CZ303495B6

CZ303495B6 - Mnohocásticový modifikovane uvolnující prostredek a jeho použití, pevná orální dávkovací forma

Info

Publication number: CZ303495B6
Application number: CZ20011539A
Authority: CZ
Inventors: G. Devane@John; M. M. Fanning@Niall; Stark@Paul; Rekhi@G.S.
Original assignee: Elan Pharma International Limited
Priority date: 1998-11-02
Filing date: 1999-11-01
Publication date: 2012-10-24
Also published as: CA2348871A1; AU770645B2; ATE411011T3; PT1126826E; BRPI9914977B8; BR9914977A; CZ20011539A3; US6902742B2; JP2002528485A; EP1126826B3; CY1110421T1; JP2010270128A; US6228398B1; EP2020229A1; CO5261536A1; US20030170304A1; IL211075A; EP1126826B1; EP1126826A1; CA2348871C

Abstract

Modifikovane uvolnující prostredek, který dopravuje methylfenidát pulzním nebo bimodálním zpusobem. Modifikovane uvolnující prostredek obsahuje bezprostredne uvolnující složku, která zahrnuje první soubor cástic obsahujících methylfenidát a druhou modifikovane uvolnující složku, která zahrnuje druhý soubor cástic obsahujících methylfenidát, a která je potažena regulovane uvolnující vrstvou. Pevná orální dávkovací forma, která obsahuje tento prostredek. Profil plazmy získaný po aplikaci prostredku je výhodný pri snižování tolerance pacienta vuci úcinné látce a pri snižování frekvence aplikace dávek.

Description

Předmětný ynález se vztahuje k mnohoČásticovému modifikované uvolňujícímu prostředku. Konkrétně -c předmětný vynález vztahuje k mnohoČásticovému modifikovaně uvolňujícímu prostředku, kteiv v průběhu působení dopravuje účinnou látku pulzatilním způsobem. Předmětný vylo nález se dáíe vztahuje k pevným orálním dávkovač ím formám, které obsahují mnohocásticový regulovaně uvolňující prostředek.

Dosavadní av techniky 15

Profil plazr v související s podáváním léčebné sloučeniny může být popsán jako „pulzativní profil“, ve kterun se střídají pulzy reprezentující vysokou koncentraci účinné látky s oblastmi plata, která vyjadřují nízkou koncentraci. Pulzativní profil zahrnující dva vrcholy může být popsán jako „bimodální Podobně prostředek nebo forma dávky, které po podání tento profil vytvářejí, mohou být -značeny jako vykazující „pulzní uvolňování“ účinné látky. Obvyklé režimy opakovaných dá\ek, při kterých je v periodických intervalech podávána bezprostředně uvolňující (immediate release, IR) forma dávky, vykazují v pulzativním profilu plazmy typický nárůst. V tomto případě jsou po podání každé IR dávky pozorovány u koncentrace léčiva v plazmě vrchol a plato (oblast odpovídající nízké koncentraci léku), které vznikají mezi následujícími časovými okamžiky podání. Tylo dávkovači režimy (a jejich výsledné pulzativní profily plazmy) vykazují konkrétní s tím související farmakologické a terapeutické účinky. Například doba představující vyčerpávání, která odpovídá poklesu koncentrace účinné látky v plazmě mezi dvěma vrcholy, je považována za faktor přispívající ke snížení nebo k prevenci vzniku tolerance u pacienta vůči různým typům léků.

Řada prostředků s kontrolovaným uvolňováním léčebné látky je zaměřena na uvolňování léčebné sloučeniny podle reakce nultého řádu. Specifickým rysem těchto formulací je Často také minimalizování střídání vrchol - minimum v hladinách léku v plazmě, které vznikají v důsledku příslušných běžných dávkovačích režimů. Některé terapeutické a farmakologické účinky podstatné pro pulzativní režim však mohou být sníženy nebo zcela eliminovány a to v důsledku konstantních nebo téměř konstantních hladin v plazmě, kteréjsou získány v případě systémů uvolňujících lék podle reakce nultého řádu. Žádoucí je takový prostředek, který by modifikovaně uvolňoval nebo takový prostředek, který podstatně napodobuje uvolnění, kterého je dosahováno při režimu opakovaných IR dávek. Současně je snižována potřeba častých dávek.

Typickým příkladem léku, který může způsobovat vznik tolerance u pacientů je methyl fen idát. Methylfenidát nebo také methyl ester a-fěnyl-2-piperidin-kyseliny octové je stimulant, který ovlivňuje centrální nervovou soustavu a respirační systémy a který je používán při léčbě onemocnění s poruchou pozornosti. Po absorpci z trávicího traktu (GIT) přetrvává účinek léku po dobu

3 až 6 h po orální aplikaci příslušných IR tablet nebo až 8 h po orální aplikaci postupně uvolňujících prostředků. Celková dávka se většinou pohybuje v rozmezí 5 až 30 mg za den, ve výjimečných případech je zvýšena na 60 mg/den. Při běžných dávkovačích režimech je methylfenidát podáván dvakrát denně, většinou jedna dávka před snídaní a druhá dávka před obědem. Poslední denní dávka je výhodněji podána několik hodin před spaním. Nežádoucí účinky spojené s léčbou methyl fen idátem zahrnují nespavost a vznik tolerance u pacienta.

WO 98/14 168 (Alza Corp.) uvádí dávkovači formy a způsoby podávání methyl fen i dátu v setrvalé a konstantně se zvyšující dávce. Tato dávkovači forma zahrnuje množství kuliček obsahujících hydrogelovou matrici s rostoucím množstvím účinné látky, která je potažena různým množstvím kontrolované uvolňujícího materiálu, /a účelem vzniku vzestupného profilu uvolňování, v němž

- 1 CZ 303495 B6 se koncentrace účinné látky v plazmě během dané časové periody kontinuálně zvyšuje, mohou být zvoleny vhodné kombinace dávek účinné látky a řada potahových vrstev o různé tloušťce. V kontrastu k předmětnému vynálezu je předmětem WO 98/14 168 poskytnout takovou dávkovači formu, která by specificky vyloučila nestejné krevní hladiny (charakterizované vrcholy a minimy), které souvisejí s odpovídajícími léčbami pomocí bezprostředně uvolňujících prostředků.

WO 97/03 672 (Chiroscience Ltd.) popisuje, že methylfenidát terapeutický účinek vykazuje a to v případě, je-li podáván ve formě racemické směsi nebo ve formě jediného izomerů (jako je RR— d-threo enantiomer). Dále WO 97/03 763 (Chiroscience Ltd.) popisuj setrvale uvolňující prostředek, který obsahuje dtmp. Tento objev uvádí použití prostředku obsahujícího potahovou vrstvu, přes kterou dtmp prochází ve snaze dospět k setrvalému uvolňování a dosáhnout hladiny v séru (účinné látky), která by byla alespoň 50 % C_max a to během doby alespoň 8 h. Tento prostředek tedy nedopravuje účinnou látku pulzativním způsobem.

Shah a kol., J. Cont. Rel (1989) 9:169 až 175 popisuje, že určité typy étherů hy droxy propy Imethylcelulózy stlačených do pevné dávkovači formy spolu s terapeutickým činidlem mohou poskytovat bimodální profil uvolňování. Bylo však uvedeno, že zatímco polymery zjednoho zdroje poskytují bimodální profil, stejné polymery převážně s identickými specifikacemi produktu získané z odlišného zdroje bimodální profily uvolňování neposkytují.

