinách vyvolá bezprostřední uvolnění svého zbývajícího sertralinu v litru 0,05M sodnofosfátového pufru, pH 6,8, obsahujícího 1 % polysorbatu 80, v přítomnosti enzymu vhodného pro enzymatické odbourání tohoto povlaku. Aktuální enzym použitý při tomto testu závisí na tom, na který duodenální enzym nebo enzym tenkého střeva je enzymem spouštěný povlak citlivý.

Poznamenává se, že in vitro kyselinové medium simuluje prostředí žaludku. Pufr simuluje prostředí tenkého střeva.

Navíc k dávkovacím formám prostorově pozdrženého uvolňování, diskutovaným výše, dávkovači forma podle vynálezu může také pracovat pozdržením uvolňování sertralinu po určitou dobu, snížením vystavení žaludku sertralinu. Tento typ dávkovači formy je zde označován jako přechodná dávkovači forma nebo jako vykazující přechodně pozdržené uvolňování nebo podobnými výrazy.

«« ♦· ·« · · • 9 9 9 9 9 9 9 • I ... . . « . · . . · . .

Přechodné pozdržení je pozdržení vyskytující se po pozření dávkovači formy, kteréžto pozdržení není vztaženo k prostorovému umístění dávkovači formy v gastrointestinálním traktu. Přechodně pozdržené dávkovači formy mohou být považovány za spouštěné přítomností vody a mají prostředek pro pozdržené uvolňování sertralinu po specifickou dobu po tom, co dávkovači forma vstoupí do vodného prostředí.

Tak při dalším aspektu tohoto vynálezu se vytváří dávkovači forma přechodného pozdržení vhodná pro orální podávání savcům, která obsahuje (1) jádro bezprostředního uvolňování obsahující sertralin nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl a farmaceuticky akceptovatelný nosič a (2) povlak obklopující toto jádro, kterážto dávkovači forma po pozření savcem neuvolňuje v podstatě žádný sertralin během první periody asi 10 minut, uvolňuje ne více než 10 % sertralinu v ní obsaženého během druhé periody trvající až 2 hodiny po uvedené první periodě, a pak se vyvolá bezprostřední uvolňování zbývajícího sertralinu tam obsaženého.

Dávkovači forma pracuje obecně (1) rozpouštěním povlaku, rozpadem nebo jiným vyvoláním propustnosti vůči sertralinu ve vodném prostředí v předem stanovené době (to je periodě pozdržení), načež se uvolní sertralin bezprostředním způsobem nebo (2) kombinací jádra a povlaku (například polopropustného povlakuJ^který se fyzicky rozruší vsakováním vody skrz povlak až jádro a povlak popraskají, čímž se bezprostředně uvolňuje sertralin.

Poznamenává se, že první perioda asi 10 minut odpovídá přirozenému zpoždění nebo zaváděcí periodě po polknutí (to je požití) charakteristickému většinou, když ne všechny tuhé dávkovači formy, včetně čistých forem bezpro• · • 9

9 středního uvolňování, během kteréžto periody se dávkovači forma namočí (a/nebo hydrátuje). Perioda je ovšem variabilní asi znamená řádově 2 až 20 minut.

Druhá perioda znamená pozdržovací periodu, která byla záměrně vestavěna do dávkovači formy. Pro prostorově pozdržené dávkovači formy první doba zpoždění je zahrnuta v pozdržovací periodě, během které se neuvolní více než 10 % obsaženého sertralinu.

Přechodně pozdržená dávkovači forma uvolňující v podstatě žádný sertralin během první periody znamená, že dávkovači forma uvolňuje téměř 0 % sertralinu, pokud je to možné, ačkoli v podstatě jistě umožňuje minimální množství uvolnění, především 1 % nebo méně. Dále se poznamenává, že výše zmíněná druhá perioda může trvat až 2 hodiny, což znamená, že tato perioda může být kratší než 2 hodiny.

Přechodně pozdržené dávkovači formy mohou být také rozpouštědlově zkoušeny v in vitro zkoušce, která napodobuje nebo přibližuje chování in vivo, čímž se určuje, zda spadají do rozsahu vynálezu. Tak při dalším aspektu přechodný in vitro test tohoto vynálezu vytváří přechodně pozdrženou dávkovači formu vhodnou pro podávání savcům, obsahující sertralin nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl nebo farmaceuticky akceptovatelný nosič, kterážto dávkovači forma, když je rozpouštědlově testována in vitro v USP-2 zařízení obsahujícím 900 ml kyseliny octové /acetatového pufru, pH 4,0, který je 0,075M v NaCl, neuvolňuje v podstatě žádný sertralin během první periody asi 10 minut, neuvolňuje více než 10 % sertralinu obsaženého v dávkovači formě během druhé periody trvající až 2 hodiny po uvedené první periodě,

9 9 9 · · 9

9 9 « • 999 9 9

9 9 · · ·

9 9999· ·

9 9 9 · a která pak vyvolá bezprostřední uvolňování zbývajícího sertralinu obsaženého v této dávkovači formě po uvedené druhé periodě.

Jak je zmíněno, vynález je překvapující v tom, že dávkovači formy zde uvedené, i když pozdržují uvolňování sertralinu v GI traktu, zkracují T , dobu, která trvá sertralinu k dosažení jeho maximální hladiny v krvi. Toto zkrácení T_max pro sertralin je nové a je vytvořeno jako další rys tohoto vynálezu.

Tak tento vynález dále vytváří dávkovači formu pozdrže ného uvolňování vhodnou pro orální podávání savci, obsahující sertralin nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl a farmaceuticky akceptovatelný nosič, přičemž tato dávkovači forma vykazuje in vivo T_max v plasmě, který je kratší než ^Tmax ^určen* ^po ekvivalentního množství sertralinu při dávkovači formě bezprostředního uvolňování (to je formě, která nemá žádnou dobu pozdržení stanovenou nebo v sobě' začleněnou).

Výhodná dávkovači forma pozdrženého uvolňování vykazuje ve vztahu k dávkovači formě bezprostředního uvolňování obsahující stejné množství sertralinu ^Tmaxr který je kratší o alespoň půl hodiny, výhodně alespoň 1 hodinu.

Je dobře známo, že doba zdržení dávkovači formy v žaludku závisí na tom, zda sujekt jedl. Určité dávkovači formy, například nerozpadavé tabletky, které zůstanou v žaludku až jídlo v podstatě prošlo do dvanáctníku, tato zažívací doba zdržení trvá až 3 hodiny. Mnohočásticové dávkovači formy také stráví delší čas v plném žaludku než v prázdném žaludku, ačkoli v tomto případě zvýšené trvání se odrazí v delším poločase pro zažívací vyprázdnění těchto ·« ·· · · ·· · · ·· ·«·· · · · · « · * * • 9 · · ·· * · · · ♦

999999 9 9 99 99 · • · · « · « 9 9 9 9

99 99 9999 99 99

- 10 malých multičástic, které mohou mít rozsah průměrů od asi 50 mikrometrů do asi 0,3 cm. Tak s ohledem na vlastnosti snižujícího se T _ je výhodné, aby dávkovači formy tohoto vynálezu byly zažívány, když je subjekt v hladovém stavu, například více než 1 hodinu před nebo více než 2 hodiny po jídle.

S ohledem na T__, zkracovací vlastnost, dávkovači max formy tohoto vynálezu jsou variabilně účinné u najedených subjektů, v závislosti na relativním načasování dávkování a zažívání jídla a na kalorickém obsahu jídla. S ohledem na zlepšení vedlejšího účinku, přechodně pozdržené dávkovači formy sertralinu jsou výhodně dávkovány v hladovém stavu a mají variabilnější účinek v najedeném stavu.

Množství sertralinu obsaženého v dávkovači formě pozdrženého uvolňování je alespoň 10 mg a může být až 300mg nebo vyšší. Množství obsažené v dávkovači formě je výhodně 10 mg až 250 mg. Dávkovači forma může být jediná nebo rozdělena, například vytvořená dvěma nebo více jednotkami,(jako jsou tobolky nebo tabletky, které vzaty dohromady tvoří dávkovači formu),které jsou brány v stejném čase nebo přibližně ve stejném čase.

Sertralin může být využit v dávkovačích formách tohoto vynálezu ve formě volné zásady nebo jejích farmaceuticky akceptovatelných solí jako je hydrochlorid, aspartat, acetat nebo laktat a také v bezvodé nebo hydratované formě. Všechny tyto formy mohou být použity v rozsahu tohoto vynálezu.

Soli mohou být obecně připraveny sloučením sertralinové volné báze s odpovídajícím stechiometrickým množstvím kyseliny (to je aspartové, octové nebo mléčně kyseliny), jak je dále popsáno v běžně postoupeném Pfizer dokumentu

44 44 44 44

4« · · · · · « · 4 ·

4 4 4 4 4 4 · 4 ♦

444444 4 4 *4 ·4 4

4 444 4444 • 4 44 «444 4 · · 4

- 11 číslo 9337AJTJ, přihlášeném jako PCT přihláška označující Spojené státy a je zde začleněna odkazem v celé své celistvosti. Použitý sertralin je výhodně volná báze, hydrochlorid aspartat, acetat nebo laktat. Odkaz na sertralin, pokud jde o terapeutická množství nebo uvolňovací rychlosti v patentových nárocích, je vztažen k aktivnímu sertralinu, zkrácený zde jako mgA. To je nesolná, nehydratovaná volná báze mající molekulární hmotnost 306,2. Množství v miligramech může být snadno převedeno na ekvivalentní hmotnost kterékoli soli.

Dávkovači formy, které tvoří podstatu vynálezu, jsou míněny jako formulace pozdrženého uvolňování. Dávkovači forma může být ve formě tablety, tobolky, multičásticové formy nebo jednotkového dávkovacího balíčku (někdy označovaného v technice jako váček) jsou také začleněny dávkovači formy, například ty, které obsahují jednu nebo více tablet pozdrženého uvolňování obsažených v tobolkovém pouzdru, jako je pouzdro želatinové tobolky.

Výraz tableta je určen k zahrnutí vylisovaných tablet, které jsou povlečeny materiály, které způsobují požadovaný účinek pozdrženého uvolňování. Tabletové dávkovači formy mohou být nečleněné, ve kterých je celá dávka začleněna v jedné tabletě nebo mohou být mnohonásobné, ve kterých je dávka začleněna ve více než jedné tabletě, které mohou být pozřeny přibližně ve stejné době, nebo mohou být začleněny do tobolky, která se rozpouští po požití, přičemž se uvolňují mnohonásobné tablety. Tablety obsahují výhodné dávkovači formy tohoto vynálezu vzhledem k dobře rozvinuté technice při produkci a povlékání tablet.

Výraz tobolka je určen k zahrnutí tobolek, ve kterých se těleso tobolky rozdrobí po požití k uvolnění částicového obsahu, který vykazuje požadované chování pozdržova«4 44 44 44 ·· 44

4 4 · 4 4 4 * >444 • 444 4 4 4 4 4 4 4

444444 4 4 44 44 ·

44 44 44·4 «· ·*

- 12 něho uvolňování, a také tobolek, pro které těleso tobolky vytváří mechanizmus pozdrženého uvolňování. Také jsou začleněny tvrdé nebo měkké želatinové tobolky, které obsahují roztoky nebo suspenze sertralinu. Dávkovači formy sertralinu pozdrženého uvolňování s zapouzdřeným roztokem, jsou výhodné vzhledem k jejich kapacitě přímého vytvoření sertralinu v roztoku, přičemž se maximalizuje snížení T této dávkovači formy.

Výraz mnohočásticový je určen k zahrnutí dávkovači formy obsahující mnoho částic, jejichž celek představuje určenou terapeuticky užitečnou dávku sertralinu. Částice obecně mají průměr od asi 50 mikrometrů do asi 3 mm, s výhodným rozmezím 100 mikrometrů až 2 mm. Multičástice představují výhodné provedení, poněvadž jsou přístupné k použití odměřovaných dávkovačích forem podle hmotnosti jednotlivého živočicha, (například psa) jednoduchým odměřením počtu částic v dávkovači formě, aby odpovídala hmotnosti živočicha. Multičástice jsou také výhodné, poněvadž podléhají reproduktivnějšímu žaludečnímu vyprazdňování, než je u větších jednotkových dávkovačích forem (například tablet), zejména s ohledem na rozdíly v žaludečním vyprazdňování v najedeném nebo hladovém stavu.

Průměry v rozmezí 0,4 až 2 mm jsou výhodné jako perličky pro použití jako tobolkové náplně. Průměry v rozmezí 0,2 až 1 mm jsou výhodné pro lisování do tablet. Průměry v rozmezí 0,1 až 0,8 mm jsou výhodné pro použití jako prášky pro výrobu prášků pro orální suspenzi nebo jednotkové dávkovači balíčky (váčky).

Multičásticové, perličkové nebo jiné částicové dávkovači formy mohou být mnohonásobně naplněny do želatinové tobolky nebo mohou být slisovány do tablety.

« 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

9999 9* «9

9 99 9 9 • 9 9 · ♦ 9 9

9 9 9 9 9

999999 9

9 9 9 9

99 99

- 13 V dalším aspektu tento vynález vytváří způsob léčení psychiatrických nebo jiných nemocí zahrnující podávání savci v případě potřeby takovéhoto léčení, včetně lidí, terapeuticky účinného množství sertralinu v orální dávkovači formě pozdrženého uvolňování, která uvolňuje sertralin podle uvolňovacího kritéria popsaného výše. Takovéto psychiatrické nemoci zahrnují nemoci známé dosud jako nemoci léčitelné sertralinem, včetně nemocí uvedených výše. Obezita, premenstruální dystrofická porucha, chemické závislosti a předčasná ejakulace jsou také léčitelné dávkovacími formami pozdrženého uvolňování plus bezprostředního uvolňování tohoto vynálezu.

Předmětem tohoto vynálezu je vytvořit dávkovači formu sertralinu, která má kratší T ~ než konvenční sertralinové dávkovači formy, čímž se umožní rychlejší nástup sertralinu v krevním řečišti a potenciální rychlejší léčebný účinek. Rychlejší léčebný účinek má zvláštní důležitost při akutních indikacích jako je zlepšování paniky nebo předčasné ejakulace.

Je dalším předmětem tohoto vynálezu snížit výskyt a závažnost sertralinem vyvolaných Gl vedlejších účinků.

To je důležité u všech dávek a zejména u vysokých dávek, například 200 mg a výše, při kterých výskyt gastrointestinálních vedlejších účinků může být relativně vysoký. Toto cíle se dosáhne minimalizací přebytku a trvání vystavení žaludku sertralinu, čímž se redukuje celkový výskyt a závažnost sertralinem vyvolané nevolnosti, opakovaného zvracení a průjmu.

Dávkování sertralinu orálně v tabletách konvenčního bezprostředního uvolňování (Zoloft registrovaná ochranná známka Pfizer lne.) má za následek relativně vysoké vystavení drogy v žaludku.

*9«« ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ

ΦΦΦΦ ΦΦ Φ Φ Φ Φ · • Φ ΦΦΦ ΦΦ Φ · ΦΦ ΦΦ Φ

ΦΦ Φ «ΦΦ ΦΦΦΦ

ΦΦ ΦΦ φφ ΦΦΦΦ «Φ ΦΦ

- 14 Το je dalším předmětem tohoto vynálezu vytvořit dávkovači formy, které dodávají terapeuticky užitečné dávky sertralinu přičemž se snižuje lokalizované vystavení sertralinu hornímu Gl traktu, zejména žaludku a snižuje se T_max a urychluje se terapeutické sertralinové vystavení v systemické cirku láci, s přídatnou výhodou snížené nevolnosti, opakovaného zvracení nebo průjmu.

Stručný popis obr.

Obr. 1 je PK/PD graf, který představuje vztah mezi koncentrací sertralinu a průměrnou samoreferovanou vizuální analogovou příčinou pro studium nevolnosti představené v příkladech.

Detailní diskuse

V principu vynález může být prováděn vzetím jádra bezprostředního uvolňování obsahujcího sertralin a farmaceuticky akceptovatelný nosič a jeho povlečením (výhodně celkovým povlečením) povlakem, který vytváří požadované charakteristiky pozdrženého uvolňování bud prostorového nebo přechodného mechanizmu. Takto jakékoli dávkovači formy bezprostředního uvolňování sertralinu mohou být použity jako jádro, které je naopak povlečeno požadovaným povlakem pozdrženého uvolňování a takovéto dávkovači formy tvoří výhodné provedení v rozsahu tohoto vynálezu.

Prostorově pozdržené pH spouštěné dávkovači formy

První provedení prostorově pozdrženého uvolňování podle vynálezu jsou pH-závislé povlečené tablety, které obsahují tabletu bezprostředního uvolňování nebo tabletové jádro povlečené materiálem obsahujícím polymer, který je • · ♦· · * · · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 #«*· « 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 999 9 9 9 9 99 99 · • 9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 99 9999 99 99

- 15 v podstatě nepropustný pro sertralin při pH žaludku, ale který se stává propustným pro sertralin při pH tenkého střeva

V podstatě nepropustný ve vztahu k prostorově pozdrženým dávkovacím formám dovoluje pro velmi malá množství sertralinu, aby byly uvolněny skrz povlak, pokud to není výše než 10 % sertralinu obsaženého v dávkovači formě, který je uvolněn v žaludku. Takovéto polymery se stávají propustnými následkem rozpouštění nebo rozpadu nebo jiného porušení, takže sertralin může volně procházet. Tableta nebo tabletové jádro mohou obsahovat další excipienty jako jsou desintegranty, lubrikanty, plniva a/nebo jiné konvenční formulační složky. Všechny takovéto ingredienty a/nebo excipienty bez ohledu na příslušnou dávkovači formu jsou zde kolektivně označovány jako farmaceuticky akceptovatelný nosič.

