JP2008528607A - 抗精神薬を含む制御調節組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ジベンゾチアゼピン誘導体、リチウム及びジバルプロエックスからなる群から選択される抗精神病薬を含む、双極性障害Ｉに関連する急性躁病エピソードの処置用製剤に関する。本製剤は、第一の集団の抗精神病薬を含む第一の成分と、次の集団の抗精神病薬を含み、且つ薬剤を調節放出可能にさせる少なくとも一つの次の成分を含む。投薬時の前記第一の成分と次の成分との組み合わせによって、最高２４時間でパルス方法または制御方法で抗精神病薬を送達する。

Description

発明の詳細な説明
発明の分野
本発明は、ジベンゾチアゼピン誘導体、たとえばクエチアピンまたはその塩；リチウム；及びジバルプロエックスからなる群から選択される抗精神薬の、最高２４時間で制御送達するための新規製剤に関する。本製剤は、特に双極性障害I(Biloar I Disorder)に関連する急性躁病エピソードに罹患している患者の処置に使用される。
発明の背景
クエチアピンフマレート(2-[2-(4-ジベンゾ[b,f][1.4]チアゼピン-11-イル-1-ピペラジニル)エトキシ]-エタノールフマレート（２：１）(塩)は、新しい化学分類に属する抗精神病薬であり、AstraZeneca Pharmaceuticals，LP(ウィリミントン、デラウエア州)よりSEROQUEL(登録商標)のもと市販されている。これは、脳の複合的な神経伝達物質：セロトニン5HT1A及び5HT2受容体(IC50=それぞれ717及び148nM)；ドパミンD1及びD2受容体(IC50=それぞれ1268及び329nM)；ヒスタミンH1受容体(IC50=30nM)；並びにアドレナリンα１及びα2受容体(IC50＝それぞれ94及び271nM)におけるアンタゴニストである。クエチアピンフマレート活性は、おもに親薬物による。他の抗精神病薬の機序と同様に、その作用機序は知られていない。しかしながら、統合失調症におけるクエチアピンの治療活性は、ドパミンタイプ２(D2)とセロトニンタイプ２(5HT2)の拮抗作用の組み合わせによって媒介されていることが提示されてきた。
クエチアピンの繰り返し投与(multiple-dose)薬物動態学は、提案された臨床用量範囲内では用量に比例しており、繰り返し投与時にはクエチアピン蓄積が予測される。クエチアピンの消失は、提案された臨床用量範囲内で平均最終半減期(mean terminal half-life)約6時間で主に肝代謝による。定常状態の濃度は、投与２日以内に達成されると予想される。
抗精神病薬の迅速な代謝及び高度な生物学的利用能のため、この薬剤は、通常は複数回投与しなければならない。さらに、抗精神病薬の次の集団(群：population)を投与する前に、１回目の投与由来の抗精神病薬の集団を患者の系から除去することは、患者の忍容性を軽減または妨げる要因であると考えられてきた。
しかしながら、そのように複数回投与すると患者の薬剤服用順守や高額の健康管理コストに関連する問題を引き起こす可能性がある。従って、制御または遅延放出プロフィールで抗精神病薬を送達できる製剤を提供すると好都合である。より具体的には、この薬剤が迅速に代謝されるのではなく、長時間にわたって、特に２４時間でその薬理学的活性を提供できるように、二相または脈動的な方式(pulsatile manner)で放出されるように配合できれば、双極性障害Iに関連する急性躁病エピソードに罹患している患者にとって大変な利益をもたらすだろう。このようにして、双極性障害Iに関連する急性躁病エピソードに罹患している患者は、１日2回以上摂取する必要なく、長期間、抗精神病薬の治療的効果による利益を得るだろう。
Warnerらの米国特許第4,879,288号「Novel Dibenzothiazepine Antipsychotic」は、本明細書中、参照として含まれる。
発明の概要
本発明の一つの側面は、
(A）ジベンゾチアゼピン誘導体、リチウム及びジバルプロエックスからなる群から選択される第一の集団の抗精神病薬を含む第一の成分；及び
(B)ジベンゾチアゼピン誘導体、リチウム及びジバルプロエックスからなる群から選択される次の集団の抗精神病薬を含み、且つ薬剤を放出調節可能にさせる少なくとも一つの次の成分を含む製剤である。
本発明のもう一つの側面は、