Giunchedi a kol.. Int. J. Pharm. (1991) 77:177 až 181 popisuje použití hydrofilních matricí mnohočásticového prostředku při pulzním uvolňování ketoprofenu. Giunchedi a kol. uvádějí, že ketoproťen je po podání z krve rychle vyloučen (poločas rozpadu v plazmě 1 až 3 h) a pro určité léčby mohou být oproti konstantnímu uvolňování prospěšnější po sobě následující pulzy léku. Tento vícesložkový prostředek obsahuje čtyři totožné tablety hydrofilní matrice umístěné v že latinové kapsli. Ačkoli studie in vivo ukázaly v profilu plazmy dva vrcholy, nebyla jasně definována fáze vyčerpávání a rozdíl mezi vrcholem a platem, které reprezentují hladiny v plazmě, byl malý.

Conte a kol, Drug Dev. Ind. Pharm. (1989) 15:2 583 až 2 596 a EP 0 274 734 (Pharmidea Srl) uvádí použití tablety obsahující tři vrstvy pro dopravení ibuprofenu pomocí po sobě následujících pulzů. Tableta čítající tri vrstvy je tvořena z první vrstvy, která obsahuje účinnou látku, bariérové vrstvy (druhá vrstva) z polopropustného materiálu, která je vložena mezi první a třetí vrstvu, která obsahuje další množství účinné látky. Bariérová vrstva a třetí vrstva jsou uzavřeny do nepropustného obalu. První vrstva se rozpustí po kontaktu s rozpouštějící tekutinou, zatímco třetí vrstva je dostupná pouze po rozpuštění nebo porušení bariérové vrstvy, V této tabletě musí být první podíl účinné látky uvolněn okamžitě. Tento přístup také vyžaduje zajištění polopropustné vrstvy nacházející se mezi první a třetí vrstvou a to proto, aby byly kontrolovány vzájemné rychlosti dopravení dvou podílů účinné látky. Porušení polopropustné vrstvy vede k nekontrolovanému uvolnění druhého podílu účinné látky, což může být nežádoucí.

US 5 158 777 (E. R. Squibb & Sons lne.) popisuje prostředek obsahující kaptopril v potaženém enterosolventním jádru nebo v jádru stabilním vůči pH, které poskytuje opožděné uvolnění. Prostředek obsahuje i další kaptopril, který je dostupný pro uvolnění bezprostředně po podání. Aby bylo vytvořeno jádro stabilní vůči pH, jsou používána chelatačni činidla jako je edetát sodný nebo povrchově aktivní činidla jako je polysorbát 80. Tato činidla mohou být použita samostatně nebo v kombinaci s pufrujícím činidlem. Prostředky obsahují určité množství kaptoprilu, které je dostupné pro bezprostřední uvolnění po orální aplikaci a další podíl kaptoprilu, který je stabilizován vůči pH a který je dostupný pro uvolnění ve střevě.

IJS 4 728 512, US 4 794 001 a US 4 904 476 (American Home Products Corp.) se vztahují k preparátům, které poskytují tři odlišná uvolnění. Preparát obsahuje tři skupiny síěroidů (kulovitých částic), které obsahují účinnou látku: první skupina sféroidů je nepotažená, po požití se rychle rozkládá a uvolňuje počáteční dávku léčebné látky; druhá skupina sféroidů je potažená vrstvou, která je citlivá na pH a poskytuje druhou dávku a třetí skupina sféroidů je potažena vrstvou nezáCZ 303495 B6 vislou na pH a poskytuje třetí dávku. Preparát je navržen tak, aby poskytoval opakované uvolnění léčebných látek, které jsou metabolizovány presystemicky nebo které mají poměrně krátký poločas vyloučení.

US patent 5 837 284 (Mehta a kol.) popisuje methylfenidátovou dávkovači formu obsahující bezprostředně uvolňující částice nebo částice uvolňující s určitým zpožděním. Zpožděné uvolnění je zajištěno použitím amoniummethakrylátových polymerů nezávislých na pH, kteréjsou kombinovány s určitými plnidly.

Podstata vynálezu

Předmětem předmětného vynálezu je poskytnout mnohočásticový modifikované uvolňující prostředek, který obsahuje jako aktivní složku methylfenidát, který v průběhu působení produkuje profil plazmy, který je podstatně podobný profilu plazmy, který je získán v případe aplikace dvou nebo více po sobě následujících IR dávkovačích forem.

Předmětem vynálezu je rovněž poskytnout mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek, který v průběhu působení dopravuje účinnou látku, kterou je methylfenidát pulzativním způsobem.

Dalším předmětem předmětného vynálezu je poskytnout mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek, který podstatně napodobuje farmako logické a terapeutické účinky získané při podání dvou nebo více po sobě následujících IR dávkovačích forem.

Dalším předmětem předmětného vynálezu je poskytnout mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek, který podstatně snižuje nebo vylučuje vznik tolerance u pacienta vůči účinné látce, kterou je methylfenidát, prostředku.

Dalším předmětem předmětného vynálezu je poskytnout mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek, v němž je první podíl účinné látky, kterou je methylfenidát. uvolněn bezprostředně po podání a druhý podíl účinné látky, kterou je methylfenidát, je uvolněn rychle po určitém počátečním zpoždění a to bimodálním způsobem.

Dalším předmětem předmětného vynálezu je poskytnout mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek, který je schopen uvolnit účinnou látku, kterou je methylfenidát, bimodálním nebo multimodálním způsobem, kdy první podíl účinné látky, kterou je methylfenidát, je uvolněn bud’ bezprostředně nebo s určitou časovou prodlevou a to proto, aby byl poskytnut pulz uvolnění léku. Jeden nebo více dalších podílů účinné látky, kterou je methylfenidát, jsou uvolněny vždy po příslušné době zpoždění s cílem poskytnout další pulzy uvolnění léku.

Dalším předmětem předmětného vynálezu je poskytnout pevné orální dávkovači formy, které obsahují mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek podle předmětného vynálezu.

Další předměty předmětného vynálezu zahrnují poskytnutí formy dávky methylfenidátu aplikované jednou za den, která v průběhu působení vytváří profil plazmy, který je podstatně podobný profilu plazmy získanému v případě aplikace dvou bezprostředné uvolňujících dávkovačích forem, kteréjsou podány po sobě a použití pro přípravu léčiva pro léčbu onemocnění s poruchami pozornosti, který je založen na aplikaci této dávkovači formy.

Podrobný popis vynálezu

Výše uvedené předměty vynálezu jsou realizovány prostřednictvím mnohočásticového modifikovaně uvolňujícího prostředku obsahujícího methylfenidát, přičemž prostředek má první bezproCZ 303495 B6 středně uvolňující se složku obsahující první soubor částic obsahujících methylfenidát, a druhou modifikovaně uvolňující se složku obsahující druhý soubor částic obsahujících methyl fen idát, kde druhý soubor částic obsahujících methyIfenidát dále obsahuje modifikovaně uvolňující se potahovou vrstvu nebo alternativně nebo dodatečně modifikovaně uvolňující se matricový materiál, přičemž prostředek orálně podaný subjektu dopraví methylfenidát pulzativním způsobem, kdy se periody vysoké koncentrace methylfenidátu v krevní plazmě střídají s periodami nízké koncentrace methylfenidátu v krevní plazmě, přičemž první bezprostředně uvolňující se složka způsobí dosažení prvého maxima v plazmovém profilu, druhá modifikovaně uvolňující se složka způsobí dosažení druhého maxima, a spodní bod obratu mezi dvěma maximy plazmatické koncentrace zajistí periodu vymývání methylfenidátu.