Jádro je povlečeno materiálem, výhodně polymerem, který je v podstatě nerozpustný a nepropustný při pH žaludku, ale který je propustnější při pH tenkého střeva. Výhodně je povlakový polymer v podstatě nerozpustný a nepropustný při pH menším než 5,0 a ve vodě rozpustný nebo vodou porušitelný při pH větším než 5,0. Směsi na pH senzitivního polymeru s ve vodě nerozpustným polymerem mohou být také použity. Tablety jsou povlečeny množstvím polymeru obsahujícím od 3 % do 70 % hmotnosti sertralin obsahujícího tabletového jádra. Výhodné tablety jsou povlečeny množstvím polymeru obsahujícím 5 % až 50 % hmotnosti sertralin obsahujícího tabletového jádra.

pH-citlivé polymery, které jsou relativně nerozpustné a nepropustné při pH žaludku, ale které jsou rozpustnější nebo rozpadavější nebo propustnější při pH tenkého střeva a tlustého střeva, zahrnují polyakrylamidy, ftalatové deriváty, jako jsou kyselé deriváty glycidů, ftalat, • Φ φφ • φ φ φ φ φφφφ φ φ φ ΦΦΦ φ · φ φ · φ φφ φφ • Φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ

Φ·ΦΦ φ φ φ φ φ ΦΦΦ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ acetatu amylosy, ftalat acetatu celulosy, jiné ftalaty esterů celulosy, ftalaty etherů celulosy, ftalat hydroxypropylcelulosy, ftalat hydroxypropylethylcelulosy, ftalat hydroxypropylmethylcelulosy, ftalat methylcelulosy, ftalat polyvinylacetatu, hydrogenftalat polyvinylacetatu, ftalat sodného acetatu celulosy, kyselinový ftalat škrobu, trimellitat acetatu celulosy, dibutylftalat styren-maleinové kyseliny, polyvinylacetatftalatový kopolymer styren-maleinové kyseliny, kopolymery styrenu a maleinové kyseliny, deriváty polyakrylové kyseliny jako jsou kopolymery akrylové kyseliny a akrylových esterů, polymethakrylové kyseliny a jejích esterů, kopolymery polyakrylové a methakrylové kyseliny, šelak a kopolymery vinylacetatu a krotonové kyseliny.

Výhodné pH-senzitivní polymery zahrnují šelak, ftalatové deriváty, zejména ftalat acetatu celulosy, ftalat polyvinylacetatu a ftalat hydroxypropylmethylcelulosy, trimellitat acetatu celulosy, deriváty polyakrylové kyseliny, zejména kopolymery obsahující akrylovou kyselinu a alespoň jeden ester akrylové kyseliny, kopolymery polymethylmethakrylatu smíchaného s akrylovou kyselinou a akrylovým esterem, a kopolymery vinylacetatu a krotonové kyselilny.

Zejména výhodnou skupinou pH-senzitivních polymerů jsou ftaat acetatu celulosy, ftalat polyvinylacetatu, ftalat hydroxypropylmethylcelulosy, aniontové akrylové kopolymery kyseliny methakrylové a methylmethakrylatu, a kopolymery obsahující akrylovou kyselinu a alespoň jeden ester akrylové kyseliny.

Ftalat acetatu celulosy (CAP) může být aplikován do sertralinových tablet, aby zajistil pozdržené uvoňování seratralinu až sertralin obsahující tableta opustí žaludek. CAP povlakový roztok může také obsahovat jeden nebo více

9999

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9999 99 99

99

- 17 plastifikátorů jako je diethylftalat, polyethylenglykol400, triacetin, triacetincitrat, propylenglykol a jiné, které jsou známé ze stavu techniky. Výhodné plastifikátory jsou diethylftalat a triacetin. CAP povlakové formulace mohou také obsahovat jeden nebo více emulgátorů jako je polysorbat-80.

Aniontové akrylové kopolymery methakrylové kyseliny a methylmethakrylatu jsou zvlášt výhodnými povlakovými materiály pro pozdržení uvolňování sertralinu z tablet obsahujících sertralin až se tablety dostanou do polohy Gl trak tu, která je vzdálena od žaludku.

Kopolymery tohoto typu jsou dostupné z RohmPharma Corp pod ochrannými známkami Eudragit-L a Eudragit -S. Eudragit-L a Eudragit-S jsou aniontovými kopolymery methakrylové kyseliny a methylmethakrylatu. Poměr volných karboxylových skupin k esterům je přibližně 1:1 u Eudragitu-L a přibližně u Eudragitu-S. Také mohou být použity směsi Eudragitu-L a Eudragitu-S.

Pro povlékání sertralin obsahujících tablet tyto akrylové povlakové kopolymery mohou být rozpuštěny v organickém rozpouštědle nebo směsi organických rozpouštědel nebo suspendovány ve vodném mediu. Vhodná rozpouštědla pro tento účel jsou aceton, propylalkohol a methylenchlorid. Obecně je vhodné, aby zahrnovaly 5 až 20 % plastifikátoru v povlakových formulacích akrylových kopolymerů. Vhodné plastifikátory zahrnují polyethylenglykoly, propylenglykoly diethylftalat, dibutylftalat, ricinový olej a triacetin. Eudragit-L je výhodný, poněvadž se rozpouští relativně rychle při střevním pH.

Povlak jak je poznamenáno výše může obsahovat od 3 % do 70 % množství hmotnosti nepovlečeného tabletového jádra.

4

44 44 44 44

4444 4 44 4 4 44 4

4444 44 4 4 4 4 4

4 444 44 4 4 44 44 4 * 444 4444

44 44 4444 44 44

- 18 Výhodně povlak zahrnuje 5 % až 50 %, výhodněji 5 % až 40% hmotnosti tabletového jádra.

Při dalším provedení prostorově pozdržených sertralinových dávkovačích forem jsou pH závislé povlečené perlič ky, to je perličky o průměru 0,4 až 2,0 mm, obsahující sertralin plus nosič, povlečeny jedním nebo více z výše uvedených pH-senzitivních polymerů. Povlečené perličky mohou být uloženy v tobolce nebo mohou být slisovány do tablety, přičemž je třeba se vyvarovat poškození polymerního povlaku na jednotlivých perličkách během lisování tablet. Výhodné povlečené perličky jsou ty, které vykazují v podstatě nulové uvolnění (to je menší než 10 %) sertralinu z dávkovači formy, jak bylo dříve diskutováno, dokud tyto perličky neopustí žaludek, čímž se zajistí, že se minimální množství sertralinu uvolní v žaludku.

Povlak může zahrnovat od 5 % do 200 % hmotnosti nepovle čeného perličkového jádra. Výhodně povlak zahrnuje od 10% do 100% hmotnosti perličkového jádra.

V dalším provedení multičásticové prostorové pozdržené sertralinové dávkovači formy, pH závislé povlečené částice dávkovači forma obsahuje malé sertralinové plus nosičové částice od 0,1 do 0,4 mm v jejich průměru. Částice jsou povlečeny jedním nebo více z výše uvedených pH-senzitivních polymerů.

Povlečené částice mohou být použity k výrobě jednotkových dávkovačích balení nebo mohou být uloženy do tobolky nebo mohou být slisovány do tabletky se zabezpečením vyvarování se poškození polymernícho povlaku na jednotlivých částicích během lisování tablet. Výhodné povlečené částice jsou ty, které nevykazují v podstatě žádné uvolňování sertrali nu z dávkovači formy (to je méně než 10 %), dokud částice • · ·· Φ· • φ φ · • · · · • φ φ φφ • · φ φφ Φ· • φ φφ

Φ· φφ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ neopustí žaludek, čímž se zajistí, že se minimální množství sertralinu uvolní v žaludku. Jsou také zahrnuty směsi pH-senzitivního polymeru s ve vodě nerozpustným polymerem. Výhodné sertralin obsahující částice jsou povlečeny množstvím polymeru zahrnujícím 15 % až 200 % hmotnosti nepovlečeného sertralin obsahujícího částicového jádra.

Směsi pH-senzitivního polymeru s ve vodě nerozpustným polymerem jsou také zahrnuty. Sertralin obsahující tablety a částice a perličky mohou být povlečeny směsí polymerů, jejíž rozpustnosti se mění při různých pH. Například výhodné povlaky zahrnují Eudragit-L nebo od 9:1 do 1:4 EudragitL/Eudragit-S.

Další provedení prostorově pozdržených sertralinových dávkovačích forem tvoří modifikace pH-závislé povlečené tablety, pH-závislé povlečené perličky a pH-závislé povlečené částice. Sertralin obsahující jádro tablety, perličky nebo částice, se nejdříve povleče bariérovém povlakem a pak se povleče pH-závislým povlakem. Funkce bariérového povlaku je oddělit sertralin od pH-závislého povlaku. Protože sertralin je zásada, hydratace sertralinu v jádru může sloužit ke zvýšení pH v mikroprostředí pH-závislého povlaku, čímž se předčasně iniciuje propustnost nebo rozpustnost pH-závislého povlaku, což vede k předčasnému uvolnění určitého množství nebo celé sertralinové dávky v žaludku. Bariérový povlak zabraňuje takovémuto předčasnému uvolňování.

Vhodné bariérové povlaky jsou tvořeny z ve vodě rozpustných materiálů jako jsou cukry, jako je sacharosa, nebo ve vodě rozpustné polymery, jako je hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa a podobně. Hydroxypropylcelulosa a hydroxypropylmethylcelulosa a polyvinylpyrrolidon mají přednost. Bariérový povlak může obsahovat od 1 % do 20 i, výhodně od 2 % do 15 % hmotnosti z nepovlečené sertralin obsahující tablety, perličky nebo částicového jádra.

φ« ·« ·· • · φ φ · · · φ φφφφ φφφφ φ φ · φ · · · φ φφφφφ· · φ φφ ·· φ ·· · φφφ φφφφ φφ ·· φφ φφφφ φφ φφ

- 20 V dalším provedení prostorově pozdržené sertralinové dávkovači formy je roztok nebo suspenze nebo prášek sertralinu v rozpouštědle zapouzdřen ve vodorozpustné tobolce jako je tvrdá nebo měkká želatinová tobolka jak je známo ve stavu techniky a tato tobolka se povleče pH-závislým polymerem jak je popsáno výše pro pH-závislé povlečené tablety.

Při přípravě sertralinových roztoků pro zapouzdření se mohou použít rozpouštdla jako jsou triglyceridové oleje a glykoly. Užitečná a výhodná sertralinové rozpouštědla jsou uvedena v běžně postoupené souběžné provizorní přihlášce (Pfizer registrační značka 9838JTJ) podané ve stejném čase s touto přihláškou zde se začleňuje formou odkazu.

Vhodná a výhodná rozpouštědla jsou také vyčíslena níže.

Výhodná rozpouštědla jsou s vodou nemísitelné rozpouštědla zahrnující s vodou nemísitelné oleje, včetně triglyceridových rostlinných olejů jako je saflorový olej, sezamový olej, olivový olej, kukuřičný olej, ricinový olej, kokosový olej, bavlníkový olej, sojový olej a podobně. Jsou také zahrnuty syntetické a polosyntetické triglyceridové oleje se středním řetězcem, jako jsou oleje prodávané pod ochranp nou známkou Miglyol (HulsAmerica,Piscataway,New Yersey, p

nebo Captex (Abitec Corp., Columbus, Ohio). Příklady triglyceridů kaprylové/kaprinové kyseliny (Miglyol-810, Miglyol-812, Captex-300, Captex-355) a triglyceridů kaprylové/kaprinové/linoleové kyseliny (Miglyol-818). Také jsou zahrnuty triglyceridové oleje s dlouhým řetězcem jako je triolein a jiné triglyceridy se směsí řetězce, které jsou kapalné při teplotě místnosti.

S vodou nemísitelné rozpouštědla také zahrnují monoglyceridy a triglyceridy, které se prodávají pod ochrannými • ΦΦΦ φφφφ φφ φφ φφφφ φφφφ φφφφ φφφφ φφ φ φφφ» φ φφφφφφ « φ φφ φφ φ φφ φ φφφ φφφφ φφ φφ φφ φφφφ φφ φφ

- 21 , . R R známkami Capmul (ABITEC, Columbus, Ohio) a Imwitor (Huls America, Piscataway, New Yersey). Příklady jsou monoolein (Capmul-GMO), mono a diglyceridy oktanové a děkanové kyseliny (Imwitor-742, Capmul-MCM), a monooktanoin (Imwitor-308) a podobně.

Výhodné oleje jsou kapalné při teplotě místnosti. Výhodné mono-, di-, a triglyceridy jsou ty, které mají průměrnou délku acylového řetězce C₄~C^g.

Užitečná vehikula dále zahrnují různé kapalné estery krátkořetězcových alkoholů jako je propylenglykolester, kaprylové nebo kaprinové kyseliny (Miglyol-840, Captex-200). Mastné kyseliny, které jsou kapalné při teplotě místnosti nebo teplotě těla jako je kaprylová kyselina, kaprinová kyselina, laurová kyelina, olejová kyselina nebo linoleová kyselina, jsou také užitečné.

Dále užitečná vehikula zahrnují polotuhá vehikula, jako jsou vehikula podávaná pod ochrannou známkou Gelucire . Příklady jsou PEG-32-glyceryllaurat (Gelucire 44/14), a glycerolové estery mastných kyselin (Gelucire 33/01).

Další užitečná vehikula také zahrnují povrchově aktivní látky a emulgátory, které mají mít schopnost rozpouštět sertralin. Tyto povrchově aktivní látky a emulgátory tvoří mycely, když se smíchají s vodným mediem. Příklady jsou Polysorbat-80, nonylfenoxypolyoxyethyleny, dioktylsulfosukcinat sodný, PEG-6 glycerylmonooleat (Labrafil M-1944-CS), PEG-6 glyceryllinoleat (Labrafil M-2125-CS) a podobně.

Výhodná vehikula jsou ta, která mohou rozpouštět sertralin nebo jednu z jeho farmaceuticky akceptovatelných solí při koncentraci 16,7 mgA/ml nebo větší. Určitá zapouzdřovací vehikula mají vyšší kapacitu než jiná pro udržení sertralinu v roztoku po tom, co formulace je smíchána se simulovaným gastrointestinálním obsahem.

99 99 99 99

9 9 9 9 9 9 Φ 9 9 9 Φ φ φ Φ Φ ΦΦ · ΦΦΦΦ

Φ Φ ΦΦΦ Φ Φ Φ Φ ΦΦ ΦΦ Φ

ΦΦ Φ ΦΦΦ ΦΦΦΦ

ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ

- 22 Výhodnější věhikula jsou ta, která inhibují srážení sertralinu v přítomnosti bučí O,1N HC1 nebo fosfátem pufrovaného solného roztoku, pH 5,8. Tato zapouzdřovací věhikula jsou výhodnější, poněvadž minimalizují srážení nebo gelovatění sertralinu v prostředí použití, to je při gastrointestinálním průchodu, čímž maximalizují rychlost, se kterou se sertralin může objevit v krevním řečišti po dávkování

Dokonce, i když výhodná věhikula neúplně nebo téměř neúplně brání srážení sertralinu, když je smíchán s chloridy obsahujícími modelovými fyziologickými tekutinami, jakýkoli účinek na rychlost srážení sertralinu je výhodný. In vivo intestinální stěna má vysokou kapacitu pro rychlé absorbování sertralinu, což se projevuje vysokou konstantou absorpční rychlosti (ARC). Jakákoli formulace, která pomáhá udržet sertralin v roztoku, i když dočasně, bude užitečná, poněvadž srážení a absorpce soutěží o dostupný rozpustný sertralin.

Výhodnější věhikula podle tohoto kritéria jsou rostlinné oleje jako je saflorový olej a olivový olej, triglyceridy o středním řetězci, jako jsou kaprylové/kaprinové triglyceridy, mono- a diglyceridy zahrnující středně řetězcové mono- a diglyceridy, acylované polyoly jako je propylenglykoldikaprylat/kaprat, mastné kyseliny jako je olejová kyselina a surfaktanty jako je polysorbat-80.

Nejvýhodnější věhikula jsou tak, která inhibují srážení sertralinu v O,1N HC1 a ve fosfátem pufrovaném solném roztoku, pH 5,8. Zahrnují středně řetězcové triglyceridy, jako jsou kaprylové/kaprinové triglyceridy, mono- a diglyceridy zahrnující středněřetězcové mono- a diglyceridy, acylované polyoly, jako je propylenglykoldikaprylat/kaprat, mastné kyseliny jako je kyselina olejová a surfaktanty jako je polysorbat-80.

·· ** ·· >· »· 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 999 999 9 99 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 99 9999 99 99

Nejvýhodnější vehikula mají kapacitu rozpouštět sertralinhydro chlorid v prostředí použití, čímž se minimalizuje srážení této soli v chloridy obsahujícím fyziologickém roztoku bez ohledu, zda sertralin byl původně dávkován jako volná báze, hydrochloridová sůl nebo jiná farmaceuticky akceptovatelná sůl.

Nejvýhodnější vehikula vykazují rozpustnost sertralinové hydrochloridové soli větší než 0,3 mgA/ml (k inhibici srážení sertralinu ve fyziologických tekutinách) navíc k vykazování rozpustnosti sertralinu vyšší než 16,7 mgA/ml pro jakoukoli formu sertralinu (k umožnění dávkování 10 mgA nebo více v 0,8 ml želatinové tobolce).

S vodou nemísitelná rozpouštědla mohou být smíchána s povrchově aktivními látkami a emulgátory, aby se způsobila spontánní tvorba malých nebo mikroskopických vehikulových kapiček (například mikroemulzí) když se s vodou nemísitelné rozpouštědlo/emulgátorové vehikulum smíchá s vodou jako v gastrointestinálním traktu.

Takovéto směsi zahrnují triglyceridy mono- a diglyceridů s polysorbaty, například směsi Capmul-MCM a polysorbatu-80, nebo směsi Miglyol-812 a polysorbatu-80 v poměrech od 99/1 do 50/50, respektive.

Další užitečné směsi zahrnují směsi mono-, di- a triglyceridů s polysorbata, například Capmul-MCM/Miglyol-812/polysorbat-80, ve kterém Capmul-MCM vytváří 40 až 80 % vehikula se zbytkem, kterým je jakákoli kombinace Miglyol-812 a polysorbatu-80. Další užitečné směsi zahrnují rostlinný olej a surfaktant, například olivový olej/polysorbat-80 v poměrech 99:1 až 50:50 nebo kukuřičný olej/Labrafil-M-2125-CS

00 0* 00 00 ··

0 0 0 · 0 0 9 0 0 0 0

0 0 0 0 0 · 0··· • · 999 · · · · 9 4 4 4 0 • · · 4 0 · · 0 0 · ·· 00 ·· 0000 00 00

- 24 v poměrech 99:1 až 50:50.

Pólyethylenglykoly a jiná s vodou mísitelná sertralinová rozpouštědla, například glycerin, ethanol, propylenglykol, mohou být zahrnuty v množství až do 30 % vehikula, aby se optimalizovala rozpustnost sertralinu ve vehikulu, nebo ke zvýšení viskozity vehikula pro pomoc při plnění tobolky.