(A）ジベンゾチアゼピン誘導体、リチウム及びジバルプロエックスからなる群から選択される第一の集団の抗精神病薬を含む第一の成分を含む粒子；及び
(B)ジベンゾチアゼピン誘導体、リチウム及びジバルプロエックスからなる群から選択される次の集団の抗精神病薬を含み、且つ薬剤を放出調節可能にさせる次の成分を含む粒子とを含む剤形である。
本発明の別の側面は、
(A）ジベンゾチアゼピン誘導体、リチウム及びジバルプロエックスからなる群から選択される第一の集団の抗精神病薬を含む第一の成分を含む小さな錠剤；及び
(B)ジベンゾチアゼピン誘導体、リチウム及びジバルプロエックスからなる群から選択される次の集団の抗精神病薬を含み、且つ薬剤を放出調節可能にさせる次の成分を含む小さな錠剤とを含む、剤形である。
本発明のさらに別の側面は、
(A）ジベンゾチアゼピン誘導体、リチウム及びジバルプロエックスからなる群から選択される第一の集団の抗精神病薬を含む第一の成分；及び
(B)ジベンゾチアゼピン誘導体、リチウム及びジバルプロエックスからなる群から選択される次の集団の抗精神病薬を含み、且つ薬剤を放出調節可能にさせる少なくとも一つの次の成分とを含む製剤の治療的有効量を投与することを含む、双極性障害Iに関連する急性躁病エピソードの処置法である。
発明の詳細な記述
本明細書に開示のものと類似の製剤は、本明細書中、そのいずれもが参照として含まれるDevaneらの米国特許第6,228,398号及び6,730,325号に開示且つ請求されている。
本発明は、パルス(pulsed)または二峰性(bimodal)方式で抗精神病薬を送達する製剤に関する。抗精神病薬は、ジベンゾチアゼピン誘導体、たとえばクエチアピンまたはその塩(たとえば、クエチアピンフマレート)；リチウム及びジバルプロエックスからなる群から選択される。製剤は、(A)前記抗精神病薬の第一の集団を含む「第一の成分」と、(B)前記抗精神病薬の次の集団を含み、且つ薬剤を放出調節可能にさせる少なくとも一つの「次の成分」とを含む。これらの各成分に含まれる薬剤は、他の単数または複数成分に含まれるものと同一であっても異なっていてもよく、他の単数または複数成分に含まれるものと同一または異なる量で配合してもよい。
本発明の一態様では、抗精神病薬の一つの集団の実質的に全てを、抗精神病薬の次の集団の放出前に放出する。抗精神病薬の次の集団の放出前に患者の系から抗精神病薬の集団を除去する用法を提供することによって患者の忍容性を最小化するのが望ましい場合には、次の集団の放出は、そのような除去を実施するまで遅らせる。
本発明の一つの態様では、抗精神病薬の次の集団の放出は、製剤の投与後、少なくとも2時間遅らせる。次いで次の集団を、投与後２４時間の残りの時間で放出する。
本発明の一つの態様において、(上記のごとき)「第一の成分」によって、製剤の投与後実質的にすぐにその中に含まれる抗精神病薬の集団を放出できるという効果がある(以後、そのような成分は、「即時放出成分(immediate release component)」という)。
本発明の別の態様において、(上記のごとき)「第一の成分」によって、製剤の投与後、一定の時間が経った実質的に直後にその中に含まれる抗精神病薬の集団を放出できるという効果がある（以後、そのような成分は「遅延型即時放出成分(delayed immediate release component)」という）。
本発明の一つの態様において、次の成分とは、その中に含まれる抗精神病薬の集団を放出調節可能にさせる手段を含む成分である(以後、そのような成分は「放出調節成分(modified release component)」という)。抗精神病薬のこの集団の放出は、先の集団の放出と今回の集団の放出との間に一定の時間があるように調節する(以後、この時間は遅延時間(lag time)として公知である)。そのような放出調節は、上記のような遅延型即時放出または制御放出(たとえば最高２４時間)であってもよい。放出調節を可能にさせる手段は、コーティング、マトリックスまたはその両方であってもよい。遅延時間の期間は、コーティング、マトリックスの量及び／または成分の他の側面(たとえば抗精神病薬の量及び性質または、成分中に含まれる不活性薬剤の量及び性質)及び／または製剤を変更することによって変えることができる。本発明の一態様では、この遅延時間は４時間である。