Ve výhodném provedení mnohočásticového modifikovaně uvolňujícího prostředku podle předmětného vynálezu je první složkou bezprostředně uvolňující složka.

Modifikovaně uvolňující potahová vrstva aplikovaná na druhý soubor částic obsahujících účinnou látku, kterou je methylfenidát, způsobuje určitou dobu zpoždění mezi uvolněním účinné látky, kterou je methylfenidát, z prvního souboru částic obsahujících účinnou látku, kterou je methylfenidát, a uvolněním účinné látky, kterou je methylfenidát, z druhého souboru částic obsahujících účinnou látku, kterou je methylfenidát. Podobně také přítomnost modifikovaně uvolňujícího matricového materiálu ve druhém souboru částic obsahujících účinnou látku, kterou je methylfenidát, způsobuje určitou dobu zpoždění mezi uvolněním účinné látky, kterou je methylfenidát. Trvání zpoždění může být ovlivňování změnou složení a/nebo množství modifikovaně uvolňující potahové vrstvy a/nebo množstvím použitého modifikovaně uvolňujícího matricového materiálu. Doba trvání zpoždění může být tedy navržena tak, aby napodobovala žádoucí profil plazmy.

Protože profil plazmy získaný po aplikaci mnohočásticového modifikovaně uvolňujícího prostředkuje podstatně podobný profilu plazmy, který byl získán po aplikaci dvou nebo více po sobě následujících IR dávkovačích forem, je mnohočástieový modifikovaně uvolňující prostředek podle předmětného vynálezu konkrétně užitečný pro podávání účinných látek, kdy může být pacientova tolerance vůči nim problematická. Tento mnohočástieový modifikovaně uvolňující prostředek je tudíž výhodný pro snížení nebo minimalizování vzniku tolerance u pacienta vůči účinné látce, kterou je methylfenidát, prostředku.

Prostředek v průběhu působení dopravuje účinnou látku, kterou je methylfenidát, bimodálním nebo pulzativním způsobem. Tento prostředek poskytuje v průběhu působení takový profil plazmy, který je podstatně podobný tomu, který je získán v případě aplikace dvou po sobě následujících IR dávek jako například pri typickém režimu léčby methylfenidátem.

Předmětný vynález také poskytuje pevné orální dávkovači formy obsahující prostředek podle předmětného vynálezu.

Předmětný vynález dále poskytuje použití mnohočásticového modifikovaně uvolňujícího prostředku, jak je uveden výše pro přípravu léčiva pro léčbu využívající účinnou látku, kterou je methylfenidát. Léčba zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství prostředku nebo pevné orální dávkovači formy podle předmětného vynálezu s cílem poskytnout pulzativní nebo bimodalní podání účinné látky, kterou je methylfenidát.

Výhodou předmětného vynálezu je snížení frekvence dávek, kterou vyžadují běžné režimy dávkování více IR dávek, zatímco výhody vyplývající z pulzativního profilu plazmy zůstávají zachovány. Tato snížená dávkování je konkrétně výhodná v případě dětí, kdy je eliminována potřeba aplikovat dávku v průběhu školního dne, což může být pro pacienta nesnadné i nepříjemné, Mít k dispozici prostředek, kteiý může být podáván se sníženou frekvencí, je výhodné rovněž z pohledu ulehčení pacientovi. Snížení frekvence dávkování, což je zajištěno využitím předmětného vynálezu, by mohlo přispět ke snížení nákladů na zdravotní péči a to prostřednictvím snížení času

-4 CZ 303495 B6 stráveného zdravotníky při aplikaci léků. V případě methy i tem dát u a dalších regulovaných iátek použití prostředků aplikovaných jednou denně (místo více IR dávek) snižuje nebo zcela eliminuje potřebu skladovat kontrolované látky v prostoru škol nebo jiných institucí.

Termín „částicový“, ve smyslu jak je zde používán, se vztahuje ke stavu předmětu, který je charakterizován přítomností jednotlivých částic, pelet, kuliček nebo granulí bez ohledu najejích velikost, tvar nebo morfologii. Termín „mnohočásticový“, kterýje zde používán, znamená mnohočetnost jednotlivých nebo agregovaných částic, pelet, kuliček, granulí nebo jejich směsí bez ohledu najejích velikost, tvar nebo morfologii.

Termín „modifikovaně uvolňující“, kterýje zde používán ve vztahu k prostředku podle vynálezu nebo k potahové vrstvě nebo k potahovému materiálu nebo kterýje zde používán v jakémkoliv dalším vztahu, znamená uvolnění, které není bezprostřední a jeho úkolem je zajištění kontrolovaného. setrvalého a zpožděného uvolňování.

Termín „časová prodleva“, který je zde používán, se vztahuje k trvání doby mezi podáním prostředku a uvolněním účinné látky, kterou je methyl fen i dát, z konkrétní složky.

Termín „doba zpoždění“, který je zde používán, se vztahuje k době mezi dopravením účinné látky z jedné složky a následným dopravením účinné látky, kterou je methylfenidát. z jiné složky.

Mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek podle vynálezu může obsahovat více než dvě složky obsahující účinnou látku, kterou je methylfenidát. V tomto případě je uvolnění účinné látky, kterou je methylfenidát, z druhé a každé další složky modifikováno a to tak, že zde existuje určitá doba zpoždění mezi uvolněním účinné látky, kterou je methylfenidát, z první složky a každé další složky. Počet pulzů v profilu plazmy vznikající v průběhu působení tohoto prostředku bude záviset na počtu složek v prostředku obsahujících účinnou látku, kterou je methylfenidát. Prostředek obsahující tri složky, které obsahují účinnou látku, kterou je methylfenidát, bude v profilu poskytovat tři pulzy.

V praxi předmětného vynálezu může být použita kombinace výhod pulzatilního profilu plazmy se sníženou frekvencí dávkování. V praxi předmětného vynálezu jsou konkrétně užitečné ty účinné látky, jejichž farmakologické a/nebo terapeutické účinky methyl fen idátu přinášejí užitek z toho, že mají mezi vrcholy, které odrážejí koncentraci plazmy, určitou dobu vyčerpávání (vymývání).

Mezi tyto látky patří methylfenidát jako látka náchylná ke vzniku tolerance u pacienta vůči nim.

Methylfenidát jako léčebná sloučenina přítomná v jedné složce prostředku může být doprovázena přítomností např. zesilující sloučeniny nebo senzitivní sloučeniny v jiné složce prostředku. Cílem je modifikovat biodostupnost nebo terapeutický účinek léčebné sloučeniny.