Roztoky sertalinu ve vehikulech typů popsaných výše se zapouzdří do měkce želatinových tobolek nebo se zapouzdří do tvrdých želatinových tobolek. Když se zapouzdřuje do tvrdých želatinových tobolek, je výhodné, aby šev mezi dvěma tobolkovýrai pouzdrovými kusy byl utěsněn například proužkem želatiny, aby se předešlo úniku. Zapouzdření v měkké želatině je dobře známé a je popsáno v Teorie a praxe industriální farmacie, od L. Lachmana a H. Liebermana a J. Kaniga, Lea a Febigera jako vydavatelů.

pH-senzitivní polymer může být jakýkoli polymer již uvedený, například, ale bez omezení, na ftalat acetatu celulosy, ftalat pólyvinylacetatu, ftalat hydroxypropylmethylcelulosy, kopolymery methakrylové kyseliny a methylmethakrylatu, kopolymery obsahující akrylovou kyselinu a alespoň jeden ester akrylové kyseliny.

Povlak sertralin obsahujících tablet, perliček, tobolek a částic může být proveden pomocí zařízení známého ve stavu techniky. Například sertralin obsahující tabletová jádra a tobolky mohou být povlečena pánvovým povlékacím strojem jako je Hi-Coater (Freund Corp.) nebo Accela-Cota (Manesty Corp., Liverpool). Sertralin obsahující perličky a částice se výhodně povlékají pomocí povlékacího stroje s fluidní vrstvou jako je Wurster povlékací stroj, za využití povlékacího zařízení dostupného například od firmy • · • · • · · · · • · · · · · · · • · · · · · · · · • · ·· ·· · · · · ·· ··

- 25 Glatt Corporation, (Ramsey, N.J.). Perličky mohou být také povlečeny pomocí rotačního granulátoru jako je CF-granulátor dostupný od firmy Freund Corp.

Výhodně, poněvadž pH-spouštěné prostorové pozdržené prostředky mají mechanizmus pro vnímání, že prostředek opustil žaludek, mezipacientní variabilita v žaludečním vyprazdňování nemá významný vliv.

Prostorově pozdržené enzymem spouštěné dávkovači formy

V dalším provedení prostorově pozdržené sertralinové dávkovači formy, enzymem spouštěný podpořený kapalný membránový prostředek zahrnuje sertralin formulovaný v dávková cí formě typu popsaného v Mezinárodní přihlášce PCT/US93/07463, publikované jako WO 94/12159 9. června 1994, která je zde začleněna formou odkazu. Toto provedení má obecně formu tablet bezprostředního uvolňování nebo multičástic (perliček) obsahujících sertralin plus nosič, mikroporézní hydrofobní membrány, která alespoň částečně, výhodně zcela, obklopuje tabletu nebo perličku, a hydrofobní kapaliny vtažené v pórech této membrány. .

Alternativně sertralin plus nosič mohou být začleněny do tobolkového pouzdra, které zahrnuje mikroporézní hydrofobní membránu s hydrofobní kapalinou vtaženou do pórů tobolkového pouzdra. Hydrofobní kapalina je v podstatě nepropustná jak k vodnému prostředí, tak pro sertralinovou tabletu nebo formulaci perličkového jádra. Hydrofobní kapalina je schopna změny tak, že se stává propustnou pro vodné prostředí nebo sertralinovou formulaci. Po požití tohoto provedení savcem včetně člověka, se sertralin uvolňuje do gastrointestinálního systému pozdržené, až co dávková forma opustila žaludek a pohybuje se do tenkého střeva.

- 26 V sertralinovém enzymem spouštěném podpůrném kapalinovém membránovém prostředku je vtažená hydrofobní kapalina taková kapalina, která podléhá změně, která je enzymaticky katalyzované při průchodu tenkým střevem a ne v žaludku, takže póry se stanou propustné pro vodu a sertralin. Jádro může případně obsahovat osmagent, botnací nebo porušovací materiál k pomoci urychlit uvolnění sertralinu jakmile dávkovači forma prošla do tenkého střeva.

Exemplárními hydraofobními kapalinami jsou triglyceridy, mastné anhydridy, estery mastných kyselin cholesterolu, estery hydrofobních aminokyselin a podobně. Výhodné triglyceridy zahrnují triolein, trikaprylin, trilaurin, olivový olej, palmový olej, kokosový olej, olej ze sezaraových semen, kukuřičný olej, arašídový olej, sojový olej a podobně.

Výhodné anhydridy mastných kyselin zahrnují anhydrid kyseliny kaprylové, anhydrid kyseliny laurové, anhydrid kyseliny myristové a podobně. Mohou být použity směsi hydrofobních kapalin.

Příkladnými materiály pro mikroporézní hydrofobní podpůrnou membránu zahrnují estery celulosy, polykarbonaty, polyalkeny, polystyreny, polyvinylestery, polysiloxany, polyakrylaty a polyethery. Výhodné hydroforbní mikroporézní membrány s vtaženou hydrofobní kapalinou jsou membrány nepropustné pro sertralin, dokud ' gastrointestinální enzymy nezkatalyzovaly změnu hydrofobního oleje jak je popsáno níže.

V prostředí použití, to je při průchodu tenkým střevem, lipasy a esterasy rozkládají výše uvedené hydrofobní oleje, uvolňují surfaktantové produkty v pórech mikroporézní membrány tohoto provedení, čímž se vytvoří vodné kanálky skrz • · • ·

- 27 které sertralin v jádru prostředku může unikat skrz mikroporézní hydrofobní podpůrnou membránou. Uvolnění sertralinu se může vyskytovat jednoduchou difúzí, osmotickým čerpáním, osmotickým praskáním nebo praskáním vlivem přítomnosti botnavého materiálu například hydrogelu v sertralin obsahujícím jádru tohoto prostředku.

V sertralinovém enzymem spouštěném podpůrném kapalinovém membránovém prostředku, jak je uvedeno výše, mohou být použity hydrofobní oleje, které jsou substráty pro tenkostřevní proteasy jako je karboxypeptidasa a chymotripsin. Příkladnými oleji jsou deriváty hydrofobních esterů aminokyselin.

V dalším provedení prostorově pozdržení sertralinové dávkovači formy jsou sertralinové tablety, tobolky, perličky nebo prášky pokryty povlakem, který obsahuje komponenty, které jsou enzymaticky degradovány enzymy při průchodu tenkým střevem ale ne při průchodu žaludkem. Tento povlak obsahuje vosky nebo triglyceridy přírodního nebo syntetického původu, které jsou tuhé při telesné teplotě.

Ve výhodných provedeních 2 až 20 % materiálu, který je kapalný při tělesné teplotě a který je degradován tenkostřevními enzymy (například tripsinem, chymatripsinem, elastasou, lipasou), je zahrnut. Vhodné enzymaticky labilní kapaliny jsou ty, které jsou popsány výše pro enzymem spouštěný podpůrný kapalinový membránový prostředek. Výhodné voskové povlaky se aplikují ve 3 až 20 % hmotnosti nepovlečené sertralinové tablety, tobolky, perličky nebo prášku.

• · · · · · · · · · · · ···· · · * · · · * • ♦····* · · · · · · · • · · · · · ···· ·> ·· ·· ···· ·· ··

- 28 Přechodně pozdržené dávkovači formy

V prvním provedení přechodně pozdržených sertralinových dávkovačích forem, rozpadový osmotický jádrový prostředek, sertralin je začleněn v osmotickém rozpadovém prostředku, který zahrnuje tabletové jádro nebo perličkové jádro obsahující sertralin a jeden nebo více osmagentů. Prostředky tohoto typu jsou obecně popsány v US patentu 3 952 741 původce Bakera, který je zde začleněn odkazem.

Příklady osmagentů jsou cukry, jako je glukosa, sacharosa, mannitol, laktosa a podobně, a soli jako je chlorid sodný, chlorid draselný, uhličitan sodný a podobně, vodorozpustné kyseliny jako je kyselina vinná, kyselina fumarová a podobně.

Sertralin obsahující tabletové jádro nebo perličkové jádro je povlečeno polymerem, který tvoří polopropustnou membránu, to je membránu, která je propustná pro vodu, ale je nepropustná pro sertralin. Příklady polymerů, které vytvářejí polopropustnou membránu jsou acetatcelulosy, butyrat acetatu celulosy a ethylcelulosa, výhodně acetatcelulosy. Roztavená směs polyethylenglykolu, například polyethylenglykolu-6000 a hydrogenovaného oleje, například hydrogenovaného ricinového oleje, může být použita jako povlak, jak je popsáno pro isoniazidové tablety od Yoshina (Capsugel Symposia Series, Current Status on Targete^í Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract, 1993, str. 185-190).

Výhodné polopropustné povlakové materiály jsou estery celulosy a ethery celulosy, deriváty polyakrylové kyseliny, jako jsou polyakrylaty a estery polyakrylatů a polyvinylalkoholy a polyalkany jako je kopolymer ethylen-vinylalkohol. Zvlášt výhodné jsou polopropustné povlakové materiály, kterými jsou acetat celulosy a butyrat acetatu celulosy • · * 4 4 4 4 4 4···

4··· ·· 4 4 4 4 ·

444444 4 4 44 44 4

4 444 4444

44 44 4444 44 44

- 29 Když se povlečená tableta nebo perlička rozpadavého osmotického jádrového provedení uloží ve vodném prostředí použití, voda prochází polopropustnou memebránou do jádra, rozpouští část sertralinu a osmagentu, čímž se vyvolá koloidní osmoticky tlak, který vede k rozpadu semipermeabilní membrány a uvolňuje sertralin do vodného prostředí.

Volbou perličkového nebo tabletového rozměru jádra a geometrií, identitou a kvantitou osmagentu a tloušťkou polopropustné membrány, může být upravována doba průchodu mezi uložením dávkovači formy do vodného prostředí použití a uvolněním uzavřeného sertralinu.

Odborníci v oboru ocení, že zvýšení poměru povrch: objem dávkovači formy a zvýšení osmotické aktivity osmagentu slouží k snížení doby zpoždění, zatímco zvýšení tloušňky povlaku zvýší dobu zpoždění.

Výhodné osmoticky rozpadavé prostředky tohoto vynálezu jsou ty, které vykazují v podstatě žádné uvolnění sertralinu (to je menší než 10 %) z dávkovači formy, dokud tato dávkovači forma neopustí žaludek, čímž se zajistí, že minimální množství sertralinu se uvolní v žaludku. Rozpadová osmotická jádrová tableta nebo perlička má tabletové nebo perličkové jádro, které může obsahovat od 15 do 80 % sertralinu, 5 až 60 % osmagentu jak je popsáno výše a 5 až 20 % jiného farmaceutického pomocného prostředku, jako jsou pojivá a lubrikanty.

Polopropustný membránový povlak na tabletě, výhodně povlak acetatu celulosy, je přítomen ve hmotnosti odpovídající od 2 % do 30 % a výhodně od 3 % do 20 % hmotnosti tabletového jádra. Polopropustný membránový povlak na perličce, výhodně povlak acetatu celulosy je přítomen v hmotnosti ·

• · · · 9 9 9 9 · · · ·

9 9 9 9 9 · 9 9 9 9 • 999999 * · · · ·· · • 9 9 999 · 9 9 9

99 99 «999 «· 99

- 30 odpovídající od 2 % do 80 %, výhodně od 3 % do 40 % hmotnosti jádra perličky.

Rozpadavý osmotický jádrový prostředek nemá žádný mechanizmus pro zjištění, že prostředek opustil žaludek a vstoupil do tenkého střeva. Takovéto prostředky tohoto typu jsou přechodně pozdrženými prostředky, to je prostředky, které uvolňují sertralin v předem stanovené době po vstupu do vodného prostředí, to je po polknutí.

V hladovém stavu nepoživatelné nedesintegrující tuhé látky, jako je rozpadavý osmotický jádrový prostředek tohoto vynálezu se vyprázdní ze žaludku během fáze III interdigestivního migračního myoelektrického komplexu (IMMC), který se u člověka vyskytuje přibližně každé 2 hodiny.

V závislosti na tomto stadiu IMMC v době dávkování v hladovém stavu může rozpadavý osmotický jádrový prostředek opustit žaludek téměř bezprostředně po dávkování nebo až po 2 hodinách po dávkování. V najedeném stavu nestravitelné nedesintegru jící tuhé látky, které mají menší průměr než 11 mm, se vyprazdňují pomalu ze žaludku s obsahem jídla (Khosla a Davis, Int.J.Pharmaceut.62 (1990) R9-R11).

Jestliže je nestravitelná nebo nedesintegrující tuhá látka větší než 11 mm v průměru, to je asi rozměr typické tablety, bude zadržována v žaludku po dobu trvání stravování jídla a bude odcházet ze žaludku během fáze III IMMC po tom, co celé jídlo bylo stráveno a opustilo žaludek.

Rozpadavý osmotický jádrový prostředek, který uvolní sertralin během 10 minut až 2 hodin po pozření, snižuje sertralinový T_max a také výskyt a závažnost nevolnosti, opětného zvracení a průjmu v populaci pacientů, jimž se podává sertralin v takovémto prostředku.

·· · · 9 9 99

9 9 9 · · ·

Φ Φ · · Φ · • · φ φ · Φ Φ

Φ Φ ΦΦΦΦ

ΦΦ ΦΦΦΦ · · ΦΦ

- 31 Výhodný rozpadavý osmotický jádrový prostředek začíná uvolňovat sertralin během 15 minut až 1,5 hodny po vstupu do vodného prostředí, to je po požití, což je spolehlivější zajištění, že prostředek uvolňuje sertralin mimo žaludek, když se dávkuje v hladovém stavu.

V dalším provedení přechodně pozdržené sertralinové dávkovači formy rozpadavém povlečeném botnavém jádru se tableta obsahující sertralin připraví tak, že také obsahuje 25 až 70 % botnatelného materiálu, jako je botnatelný koloid (například želatina), jak je popsáno v Milosovichovi, US patent číslo 3 247 066, na nějž se zde odkazuje.

Výhodné botnavé jádrové materiály jsou hydrogely, například hydrofilní polymery, které váží vodu a botnají, jako jsou polyethylenoxidy, deriváty akrylové kyseliny jako je polymethylmethakrylát, polyakrylamidy, polyvinylalkohol, poly-N-vinyl-2-pyrrolidon, karboxymethylceluluosa, škroby a podobně. Výhodné botnavé hydrogely pro toto provedení jsou polyethylenoxidy, zesíňované polyakrylaty a karboxymethylcelulosa.

Koloid/hydrogel-obsahující sertralin-obsahující jádro vá tableta nebo perlička je povlečena alespoň částečně polopropustnou membránou. Příklady polymerů, které vytvářejí polopropustnou membránu jsou acetat celulosy a butyrat acetatu celulosy a ethylcelulosa.

Roztavená směs polyethylenglykolu, například polyethylenglykolu-6000 a hydrogenovaného oleje, například hydrogenovaného ricinového oleje může být použita jako povlak, jak je popsáno pro isoniazidové tablety Yoshinem (Capsugel Symposia Series, Current Status on Tageted Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract, 1993, str. 185-190).

ft ·· ·· 9 9 99

9 9 9 9 9 9 9 · · · · ···· · · · · · 9 ♦ • · ··· ··· ······

9 · · · · 9 9 9 9

9 99 99 99 99 9 9 99

- 32 Výhodné polopropustné povlakové materiály jsou estery celulosy a ethery celulosy, deriváty polyakrylové kyeliny jako jsou polyakrylaty a polyakrylatové estery a polyvinylalkoholy a polyalkeny jako je ethylenvinylalkohol ve formě kopolymeru. Zvlášt výhodné polopropustné povlakové materiály jsou acetat celulosy a butyrat acetatu celulosy.

Když povlečená tableta nebo perlička mající rozpadavé povlečené botnavé jádro je uložena ve vodném prostředí použití, voda prochází skrz polorozpustnou membránu, jádro botná a vede k rozpadu polopropustné membrány a uvolnění sertralinu do vodného prostředí. Volbou perličky nebo rozměru jádra teblety a geometrií, identitou a množstvím botnavého prostředku a tloušťkou polopropustné membrány se může volit doba zdržení mezi uložením dávkovači formy do vodného prostředí použití a uvolněním uzavřeného sertralinu. Výhodné rozpadavě povlečené botnavé jádrové prostředky tohoto vynálezu jsou ty, které vykazují v podstatě žádné uvolnění sertralinu z dávkovači formy, dokud dávkovači forma neopustí žaludek, čímž se zajištuje, že se minimální množství sertralinu uvolní v žaludku.

Rozpadavě povlečená tableta s botnavým jádrem nebo perlička mají tabletové nebo perličkové jádro, které může obsahovat od 15 do 80 % sertralinu, 15 až 80 % botnavého materiálu, například hydrogelu, 0 až 15 % případného osmagen tu a 5 až 20 % jiných farmaceutických pomocných prostředků, jako jsou pojivá a lubrikanty. Polopropustný membránový povlak na tabletě, výhodně povlak acetatu celulosy je přítomem v hmotnosti odpovídající od 2 do 30 %, výhodně od 3 do 20 % hmotnosti tabletového jádra. Polopropustný membránový povlak na perličce, výhodně povlak acetatu celulosy je přítomen v hmotnosti odpovídající od 2 % do 80 %, výhodně od 3 % do 40 % hmotnosti jádra perličky.

9

9

9

9 9 99

- 33 Rozpadavě povlečený prostředek s botnavýra jádrem nemá žádný mechanizmus pro zjištění, že tento prostředek opustil žaludek a vstoupil do tenkého střeva. Tak prostředky tohoto typu uvolňují obsah sertralinu v předem stanovené době po vstupu do vodného prostředí, to je po polknutí jako bylo dříve diskutováno pro rozpadavé prostředky s osmotickým jádrem a stejné úvahy a preference se aplikují při přípravě rozpadavě povlečených prostředků s botnavým jádrem.

Ve výhodném provedení přechodně pozdržené sertralinové dávkovači formy se tablety bezprostředně uvolňovaného sertralinu, perličky nebo částice připraví, aby sloužily jako jádra, která jsou povlečena ve vodě rozpustnou a/nebo ve vodě desintegrovatelnou pozdržovací vrstvou.

Výhodné pozdržovací povlaky obsahují hydroxypropylcelulosu (HPC), hydroxypropylmethylcelulosu (HPMC), polyethylenoxid a polyvinylpyrrolidon. Pro tablety může být tento povlak proveden v tabletovacím povlakovém zařízení jako je HCT-30, HCT-60 nebo HCT-130 povlékací zařízení (Freund lne.).