本発明の一つの態様では、製剤からの抗精神病薬の放出プロフィールは、その所望の血漿プロフィールを模倣する。このプロフィールは、高濃度の抗精神病薬の二つ以上のパルス(ピーク)に低濃度の期間(溝：trough)が散在しているようなものであってもよい。そのようなプロフィールは、「パルスプロフィール(pulsatile profile)」という。二つのピークをもつパルスプロフィールは、「二峰性(バイモーダル)」と称される。投与持にその中に活性成分のパルスプロフィールを生み出す製剤は、薬剤の「パルス放出(pulsed release)」を表すという。
パルスプロフィールは、たとえば即時放出成分と放出調節成分とを含む製剤を使用することによって達成することができる。製剤は所望により追加の放出成分を含むことができる。本発明の製剤を１回投与することによって発生するパルス放出プロフィールは、二回以上投与する必要なく抗精神病薬の２回以上のパルスを送達することが望ましいときには好都合である。抗精神病薬の種々の集団の放出と放出の性質(たとえば即時、調節など)との間にもし遅延時間があったとしたら、その遅延時間の期間に依存して、血漿プロフィールのパルスは(たとえば遅延時間が長いときには)十分に分離していてはっきりと明確であるか、または(遅延時間が短いときには)ある程度重なることがある。
放出調節成分から抗精神病薬を放出調節可能にさせる上記手段の一例(以後、「放出調節手段」という)は、コーティング(以後、「放出調節コーティング」という)である。所望の様式で抗精神病薬の放出を調節する任意のコーティング材料を使用することができる。特に本発明の実施において使用に好適なコーティング材料としては、ポリマーコーティング材料、たとえば酢酸セルロースフタレート、酢酸セルローストリマレエート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリ酢酸ビニルフタレート、メタクリル酸アンモニウムコポリマー、たとえばEudragit(登録商標)RS及びRLのもと販売されているもの、ポリアクリル酸及びポリアクリレート及びポリメタクリレートコポリマー、たとえばEudragit(登録商標)S及びLのもと販売されているもの、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、セラック(shellac)；ヒドロゲル及びゲル形成材料、たとえばカルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムカルメロース、ナトリウムカルシウムカルメロース、カルボキシメチルスターチ、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン、スターチ、及び、水の吸収とポリマーマトリックスが膨張し易くするように架橋度が低いセルロースベースの架橋ポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、架橋スターチ、微結晶セルロース、キチン質、アミノアクリル-メタクリレートコポリマー(Eudragit(登録商標)RS-PM、Rohm＆Haas)、プルラン、コラーゲン、カゼイン、寒天、アラビアゴム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、（膨潤可能な親水性ポリマー）ポリ(ヒドロキシアルキルメタクリレート)(約５k〜5,000kの分子量)、ポリビニルピロリドン（約10k〜360kの分子量）、アニオン及びカチオンヒドロゲル、低いアセテート残存量のポリビニルアルコール、寒天とカルボキシメチルセルロースとの膨潤可能な混合物、無水マレイン酸とスチレン、エチレン、プロピレンまたはイソブチレンとのコポリマー、ペクチン(約30k〜300kの分子量)、多糖類、たとえば寒天、アカシア、カラヤゴム、トラガカントゴム、アルギン及びグアー、ポリアクリルアミド、Polyox(登録商標)、ポリエチレンオキシド(約100k〜5,000kの分子量)、AquaKeep(登録商標)アクリレートポリマー、ポリグルカンのジエステル、架橋ポリビニルアルコール及びポリN-ビニル-2-ピロリドン、ナトリウムスターチグルコレート(たとえばExplotab(登録商標)；Edward Mandell C．Ltd．)