Termín „zesilující sloučenina nebo zesilovač“, který je zde používán, se vztahuje ke sloučenině, která je schopna zvyšovat absorpci a/nebo biodostupnost, a to tím, že u živočichů jako je člověk podporuje transport přes GIT. Zesilovače zahrnují mastné kyseliny se středně dlouhým řetězcem; jejich soli, estery, éthery a deriváty včetně glyceridů a triacylglycerolů; neionogenní povrchově aktivní činidla jako jsou ta, která mohou být připravena reakcí ethylenoxidu s mastnou kyselinou, mastným alkoholem, alkyffenolem nebo sorbitanem nebo esteru glycerolu a mastné kyseliny; inhibitory cytochromu P450, inhibitory P-glykoproteinu a podobné; a směsi dvou nebo více těchto činidel.

so Podíl účinné látky, kterou je methylfenidát. obsažené v každé složce může být stejný nebo různý a to v závislosti na žádoucím dávkovacím režimu. Účinná látka, kterou je methylfenidát, může být přítomna v první složce samostatně nebo v kombinaci s účinnou látkou v druhé složce, v libovolném množství dostatečném pro vyvolání terapeutické odezvy. Účinná látka, kterou je methylfenidát, je-li možno je aplikovat, mohou být přítomny buď ve formě jednoho podstatně opticky čistého enantiomerů nebo jako racemická nebo jiná směs enantiomerů. Účinná látka, kterou je

methylfenidát, je v prostředku přítomna výhodně v množství od 0,1 do 500 mg, výhodněji v množství od 1 do 100 mg. Methylfenidát, je výhodněji přítomen v první složce v množství od 0.5 do 60 mg; ještě výhodněji je methylfenidát přítomen v první složce v množství od 2,5 do 30 mg. Účinná látka, kterou je methylfenidát, je přítomna v dalších složkách v množstvích, která se pohybují v podobném rozsahu jako jsou popsány pro první složku.

Charakteristiky vztahující se k době uvolnění účinné látky, kterou je methylfenidát, z každé složky mohou být změněny prostřednictvím modifikace složení každé složky včetně modifikace jakékoliv pomocné látky nebo potahové vrstvy, které mohou být přítomny. Uvolnění účinné látky, kterou je methylfenidát, může být v případě, že je potahová vrstva přítomna, konkrétně regulováno prostřednictvím změny složení a/nebo množství modifikovaně uvolňující potahové vrstvy částic. Je-lí přítomna více než jedna modifikovaně uvolňující složka, může být modifikovaně uvolňující potahová vrstva každé z těchto složek bud’ stejná nebo různá. Podobně v případě, že je modifikované uvolnění usnadněno použitím modifikovaně uvolňujícího matricového materiálu, může být uvolnění účinné látky, kterou je methylfenidát, regulováno výběrem a množstvím použitého modifikovaně uvolňujícího matricového materiálu. Modifikovaně uvolňující potahová vrstva může být přítomna v každé složce, v jakémkoliv množství, které je dostatečné pro vytvoření žádoucí časové prodlevy pro každou konkrétní složku. Modifikovaně uvolňující potahová vrstva může být přítomna v každé složce, v jakémkoliv množství, které je dostatečné pro vytvoření žádoucí doby zpoždění mezi složkami.

Doba zpoždění nebo časová prodleva vztahující se k uvolnění účinné látky, kterou je methylfenidát, z každé složky může být také změněna modifikovaná složení každé složky včetně modifikace jakékoliv pomocné látky a potahové vrstvy, které mohou být přítomny. Například první složkou může být bezprostředně uvolňující složka, přičemž podstatná část účinné látky, kterou je methylfenidát, je uvolněna bezprostředně po podání. Příležitostně může být první složkou například složka bezprostředně uvolňující s určitou časovou prodlevou, ve které je podstatná část účinné látky, kterou je methylfenidát, uvolněna bezprostředně po časové prodlevě. Druhou složkou muže být například složka bezprostředně uvolňující s určitou Časovou prodlevou jako byla popsána výše nebo příležitostně to může být složka setrvale uvolňující s určitou časovou prodlevou nebo prodlouženě uvolňující složka, v níž je účinná látka, kterou je methylfenidát, uvolňována kontrolovaným způsobem během delšího časového úseku.

Jak jistě ocenění odborníci v dané oblasti techniky, bude přesná povaha křivky vyjadřující koncentraci v plazmě záviset na kombinaci všech těchto faktorů, které byly právě popsány. Konkrétně doba zpoždění mezi dopravením (a tudíž také nástupem účinku) účinné látky, kterou je methylfenidát, z každé složky může být regulována změnou složení a potažení (je-li přítomno) každé složky. Úpravou složení každé složky (včetně množství a povahy účinné složky, kterou je methylfenidát), a úpravou doby zpoždění může být dosaženo různého uvolnění a mohou být získány různé profily plazmy. V závislosti na trvání doby zpoždění mezi uvolněním účinné látky, kterou je methylfenidát, z každé složky a na povaze uvolnění z každé složky (tzn. bezprostřední uvolněni, setrvalé uvolnění atd.) mohou být pulzy v profilu plazmy dobře odděleny a mohou být jasně definovány vrcholy (např. v případě, že doba zpoždění je dlouhá) nebo pulzy mohou být upraveny do určitého stupně (např. je-li doba zpoždění krátká).

Ve výhodném provedení má mnohocásticový modifikovaně uvolňující prostředek podle předmětného vynálezu bezprostředné uvolňující složku a alespoň jednu modifikovaně uvolňující složku. Bezprostředně uvolňující složka obsahuje první soubor částic obsahujících účinnou látku, kterou je methylfenidát. a modifikovaně uvolňující složky obsahují druhý a další soubor částic obsahujících účinnou látku, kterou je methylfenidát. Druhá a další modifikované uvolňující složky mohou obsahovat potahovou vrstvu s kontrolovaným uvolňováním. Dodatkově nebo příležitostně mohou druhá a další modifikovaně uvolňující složky obsahovat modifikovaně uvolňující matricový materiál. V průběhu působení vede podávání tohoto mnohočásticového modifikovaně uvolňujícího prostředku, který má například jednu modifikovaně uvolňující složku, k charakteristickým pulzativním hladinám koncentrace účinné látky, kterou je methylfenidát, v plazmě, ve kterých

-6CZ 303495 B6 způsobuje bezprostředně uvolňující složka nárůst prvního vrcholu v profilu plazmy a modifikovaně uvolňující složka způsobuje nárůst druhého vrcholu v profilu plazmy. Provedení vynálezu obsahující více než jednu modifikovaně uvolňující složku poskytuje nárůst dalších vrcholů v profilu plazmy.

Tento profil plazmy získaný v případě aplikace jedné dávkovači jednotky je výhodný tehdy, je-li žádoucí dopravit dva nebo více pulzů účinné látky, kterou je methyl fen i dát, bez toho, aby bylo třeba podat dvě nebo více dávkovačích jednotek. V případě některých onemocnění je tento bimodální profil plazmy konkrétně užitečný. Například typický léčebný režim pomocí methy lfenidátu se skládá z aplikace dvou dávek, které zahrnují bezprostředně uvolňující dávkovači formulace, podaných v intervalu 4 hodin. Tento typ režimu byl shledán terapeuticky účinným a je velmi používán. Profil plazmy získaný v případě tohoto režimu aplikace dávek je na obr. 1 naznačen jako „kontrola“. Jak bylo zmíněno drive, vznik tolerance u pacienta je nepříznivý jev, který někdy doprovází léčbu methylfenidátem. Předpokládá se. že plato v profilu plazmy, které se nachází mezi dvěma vrcholy koncentrace v plazmě je výhodné pro snížení vývoje tolerance u pacienta a to tím. že je poskytnuta určitá doba vyčerpávání účinné látky. Systémy pro dopravení léku, které poskytují průběh dopravení účinné látky, kterou je methylfenidát, odpovídající rovnici nultého nebo pseudonu 1tého řádu, tento proces vyčerpávání nezprostředkovávají.