Tablety jsou povlečeny vodným roztokem HPMC nebo jiným vhodným polymerem na konečný povlak hmotnosti 5 až 50 % celkové hmotnosti povlečené tablety. Těžší povlakové hmotnosti dávají delší pozdržení před iniciací sertralinu uvolněného do prostředí použití (gastrointestinální průchod). Doba zdržení může být také zvýšena začleněním malých až středních množství špatně ve vodě rozpustných polymerů (včetně, ale bez omezení na ethylcelulosu (EC), acetat celulosy (CA), butyrat acetatu celulosy) do povlakové formulace.

Například povlaková formulace může sestávat z 95:5 HPMC/EC až 50:50 HPMC/EC, nebo 95:5 HPMC/CA do 50:50 HPMC/CA.

φ Φ φ · «φ ΦΦ ΦΦ ΦΦ φ ΦΦ φ φ ΦΦ φ φ ΦΦ φ

ΦΦΦΦ ΦΦ φ ΦΦΦΦ • φφφφφφ φ φ φ φ ΦΦ φ ΦΦ φ ΦΦΦ ΦΦΦΦ

ΦΦ ΦΦ φ« ΦΦΦΦ φ» ΦΦ

V případě takovýchto směsných polymerových povlakových systémů může být nutné nastavit složení rozpouštědla, aby rozpustilo směs ve vodě rozpustných a špatně ve vodě rozpustných polymerů. Například směsi acetonu a vody nebo ethanolu a vody mohou být použity jak je potřeba. Perličky a částice mohou být podobně povlečeny použitím povlakového zařízení s fluidní vrstvou jako je GlattGPCG-5 povlékací zařízení.

Pro perličky povlak zahrnuje 10 % až 100 % hmotnosti nepovlečeného perličkového jádra. Pro sertralinové částice povlak zahrnuje od 15 do 200 % hmotnosti nepovlečeného perličkového jádra.

V dalším provedení přechodně pozdržené sertralinové dávkovači formy se roztok nebo suspenze sertralinu v rozpouštědle zapouzdří do měkké nebo tvrdé želatinové tobolky, která se pak povleče ve vodě rozpustným a/nebo ve vodě desintegrovatelným polymerem, jak je popsáno výše pro povlak jiných typů jader. Užitečná a výhodná rozpouštědla pro sertralin zahrnují všechna taková, která byla uvedena výše pro použití prostorově pozdržených zapouzdřených roztoků. Povlak obsahuje polymery jako je hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, polyethylenoxid, polyvinylpyrrolidon, acetat celulosy a ethylcelulosu.

Odborníci v oboru ocení, že různé povlečené sertralinové tablety, perličky a částicová provedení popsaná výše, mohou být povlečeny na standardních povlékacích zařízeních jako je pánvové povlékací zařízení (napříkad Hi-Coater dostup ný od firmy Freund Corp., Accela-Cota dostupný od firmy Manesty, Liverpool), povlékací stroje s fluidní vrstvou, například Wurster povlékací zařízení (dostupné od firmy Glatt Corp., Ramsey, N.J. a Aeromatic Corp., Columbia, M.D.) • · · · Μ · · • · · · · 9 9 9

9 9 9 99 9 • 9 999 999 9

9 9 9 9 9

99 99 9 9 99 a rotačních granulatorech, například CF-Granulator (dostupný od firmy Freund Corp.). Jádrové tablety se vyrábějí na standardních tabletovacích lisech jako je Kilián lis. Sertralin obsahující perličky a částice se vyrábějí v granulátorech s fluidní vrstvou, rotačních granulátorech a vytlačovačích/sferonizátorech.

Ve výhodných provedeních tohoto vynálezu se sertralin rozpouští rychle po prostorovém zdržení nebo přechodném zdržení, aby se dosáhlo krátkého T _ jak je to jen možné max pro účel uspíšení terapeutické účinnosti. Když se formulují dávkovači formy pozdrženého uvolňování, může být výhodné využití vysoce rozpustné soli, jejíž formulace jinak zvyšuje rozpustnost sertralinu, nebo kombinace jak je souhrnně referováno jako vysoce rozpustná forma.

Dále je výhodné začlenění excipientů, které zvyšují rychlost rozpouštění sertralinu. Solubilizační prostředky a kompozice jsou popsány v souběžné provizorní přihlášce (Pfizer, registrační značka 9835JTJ) přihlášené ve stejném datu s touto přihláškou a začleňuje se zde formou odkazu.

At vlivem použité solné formy nebo příslušného excipientu použitého v dávkovači formě, vysoká rozpustnost by měla působit vodnou rozpustnost sertralinu alespoň 5 mg/ml. Vysoce rozpustná sůl nebo forma je výhodná, poněvadž (a) se rozpouští rychleji než nízkorozpustné soli nebo formy (například sertralinové báze, sertralinhydrochlorid ^nepřítomnosti solubilizačních excipientů), a (b) vytváří vyšší koncentraci sertralinu při gastrointestinálním průchodu, čímž se získává vyšší koncentrační gradient sertralinu přes intestinální stěnu, což vede k rychlejší absorpci sertralinové dávky.

• · *· ·* · * · * ·· • · · · · 9 9 9 ♦ »· · • · · · · · · 9 9 9 9

Φ 9 999 9 9 9 9 99 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 99 9 999 99 99

Solubilizace může být zvlášt důležitá pro sertralinové dávkovači formy, které jsou určeny k minimalizaci T

ΓΠ3.Χ poněvadž některé formy sertralinu, zejména formy vysokorozpustných solí, mohou tvořit gely v mnoha vodných roztocích, zejména těch roztocích, které obsahují chloridové ionty, jako je to v gastrointestinálním traktu.

Sertralinové gely mohou být vytvořeny jednoduše zavedením chloridových iontů do roztoků laktatu sertralinu nebo acetatu sertralinu. Podobné gely mohou být vytvořeny zavedením kyselin jako je kyselina vinná, nebo kombinace kyselin a povrchově aktivních látek, jako je kyselina janta rová a laurylsulfat sodný do sertralinových roztoků.

Avšak jiné kyseliny a/nebo povrchově aktivní sloučeniny mohou vytvářet solubilizační účinky, minimalizovat tvorbu gelu a vytvářet formulační základ pro dodávání sertralinu do vodných roztoků obsahujících chloridové ionty jako jsou intestinální tekutiny.

Gelovatění sertralinu v některých formách je překvapující a schopnost určitých přídavků předejít tomuto gelova tění je jak překvapující tak neočekávatelná.

Tak je výhodné ve formulacích pozdrženého uvolňování použít metod k rychlému rozpouštění sertralinu v prostředí použití. Jedna metoda vytvoření rozpustnějšího sertralinu je vytvořit sertralinové soli, které mají vyšší rozpustnost jako je laktat sertralinu, acetat sertralinu a aspartat sertralinu. Výhodné soli vykazují rozpustnosti ve vodě, které jsou více jak dvakrát vyšší než pro sertralin.HC1 sůl, která má rozpustnost asi 3 mgA/ml.

Další metoda rozpouštění sertralinu je použití prostředku označovaného zde jako solubilizační prostředek, • W *· ·· ·* ·♦ 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 999 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 99 9999 99 99 který aktuálně působí ke zvýšení a výhodně udržení rozpustnosti sertralinu (nebo jeho soli) v prostředí použití ve vztahu k rozpustnosti sertralinu ve stejném prostředí použití, když solubilizační prostředek není přítomen.

Mnoho vhodných solubilizačních prostředků zde může být seskupeno do několika širokých kategorií:

1. organické kyseliny a soli organických kyselin_f

2. parciální glyceridy, to je méně než úplně esterifikované deriváty glycerinu včetně monoglyceridů a diglyceridů,

3. glyceridy,

4. deriváty glyceridů,

5. polyethylenglykolestery,

6. polypropylenglykolestery,

7. polyhydroxyalkoholové estery,

8. polyoxyethylenethery,

9. sorbitanestery,

10. polyoxyethylensorbitanestery, a

11. karbonátové soli.

Množství solubilizačního prostředku, které by mělo být použito, závisí na příslušném solubilizačním prostředku.

V případě solubilizačních prostředků, kterými jsou organické kyseliny, může být množství solubilizátoru vypočte no jako poměr násobený množstvím sertralinu, které má být použito, přičemž tento poměr je rozpustnost organické kyseliny k rozpustnosti soli sertralinu: (rozpustnost organické kyseliny nebo soli/rozpustnost sertralinu nebo sertralinové soli) násobený množstvím sertralinu, kde uvedené rozpustnosti jsou v mg/ml. Výše uvedené vyjádření je přibližné a některé úpravy mohou být výhodné pro optimalizaci.

99 99 99 99 99

999 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 9 «999

9 999 999 999999

9 999 9999

99 99 9999 99 99

Obecně výše uvedený výraz dá množství, které je plus nebo minus 25 % z konečné použité hodnoty, ačkoli vyšší množství solubilizačního prostředku mohou být začleněny bez jakékoli zvláštní dodatečné výhody. Navíc soli organických kyseliny mohou být přidány pro modifikaci pH a/nebo rozpustnosti organické kyseliny, čímž se účinně optimalizuje solubilizační účinek těchto prostředků.

Pro jiné typy uvedených solubilizačních prostředků, typicky bude množství solubilizačního prostředku, který je použit v dávkovači formě, 1 až 150 % hmotnostních z množství použitého sertralinu, výhodně 1 až 100 %, výhodněji 3 až 75 %. Mohou být použita množství solubilizačního prostředku vyšší než 150 %, ačkoli se má zato, že ve většině případů se tím nezíská žádná zvláštní výhoda.

Příklady organických kyselin vhodných v tomto vynálezu zahrnují jablečnou, citrónovou, erythorbovou, adipovou, glutamovou, aspartovou, maleinovou , akonitovou a askorbovou kyselinu. Výhodné kyseliny jsou citrónová, erythorbová, askorbová, glutamová a aspartová. Soli organických kyselin jako jsou soli kovů alkalických zemin (hořčíku, vápníku) a soli alkalických kovů (lithia, draslíku, sodíku) jsou také účinné stejně jako směsi organických kyselin a jejich solí.

Vápenaté soli jako je uhličitan vápenatý, octan vápenatý, askorbat vápenatý, citrát vápenatý, kalciumglukonatmonohydrat, kalciumlaktobionat, kalciumgluceptat, kalciumlevulinat, kalciumpanthotenat, kalciumproprionat, dibasický fosforečnan vápenatý a kalciumsacharat jsou výhodnými solemi organických kyselin.

Příklady sloučenin v ostatních zmíněných kategoriích, které byly uvedeny výše, jsou shrnuty v tabulce 1.

Φ φ φ φ φ φ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φ φ φ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φφ φφφφ

Tabulka 1

Solubilizační prostředky

Třída	Příklady, chemický název	Příkláidy, Obchodní označení (Obchod)
parciální glyceridy	glycerylmonokaprylat	Monocaprylin (Sigma), Capmul MCM(Abitec), Imwitor® 308 (Huls)
	^8^10 parciální glyceridy	Capmul MCM (Abitec), Imwitor 742 (Huls), Imwitor® 988 (Huls)
	glycerylmonooleat	Myverol 18-99 (Eastman), Calgene GMO (Calgene), Capmul® GMO(Abitec)
	glycerylmonolinoleat	Myverol 18-92 (Eastman)
	glycerylmonostearat	Imwitor® 191 (Huls) Calgene ~ GSO(Calgene)
	glycerylmonolaurat	Imwitor 312 (Huls) Calgene GLO (Calgene)
	glycpryldilanrat	Capmul GDL (Abitec)
glyceridy	triacetin	Triacetin (Sigma)
glyceridové deriváty	PEG derivatizované glyceridy	Cremophor RH40, Cremophor RH60 (BASF), Acconon CA5, CA-9, CA-15, W230, TGH (Abitec)
	polyglykolizované glyceridy	Gelucire 44/14, 42/12, 50/13, 53/10, 35/10, 48/09, 46/07, 62/05, 50/02; Labrasol® (Gattefosse); Capmul® 3GO; 3GS, 6G2O, 6G2S, 10G4O, 10G10O (Abitec)
polyethylen- glykolestery	PEG 200 monolaurat PEG 400 monolaurat PEG 600 monolaurat	Calgene 20-L, Calgene 40-L, Calgene® 60-L
	PEG 200 mcnostearat PEG 400 mcnostearat PEG 600 monostearat	Calgene 20-S, Calgene 40-S, Calgene® 60-S
	PEG 200 dilaurat PEG 400 dilaurat PEG 600 dilaurat	Calgene 22-L, Calgene 42-L Calgene® 62-L
polypropylen- glykolestery	propylenglykol- dikaprylat	Captex 200 (Abitec)
estery polyhydroxy- aíkohnlů	diethylenglykol- monolaurat	Calgene DGL

• · ♦ 9 9 9

9 9 9

9 9 9

9 9 9

99 ·* 99

9 9 9

9 9 9

9 999

9 9

99

9

9

9

9

	propylenglykolmonolaurat	Calgene PGML
	askorbylpalmitat	Ascorbyl Palmitate (Sigma)
polyoxyethylen- ethery	PEG laurylether	Nonionic L-4 (Calgene)
	PEG stearylether	Nonionic S-20 (Calgene), Myrj 45, 52, 53, 59 (Sigma)
sorbitanestery	sorbitanmonolaurat	Calgene1 SML, Spán 20 (Sigma)
	sorbitanmonooleat	Calgene SMO, Spán 80 (Sigma)
polyoxyethylen- sorbitanestery	POE-20 sorbitanmonolaurat	Calgene PSML-20, Spán 20(Sigma), Tween 20 (Sigma), Capmul® POE-L (Abitec)
	POE-20 monooleat	Tween 80, PSMO-20
estery sacharidů	moíťaurat sacharosy	Ryoto LW-1540 (Chem Service)
fosfolipidy	fcřfatidylcholin	Lecithin (Sigma)
	směsné fosfnli pi dy	Emphos D70-30C (Witco)
slokové kopolymery	PEO-PPO blokové kopolymery	Pluronic F-68, F127, L-62 (BASF)
polyethylen- glykoly	PEG 3350	různé zdroje

Navíc jiné sloučeniny vhodné jako solubilizační prostředky v tomto vynálezu jsou ethylpropionat, methylparaben, propylparaben,propylgallat, niacinamid, ethylvanilin, paraaminobenzoová kyselina, butylovaný hydroxyanisol, imidurea a glycin. Také se poznamenává, že výhodné kompozice zahrnují směsi organické kyseliny s nebo bez odpovídající soli organické kyseliny a jednoho nebo více z neorganických solubilizátorů uvedených výše nebo v tabulce 1.

Také se poznamenává, že obecně bylo zjištěno, že

- 41 φφ φφ φφφφ φ «φφφ φ • φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ φφ φφφφ • Φ φφ φ φ φ φ · φ φ φ φ φφ k tomu, aby byl solubilizátor účinnější, měl by mít rozpustnost ve vodném prostředí použití obsahujícím chloridové ionty alespoň 1 mg/ml a výhodně větší než 5 mg/ml.

Výhodná skupina solubilizačních prostředků navíc k výhodným organickým kyselinám, které byly dříve zmíněny, zahrnuje ty, které jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2

Výhodné solubilizační prostředky

třída	příklady, chemický název	příklady, ochranná jména (zdroj)
parciální glyceridy	glycerylmono- kaprylat	Monocaprylin® (sigma), Capmul® MCM(Abitec), Imwitor® 308 (Huls)
	parciální o 1U η ., glyceridy	Capmul® MCM (Abitec), Imwitor14'742 (Huls), Imwitor® 988 (Huls)
	glycerylmono- stearat	Imwitor® 191 (Huls) Calgene® GSO(Calgene)
	glycerylmonolaurat	Imwitor® 312 (Huls) Calgene® GLO (Calgene)
glyceridy	triacetin	Triacetin® (Sigma)
sorbitanestery	sorbitanmonolaurat	Calgene® SML, Spán® 20 (Sigma)
	sorbitanmonooieat	Calgene® SMO, Spán® 80 (Sigma)
fosfolipidy	fosfatidylcholin	Lecithin® (Sigma)
	érrtěsné fosfolipidy	Emphos D70-30C (Witco)
blokové kopolymery	PEO-PPO blokové	Pluronic® F-68, F127, L-62 (BASF)
polyethylen- glykoly	PEG 3350	různé zdroje

- 42 • · ·· 99 99

9 9 9 · · · · · · · 9 9 9 • ···*·· * ·

9 9 9 9 9

99 99 99 99

Poznámka: komerční prodejci uvedení výše jsou následující:

Abitec Corp. Janesville, WI

BASF, Parsippany, NJ

Calgene Chemical lne. Skokie, IL

Chem Service, lne., West Chester, PA

Huls America, Piscataway, NJ

Sigma, St. Louis, MO

Witco, Houston, TX

Výhodné kombinace solubilizačních prostředku zahrnují (1) organickou kyselinu plus sůl stejné nebo rozdílné organické kyseliny, (2) organickou kyselinu plus neiontový solubilizační prostředek, jako je kterýkoli z těch, které jsou uvedeny v tabulce 1 a (3) organickou kyselinu plus sůl stejné nebo rozdílné organické kyseliny plus neiontový solubilizační prostředek.

Zvlášt výhodné jednotlivé solubilizační prostředky zahrnují kyselinu aspartovou, glycerolmonokaprylat, octan vápenatý, askorbovouo kyselinu, citrónovou kyselinu, glutamovou kyselinu a uhličitan vápenatý. Aspartová kyselina, glycerolmonokaprylat a octan vápenatý jsou nejvýhodnější.

Také jsou výhodné kombinace výhodných kyselin a výhodných povrchově aktivních sloučenin. Skríningový test vhodný pro testování kandidátských solubilizérů pro použití společně se solemi sertralinu o nízké rozpustnosti, jako je sertralinhydrochlorid je uveden dále v příkladech provedení.

Výhodná provedení formulací pozdrženého uvolňování zahrnují perličkové jádro nebo tabletové jádro obsahující sertralinhydrochlorid a jednu nebo více solubilizačních kyselin, výhodně maleinovou, L-aspartovou, vinnou, L-gluta43 ·· Φ* 99 99 44 99 • 994 9 4 4 9 4499

9 9 4 9 9 4 9 4 4 4 • · 499 494 9 9 4 4 9 4 • 9 9 9 4 9 9 9 9 9 ·· 44 44 4449 44 44 movou, jablečnou, citrónovou, erythorbovou a adipovou kyselinu, výhodněji kyselinu jablečnou, citrónovou, erythorbovou a adipovou.