；親水性ポリマー、たとえば多糖類、メチルセルロース、ナトリウムまたはカルシウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ニトロセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースエーテル、ポリエチレンオキシド(たとえばPolyox(登録商標)、Union Carbide)、メチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、プロピオン酸セルロース、ゼラチン、コラーゲン、スターチ、マルトデキストリン、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、グリセロール脂肪酸エステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、メタクリル酸またはメタクリル酸のコポリマー(たとえばEudragit(登録商標)、Rohm＆Haas)、他のアクリル酸誘導体、ソルビタンエステル、天然ゴム、レシチン、ペクチン、アルギネート、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、カルシウム、カリウム、アルギン酸プロピレングリコール、寒天及びガム、たとえばアラビアゴム、カラヤゴム、イナゴマメ、トラガカントゴム、カラギーナン、グアー、キサンタン、スクレオグルカン(scleroglucan)、並びにその混合物及びブレンドが挙げられるが、これらに限定されない。当業者には理解されるように、可塑剤、潤滑剤、溶媒などの賦形剤をコーティングに添加することができる。好適な可塑剤としては、たとえばアセチル化モノグリセリド；ブチルフタリルブチルグリコレート；酒石酸ジブチル；フタル酸ジエチル；フタル酸ジメチル；エチルフタリルエチルグリコレート；グリセリン；プロピレングリコール；トリアセチン；クエン酸塩；トリプロピオイン(tripropioin)；ジアセチン(diasetin)；フタル酸ジブチル；アセチルモノグリセリド；ポリエチレングリコール；ひまし油；クエン酸トリエチル；多価アルコール；グリセロール；アセテートエステル；グリセロールトリアセテート；クエン酸アセチルトリエチル；フタル酸ジベンジル；フタル酸ジヘキシル；フタル酸ブチルオクチル；フタル酸ジイソノニル；フタル酸ブチルオクチル；アゼライン酸ジオクチル、エポキシ化タレート(epoxidized tallate)、トリメリット酸トリイソオクチル；フタル酸ジエチルヘキシル；フタル酸ジ-n-オクチル、フタル酸ジ-i-オクチル、フタル酸ジ-i-デシル、フタル酸ジ-n-ウンデシル、フタル酸ジ-n-トリデシル、トリメリット酸トリ-2-エチルヘキシル、アジピン酸ジ-2-エチルヘキシル、セバシン酸ジ-2-エチルヘキシル、アゼライン酸ジ-2-エチルヘキシル、セバシン酸ジブチルが挙げられる。本発明の一つの態様において、コーティング材料は、その完全性がpH-依存性である材料であってもよい。本発明の別の態様において、コーティングが、メタクリレート対メタクリル酸アンモニウムの比が１：１である、メタクリレートとメタクリル酸アンモニウム(ammonio methacrylate)との混合物を含んでいてもよい。
上記手段の別の例としては、マトリックス材料がある（以後、「放出調節マトリックス材料」という）。任意の好適な放出調節材料または放出調節マトリックス材料の好適な組み合わせを使用することができる。そのような材料は、当業者に公知である。本明細書で使用する「放出調節マトリックス材料(modified release matrix material)」なる用語は、in-vivoまたはin-vitroでその中に分散された抗精神病薬の放出を調節し得る親水性ポリマー、疎水性ポリマー及び、その混合物が挙げられる。本発明の実施に好適な放出調節マトリックス材料としては、微結晶セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、アルキルセルロース、たとえばメチルセルロース及びエチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース(cellulose acetate butyrate)、酢酸フタル酸セルロース(cellulose acetate phthalate)、酢酸トリメリット酸セルロース(cellulose acetate trimellitate)、ポリ酢酸ビニルフタレート、ポリアルキルメタクリレート、ポリ酢酸ビニル及びその混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