Pro potahování může být použit jakýkoliv materiál, který modifikuje uvolnění účinné látky, kterou je methylfenidát, žádoucím způsobem. Materiály pro potažení, které jsou vhodné pro použití v praxi předmětného vynálezu, mohou konkrétně zahrnovat, aniž by tím však byly nějak limitovány, potahové materiály na bázi polymerů jako je ftalát acetátu celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, ftalát polyvinylacetátu, amoniummethakrylátové kopolymery jako jsou kopolymery prodávané pod obchodním názvem Eudragit^řRS a RL, polyakrylová kyselina a kopolymery polyakrylátu a methakrylátu jako jsou ty prodávané pod obchodním názvem Eudragiť^S a L, polyvinylacetaldiethylaminoacetát, sukcinát acetátu hydroxypropylmethylcelulózy, šelak; hydrogely a materiály tvořící gel jako jsou karboxyvinylové polymery, alginát sodný, karmelóza sodná, karmelóza vápenatá, karboxymethylškrob sodný, polyvinylalkohol, hydroxy30 ethylcelulóza, methyleelulóza, želatina, škrob a prokřížené polymery na bázi celulózy, v nichž je stupeň prokřížení tak nízký, aby umožnil adsorpci vody a vznik polymerové matrice, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, prokřížený škrob, mikrokrystalický celulóza,, chitin, kopolymery aminoakryl-methakrylát (Eudragit^KRS-PM, Rohm & Haas), pululan, kolagen, kasein, agar, arabská guma, karboxymethycelulóza sodná, (botnající hydrofilní polymery) poly(hydroxyalkylmethakrylát) (Mr- 5 k až 5000 k), polyvinylpyrrolidon (Mr - 10 k až 360 k), anionaktivní a kationaktivní hydrogely, polyvinylalkohol s nízkým acetátovým zbytkem, botnající směs agaru a karboxymethyleelulózy, kopolymery anhydridu kys. maleinové a styrenu, ethylenu, propylenu nebo isobutylenu, pektin (Mr - 30 k až 300 k), polysacharidy jako je agar, akácie, karaya, tragant, alginy a guarové gumy, polyakrylamidy, Ρο1νοχ^Λ poly40 ethyfenoxidy (Mr ~ 100 kaž 5000 k), AquaKeep* akrylátové polymery, diestery polyglukanu, prokřížený polyvinylalkohol a poly-N viriyl- 2-pyTrolidon, sodná sůl glukátu škrobu (např. Explotab*, Edward Mandeli C. Ltd); hydrofilní polymery jako jsou polysacharidy, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza sodná nebo vápenatá, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, nitroeelulóza, karboxymethylcelulóza, ethery celulózy, polyethylenoxidy (např. Polyox“, Union Carbide), methylethylcelulóza, ethylhydroxyethylcelulóza, acetát celulózy, butyrát celulózy, propionát celulózy, želatina, kolagen, škrob, maltodextriny, pululan, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinylacetát, estery glycerolu a mastné kyseliny, polyakrylamid, kyselina polyakrylová, kopolymery methakrylové kyseliny nebo kyselina methakrylová (např. Eudragit\ Rohm a Haas), jiné deriváty kyseliny akrylové, estery sorbitanu, přírodní gumy, lecitiny, pektin, algináty, amoniumalginát, alginát sodný, vápenatý a draselný, alginát propylenglykolu, agar a gumy jako je arabská, karaya, z lusku rohovníku, tragant. karagény, guarová, xantanová. skleroglukanová guma a jejich směsi. Jak jistě ocení odborník v dané oblasti techniky k potahové vrstvě mohou být přidány pomocné látky jako např. změkčovadla, lubrikanty, rozpouštědla a podobné. Mezi vhodná změkčovadla patří například acetylované monoglyceridy; butylftalylbutylglykolát; dibutylvinan, diethyIftalát; diinethylftalát:

-7CZ 303495 Β6 ethylftylethylglykolát; glycerin; propylenglykol; triacetin; citrát; tripropionin; diacetin; dibutylftalát; acetylmonoglycerid; polyethylenglykoly; ricinový olej; triethylcitrát; polyhydroxyalkoholy, glycerol, estery kyseliny octové, glyceroltriacetát, acetyItriethyicitrát, dibenzyftalát, dihexyftalát, butyloktylftalát, diisononylftalát, butyloktylftalát, dioktylazelát, epoxidový tallát, triisooktyItrimellitát, diethylhexylftalát, di-n-oktylftalát, di-i-oktyIftalát, di-i-decyIftalát, di-nundecylftalát, di-n-tridecyIftalát, tri-2-ethylhexyltrimellitát, di-2-ethylhexyadipát, di-2-ethylhexylsebakát, di-2-ethylhexylazelát, dibutylsebakát.

Jestliže modifikovaně uvolňující složka obsahuje modifikovaně uvolňující matricový materiál, muže být použit libovolný vhodný modifikovaně uvolňující matricový materiál nebo vhodná kombinace modifikovaně uvolňujících matricových materiálů. Tyto materiály jsou odborníkům v dané oblasti známé. Termín „modifikovaně uvolňující matricový materiál“, který je zde používán, zahrnuje hydrofilní polymery, hydrofobní polymery a jejích směsi, které jsou schopné modifikovat uvolnění v něm rozptýlené účinné látky in vitro nebo in vivo. Modifikovaně uvolňující matricové materiály, které jsou vhodné pro praxi předmětného vynálezu, zahrnují, aniž by tím však byly jakkoliv limitovány, mikrokrystalickou celulózu, karboxymethylcelulózu sodnou, hydroxyalkylcelulózy jako např. hydroxypropylmethy[celulóza a hydroxypropylcelulóza, polyethylenoxid, alkylcelulózy jako jsou methylcelulóza a ethylcelulóza, polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, acetát celulózy, butyrát acetátu celulózy, ftalát acetátu celulózy, trimellitát acetátu celulózy, ftalát polyvinylacetátu, polyalkylmethakryláty, polyvinylacetát a jejich směsi.

Mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek podle předmětného vynálezu může být začleněn do jakékoliv vhodné dávkovači formy, která umožňuje uvolnění účinné látky, kterou je methyIfenidát, pulzatilním způsobem. Dávkovači forma může být většinou směs různých populací Částic obsahujících účinnou látku, kterou je methy Ifenidát, které vytvářejí bezprostředně uvolňující složku a modifikovaně uvolňující složky, přičemž směs je naplněna do vhodných kapslí jako jsou např. tvrdé nebo měkké želatinové kapsle. Příležitostně mohou být jednotlivé různé soubory částic obsahujících účinnou látku, kterou je methylfenidát, stlačeny (většinou spolu s příslušnými pomocnými látkami) do formy minitablet, které mohou být následně v odpovídajících podílech naplněny do kapslí. Jinou vhodnou dávkovači formou je tableta tvořená více vrstvami.

V tomto případě může být první složka mnohočásticového modifikovaně uvolňujícího prostředku stlačena do jedné vrstvy a poté je přidána druhá složka jakožto druhá vrstva tablety. Soubor částic obsahujících účinnou látku, kterou je methylfenidát, které vytvářejí prostředek podle vynálezu, mohou být dále zahrnuje do velmi rychle se rozpouštějících dávkovačích forem jako jsou Šumivé dávkovači formy nebo rychle se rozpouštějící dávkovači formy.