Výhodná provedení formulací pozdrženého uvolňování zahrnují perličkové jádro nebo tabletové jádro obsahující sertralinlaktat nebo sertralinacetat nebo sertralinaspartat a kyselinu jako je askorbová, erythorbová, citrónová, glutamová nebo aspartová. Výhodnější provedení zahrnují sertralinlaktat nebo sertralinacetat.

Jiné výhodné provedení formulací pozdrženího uvolňování zahrnuje jádro obsahující sertralinlaktat nebo sertralinacetat, kyselinu, jako je askorbová, erythorbová, citrónová, glutamová nebo aspartová kyselina a povrchově aktivní materiál jako jsou parciální glyceridy, glyceridy, sorbitan estery, fosfolipidy, polyethylenoxid-polypropylenoxid blokové kopolymery a polyethylenglykoly.

Další výhodné provedení formulací pozdrženého uvolňo vání zahrnuje jádro obsahující sertralinlaktat nebo sertralinacetat a povrchově aktivní materiál, jako jsou parciální glyceridy, glyceridy, sorbitanestery, fosfolipidy, polyethy lenoxid-polypropylenoxid blokové kopolymery a polyethylenglykoly.

Tato jádra vysoké rozpustnosti jsou dále povlečena povlakem prostorového zdržení nebo povlakem přechodného zdržení, jak je zde popsáno.

Provedení prostorově pozdrženého uvolňování tohoto vynálezu jsou tuhé dávkovači formy nebo zapouzdřené roztoky pro orální podávání obsahující sertralin a farmaceuticky

00

0 0 0

0 0 0

0 0 0

0 0 0

00

- 44 ·· ·0 0 0 0 Λ * 0 0

0000* 0 0 0

00

0«

0

0

0

0

00*0 akceptovatelný nosič, který uvolňuje ne více než 10 % jejich začleněného sertralinu do savčího žaludku a který uvol ňuje 70 % nebo více zbývajícího začleněného sertralinu během 1,5 h po vstupu do tenkého střeva.

Provedení přechodně pozdrženého uvolňování tohoto vynálezu jsou tuhé dávkovači formy nebo zapouzdřené roztoky pro orální podávání, obsahující sertralin a farmaceuticky akceptovatelný nosič, který vykazuje zdržení při uvolňování sertralinu po požití od 10 minut do 2 hodin, výhodně od 15 minut do 1,5 hodiny. Po této době zdržení se dávkovači forma uvolňuje v množství alespoň 70 % zbývajícího obsaženého sertralinu bezprostředně uvolňovacím způsobem (to je během 1,5 h).

Načasování uvolňování sertralinu v žaludku nebo tenkém střevě může být testováno za použití různých přístupů, včetně, ale bez omezení na, rentgenového vyhodnocení, zobrazení nukleární magnetické rezonance, gama scintigrafie nebo přímého vzorkování žaludečního nebo duodenálního obsahu pomocí intubace. Tyto testy jsou jistě proveditelné, ale mohou být poněkud obtížně proveditelné u lidí.

Vhodnější test pro provedení prostorově pozdrženého uvolňování tohoto vynálezu je modifikována verze dvoudílného in vitro rozpouštěcího testu, který je popsán v 1995 US Pharmacopeia (USP 23), sekce (724), subsekce Výrobky pozdrženého uvolňování (entericky povlečené) - obecný standard uvolňování léčiv, kde je začleněn 2hodinový test uvolňování sertralinu v simulované žaludeční tekutině (kyselinový test), načež následuje test uvolňování léčiva v simulo váné intestinální tekutině (neutrální test).

Pro tablety a tobolky, které neobsahují multičástice nebo nedesintegrují rychle do multičástic, se provádí mí-

cháni za použití lopatek při 100 otáčkách za minutu.

Pro multičástice, které jsou dávkovány v tobolkách, tabletách nebo jednotkových dávkových váčcích, se míchání také provádí za použití lopatek při 100 otáčkách za minutu.

Jestliže se použijí želatinové tobolky, pak se musí přidat 0,1 mg/ml enzymu tripsinu k (neutrální test, druhé stadium) pufru. Tento dvoustupňový test in vitro může být modifikován tak, že je vhodný při vyhodnocování provedení prostorového zdržení tohoto vynálezu, jak je nyní popsáno.

Pro provedení pH-spouštěné prostorově pozdržené prostředky se in vitro test provádí jak je popsáno v USP enterický test s požadavky, aby dávkovači formy tohoto vynálezu (a) uvolňovaly ne více než 10 % začleněného sertralinu během 2 hodin kyselinové části testu a (b) uvolňovaly 70 % nebo více zbývajícího začleněného sertralinu během 1,5 hodin v neutrální části tohoto testu.

Kyselinová část tohoto testu se provádí v 750 ml 0,lN HC1 po dobu 2 hodin. Po 2 hodinách se přidá 250 ml 0,2M fosforečnanu trojsodného, obsahujícího 10 g polysorbatu-80 do kyselého media (obsahujícího dávkovači formu) a pH se nastaví na hodnotu 6,8, pomocí buá 2M HC1 nebo 2M NaOH, jak je to vhodné. Pak je objem roztoku v neutrální části asi 1 litr. Rozpustnost sertralinu je nízká ve fosfátovém pufru druhého stadia (pH 6,8). Tak se přidá l%ní polysorbat-80 do neutrálního (pH 6,8) fosforečnanového media, čímž se zvýší rozpustnost sertralinu k vytvoření klesajících podmínek pro rozpouštění.

Pro enzymem spouštěná prostorově pozdržená uvolňovací provedení popsaná v tomto popise, se provádí test jak bylo popsáno výše pro pH-spouštěné dávkovači formy s modifikací na uvážení faktu, že uvolňování sertralinu • · • ·

- 46 se spouští přítomností enzymu-pankreatické lipasy, esterasy nebo proteasy- v tenkém střevě. Tak enzym obvykle při koncentraci 5 mg/ml vhodný pro enzymatickou degradaci odpovídající tomuto enzymu nebo stejnému typu enzymu, který spouští uvolňování v lidském tenkém střevě, se použije v tomto vitro testu. Pro in vitro vyhodnocování lipasou spouštěných dávkovačích forem pozdrženého uvolňování, se lipasa jako je 5 mg/ml vepřové pankreatické lipasy (Sigma Chem., Este. Louis, MO) se zavede do rozpouštěcího media fosfátového pufru pro druhé stadium rozpouštěcího testu. Pro esterasou nebo proteasou spouštěné systémy pozdrženého uvolňování se příslušné esterasy nebo proteasy (například panreatická esterasa, tripsin, chymotripsin, elastasa) zavedou v druhém stadiu in vitro testu, například v dávce 5 mg/ml.

Jestliže esterasa, proteasa nebo lipasa jsou denaturovány polysorbatem-80, pak se první hodina neutrální fáze provede v přítomnosti enzymu a nepřítomnosti polysorbatu-80. Po 1 hodině v neutrální fázi se přidá 10 g polysorbatu-80.

Pro přeachodně pozdržená provedení in vitro rozpouštění se provede při 37 °C za použití USP rozpouštěcího zařízení s lopatkami míchajícími při 100 otáčkách za minutu. Rozpouštěcím testovacím mediem je 900 ml acetatového pufru (0,13M kyselina octová) s 0,075M chloridem sodným za použití hydroxidu draselného k nastavení pH na 4,0. Když se použijí želatinové tobolky, pak je 0,1 mg/ml tripsinu zahrnuto v rozpouštěcím mediu.

Dávkovači forma podle vynálezu neuvolňuje v podstatě žádný sertralin (asi 1 % nebo méně uvolnění) během prvních 10 minut testu. Dávkovači forma neuvolňuje více než 10 % celkového sertralinu obsaženého v této formě během druhé • ·

- 47 periody až do 2 hodin v kyselém testovacím mediu. Alespoň 70 % zbývajícího sertralinu se pak uvolní během třetí periody trvající 1,5 hodiny.

Testovací podmínky jsou jinak takové, jak jsou spéci fikovány v USP.

Při provádění popsaných in vitro testů může být sertralin kvantifikován za použití vysokotlaké kapalinové chro matografie pomocí zařízení používající reversní fázové C-18 s UV detekcí při 230 nm nebo za použití nějaké jiné vhodné kvantifikační metody analýzy sertralinu.

Výhodné sertralinové dávkovači formy pozdrženého uvolňování podle vynálezu po orálním dávkování vedou ke snížení 0,5 h nebo více, výhodně 1 hodinu nebo více nebo ke snížení výskytu nebo závažnosti nevolnosti, průjmu nebo opakovaného zvracení.

K otestování, zda dávkovači forma snižuje T , může být provedena klinická křížová studie v populaci, obvykl 12 nebo více zdravých hladových lidských dobrovolníků.

Jedna polovina skupiny dostane testovací sertralinovou dávkovači formu a jedna polovina skupiny dostane sertralinovou dávkovači formu bezprostředního uvolňování (např. Zoloft tablety) ve stejné dávce. Ve vhodných dobách je odebírána krev před a po dávce a koncentrace sertralinu v krvi se určí příslušnou zkouškou, jak je popsáno dále v příkladech provedení. Po promývací periodě alespoň jeden týden každá skupina obdrží alternativní dávkovači formu a koncentrace sertralinu v krvi se určí jako dříve. T (dávkovači forma bezprostředního uvolňování) minus T (testovaná ni ax dávkovači forma) se určí kpro každý subjekt. Tyto rozdíly se pak zprůměrují, čímž se získá průměrný rozdíl T • ·

- 48 Jestliže je tato hodnota větší než 0,5 hodiny, pak je tato dávkovači forma dávkovači formou podle tohoto vynálezu. Analýza sertralinu v krvi může být provedena kvantifikací sertralinu v krevní plasmě jak je plně popsáno dále v příkladu 1.

Snížení vedlejších účinků může být určeno následovně. Dvě paralelní skupiny hladových zdravých lidských subjektů (alespoň 15 subjektů na skupinu) se nadávkují 200 mg sertralinu. Jedna skupina obdrží tuto dávku v testované dávkovač formě a druhá obdrží tuto dávku v dávkovači formě bezprostřed ního uvolňování (například dvě lOOmg Zoloft tablety).

Toto dávkování se provádí slepým způsobem, to znamená, že každý subjekt také obdrží placebo verzi ostatní dávkovači formy spolu s sertralin obsahující dávkovači formou. Placebo dávkovači formy by neměly obsahovat jakékoli excipienty, které jsou známy, že vyvolávají zlepšení nevolnosti, opakovaného zvracení nebo průjmu.

Každých 12 hodin po dávce subjekty vyplní dotazník, který se dotazuje subjektu na stupeň závažnosti nevolnosti^ opětného zvracení nebo průjmu během předešlé hodiny. Použije se vizuálně analogová stupnice s rozsahem 1 až 10 s nulou indikující žádný efekt a 10 indikující nejhorší možný efekt. Pro každé léčení (například testovanou nebo dávkovači formu bezprostředního uvolňování), pro každý vedlejší účinek (například opakované zvracení), pro každý subjekt, všechny body se přidají k vytvoření kumulativních bodů pro ten který vedlejší účinek u toho kterého subjektu na tomto léčení.

Pro každé léčení (například testovanou dávkovači formou) pro každý vedlejší účinek (například opakované zvracení) se přidají kumulativní body pro 15 nebo více subjektů a pak se dělí počtem subjektů na léčení, čímž se získá střední kumulativní poměr (MCS).

• · · · ·· · ·

Pro vysvětlení se uvádí následující informace:

1. specifikace množství v procentech (%) znamená procento hmotnosti vztaženo na celkovou hmotnost, pokud není jinak stanoveno.

R

2. Eudragit je registrovaná ochranná známka firmy Rohm Pharma GMbh, Německo, pro skupinu enterických polymerních methakrylátů.

3. Opadry je registovaná ochranná známka společnosti Colorcon lne., West Point, PA pro skupinu platifikovaných etherů celulosy, která zahrnuje hydroxypropylmethylcelulosu, hydroxypropylcelulosu a methylcelulosu, které jsou dodá vány jako prášky pro rekonstituci ve vodě.

4. Prostředí použití znamená in vivo vodné prostředí gastrointestinálního traktu nebo testovací medium in vitro testu jak je popsáno výše, které jsou použity pro kvantifikaci uvolňování sertralinu z dávkovači formy.

Příklady provedení vynálezu

Dále jsou uvedeny příklady provedení, které objasňují vynález, ale nijak ho neomezují.

Příklad 1

Tento příklad demonstruje, že se absorpce sertralinu liší, když se sertralin dávkuje přímo do různých částí gastrointestinální traktu. Zejména tento příklad demonstruje, že dodávka sertralinu přímo do duodena (horní část tenkého střeva) má za následek rychlejší získání vrcholových hladin sertralinu v plasmě ve srovnání s konvenční orální dodávkou do žaludku.

To indikuje, že orální sertralinové dávkovači formy, které zdržují uvolňování sertralinu, dokud dávkovači forma neopustila žaludek a vstoupila do duodena, podpoří rychlejší absorpci sertralinu do krve, než to bude u dávkovačích forem, které nevykazují takovéto zdržení.

Dvě sku_vpiny šesti dobrovolníků (skupina A a B), každá byla nadávkována 200 mg sertralinu nebo placeba různými čtyřcestnými křížovými režimy. Dávkování bylo pomocí (1) orálních tablet nebo (2) infuzí roztoku nasoenterickou trubicí do žaludku, duodena nebo ileocekální oblasti tenkého střeva, nebo (3) infuzí do příčníku pomocí anální intubace.

Ve čtyřech rozdílných případech skupina A obdržela (1) orální tablety bezprostředně uvolňovaného sertralinu plus roztok placeba infuzovaný do žaludku nebo (2) orální placebo tablety plus roztok sertralinu infuzovaný do žaludku, nebo (3) orální placebo tablety plus sertralin infuzovaný do tenkého střeva v ileocekálním napojení, nebo (4) orální placebo tablety plus placebo roztok infuzovaný do tenkého střeva v ileocekálním spojení.

Ve Čtyřech rozdílných případech skupina B dostala (1) orální tablety bezprostředního uvolňování sertralinu plus placebo roztok infuzovaný přímo do duodena nebo (2) orální placebo tablety plus sertralinový roztok infúzovaný do duodena nebo (3) orální placebo tablety plus sertralin infúzovaný do příčníku nebo (4) orální placebo tablety plus placebo roztok infúzovaný do příčníku.

Orální dávka sertralinu byla podávána ve dvou lOOmg tabletách. Infúze byly podávány jako 2mg/ml roztok rychlostí 20 ml za minutu po dobu 5 minut.

• 4 • 444444 · 4 · · « « >

• · · 4 4 · 4 4 4 4 • 4 ·4 44 4444 44 44

- 51 Vzorky krve byly odebírány před dávkováním a 0,5, 1, 1,5,

2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 192 a 240 hodin po dávkování.

Koncentrace sertralinu v plasmě byly určeny extrakcí sertralinu ze základní lidské plasmy do methyl-t-butyletheru, načež následovala derivatizace do formy trifluoracetylového aduktu. Analýza byla provedena kapilární plynovou chromatografií s detekcí zachycování elektronů. Celkové systemické vystavení sertralinu bylo určeno měřením plochy pod koncentrací sertralinu v plasmě oproti časové křivce (AUC) pro každý subjekt v dané skupině a pak výpočtem střední AUC pro skupinu. C je maximální zjištěná koncentrace sermax tralinu v plasmě dosažená při u subjektu. T_max je doba, při které se dosáhne C . Plasmová farmakokinetická data max pro tento příklad jsou uvedena v tabulce I.

Tabulka I uvádí zjištěný průměrný C , T a AUC ^{J J r J} max max pro různé dávkovači režimy. Infúze do žaludku poskytla C_max, ^Tmax ^{a AUC} hodnoty, které jsou podobné hodnotám zjištěným po orálním dávkování tablet (skupina A). To indikuje, že technika infuze sama o sobě nevyvolá podstatnou změnu ve farmakokinetice sertralinu. Infuze do duodena poskytla C a AUC hodnoty, které jsou podobné hodnotám zjištěným po orálním dávkování tablet. Avšak infuze do duodena poskytla T , který byl překvapivě kratší než T zjištěný po orálním dávkování tablet (3,7 h oproti 6,7 h) a (skupina B).

Zjištění, že infuze sertralinového roztoku do žaludku dalo delší T (7,0 h) než infuze do duodena (3,7 h),

IUdX může indikovat, že uvolňování sertralinového roztoku ze žaludku skrz vrátník do duodena, je inhibováno ve vztahu k uvolňování vody ze žaludku, které se obecně vyskytuje v poločase vyprazdňování asi 10 minut.

• · · · • · ♦ · • · · · • · · · · • · · · · · ·· ·· ·« ··

- 52 I když neexistuje přání vázat se teorií, vysvětlení pro toto neočekávané zjištění je to, že sertralin inhibuje své vlastní žaludeční vyprazdňování. Alternativní teorií je, že sertralin v roztoku vycházeje z nízkého pH v žaludku, se sráží (možná jako volná báze) když se pohybuje do duodena a pomalu se rozpouští, což má za následek celkovou absorpci.

Alternativně jak je zde popsáno výše v tomto popisu, sertralin může tvořit pomalu se rozpouštějící gel v prostředí s vysokým obsahem chloridů v žaludku. Když je sertralinový roztok dostupný v tenkém střevě (duodenu), může být rychle absorbován do krevního proudu.

Tabulka 1-1

Farmakokinetika 200 mg sertralinu dodávaného do různých částí gastrointestinálníhotraktu

Skupina A

Dávkovači cesta	C (ng/ml) max ’	T (h) max	™Co-ton.<n3-h0<a/na)
orální tablety	39,9	7,0	1 174,5
žaludeční infúze	35,6	7,0	923,1
ileocekální infúze	27,3	5,0	727,1

φ φ ♦ * ♦ φ φ »

Skupina B	T (h) max
Dávkovači cesta	C^fng/na)
orální tablety	44,7	6,7	1 153,4
duodenální infúze	48,8	3,7	1 270,3
kolonická infúze	10,9	4,4	179,4

Příklad 2

Tento příklad demonstruje, že určité vedlejší účinky sertralinu (například nevolnost, opětovné zvracení a průjem) jsou zčásti nebo především zprostředkovány přímým kontaktem orálně dávkovaného sertralinu s horním gastrointestinálním trakfem, spíše než zprostředkovány přítomností sertralinu v systemické cirkulaci po absorpci. Obejitím žaludku dávkováním sertralinu orálně v dávkovači formě, která vykazuje pozdržené uvolňování sertralinu tak může zmírnit lokálně zprostředkované vedlejší účinky sertralinu.