当業者は、特定の上記放出調節手段は、上記の「遅延型即時放出成分」の製造にも使用し得ることを理解するだろう。そのような場合、好適な手段とは、製剤を投与してから一定の時間が経過した後に、成分中に含まれる抗精神病薬を実質的に即時放出し得るようなものであるべきである。たとえば遅延型即時放出成分は、その完全性がpH-依存性であるようなコーティング材料を含むことができる。そのような態様において、コーティングの完全性が崩壊するpH環境に成分が到達すると、コーティングが破壊して、成分中に含まれる抗精神病薬を実質的に即時放出できる。
放出調節成分は、たとえば、浸食可能な(erodable)製剤の形態であってもよい。浸食可能な製剤では、製剤は、放出調節コーティング及び／または放出調節マトリックス材料を使用することができ、その一方またはその両方が経時で水に溶解して、その構造的完全性を失う。これが起き得る一つの方法は、制御時間が経過してヒトが消化した後に活性成分と放出調節コーティング及び／またはマトリックス材料が溶解することだろう。
たとえば、放出調節成分は、液体媒体中に抗精神病薬の集団を徐々に拡散可能にさせる拡散制御製剤(diffusion controlled formulation)の形態であってもよい。そのような製剤の一例としては、本明細書中、参照として含まれる、Roserらの米国特許第6,586,006号に記載されている。
放出調節成分は、浸透圧-制御製剤の形態であってもよい。そのような製剤の一例は、Rudnicらの米国特許第6,110,498号に記載されている。その特許に記載の製剤は、可溶化型で制限された水溶性をもつ治療薬を調剤するようなものである。この送達システムは、膨潤可能なポリマーを含まないコアを含み、非膨潤性の可溶化剤とウィッキング剤(wicking agent)を含む。可溶化治療薬は、錠剤の半透性コーティングの通路を通って送達される。そのような製剤の別の例は、Rudnicらの米国特許第6,814,979号に記載されている。その特許に記載の製剤は、
(A)薬品を送達する間にその完全性を維持し、少なくとも壁を通る一つの通路をもつする半透性の壁と；
(B)前記壁の中に単一の均質組成物とを含み、この組成物は、本質的に(i)医薬活性成分、(ii)前記医薬成分の溶解性を高める少なくとも１種の非膨潤性可溶化剤、(iii)少なくとも1種の非膨潤性浸透物質(osmotic agent)と、(iv)入ってくる水性流体と医薬成分との接触表面積を増やす、組成物の中にくまなく分散された非膨潤性ウィッキング剤から本質的になる。これらの特許はいずれも本明細書中、参照として含まれる。
抗精神病薬としてクエチアピンフマレートを使用する本発明の態様において、1種の実質的に光学的に純粋な鏡像異性体の形態で、または鏡像異性体の混合物、ラセミその他の状態で存在してもよい。本発明の一つの態様において、クエチアピンフマレートは、製剤の各成分中に約0.1mg〜約１g、好ましくは約0.1mg〜500mg、より好ましくは0.5mg〜60mg、さらに好ましくは2.5〜30mgの量で配合する。
上記に加えて、本発明の製剤は、追加の化合物、たとえばエンハンサー及び増感剤(sensitizer)も含むことができる。エンハンサーは、活性薬剤の吸収及び／または生体利用効率を高め得る化合物である。そのようなエンハンサーの例としては、中鎖脂肪酸及並びにその塩、エステル、エーテル及び誘導体(たとえばグリセリド及びトリグリセリド)；非イオン性界面活性剤(たとえばエチレンオキシドと、脂肪酸、脂肪アルコール、アルキルフェノール、またはソルビタン若しくはグリセロール脂肪酸エステル；チトクロームP450阻害剤とを反応させることによって製造し得る非イオン性界面活性剤)；及びP-糖タンパク質阻害剤などが挙げられる。
本発明に従った製剤は、抗精神病薬の放出を促進する好適な剤形に製剤することができる。剤形は、上記「第一の成分」と上記「次の単数または複数の成分」の一種以上とをその中に含む、たとえばカプセル(たとえばハードまたはソフトゼラチンカプセル)であってもよい。この成分は、たとえば粒子または小さな錠剤の形態など、種々の形態で配合することができる。一態様において、カプセルは、即時放出成分を含む粒子及び／または遅延型即時放出成分を含む粒子と、放出調節成分を含む粒子とを含む。放出調節成分を含む粒子と遅延型即時放出成分を含む粒子は、たとえば抗精神病薬と一種以上の放出調節手段を含む粒子であってもよい。