Prostředek podle předmětného vynálezu obsahuje alespoň dva soubory částic obsahujících účinnou látku, kterou je methylfenidát, které mají různé profily rozpouštění in vitro.

V průběhu působení prostředek podle vynálezu a pevné orální dávkovači formy, které obsahují prostředek, výhodněji uvolňují účinnou látku, kterou je methylfenidát, tak, že podstatná část účinné látky, kterou je methylfenidát, obsažené v první složky je uvolněna dříve než je uvolněna účinná látka, kterou je methylfenidát, z druhé složky. Jestliže například první složka obsahuje IR. složku, je výhodné, aby uvolnění účinné látky, kterou je methylfenidát. z druhé složky bylo zpožděno do té doby, dokud nebude uvolněna podstatní Část účinné látky, kterou je methylfenidát, v IR složce. Uvolnění účinné látky, kterou je methylfenidát. za druhé složky může být zpožděno, jak je podrobněji uvedeno výše, prostřednictvím použití modifikovaně uvolňující potahové vrstvy a/nebo modifikovaně uvolňujícího matricového materiálu.

Je-li žádoucí, aby byla tolerance u pacienta minimalizována prostřednictvím poskytnutí takového dávkovacího režimu, který umožňuje vyčerpání první dávky účinné látky, kterou je methylfenidát, z pacientova systému, je uvolnění účinné látky, kterou je methylfenidát. z druhé složky ještě výhodněji zpožděno do té doby, dokud není uvolněna podstatná část účinné látky, kterou je methylfenidát, obsažené v první složce a dále je zpožděno do té doby, dokud není odstraněna z pacientova systému alespoň část účinné látky, kterou je methylfenidát, uvolněné z první složky.

- 8 CZ 303495 B6

Ve výhodném provedení je uvolnění účinné látky, kterou je methylfenidát, ze druhé složky prostředku v průběhu působení podstatně, ne-lí zcela, zpožděno alespoň o 2 h od podání prostředku.

Jestliže v případě methylfenidátu, je uvolnění z druhé složky prostředku v průběhu působení podstatně. ne-li zcela zpožděno o alespoň asi 4 h, výhodněji asi 4 h od aplikace prostředku.

V následujících příkladech jsou, není-li uvedeno jinak, všechna procenta hmotnostní. Termín „přečištěná voda“, který je používán v příkladech, se vztahuje k vodě, která byla přečištěna průchodem přes filtrační zařízení.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek 1 ukazuje profil methylfenidátu v plazmě, který byl získán po orální aplikaci následujících tří prostředků dobrovolníkům: A - 20 mg methylfenidátového prostředku obsahujícího částice, které obsahují bezprostředně uvolňující složku a které obsahují 10 mg methylfenidátu (podle tab. l(ii)) a částice, které obsahují modifikovaně uvolňující složku a které obsahují 10 mg methylfenidátu (podle tab. 2 (viii); IR částice potažené do 30 % hmotnosti zrnka); B - 20 mg methy Ifenidátového prostředku, který obsahuje částice, které obsahují bezprostředně uvolňující složku a které obsahují celkově 10 mg methylfenidátu (podle tab. 1 (ii)) a částice, které obsahují modifikovaně uvolňující složku a které obsahují 10 mg methylfenidátu (podle tab. 2 (vii); IR částice potažené do 30 % hmotnosti zrnka); a Kontrola - dvě dávky tablet o 10 mg Ritalin* Hydrochlorídu (IR) podaných v časech 0 a 4 h (celkově podáno 20 mg methylfenidátu).

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 Mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek, který obsahuje methylfenidát

Mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek podle předmětného vynálezu, který obsahuje bezprostředně uvolňující složku a modifikované uvolňující složku a který je účinnou látku obsahuje methylfenidát, byl připraven následujícím postupem.

Bezprostředně uvolňující složka

Roztok methylfenidátu.HCI (racemická směs 50 : 50) byl připraven podle jakékoliv formulace uvedené v tab. 1. Roztokem methylfenidátu byla poté potažena zrnka a to do přibližně 16,9 % sušiny hmotnosti zrnka. Potahování bylo provedeno např. v zařízení pro potahování fluidní vrstvou Glatt GPCG3 (Glatt, Protech Ltd., Leicester. UK) za vzniku IR částic bezprostředně uvolňující složky.

Tabulka 1 Roztoky bezprostředně uvolňující složky

Látka	Množství (hmotn. %) (i) (π)
Methylfenidát.HCl	13,0	13,0
Polyethylenglykol 6 000	0,5	0,5
Polyvinylpyrrolidon	3,5
přečištěná voda	83,5	86,5

- 9 CZ 303495 B6

Modifikovaně uvolňující složka

Zpožděné uvolňující částice, které obsahují methyl fen i dát, byly připraveny potažením bezpro5 středné uvolňujících částic, které byly připraveny podle výše uvedeného příkladu l(a), roztokem určeným pro potahování, který poskytuje modifikované uvolnění a který je detailněji popsán v tab. 2. Bezprostředně uvolňující Částice jsou potaženy do různých úrovní až přibližně do 30 % sušiny zrna. Potahování je prováděno např. pomocí zařízení pro potahování fluidní vrstvou.

I)

Tabulka 2 Roztoky určené pro potahování modifikovaně uvolňujících složek

Látka	Množství hmotn. %
	(i)	(ii)	(iii)	(iv)	(V)	(vi)	(vii)	(viii)
Eudragit®RS 12.5	49,7	42,0	47,1	53,2	40,6	-	-	25,0
Eudragjt®S 12.5		-	-	-	-	54,35	46,5	-
Eudragit®L 12.5	-	-	-	-	-	-	-	25,0
Polyvinylpyrrolidon	-	-	-	0,35	0,3	-	-	-
Diethylftalát	0,5	0,5	0,6	1,35	0,6	1,3	1,1	-
Triethylcitrát	-	-	-	-	-	-	-	1,25
Isopropyla lkohol	39,8	33,1	37,2	45,1	33,8	44,35	49,6	46,5
Aceton	10,0	8,3	9,3	-	8,4	-	-	-
Talek¹	1	16,0	5,9	-	16,3	-	2,8	2,25
¹ Talek je současně aplikován	?ěhem potahováni u prostřed	cu ve sloupcíc	(i), (iv) a (vi).

i? Test rozpouštění

Složky potažené vrstvou nezávislou na pH, v tab. 2 označeno jako (i) až (v), byly testovány in vitro v zařízení USP Type 1 (100 rpm) podle následujícího protokolu: vzorek byl vždy po odběru převeden do 0,01 N HC1 (900 ml), pH 2,0, 37 °C.

Složky potažené vrstvou nezávislou na pH, v tab. 2 označeno jako (ví) až (viií), byly testovány in vitro v zařízení USP Type 1 (100 rpm) podle modifikované verze metody pro ochranu ve střevě United States Pharmacopoeia (USP 23, 1995, str. 1 795); vzorek je umístěn na 2 h do 0,01 N HCI a poté je pro zbývající vzorkování převeden do fosfátového pufru pH 6,8.

IR složky byly formulovány pomocí tří zrnek o různé velikosti, jejichž průměry byly 0,5 až 0,6, 0.6 až 0,71 a 0,71 až 0,85 mm. U IR částic, vytvořených potažením těchto tří zrnek o průměru 0,5 až 0,6, 0,6 až 0,71 až 0,71 až 0,85 mm. bylo zjištěno, že ve vodném prostředí uvolní během 20 minut 100 % účinné látky.