V dále uvedené rozsáhlejší dvojitě slepé náhodné placebem kontrolované paralelní skupinové studii, zdraví muži byli rozděleni do dvou skupin (studie I). Skupina A obdržela jednu 200mg dávku sertralinu jako dvě lOOmg tablety sertralinu (Zoloft 100 mg tablety) (pilulková dávkovači skupina). Tablety byly podávány s 50 ml vody. Skupina B obdržela dvě placebo tablety. Všechny subjekty byly nadávkovány po nočním hladovění.

Vzorky krve byly odebírány před dávkováním a 0,5,

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, • Φ φφ φφ

ΦΦΦΦ ΦΦΦ· 4 4 φ Φ

ΦΦΦΦ ΦΦ φ φ φ * φ

Φ Φ ΦΦΦ ΦΦ 4 4 4 Φ 4 4 4 ·· Φ Φ 4 4 4444 ·· ·· ΦΦ ΦΦΦΦ 44 44

- 54 44

20, 22, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144, 168, 192 a 240 hodin po dávkování. Koncentrace sertralinu v plasmě byly určeny extrakcí sertralinu ze základní lidské plasmy do methylt-butyletheru, načež následovala derivatizace do formy trifluoracetylového aduktu.

Analýza byla provedena kapilární plynovou chromatografií s detekcí zachycovaných elektronů. Celkové systemické vystavení sertralinu bylo určováno měřením plochy pod křivkou koncentrace sertralinu v plasmě oproti času (AUC) pro každý subjekt v dané skupině a pak výpočtem střední AUC pro skupinu. C je maximální zjištěná koncentrace sertramax linu v plasmě dosažená u subjektu. T je doba, při které max se dosáhne C . Po 200mg dávce sertralinu, průměrná C max max byla 74 nm/ml, průměrná T_max byla 6 hodin a průměrná AUC byla 1 646 ng/h/ml (zprůměrováno pro 15 subjektů).

Podobná druhá studie byla provedena (studie II).

Po 200mg dávce sertralinu byla průměrná C_max 75 ng/ml, průměrná T_max byla 5,4 h a průměrná AUC byla 1 744 ng/h/ml (zprůměrováno pro 11 subjektů). Čtyři subjekty při 200mg dávkovači skupině zvracely v 2,6, 2,8, 2,8 a 3,8 hodin.

Údaje od těchto subjektů nebyly zahrnuty ve farmakokinetických průměrech. Před dávkováním a v každé dávkovači době krevního vzorkování vyplnil každý subjekt dotazník, který sestával ze série vizuálních analogových měřítek, ve kterých subjekt byl žádán, aby vyčíslil na škále 1 až 10, závažnost určitých potenciálních vedlejších účinků. Subjekty byly instruovány, že 0 vyznačuje nepřítomnost účinku a 10 označuje nejhorší možný účinek. Subjekty byly insáuovány, aby interpolovaly mezi 0 až 10 pro vyjádření postranních účinků.

Celkem 30 subjektů dokončilo studii I: 15 v každé skupině A a B. Pro každý vedlejší účinek vyhodnocený ve 30 časových bodech, bylo získáno celkem 900 individuálních ·· ·· tt

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 · ···*

9 ·99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9

- 55 vyhodnocení na vizuální analogové stupnici. Celkem 29 subjektů dokončilo studii II: 14 ve skupině A a 15 ve skupině B.

Pro každý vedlejší účinek vyhodnocený v 30 časových bodech bylo získáno celkem 870 individuálních vyhodnocení podle vizuální analogové stupnice.

Obr. 1 představuje vztah mezi koncentrací sertralinu v plasmě a průměrným zmíněným vizuálním analogovým skórem pro nevolnost ve studii I. Tento graf známý jako farmakokinetický-farmakodynamický vztahový graf (PK/PD graf) byl získán následovně. Pro 15 subjektů ve skupině A byla zprůměrována plasmová koncentrace sertralinu v každém odběrném časovém bodě krve, čímž se získala průměrná koncentrace sertralinu pro skupinu A v každém časovém bodě.

Podobně pro 15 subjektů ve skupině A bylo vizuální analogové skóre pro nevolnost zprůměrováno v každém časovém bodě. Průměrná skóre nevolnosti v každém časovém bodě (osa y) byla vynesena oproti úrovním sertralinu v plasmě v odpovídajícím časovém bodě (osa x). Šipka na grafu demonstruje progresi PK/PD vztahu ve vzrůstajícím čase.

PK/PD graf na obr. 1 vykazuje hysteresi ve směru hodinových ručiček pro 200 mg pilulkovou dávku. Tak v rostoucím čase skóre nevolnosti a koncentrace sertralinu v plasmě vzrůstá, dokud se nedosáhne maximální hodnoty skóre nevolnosti při koncentraci sertralinu v plasmě, která je pod maximální koncentrací sertralinu v plasmě C ^{r ť} max

Jak C dosáhne (při asi 70 ng/ml) skóre nevolnosti klesá na nejnižší hodnotu. Jak klesnou následné koncentrace sertralinu v plasmě, skóre nevolnosti získává hodnoty, které jsou nižší než skóre zjištěné pro stejné koncentrace sertralinu v dřívějších časových bodech.

Tato hysterese ve směru hodinových ručiček (nebo proterese je konzistentní s interpretací, že nevolnost φ φ φ φ φφφ · φ · · · φ φ φ φ • Φ φ φ · φ φφφφ • Φ ·· φφ φφφφ ·· φφ

- 56 vyvolaná sertralinem je významně zprostředkována přímým kontaktem sertralinu s Gl traktem a není docela zrostředkována přítomností sertralinu v systemické krvi, protože průměrné skóre nevolnosti není monotonicky vztaženo ke koncentraci sertralinu v plasmě. V časných časových bodech po dávkování (0 až 3 hodiny), orálně dávkovaný sertralin je primárně v kontaktu se žaludkem a může vykazovat své vlastní vyprazdňování do duodena (popsáno v příkladu 1). Protože nevolnost není přímo monotónicky vztažena ke koncentraci sertralinu v plasmě a je zjevně primárně prostředkována lokálně kontaktem s Gl traktem, uvolňování sertralinu nižší v Gl traktu, to je v duodenu nebo jejunu, má za následek rychlejší absorpci a sníženou dobu kontaktu s vrchním Gl traktem a tak se vyskytuje méně nevolnosti.

Ve studii I se ukázalo, že průjem také vykazuje hysteresi ve směru ručiček hodinových jako skóre vedlejšího účinku oproti koncentraci sertralinu v plasmě. Maximální skóre průjmu bylo dosaženo 3 hodiny po dávce, dlouho předtím, než se zjistila průměrná T_max 6 hodin v plasmě u těchto subjektů. Takovéto zdržení orálně dávkovaného sertralinu, dokud neprojde žaludkem, může mít za následek méně průjmu.

Jak je popsáno výše ve studii II, čtyři subjekty vykázaly opakované zvracení. Individuální PK/PD grafy pro tyto subjekty pro vedlejší účinek zvracení, vykazovaly hysteresi ve směru ručiček hodinových. Tak pozdržení uvolňování orálně dávkovaného sertralinu, dokud neprojde žaludkem, může mít za následek méně opakovaného zvracení.

9 9

9 9

····

9

9 • 9 ·

9

9

- 57 Příklad 3

Tento příklad ilustruje způsob připravování sertralinových tablet pozdrženého uvolňování.

Zpracování zahrnuje (1) mokrou granulaci sertralinu s hydroxypropylcelulosou, (2) sušení, mletí a míchání granulace, (3) míšení všech zbývajících komponent s granulaci s výjimkou stearanu hořečnatého, (4) přidání a smíchání stearanu hořečnatého, (5) slisování konečné směsi do tablet a (6) aplikaci pH-senzitivního povlaku pozdrženého uvolňování na tablety.

Tento příklad dále znázorňuje in vitro uvolňovací profil sertralinu z enterických tablet za použití in vitro testu popsaného v popisu.

Ve vsázce o hmotnosti 4 kg byl sertralin smíchán s hydroxypropylcelulosou (Klucel EF , Aqualon) po dobu 5 minut ve vhodném mísidle. Po počáteční mísící době byla přidána ke směsi voda jako granulační prostředek, zatímco míchání pokračovalo dokud se nedosáhlo požadovaného konečného bodu. Pak byla mokrá granulace rozprostřena na polyethylenem povlečené podložky a vysušena při 50 °C v sušárně, dokud se nevysušila vlhkost, LOD na hodnotu menší než 0,5%. Granulace pak byla rozemleta (Fitzpatrick JT Milí) a smíchána v nerezovém dvojplášíovém mísiči po dobu 10 minut. Pak byly přidány zbývající komponenty s výjimkou stearanu hořečnatého do směsi a míchány po dobu 30 minut. Pak byl přidán stearan hořečnatý do směsi a míchán po dobu 5 minut.

Za použití Manesty Beta-Press (Manesty Machines, Liverpool, England) byla konečná směs slisována do 6mg tablet za použití llmm standardních kruhových tabletovacích razidel.

44 44 44 • · 4 4 4 · · 4

4 4 4 4 4 4

4 444 44 4

4 4 4 4 4 «

4444 44 44

- 58 Složení nepovlečených tablet je uvedeno v tabulce 3-1

Tabulka 3-1

Složení tabletového jádra pozdrženého uvolňování vyrobeného na Beta-Press s obsahem dávky 200 mgA/tableta

Komponenta	gramy/vsázka	%/tableta
Příklad číslo		12A
sertralinhydrochlorid	1 492,1	37,3
hydroxypropylcelulosa (a)	120,0	3,0
fosforečnan vápenatý (b)	640,0	16,0
mikrokrystalická celulosa (c)	1 197,9	30,0
škrobový glykolat sodný (d)	500,0	12,5
stearan hořečnatý	50,0	1,2
celkem	4 000 gramů	600 mg

R TM (a) hydroxypropylcelulosa je Klucel EF , Aqualon, (b) fosforečnan vápenatý znamená dihydrogenfosforečnan vápenatý dihydrat Emcompress , Edward Mendell Co.Inc., (c) mikrokrystalická celulosa je Avicel PH101, FMC Co., (d) škrobový glykolat sodný je Explotab , Edward Mendell Co.Inc.

Dále byly jádrové sertralinové tablety postřikem povlečeny pH-senzitivním povlakem pozdrženého uvolňování v povlékací pánvi (Freund Model HCT-30, Vector Corporation,

- 59 •0 ·· ·· 00 0 0 0 · 0 0 0 « 0 00 0 0 0 0 0 00 0 0000 • · ··· 00 0 0 00 00 0 • · 0 000 0000 00 00 00 0000 ·0 φ»

Marion, ΙΑ) dokud se nedosáhne konečného bodu (hmotnostní procenta povlaku). Povlak pozdrženého uvolňování byl nanesen ze suspenze obsahující 16,0 % kopolymerů methakrylové kyseliny (Eudragit^R L 30 D-55, Rohm Pharma), 4,0 % talku jako antipřilnavého prostředku, 1,6 % triethylcitratu jako plastifikátoru a 78,4 % vody. 6 % a^r 10 % povlaku bylo naneseno na jádrové tablety (tabulka 3-2).

Tabulka 3-2

Složení sertralinových tablet pozdrženého uvolňování, obsahujících jádrovou formulaci z povlékání pH-senzitivním povlakem na 6 a 10 %.

Komponenta	mg tuhých látek na tabletu	mg tuhých látek na tabletu
množství povlaku (hm.%)	6 %	10 %
jádro tablety
sertralinhydrochlorid	223,8	223,8
hydroxypropylcelulosa (a)	18,0	18,0
fosforečnan vápenatý (b)	96,0	96,0
mikrokrystalická celulosa (c)	180,0	180,0
škrobový glykolat sodný (d)	75,0	75,0
stearan hořečnatý	7,2	7,2
celková hmotnost jádra	600 mg	600 mg
povlak	6 %	10 %
Eudragit L30 D-55 (a)	26,7	44,5
talek	6,7	11,1
triethylcitrat	2,6	4,4
celková hmotnost povlaku	36 mg	60 mg

R *· (a) Eudragit L30 D-55 je složen z 30%ní vodné disperze.

- 60 • · 99 • · * · • · 9 9

9· ·· 99 99 • · 9 · 9 9 9 · • · · · 9 9 · • · · 9 9 9 9 9 • 99 · 9 9 9 ·· ···· ·9 99

Tablety pozdrženého uvolňování z příkladu 3A obsahující 10 % pH-senzitivního povlaku, jak je znázorněno v tabulce 3-3, byly testovány pomocí in vitro testovacího rozpouštědlového postupu pozdrženého uvolňování s kvantifikací pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografie s reverzní fází (HPLC) jako analýzou pro sertralin k určení sertralinu uvolněného jako procento celkové dávky, jak je dále popsáno. Dávkovači formy sertralinu s pozdrženým uvolňováním byly testovány ve standardním USP rotačním lopatkovém zařízení jak je uvedeno v United States Pharmacopeia XXIII (USP), kapitola rozpouštěcího testu 711, zařízení 2. Rozpouštěcí test opožděného uvolňování zahrnuje lopatkovou rotaci 100 otáček za minutu a rozpouštění se provádí ve dvou stupních, přičemž všechna media se udržují při 37 °C se zakrytými nádobami k prevenci odpařování.

První stupeň, kyselá fáze, byl proveden uložením dávkovači formy do 750 ml 0,lN HCI po 2 hodiny, v kterémžto čase byl odebrán alikvot (typicky 2 nebo 10 ml) z testovacího media a analýzován na sertralin pomocí HPLC zkoušky dále popsané. Druhý stupeň, pufrovaná fáze se solubilizérem, byl proveden přídavkem 250 ml 0,2M dihydrogenfosforečnanu sodného obsahujícího dalších 10 g polysorbatu-80 do kyselé fáze a nastavením pH na 6,8 pomocí buá 2M kyseliny chlorovodíkové nebo 2M hydroxidu sodného. Tak se převedla kyselá fáze z prvního stupně na pufr mající pH 6,8 a 1 % solubilizéru v druhé fázi. V intervalech po přídavku fosfátového pufru zfiltrované alikvoty (typicky 2 nebo 10 ml) testovacího media byly odebrány a analýzovány na sertralin pomocí HPLC jak je dále popsáno.

Kvantifikace sertralinu byla prováděna vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s reverzní fází jak následuje. Fixovaný objem 20 mikrolitrů byl injektován na analytický ·· 99 44 49 94 49

4 4 9 9 4 9 9 4 4 4 4

4 4 4 9 4 4 4 4 4 9 • Φ Φ«Φ 44 4 9 99 99 Φ

9 Φ ΦΦΦ · 4 9 Φ • · ΦΦ ΦΦ Φφ Φ * φ φ φφ sloupec (150 mm délky χ 3,9 mm průměr Nova-Pac C-18 sloupec). Isokratická mobilní fáze sestávala z vodného acetatového pufru, methanolu a acetonitrilu v objemových % 40/15/45.

Vodný acetatový pufr byl připraven následovně:

(1) 286 ml ledové kyseliny octové bylo přidáno do lOOOml Erlenmeyerovy baňky s magnetickou míchací tyčinkou v ledové lázni, (2) zatímco se míchalo, bylo do baňky přidáno 3,48 ml triethylaminu, a (3) baňka byla naplněna do objemu a dobře míchána.

Do vodného acetatového pufru (40%ního) byl přidán methanol jakosti HPLC (15 % obj/obj) a acetonitril HPLC jakosti (45 % obj/obj). Po dobrém míchání byla mobilní fáze vakuově zfiltrována a odplyněna za použití 0,45 mikrometrového PTFE filtru (Lid-X 305 použitelných separátorů kapalina-tuhá látka. Rychlost proudění mobilní fáze byla 1,8 ml za minutu s UV detekcí sertralinu při 254 nm.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3-3 pro tablety povlečené 10 % (údaje představují průměr ze 3 separátních testů u 200 mgA/jednotka, n=3) . Tento příklad vyhovuje rozpouštěcím kritériím a je provedením pozdrženého uvolňování tohoto vynálezu.

Tabulka 3-3

Pozdržené uvolňování sertralinu in vitro z entericky povlečených tablet do 750 ml 0,lN HC1 po dobu 2 hodin a pak 1000 ml enterického pufrového media s 1 % Tween-80, pH 6,8 při 37 °C v USP zařízení číslo 2 s nastavením lopatkové rychlosti 100 otáček za minutu (n=3 tablety).

• 9 c· «9 ·· ·· • · · · · · 9 9 9 9 9 • 9 9 9 «9 9 9999 · 999 99 9 9 ·9 99 9 · · 999 9999 •9 99 99 9999 99 99

Příklad	enterický povlak (% )	kyselá fáze Q2 (%)	pufrovaná fáze °3,5 (%)	Q6 (%)
3	10	8,1	93,3	97,1

Q₂ je % uvolněné ve 2 hodinách, ₅ je % uvolněné v 3,5 hodinách.

Příklad 4

Tento příklad znázorňuje postup pro přípravu multičástic pro použití při přípravě dávkovačích forem pozdrženého uvolňování určených pro uvolňování sertralinu především za žaludkem. Tento postup zahrnuje (1) přípravu nepovlečených multičásticových jader sertralinu (2) aplikaci pH-senzitivního povlaku pozdrženého uvolňování.

Sertralin obsahující multičásticová jádra se připraví smícháním sertralinové sloučeniny s mikrokrystalickou celulosou (Avicel PH101, FMC Corp., Philadelphia, PA) v relativních množstvích 85:15 (hm/hm), mokrým zhutněním směsi v Hobartově mixeru s vodou ekvivalentně na asi 27 % hmotnosti směsi, vytlačením mokré hmoty přes perforovanou desku (Luwa EXKS-1 extrudér, Fuji Paudal Co., Osaka, Japonsko) sferonizováním extrudátu (Luwa QJ-230 Marumerizér, Fuji Paudal Co.) a vysušením konečných jader, která mají asi lmm průměr.