たとえば、粒子は、放出調節マトリックス材料でできているか及び／または放出調節コーティングでコーティングしてもよい。遅延型即時放出粒子の場合には、放出調節手段は、たとえば上記のように、その完全性がpH-依存性であるコーティングであってもよい。即時放出成分を含む粒子は、たとえば、抗精神病薬を含むが、放出調節手段を含まない粒子の形態であってもよい。カプセルが小さい錠剤を含む態様では、カプセルは、たとえば即時放出成分を含む小さな錠剤及び／または遅延型即時放出成分を含む小さな錠剤と、放出調節成分を含む小さな錠剤とを含むことができる。小さな錠剤は、上記粒子を圧縮することなどによって形成することができる(たとえば放出調節の小さな錠剤は、放出調節粒子を圧縮することによって形成することができる)。上記に加えて、剤形は、たとえば即時放出成分または遅延型即時放出成分を含む一つの層と、放出調節成分を含むもう一つの層とを備えた多層錠剤の形態であってもよい。剤形の追加の例としては、発泡性の剤形または高速融解剤形などの迅速に溶解する剤形が挙げられる。
本発明はさらに、本発明の製剤を使用する双極性障害に関連する急性躁病エピソードに罹患している患者の処置法を提供する。
当業者には、本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく、本発明の方法及び製剤で種々の変形及び変更が可能であることは明らかである。従って、本発明は、本発明の変形及び変更が付記請求の範囲及びその等価物に含まれるという条件で、本発明の変形及び変更を含むものとする。

Claims (22)

  1. （A）ジベンゾチアゼピン誘導体、リチウム及びジバルプロエックスからなる群から選択される第一の集団の抗精神病薬を含む第一の成分と；
    (B) 放出調節成分であり、さらに、ジベンゾチアゼピン誘導体、リチウム及びジバルプロエックスからなる群から選択される次の集団の抗精神病薬を含む、少なくとも一つの次の成分と
    を含む、製剤。
  2. 前記製剤が唯一の次の成分を含む、請求項1に記載の製剤。
  3. 前記放出調節成分が放出調節手段を含む、請求項1に記載の製剤。
  4. 前記放出調節手段が、放出調節コーティングまたは放出調節マトリックス材料である、請求項３に記載の製剤。
  5. 前記抗精神病薬がジベンゾチアゼピン誘導体である、請求項1に記載の製剤。
  6. 前記抗精神薬がクエチアピンまたはその塩である、請求項1に記載の製剤。
  7. 前記抗精神薬がクエチアピンフマレートである、請求項1に記載の製剤。
  8. 前記次の成分が、最高２４時間の期間にわたって前記次の集団を放出する、請求項1に記載の製剤。
  9. 前記次の成分が浸食性製剤を含む、請求項1に記載の製剤。
  10. 前記次の成分が拡散制御製剤を含む、請求項1に記載の製剤。
  11. 前記次の成分が浸透圧調節製剤を含む、請求項1に記載の製剤。
  12. クエチアピンフマレートが、約0.1mg〜約１gの量で各成分中に配合される、請求項７に記載の製剤。
  13. 前記第一の集団が実質的に、次の集団の放出前に放出される、請求項1に記載の製剤。
  14. 前記放出調節手段が放出調節コーティングである、請求項3に記載の製剤。
  15. 前記コーティングの完全性がpH-依存性である、請求項１４に記載の製剤。
  16. 前記コーティングがメタクリレートコポリマーを含む、請求項１４に記載の製剤。
  17. 前記コーティングが、遅延時間の後で活性成分のパルスを得るのに十分な比のメタクリレートとメタクリル酸アンモニウムとの混合物を含む、請求項１４に記載の製剤。
  18. メタクリレート対メタクリル酸アンモニウムコポリマーの前記比が１：１である、請求項１７に記載の製剤。
  19. 前記剤形が(A)前記第一の成分を含む粒子、及び(B)前記次の成分を含む粒子を含む、請求項１に記載の製剤を含む剤形。
  20. 前記粒子がカプセルに含まれる、請求項１９に記載の剤形。
  21. 前記剤形が(A)前記第一の成分を含む小さな錠剤、及び(B)前記次の成分を含む小さな錠剤を含む、請求項１に記載の製剤を含む剤形。
  22. 双極性障害Iの患者に関連する急性躁病エピソードの処置法であって、請求項１に記載の製剤の治療的有効量を前記患者に投与することを含む、前記方法。
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