Data týkající se rozpouštění modifikované uvolňujících složek připravených podle postupu z příkladu l(b), který je uveden výše. jsou uvedeny v tab. 3(a) až 3(e). l ato data ukazují, že charakteristiky uvolnění pro modifikované uvolňující složku mohou být změněny prostřednictvím změny složení a tloušťky použité potahové vrstvy.

- 10 CZ 303495 B6

Tabulka 3(a) Údaje o rozpouštěni pro modifikovaně uvolňující složky formulované s roztoky pro potahování, kteréjsou uvedeny v tab. 2.

formulace pro potahování	(i)	(i)	(i)	(ii)	(ii)	(ii)	(iii)	(iii)
hladina potažení (% sušiny zrna)	4%	6%	10%	4%	6%	8%	4%	6%
čas (h)	% uvolněné účinné látky
1	0	0	0	8,5	1,3	1,4	6,1	3,0
2	17,0	3,3	0	36,9	7,1	3,7	21,3	8,2
4	51,5	22,1	0	80,0	40,3	15,1	62,3	26,3
6	75,8	46,5	0	92,8	72,4	31,2	82,1	52,6
8	86,0	65,5	10,2	97,5	83,0	47,5	91,3	73,0
10	91,3	76,5	17,3	-	-	-	97,7	86,5

znamená, že měření nebylo provedeno

Tabulka 3(b) Údaje o rozpouštění pro modifikovaně uvolňující složky formulované s roztoky pro potahování, kteréjsou uvedeny v tab. 2.

formulace pro potahování	(iv)	(iv)	(iv)	(v)	(v)
hladina potažení (% sušiny zrna)	10%	15 %	20%	10%	12,5 %
čas (h)		% uvolněné	účinné	látky
1	3,5	0,9	1,1	1,3	1,0
2	13,4	5,4	2,9	6,1	2,9
4	47,1	22,5	13,8	42,4	21,2
6	80,0	52,0	36,9	77,5	54,4
8	94,8	70,3	61,0	92,4	79,7
10	\| 103	81,5	76,1	-	-

znamená, že měření nebylo provedeno

-IICZ 303495 B6

Tabulka 3(c) Údaje o rozpouštění pro modifikovaně uvolňující složky formulované s roztoky pro potahování, které jsou uvedeny v tab. 2.

formulace pro potahování	(Vi)	(vi)	(vi)	(vi)*	(vii)	(vii)	(viii)	(viii)
hladina potažení (% sušiny zrna)	5%	10%	15%	15%	15%	20%	20%	30%
čas (h)	% uvolněné účinné látky
1	33,2	0,4	0	0	3,9	0,6	3,8	2,1
2	80,6	9,8	0	0,5	52,0	12,4	7,4	3,1
4	92,2	43,5	10,1	44,0	85,0	61,6	43,7	8,9
6	93,9	61,6	29,9	80,2	89,9	75,3	72,4	36,9
8	94,3	67,5	48,4	69,0	91,4	79,6	79,2	63,9
10	94,4	-	60,0	-	-	-	79,5	73,4

znamená, že měření nebylo provedeno, „*^M znamená, že pH fosfátového pufru mělo místo 6,8 hodnotu 7,4

S

Enkapsulace bezprostředně uvolňujících a zpožděně uvolňujících částic

Bezprostředně a zpožděně uvolňující částice připravené postupem podle příkladu l(a) a (b), které jsou uvedeny výše, byly enkapsulovány do tvrdých želatinových kapslí velikosti 2 v celkové dávio ce 20 mg. Enkapsulace byla provedena pomocí např. zařízení pro enkapsulaci Bosch GKF 4000S.

Celková dávka 20 mg methylfenidátu byla vytvořena 10 mg bezprostředně uvolňující složky a 10 mg modifikovaně uvolňující složky.

Tab. 4 ukazuje profily rozpouštění pro dva mnohočásticové modifikovaně uvolňující prostředky 15 připravené pomocí roztoků pro potahování poskytujících bezprostřední uvolnění, které jsou uvedeny v tab. 1 (ii) a roztoků pro potahování poskytujících modifikované uvolnění, které jsou uvedeny v tab. 2 (vii) a (viii). Tyto výsledky naznačují, že přibližně 50 % účinné látky methylfenidátu.HCl bylo uvolněno během první půl hodiny, přičemž uvolnění z modifikovaně uvolňující složky bylo zpožděno asi o 4 hodiny.

- 12CZ 303495 B6

Tabulka 4 Údaje o rozpouštění pro prostředky obsahující IR. složku a modifikované uvolňující složku

MR formulace pro potahování	(vii)	(viii)
hladina potažení (% nárůstu hmotnosti)	30%	30%
0	0	0
0,5	49,7	50,2
l	49,7	50,5
2	49,8	51,1
4	56,1	54,1
6	65,2	68,0
8	72,2	81,8
10	76,6	87,0

Profily rozpouštění ukázané v tab. 4 naznačují, že prostředky obsahující pH dependentní potažené složky uvolňují methyIfenidátovou účinnou látku pulzatilním způsobem. První pulz nastává před 1 h a následuje oblast plata, kdy je uvolnění dalšího podílu účinné látky potlačeno. Po oblasio ti plata následuje druhý pulz uvolnění účinné látky, což je vyjádřeno nárůstem koncentrace léku od 4 hodiny dále.

Příklad 2 Mnohočástieový modifikovaně uvolňující prostředek 15

Mnohočásticové modifikovaně uvolňující methy Ifenidátové prostředky podle předmětného vynálezu, které mají bezprostředně uvolňující složku a modifikovaně uvolňující složku, která většinou zahrnuje modifikovaně uvolňující matricový materiál, byly připraveny podle prostředků uvedených v tab. 5(a) a (b).

Tabulka 5(a) 100 mg IR složky je enkapsulováno se 100 mg modifikovaně uvolňující složky (MR) za vzniku produktu o celkové dávce 20 mg

IR složka	hmotn. %	MR složka	hmotn. %
Methylfenidát. HC1	10	MethylfenidátHCl	10
Mikrokrystalická celulosa	40	Mikrokrystalická celulosa	40
L akt osa	45	Eudragit®RS	45
Povidon	5	Povidon	5

Tabulka 5(b) 50 mg IR složky je enkapsulováno s 50 mg modifikovaně uvolňující (MR) složky za vzniku produktu o celkové dávce 20 mg

IR složka	hmotu. %	MR složka	hmotn. %
Methylfenidát.HCl	20	Methylfenidát. HCI	20
Mikrokrystalická celulosa	50	Mikrokrystalická celulosa	50
Laktosa	28	Eudragit^S	28
Povidon	2	Povidon	2

Uvolnění in vivo

Ve studii lidských křížových reakcí byly zdravým dobrovolníkům aplikovány prostředky podle předmětného vynálezu s dávkou 20 mg methylfenidátu.HCl. Cílem bylo porovnat biodostupnost io methylfenidátu.HCl v těchto prostředcích s produktem Řitním“ (Novartis, dávka 10 mg derivát v intervalu 4 h). Farmakokinetická zhodnocení byla založena na hladinách methylfenidátu v plazmě, měřených odebíráním vzorků krve v pravidelných intervalech až do 48 h po podání prostředku. Vzorky krve byly rovněž odebrány pro testování a hodnocení provádění před a po studii.