Pak se použije Vurster fluidní procesor se spodním postřikem (Glatt GPCG-1) k aplikaci povlaku pozdrženého uvolňování. Typická množství povlaku pozdrženého uvolňování jsou 5 % až 50 %, aby se zajistilo, že se dodrží rozpouštěcí kritéria pozdrženého uvolňování.

·· *· ·* ·· «· ·· • · *» · · · » · ···· • · · · · · · · · « · • · a·· aa a · » a aa a * · a aaa a a * a a· ·· aa ···· aa aa

- 63 Povlak pozdrženého uvolňování je suspenze obsahující 12,3 % kopolymerů methakrylové kyseliny (Eudragit L 30 D-55),

6,2 % talku, 1,5 % triethylcitratu a 80 % vody.

Poněvadž povlak pozdrženého uvolňování je rozpustný v prostředích, kde pH je větší než 5,5, multičástice takto ,připravené uvolňují sertralin z povlečených jader částic za žaludkem, kde je pH větší než 5,5.

Příklad 5

Tento příklad znázorňuje postup pro přípravu multičástic pro použití při přípravě dávkovačích forem pozdrženého uvolňování určených k uvolňování sertralinu především za žaludkem. Tento postup zahrnuje (1) přípravu nepovlečených multičásticových jader sertralinu (2) aplikaci ochranného povlaku na jádrové částice, a (3) aplikaci druhého, pH-senzitivního, povlaku pozdrženého uvolňování na první povlak.

Multičásticová jádra obsahující léčivo se připraví pomocí procesoru s fluidní vrstvou se začleněným rotorem (Model GPCG-1). Rotorová mísa je zpočátku naplněna 400 g sertralinového léčiva a pojivého roztoku obsahujícího 5 % póly(ethylakrylatu,methylakrylatu) (Eudragit NE-30-D), % plastifikované hydroxypropylmethylcelulosy (Opadry) a 90 % vody se nastříká do rotující vrstvy až se dosáhne průměrné velikosti jádra granulí asi 250 mikrometrů.

Na nepovlečené jádrové částice ve stejném fluidním procesoru se začleněným rotorem se pojivý roztok obsahující 5 % plastifikované hydroxypropylmethylcelulosy (Opadry), nastříká, dokud se neaplikuje povlak 10 %. Tento mezivrstvo- 64 4 4 444 44 4 4 44 44 4

4 444 4444

44 44 4444 44 44 vý povlak zvyšuje adhesi k jádru Částic ve vztahu k povlaku pozdrženého uvolňování.

Povlak pozdrženého uvolňování (typicky 5 % až 50 %’ se požaduje k dosažení kritéria pozdržovaného uvolňování) se nanese za použití stejného fluidního procesoru jako výše. Povlak pozdrženého uvolňování je suspenze obsahující 12,3 % kopolymerů methakrylové kyseliny (Eudragit L 30 D-55),

6,2 % talku, 1,5 % triethylcitratu a 80 % vody.

Konečný produkt je multičástice pozdrženého uvolňování s částicemi majícími průměrný rozměr asi 300 mikrometrů.

Příklad 6

Tento příklad ilustruje přípravu pH-spouštěných prostorově pozdržených sertralinových povlečených tablet s povlakem ftalatu acetatu celulosy.

Sertralinová tabletová jádra se vyrobí podle formule popsané v tabulce 3-1 z příkladu 3 za použití popsaného v příkladu 3. Tabletová jádra se pak postřikem povlečou acetonovým roztokem ftalatu acetatu celulosy (CAP) v HCT-60 Hi-Coater postřikově povlékacím zařízení (Freund Ind.Corp., Tokyo). CAP se plastifikuje 25 % hmotnostními diethylftalatu (DEP). Dostatečné množství CAP se nastříká na tablety, čímž se získá konečná hmotnost povlakového polymeru po vysušení 5 až 50 % hmotnostních ve vztahu ke hmotnosti nepovlečeného tabletového podkladu.

Příklad 7

Tento příklad ilustruje přípravu pH-spouštěných prosto rově pozdržených CAP-povlečených sertralinových tablet s bariérovým povlakem.

• ·

Sertralinové tabletová jádra se vyrobí podle formule popsané v tabulce 3-1 z příkladu 3 za použití postupu popsaného v příkladu 3. Tablety jsou postřikově povlečeny roztokem hydroxypropylmethylcelulosy (HPMC, Colorcon, lne.) ve vodě za použití HCT-60 Hi-Coateru.

Při tomto postupu se tablety povlečou 5 hmotnostními % bariérového povlaku HPMC ve vztahu k počáteční hmotnosti tablety. Tablety se pak dále postřikově povlečou ftalatem acetatu celulosy (CAP) a DEP plastifikátorem (jak je popsáno v příkladu 7) v HCT-60 Hi-Coateru. Dostatečné množství CAP se nastříká na tablety, čímž se získá hmotnost konečného polymerního povlaku. Po vysušení 5 až 50 % hmotnostních ve vztahu k hmotnosti nepovlečené tablety.

HPMC povlak slouží jako bariéra mezi sertralinem a pH-senzitivním CAP povlakem. Tento bariérové povlak zabraňuje předčasnému rozpouštění (nebo měknutí) CAP povlaku například v nízkém pH prostředí žaludku, potenciálně vyvolanému lokálně vyšší pH ve vnitřku tablety vlivem přítomnosti sertralinu.

Příklad 8

Tento příklad znázorňuje přípravu pH-spouštěné prostorově pozdržené akrylovou pryskyřicí povlečené sertralinové tablety s bariérovým povlakem.

Sertralinové tabletová jádra se vyrobí podle formule popsané v tabulce 3-1 z příkladu 3 za použití postupu popsaného v příkladu 3. Tablety se postřikově povléknou roztokem hydroxypropylmethylcelulosy (HPMC) (Colorcon, lne.) ve vodě za použití HCT-60 Hi-Coateru.

Při tomto způsobu se tablety povlečou 5 % bariérového povlaku HPMC ve vztahu k počáteční hmotnosti tablety. Povlaková formulace se připraví podle formulace v tabulce 3-3.

Povlakový roztok se nastříká na HPMC povlečená sertralinová tabletová jádra pomocí Freund HCT-30 Hi-Coateru.

Celková hmotnost aplikovaného polymeru akrylové pryskyřice je 5 až 50 % hmotnosti nepovlečeného tabletového podkladu. HPMC spodní povlak slouží jako bariera mezi sertralinem a pH-senzitivním povlakem akrylové pryskyřice. Tento bariérový povlak zabraňuje předčasnému rozpouštění (nebo změknutí) povlaku akrylové pryskyřice, například při nízkém pLI prostředí žaludku, potenciálně vyvolanému lokálně vyšším pH ve vnitřku tablety vlivem přítomnosti sertralinu.

Příklad 9

Tento příkladu ilustruje přípravu přechodně pozdržené (vodou aktivované) sertralinové tabletové dávkovači formy.

Sertralinové tabletová jádra se vyrobí podle formule popsané v tabulce 3-1 příkladu 3 za použití postupu popsaného v příkladu 3. Tablety se pak povlečou vodorozpustnou a/nebo vodou rozrušovatelnou pozdržovací vrstvou v tabletovém povlékacím zařízení jako je HCT-30, HCT-60 nebo HCT-130 Coateru (Freund Inc.).

Tablety se povlečou vodným roztokem HPMC na konečnou hmotnost povlaku 5 až 50 % z konečné hmotnosti povlečené tablety. Ve větší hmotnosti povlaků poskytují delší zdržení před iniciací uvolňování sertralinu do prostředí použití (gastrointestinální průchod). Doba pozdržení může být také zvýšena začleněním malých a středních množství špatně ve

vodě rozpustných polymerů (včetně, ale bez omezení na ethylcelulosu (EC), acetatcelulosy (CA), butyratacetatu celulosy) do povlakové formulace.

Například povlaková formulace může sestávat z 95:5 HPMC/EC až 50:50 HPMC/EC, nebo 95:5 HPMC/CA až 50:50 HPMC/CA.

V případě takovýchto směsných polymerních povlakových systémů může být nutné nastavit složení rozpouštědla, aby rozpouštělo směs vodorozpustných a špatně vodorozpustných polymerů. Například směsi acetonu a vody nebo ethanolu a vody mohou být použity jak je potřebné.

V prostředí použití dávkovači formy tohoto příkaldu vykazují pozdržení uvolňování sertralinu, během kteréžto doby se povlakový polymer rozpustí z povrchu jádra sertralinové tablety. Po pozdržení sertralinové jádro tablety uvolňuje alespoň 70 % svého zbývajícího začleněného sertralinu během 1,5 hodiny.

Příklad 10

Tento příklad ilustruje, že organické kyseliny mají schopnost zvýšit rozpustnost hydrochloridové soli sertralinu. Kyseliny byly roztříděny rozpouštěním kandidátské kyseliny ve vodě a pak mícháním přebytku hydrochloridu sertralinu v roztoku kyseliny po dobu alespoň 8 hodin. Koncentrace sertralinu v supernatantu byla pak měřena HPLC analýzou.

Výsledky tohoto testu jsou uvedeny v tabulce 10-1, která následuje. Většina uvedených kyselin v tabulce úspěšně zvýšila rozpustnost hydrochloridu sertralinu (normální rozpustnost je 2,5 mg/ml).

Tabulka 10-1

Excipient konc<	přibližná □ntrace excipientů (mg/ml)	rozpustnost sertralinu (mg/ml)
D,L-jablečná kyselina	900	21
citrónová kyselina	600	20
erythorbová kyselina	400	19
adipová kyselina	14	12
maleinová kyselina	700	6,4
L-aspartová kyselina	10	5,5
vinná kyselina	1 400	5,5
L-glutamová kyselina	12	5,4
fumarová kyselina	11	3,1
tříslová kyselina (tanin)	2 000	2,8
D,L-tyrosin	600	2,2

Výhodné kyseliny na základě tohoto skríningového testu jsou kyselina jablečná, citrónová, erythorbová a adipová. Kyselina maleinová, L-aspartová, vinná a L-glutamová také významně zvýšily rozpustnost sertralinhydrochloridu. Dávkovači formy pozdrženého uvolňování s takovýmito kyselina mi v jádru působí lépe, než bez takovýchto kyselin.

Příklad 11

Tento příklad znázorňuje, že organické kyseliny mají schopnost zvýšit rozpustnost acetatové soli seratralinu způsobem podobným způsobu použitému pro hydrochloridovou sůl popsanému v příkladu 10. Excipient, koncentrace excipientu a rozpoustnost sertralinu jsou uvedeny v následující tabulce 11-1.

Na základě těchto výsledků jsou výhodné kyseliny k začlenění v dávkovači formě, kde se požaduje zvýšená rozpustnost acetatu sertralinu, kyselina erythorbová, citrónová, mléčná, aspartová, glutamová a akonitová.

Tabulka 11-1

Excipient	koncentrace excipientu (mg/ml)	rozpustnost sertralinu (mg/ml)
askorbová kyselina	400	> 425
erythorbová kyselina	400	7330
citrónová kyselina	600	146
mléčná kyselina	213	7 294
aspartová kyselina	7	110
glutamová kyselina	12	108
akonitová kyselina	500	> 92
itakonová kyselina	150	72
jantarová kyselina	77	28
žádný		64

Příklad 12

Tento příklad znázorňuje, že organické kyseliny a tři vápenaté soli mají schopnost zvýšit vodnou rozpustnost laktatové soli sertralinu za použití metody popsané metodě použité pro hydrochloridovou sůl popsané v příkladu 10.

Excipient, koncentrace excipientu ve vodném testovacím roztoku a laktatová rozpustnost sertralinu v testovacím roztoku jsou shrnuty v následující tabulce 12-1.

• · · · • · • ·

- 70 • ti

Níže uvedené údaje ukazují, že roztoky 8 organických kyselin mají rozpustnosti sertralinlaktatu asi stejné nebo vyšší než 125 mg/ml, a to pro kyselinu adipovou, erythorbovou, itakonovou, citrónovou, aspartovou, glutamovou, histidin a askorbovou. Také roztok směsí dvou z těchto kyselin měl vyšší rozpustnost, a to roztok kyseliny askorbové a aspartové. Rozpustnost laktatu sertralinu byla také vysoká v roztocích vápenaté soli, bud samotné (citrát vápenatý) nebo smíchané s askorbovou kyselinou.

Tabulka 12-1

Excipient koncentrace excipientu rozpustnost laktatu (mg/ml) sertralinu (mg/ml)

adipová kyselina	14	360
erythorbová kyselina	400	>217
itakonová kyselina	150	>202
citrónová kyselina	600	162
aspartová kyselina	7	>155
glutamová kyselina	12	>125
histidin	42	>116
askorbová kys./aspartová kys.	400/7	116
askorbová kyselina	400	102
glycin	250	66
akonitová kyselina	200	<T59
vinná kyselina	1 400	12
fumarová kyselina	11	-C 9
sorbová kyselina	3	< 9
laktat vápenatý/askorbová kys.	50/400	160
citran vápenatý	10	165
uhličitan vápenatý/askorbová kys.	50/400	176
žádný	-	125

- 71 Příklad 13

Nižší rozpustnost chloridové soli sertralinu a všech laktatových a acetatových solí sertralinu v přítomnosti vysokých koncentrací chloridů ukazuje, že jádrové formulace jsou výhodné pro to, že sertralin zůstává v roztoku, to je nesráží se nebo netvoří gelovitý materiál když jsou přítomny chloridy v prostředí použití. Určité organické kyseliny a soli, jak bylo zjištěno, inhibují srážení nebo gelaci sertralinu, když jsou přítomny chloridy, pomocí následujícího skríningového testu.

Laktat sertralinu byl rozpuštěn ve vodě buá samotný (jako kontrola) nebo s kandidátským excipientem. Pak byl přidán chlorid sodnýíjako koncentrovaný roztok)a byl zjištěn výsledek. Excipient byl požadován za výhodný, když roztok zůstal čirý a tekutý. Čím více chloridu, který mohl být přidán k roztoku excipientu při tom, že roztok zůstal čirý, tím výhodnější byl excipient.

Tabulka 13-1 ukazuje výsledky skríningového testu, které ukazují, že všechny excipienty, které byly zkoušeny, zvýšily koncentraci sertralinu v chloridových roztocích.

Tabulka 13-1

Excipient	koncentrace excipientu (mg/ml)	koncentrace NaCl (mM)	konečná koncentrace (mg/ml)	zjištění po přídavku NaCl
žádný	-	38	22	gel/sraženina
kys.askorbová/ kys.aspartová 400/7	152	162	roztok

♦ · • ·

- 72 pokračování tabulky 13-1

Excipient	koncentrace excipientu (mg/ml)	koncentrace NaCl (mM)	konečná koncentrace (mg/ml)	zjištění po přídavku NaCl
kyselina aspartová	7	114	162	roztok
	7	152	100	gel
kyselina askorbová	400	100	102	sraženina
kyselina askorbová/ da laktat	400/50	150	165	roztok....._
kyselina askorbová/ uhličitan vápenatý	400/50	150	170	mírný zákal
kyselina citrónová/ laktat vápenatý	600/50	150	162	roztok
histidin	42	150	110	mírná sraženina

Příklad 14

Organické sloučeniny (solubilizéry byly roztříděny podle jejich schopnosti zvýšit rozpustnost sertralinových solí ve vodných roztocích s nebo bez přítomnosti chloridu. Přebytek laktatu sertralinu byl přidán do vodného roztoku kandidátského solubilizéru a ve většině případů organická kyselina. Organické kyseliny byly v těchto roztocích také nasyceny a další solubilizační prostředky byly v koncentracích uvedených v tabulce 14-1.

- 73 rd

Tabulka 1444 44 44 44 4 4 44 ♦ 44 * 4 · 4 4 * 44 4 « · 4 4 44 4 4444

444444 4 4 44 44 ·

4 4 «44 4444

44 «4 «444 44 44

o

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

CO

Γ-

CN

CN

CN

CN

CN

CO

CN

CN

CN

CN

cn

rd

rd

rd

ι-1

ι—1

rd

rd

ι-1

H

rd

rd

H

ι—1

rd

š d s

o

O

O

O

O

o

O

O

o

O

O

o

O

o

O

y <2 e

tn

tn

in

tn

tn

m

LD

LO

o

in

o

tn

LH

tn

tn

β E3

rd

rd

rd

rd

rd

rd

H

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

C rd

8S fy φ

Sh 5

C -H S h

X tn

N •H rd >υ

tn

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

O

CN

O

r>

CN

CN

CN

CN

CN

CO

CN

CN

CN

CN

tn

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

rd

i—1

rd

rd

'řq tn cn 'S cn ω cn va >n ío řq >n rd rd čij >N oooooooooooo r-loincDHr-iinininintntn

CN	tn	CN	00
rd			00
n	m	r-	CTl

I '1 cn 'co (U >N o o tn in

rdcNm^intor-^cocn o h cn cn rd r-J rd rd n* tn i—C <—1 lauryllaktat sodný 50 askorbová 120 150 120

Spán 80 50 askorbová 120 150 120

CD frd rd

- 74 4 4 4 4 44 4 4 4 4 ♦

444444 4 4 44 *4 4

4 4 444 4444 »> 44 44 4444 ·· 4·

Byla měřena rovnovážná rozpustnost sertralinu. Pak byl přidán chlorid sodný do nasyceného roztoku a byla měřena koneč ná koncentrace sertralinu. Výsledky těchto skríningových testů jsou shrnuty v tabulce 14-1.

Příklad 15

Tento příklad znázorňuje, že solubilizéry pro sertra lin mohou také zvýšit rychlost rozpouštění sertralinu. Účinek kandidátského excipientů na rychlost rozpouštění sertralinu byl určen přídavkem tuhého léčiva, kandidátského solubilizačního excipientů a v některých případech jiných excipientů jako je organická kyselina a osmagent (jako je cukr) do l,8ml odstředivkové zkumavky.

Odstředivkové zkumavky byly otáčeny při 14 kg po dobu 5 minut v mikroodstředivce, aby se prášek zhutnil.

Bylo přidáno 150 mikrolitrů žaludečního pufru ke zhutněnému prášku a vzorky byly jemně míchány a pak odstředěny při 14 kg v mikroodstředivce po dobu 2 minut. Vzorky pak byly odebrány z mikroodtředivky a ponechány stát nerušeně až do odebrání roztoku. Roztok byl odebrán ze vzorků po celkem 10 minutách po přídavku žaludečního pufru k zhutněnému práš ku a byl analýzován HPLC, aby se určila koncentrace sertralinu.

Rychlost rozpouštění (mg sertralinu/ml.min) byla vypočtena z naměřené koncentrace rozpuštěného sertralinu v supernatantu jako funkce doby nad prvních 10 minut rozpou štění. Tyto rychlosti rozpouštění a směsi excipientů, pro které byly měřeny, jsou shrnuty v následující tabulce 15-1.

·· 4 ► * * » · * • Φ Φ Φ Φ • · Φ Φ ♦ Φ · • Φ * » Φ Φ

Φ Φ Φ

Φ · φ ·

- 75 Jak je znázorněno, některé směsi excipientů obsahující solubilizéry, významně (asi 3x nebo více) zvýšily rozpouštěcí rychlost sertralinu ve srovnání se samotným sertralinem a ve srovnání se sertralinem a kyselinou askorbovou.

4 ♦ 4

4 «4 4 4 4 4

- 76 P -P >1 P 3 p p tn

B38I 8 8 o · θ'Ι·^Ί

S -S X CÍP -m d —

Q, '>t-p •sy tn

0\° σι

O

H m cn — —

ΓΠ o CN

Φ «Ν’ en m m — a. a.

ΟΊ

O LO ·» ·» μ» co ω σι m tn

a. » tn tn <<

rN rn

CN rP

P -tí -P -tí -tí -H

1111 $ j3 rH r—í rH r~i r4 <φ rH r-í rd *» ·» ·.

-P -P -P cn «Φ lp rp •P cn rp i

LH r*» «3«

Γ—

P*

I m -p o

— ip

-88-8-6-88 θδ-Β-Β 'rd ctí '(0 'cti 'fd rd rd rd 'cd 'rd >N O >N >N >N O O O >N >N '1 í >N >M o

CN

LD —

CN rp tn m rp rp rip tn ld

K *.

cn cn cn rp rp rp cn tn

k.

Μ· ΓΙ'- rp %

s

5>

I >'S rd rn rd cn

O

IH i · §£

-P ·

3 •3§ g os '&

$

rp	rp	rH	rp	>N	r-H	rp
O	tn	O	O	O	|	tn
rp	cn	H	rP	H	1	cn
ID	P*	LO	tn	r*		'í*
•	•	•	•	•		•
Λ U	8	8	8	8	'<3	8
0	0	0	q	q	G	q
SA	34	SA	34	34	Ό	34
8	8	8	8	cn ó	$	8
	o	o	o	o	c—	o
1	tn	in	tn	tn	sr	tn

I (ti (ti cn cn s 3 7Š r*H rH rd rd cn cn

I >N tn m o

k.

H

O tn

CN —

M* c— '1 i :s 8 cn cn co tn tn o co

». K K «k

CO O O rp CO

cn co rp rp o

co iii •P cd CN lil 2 >i >i .g & eu -p

..........

ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ

ΦΦΦΦ φ» · ΦΦΦΦ φ φ ΦΦΦ «φ φ φ ΦΦ ΦΦ φ ΦΦ φ »φφ ΦΦΦΦ φφ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ «φ ΦΦ

Claims (44)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Orální dávkovači forma prostorově pozdrženého uvolňování vhodná pro orální podávání savcům vyznačená tím, že obsahuje sertralin nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl a farmaceuticky akceptovatelný nosič, přičemž tato dávkovači forma po požití savcem uvolňuje maximálně 10 % sertralinu, který je v ní obsažen, do savcova žaludku, a způsobuje bezprostřední uvolňování zbývajícího sertralinu v ní obsaženého po průchodu do savcova tenkého střeva.
2. 2. Dávkovači forma podle nároku 1 vyznačená tím, že je spouštěna vlivem pH.
3. 3. Dávkovači forma podle nároku 2 vyznačená tím, že zahrnuje jádro bezprostředního uvolňování povlečené materiálem obsahujícím polymer, který je v podstatě nepropustný pro sertralin při pH žaludku, ale který je propustný pro sertralin při pH tenkého střeva.
4. 4. Dávkovači forma podle náorku 3 vyznačená tím, že uvedený polymer se vybere z ftalatu acetatu celulosy, polyvinylacetatftalatu, ftalatu, hydroxypropylmethylcelulosy, trimellitatu acetatu celulosy, anionických akrylových kopolymerů methakrylové kyseliny a methakrylatu, a kopolymerů obsahujících akrylovou kyselinu a alespoň jeden ester akrylové kyseliny.
5. 5. Dávkovači forma podle nároku 3 vyznačená tím, že jádro je multičásticové.
6. 6. Dávkovači forma podle nároku 3 vyznačená tím, že jádrem je tableta.

   ♦* ·· **

   9 9 9 9 9 9

   9 9 9 9 9 9

   9 9 999 9 9 9

   9 9 9 9 9

   99 99 99

   - 78 MM

   99 99

   9 9 9 9

   9 9 9 · · 9 9 9 9

   9 9 9 9

   99 99
7. 7. Dávkovači forma podle nároku 3 vyznačená tím, že jádrem je tobolka.
8. 8. Dávkovači forma podle nároku 7 vyznačená tím, že je ve formě želatinové tobolky povlečené polymerem, který je v podstatě nerozpustný pro sertralin při pH žaludku, ale který je propustný pro sertralin při pH tenkého střeva.
9. 9. Dávkovači forma podle nároku 1 vyznačená tím, že je spouštěna enzymem.
10. 10. Dávkovači forma podle nároku 9 vyznačená tím, že zahrnuje jádro bezprostředního uvolňování obsahující sertralin a farmaceuticky akceptovatelný nosič, membránu obklopující toto jádro, přičemž tato membrána je vyrobena z mikroporézního hydrofobního materiálu, a hydrofobní kapalinu zataženou v pórech této membrány, přičemž uvedená hydrofobní kapalina je v podstatě nepropustná pro vodu a sertralin, ale je schopna změny vlivem enzymatické degradace tak, že se membrána stává v podstatě propustnou pro vodu a sertralin, když se dávkovači forma pohybuje do tenkého střeva.

    11. jádrem Dávkovači forma podle je tableta. nároku 9 vyznačená tím, že 12. jádro Dávkovači forma podle je multičásticové. nároku 9 vyznačená tím, že 13. savcem Dávkovači forma podle je člověk. nároku 1 vyznačená tím, že 14. pH-spouštěná dávkovači forma pozdrženého uvolňování

    vhodná pro orální podávání savcům, vyznačená tím, že

    - 79 9 9 9 9 • · · · • 9 ··· «

    9 9 9

    99 99

    99 99

    9 9 9 9

    9 9 9 9

    9 9 9 9

    9 9 9 9

    99 99 zahrnuje (1) jádro bezprostředního uvolňování obsahující sertralin nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl a farmaceuticky akceptovatelný nosič, a (2) pH senzitivní povlak obklopující toto jádro, kterážto dávkovači forma, když je rozpouštění testováno in vitro, uvolňuje ne více než 10 % začleněného sertralinu ve 2 hodinách v 750 ml 0,lN HC1, a která následně po těchto 2 hodinách vyvolá bezprostřední uvolňování svého zbývajícího sertralinu v litru 0,05M sodnofosfatového pufru, pH 6,8, obsahujícího 1 % polysorbátu 80.
11. 15. Dávkovači forma podle nároku 14 vyznačená tím, že zahrnuje jádro bezprostředního uvolňování kpovlečené polymerem, který je v podstatě nepropustný pro sertralin v této kyselině, ale který je propustný pro seratralin v uvedeném pufru.
12. 16. Dávkovači forma podle nároku 15 vyznačená tím, že polymer je vybrán z ftalatu acetatu celulosy, polyvinylacetatftalatu, ftalatu hydroxypropylmethylcelulosy, trimellitatu acetatu celulosy, anionických akrylových kopolymerů methakrylové kyseliny a methylmethakrylatu a kopolymerů obsahujících akrylovou kyselinu a alespoň jeden ester kyseliny akrylové.
13. 17. Dávkovači forma podle nároku 15 vyznačená tím, že jádro je multičásticové.
14. 18. Dávkovači forma podle nároku 15 vyznačená tím, že jádrem je tableta.
15. 19. Dávkovači forma podle nároku 15 vyznačená tím, že jádrem je tobolka.
16. 20. Dávkovači forma podle nároku 19 vyznačená tím, že je ve formě želatinové tobolky povlečené polymerem, který je v podstatě nepropustný pro sertralin v uvedené kyselině, ale je propustný pro sertralin v uvedeném pufru.

    - 80 • · • · · • · ♦ • » • · ·· • 9 9 ·

    9 9 9

    9 9 9

    9 9 9

    99 9999

    99 99

    9 9 9 9 • 9 · 9

    9 9 9 9

    9 9 9 ·

    99 99
17. 21. Enzymem spouštěná dávkovači forma pozdrženého uvolňování vhodná pro orální podávání savcům, vyznačená tím, že zahrnuje (1) jádro bezprostředního uvolňování obsahující sertralin nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl a farmaceuticky akceptovatelný nosič, a (2) enzymaticky degradovatelný povlak obklopující toto jádro, kterážto dávkovači forma, když je testována rozpouštěním in vitro, uvolňuje ne více než 10 % svého začleněného sertralinu ve 2 hodinách v 750 ml O,1N HCl, a která po těchto 2 hodinách působí bezprostřední uvolňování svého zbývajícího sertralinu v litru 0,05M sodnofosfatového pufru, pH 6,8, obsahujícího 1 % polysorbatu 80, v přítomnosti enzymu vhodného pro enzymatickou degradaci tohoto povlaku.
18. 22. Dávkovači forma podle nároku 21 vyznačená tím, že jádrem je tableta.
19. 23. Dávkovači forma podle nároku 21 vyznačená tím, že jádro je multičásticové.
20. 24. Dávkovači forma podle nároku 22 vyznačená tím, že zahrnuje jádro obsahující sertralin a farmaceuticky akceptovatelný nosič, membránu obklopující toto jádro, přičemž tato membrána je vyrobena z mikroporézního hydrofobního materiálu, hydrofobní kapalinu zadrženou v pórech uvedené membrány, přičemž tato hydrofobní kapalina je v podstatě nepropustná pro vodu a sertralin, ale je schopna změny působením enzymatické degradace tak, že se tato membrána stává propustnou pro vodu a sertralin v uvedeném pufru.

    ·· tt 99 99 99 99

    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • » 999 9 9 9 9 9 9 9 9 9

    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

    99 99 99 9999 99 99

    - 81
21. 25. Dávkovači forma podle nároku 24 vyznačená tím, že jádro dále zahrnuje alespoň jeden osmagent.
22. 26. Dávkovači forma podle nároku 21 vyznačená tím, že savcem je člověk.
23. 27. Prostorově pozdržená dávkovači forma vhodná pro orální podávání savcům vyznačená tím, že zahrnuje (1) jádro bezprostředního uvolňování obsahující sertralin nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl a farmaceuticky akceptovatelný nosič, a (2) povlak obklopující toto jádro, kterážto dávkovači forma po požití uvedeným savcem neuvolňuje v podstatě žádný sertralin během první periody asi 10 minut, uvolňuje ne více než 10 % sertralinu obsaženého v této formě během druhé periody trvající až do 2 hodin po uvedené první periodě, a pak se vyvolá bezprostřední uvolňování v ní obsaženého zbývajícího sertralinu.
24. 28. Dávkovači forma podle nároku 27 vyznačená tím, že jádrem je tableta.
25. 29. Dávkovači forma podle nároku 27 vyznačená tím, že jádro je multičásticové.
26. 30. Dávkovači forma podle nároku 28 vyznačená tím, že tableta je povlečena vodou rozpustným nebo vodou rozpadavým povlakem.
27. 31. Dávkovači forma podle nároku 29 vyznačená tím, že multičástice jsou povlečeny vodou rozpustným nebo vodou rozpadavým povlakem.

    φφ ·· φφ φφ ·♦ ·· • ΦΦΦ φφφφ φφφφ φφφφ φ φ · φφφφ φ φφφφφφ φ φ · · · · · φφ φ ΦΦΦ φφφφ φφ φφ φφ φφφφ ·· ··

    - 82
28. 32. Dávkovači forma podle nároku 27 vyznačená tím, že je ve formě želatinové tobolky povlečené vodou rozpustným nebo vodou rozrušitelným povlakem.
29. 33. Dávkovači forma podle nároku 27 vyznačená tím, že savcem je člověk.
30. 34. Dávkovači forma přechodného pozdržení vhodná pro podávání savci, vyznačená tím, že zahrnuje (1) jádro bezprostředního uvolňování obsahující sertralin nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl a farmaceuticky akceptovatelný nosič, a (2) povlak obklopující toto jádro, kterážto dávkovači forma, když je testována rozpouštěním in vitro v USP-2 zařízení obsahujícím 900 ml pufru kyselina octová/acetat, pH 4,0, který je 0,07514 v NaCl, neuvolňuje v podstatě žádný sertralin během první periody asi 10 minut, uvolňuje ne více než 10 % sertralinu v ní obsaženého během druhé periody trvající až 2 hodiny po uvedené první periodě, a která pak působí bezprostřední uvolňování zbývajícícho sertra linu v ní obsaženého po uvedené druhé periodě.

    35. Dávkovači forma podle nároku 34 vyznačená tím, v ze jádrem je tableta. 36. Dávkovači forma podle nároku 34 vyznačená tím, že jádro je multičásticové. 37. Dávkovači forma podle nároku 35 vyznačená tím, že

    tableta je povlečena vodou rozpustným nebo vodou rozrušitelným povlakem.

    38.

    Dávkovači forma podle nároku 36 vyznačená tím, že

    99 44 44 44

    4 4 9 4 9 4 4 9

    9 · · · · · ♦ • φ · · 4 4 9 4 4

    4 4 4 4 9 4 9 9 9 9

    4 9 9 4 4 4 4 4 94 9 9 9 4

    - 83 multičástice jsou povlečeny vodou rozpustným nebo vodou rozrušitelným povlakem.
31. 39. Dávkovači forma podle nároku 34 vyznačená tím, že je ve formě želatinové tobolky povlečené vodou rozpustným nebo vodou rozrušitelným povlakem.
32. 40. Dávkovači forma podle nároku 34 vyznačená tím, že savcem je člověk.
33. 41. Dávkovači forma pozdrženého uvolňování vhodná pro orální podávání savci, vyznačená tím, že zahrnuje sertralin nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl a farmaceuticky akceptovatelný nosič, přičemž tato dávkovači forma vykazuje in vivo T sertralinu v plasmě, který je kratší než T určený po požití stejného množství sertralinu v dávkovači formě bezprostředního uvolňování.
34. 42. Dávkovači forma podle nároku 41 vyznačená tím, že ^Tmax ^určen* ^{s touto} dávkovači formou pozdrženého uvolňování je alespoň o 0,5 hodiny kratší než T_max určený u dávkovači formy bezprostředního uvolňování.
35. 43. Dávkovači forma podle nároku 41 vyznačená tím, že ^Tmax ^určen* ^u dávkovači formy pozdrženého uvolňování je alespoň o 1 kratší než T_max určený u uvedené dávkovači formy bezprostředního uvolňování.
36. 44. Dávkovači forma podle nároku 41 vyznačená tím, že savcem je člověk.
37. 45. Dávkovači forma podle nároku 41 vyznačená tím, že je prostorově pozdržená.
38. 46. Dávkovači forma podle nároku 41 vyznačená tím, že je přechodně pozdržená.

    00 ·0

    0 0 0 0

    0 0 · 0

    0 0 0 0 0

    0 0 0

    00 0· • 0

    00 00 00 0·

    0 0 0 · 0 0 «

    0 0 0 0 0 0

    0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

    00 0000 00 00

    - 84
39. 47. Dávkovači forma podle nároku 41 vyznačená tím, že zkrácený T je určen jako průměrný T z nadávkování max max alespoň 12 normálních zdravých lidských subjektů v křížové studii, ve které dávkovači formou bezprostředního uvolňování je tableta bezprostředního uvolňování.
40. 48. Způsob léčení psychiatrické nemoci, předčasné ejakulace, chemické závislosti, premenstruální dysforické poruchy nebo obezity vyznačený tím, že se v případě potřeby takového to léčení podává savci včetně lidského pacienta, terapeuticky účinné množství sertralinu v orální dávkovači formě pozdr ženého uvolňování jak je definována v nároku 1.
41. 49. Způsob léčení psychiatrické nemoci, předčasné ejakula ce, chemické závislosti, premenstruální dysforické poruchy nebo obezity vyznačený tím, že se podává při potřebě takovéhoto léčení savci včetně lidského pacienta, terapeuticky účinné množství sertralinu v orální dávkovači formě jak je popsáno v příkladu 14.
42. 50. Způsob léčení psychiatrické nemoci, předčasné ejakula ce, chemické závislosti, premenstruální dysforické poruchy nebo obezity vyznačený tím, že se podává v případě potřeby takovéhoto léčení živočichu včetně lidského pacienta, terapeuticky účinné množství sertralinu v orální dávkovači formě pozdrženého uvolňování podle nároku 21.
43. 51. Způsob léčení psychiatrické nemoc, předčasné ejakulace, chemické závislosti, premenstruální dysforické poruchy nebo obezity vyznačený tím, že se podává při potřebě takovéhoto léčení savci včetně lidského pacienta, terapeuticky účinné množství sertralinu v orální dávkovači formě pozdrženého uvolňování, jak je definováno v nároku 27.

    Způsob léčení psychiatrické nemoci, předčasné ejakula

    99 99 *·

    9 9 9 9 · · «999 9 9

    9 9 9999* ·

    9 9 9 9 9

    99 99 99

    99 99 99 • 9 9 9 9 9

    9 9 9 9 9

    9 9 9 9 9 9

    9 » 9 9 9

    9999 99 99 ce, chemické závislosti, premenstruální dysforické poruchy nebo obezity vyznačený tím, že se při potřebě takovéhoto léčení podává savci včetně lidského pacienta, terapeuticky účinné množství sertralinu v orální dávkovači formě pozdrže ného uvolňování podle nároku 34.
44. 53. Způsob léčení psychiatrické nemoci, předčasné ejakulace, chemické závislosti, premenstruální dysforické poruchy nebo obezity, vyznačený tím, že se v případě potřeby takovéhoto léčení podává savci včetně lidského pacienta, terapeuticky účinné množství sertralinu v orální dávkovači formě pozdrženého uvolňování podle nároku 41.