ís S odvoláním na obr. 1 odpovídají profily plazmy označené „A“ (modifikovaná složka obsahuje IR částice potažené potahovou vrstvou podle tab. 2 (viii) do 30 %) a „B“ (modifikovaná složka obsahuje IR částice potažené potahovou vrstvou podle tab. 2 (víi) do 30 %) koncentracím methylfenidátu v plazmě, které byly získány u dobrovolníků po orální aplikaci mnohočásticových modifikovaně uvolňujících prostředků, které byly připraveny podle příkladu 1. V obou případech byl profil plazmy kvalitativně podobný kontrole (na obr. 1 označeno jako „kontrola') typické pro léčby uváděné ve stavu techniky, která se skládá ze dvou IR dávek Ritalinu'⁷ aplikovaných po 4 hodinách.

V případě mnohočásticového modifikovaně uvolňujícího prostředku podle předmětného vynále25 zu, který byl připraven postupem, uvedeným výše v příkladu 1, je první vrchol v profilu plazmy, který se vztahuje k bezprostředně uvolňující složce, podobný ve smyslu C_inax a vrcholu souvisejícího s první dávkou Ritalinu*' v profilu kontroly. Profil A ukazuje, že charakteristika minima příslušného podávání dvakrát denně (jako je doloženo profilem kontroly) je podobná jako u prostředku podle vynálezu. Profil B rovněž ukazuje významný pokles po počátečním vrcholu v kon50 centraci v plazmě. Pro oba mnohočásticové modifikovaně uvolňující prostředky, vykazuje modifikovaně uvolňující složka jistý účinek a to zvýšení koncentrací v plazmě 4 hodiny po aplikaci. Výsledkem je druhý vrchol. Tento zjištěný účinek je podobný kontrole.

Z obr. 1 je zřetelné, že mnohočásticové modifikovaně uvolňující prostředky, které byly připrave55 ny podle předmětného vynálezu, jsou ve smyslu profilu plazmy získaného po podání prostředku podobné léčbě zahrnující dávky podávané dvakrát denně (představováno kontrolou). Tohoto in vivo uvolnění methylfenidátu z prostředků podle předmětného vynálezu bylo dosaženo bez jakékoliv ztráty biodostupnosti ve srovnání s Ritalinem¹', který je podáván dvakrát denně.

id V samostatné studii byly aplikovány 34 dětem s ADHD prostředky podle předmětného vynálezu s 20 mg methylfenidátu HCI. Pro srovnání prostředků „A a „B“ (odpovídá „A a „B prostředkům. které jsou popsány výše) s placebem byl použit modelový vzor třídy. Farmakodynamická /hodnocení byla provedena v 9 hodinových intervalech, kdy byly zjišťovány jak pozornost tak i chování, což bylo měřeno na měřítku SKAMP a výsledek byl získán sledováním počtu pokusů řešit matematické problémy a počtu správných odpovědí. Každý prostředek demonstroval statisticky významnou odlišnost od placeba na úrovni celkové účinnosti měření. Stanovení jednotlivých účinností ukázala, že prostředky „A” a „B‘ jsou podobné s pohledu chování. S ohledem na

- 14 CZ 303495 B6 pozornost a funkční výsledek, se děti s prostředkem „A jevily jako více soustředěné na úkoly zaměřené na ruce a pokusily se vyřešit matematické problémy rychleji mezi 4 a 6 hodinami než děti, kterým byl aplikován prostředek ..B.

Předmětný vynález není omezen pouze na rozsah specifických provedení, která jsou zde popsána. Různé jiné modifikace vynálezu kromě těch, kteréjsou zde popsány, budou odborníkům v dané oblasti zřetelné z předcházejícího popisu a z následujících nároků.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek obsahující methylfenidát, vyznačující se tím. že má první bezprostředně uvolňující se složku obsahující první soubor částic obsahujících methylfenidát, a druhou modifikovaně uvolňující se složku obsahující druhý soubor částic obsahujících methylfenidát, kde druhý soubor Částic obsahujících methylfenidát dále obsahuje modifikovaně uvolňující se potahovou vrstvu nebo alternativně nebo dodatečně modifikovaně uvolňující se matricový materiál, přičemž prostředek orálně podaný subjektu dopraví methylfenidát pulzativním způsobem, kdy se periody vysoké koncentrace methylfenidátu v krevní plazmě střídají s periodami nízké koncentrace methylfenidátu v krevní plazmě, přičemž první bezprostředně uvolňující se složka způsobí dosažení prvého maxima v plazmovém profilu, druhá modifikovaně uvolňující se složka způsobí dosažení druhého maxima, a spodní bod obratu mezi dvěma maximy plazmatické koncentrace zajistí periodu vymývání methylfenidátu.

2. Mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že modifikovaně uvolňující se složka obsahuje Částice mající modifikovaně uvolňující se potahovou vrstvu.

3. Mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m , že modifikovaně se uvolňující složka obsahuje modifikovaně uvolňující se matricový materiál.

4. Mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že methylfenidát obsahuje jeden opticky čistý enantiomer nebo směs, racemickou nebo jinou směs enantiomerů.

5. Mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í m , že množství methylfenidátu obsažené v první a dalších složkách je stejné nebo různé.

6. Mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek podle nároku 5, vyznačující se t í m , že množství methylfenidátu obsažené v každé složce je 0,1 mg až 500 mg.

7. Mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že methylfenidát je ve formě jeho farmaceuticky přijatelné soli, enantiomerů nebo jejich směsi, nebo jej ich směsi.

8. Mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek podle nároku 1. vyznačující se t í m , že první a druhý soubor částic obsahujících methylfenidát má odlišné profily rozpouštění in vitro.

9. Mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že in vivo uvolnění methyl fen idátu v subjektu je podobné in vivo uvolnění methylfenidátu podaného ve formě dvou dávek bezprostředně uvolňující se formy methyIfenidátu.

10. Mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že in vivo uvolnění methyl fen idátu v subjektu je podobné in vivo uvolnění methy 1fenidátu podaného ve formě dvou dávek bezprostředně uvolňující se formy methyIfenidátu.

ío

11. Mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že profil rozpouštění in vitro měřený v USP zařízení Typu 1 (lOOrpm) v 0,01 N kyselině chlorovodíkové, při pH 2,0 a 37 °C, je takový, že 50 až 100 % methylfenidátu obsaženého v prvním souboru částic obsahujících methylfenidát je uvolněno během 4 hodin od podání prostředku a 30 až 100 % methylfenidátu obsaženého v druhém souboru částic obsahujících methyl15 fen i dát je uvolněno v době 4 až 8 hodin po podání prostředku.

12. Mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek podle nároku 11, vyznačující se t í m , že profil rozpouštění in vitro měřený v USP zařízení Typu I (lOOrpm) v 0,01 N kyselině chlorovodíkové, při pH 2,0 a 37 °C, je takový, že 80 až 100 % methylfenidátu obsaženého

13. Pevná orální dávkovači forma, vyznačující se tím. že obsahuje mnohočásticový

25 modifikovaně uvolňující prostředek podle nároku 1.

14. Pevná orální dávkovači forma podle nároku 13, vyznačující se tím, že směs prvních a dalších částic obsahujících methylfenidát je naplněna do tvrdých nebo měkkých želatinových kapslí.

>o

15. Pevná orální dávkovači forma podle nároku 13, vyznačující se tím, že první a další složky jsou jednotlivě a nezávisle stlačeny do minitablet ajsou naplněny do tvrdých nebo měkkých želatinových kapslí.

35

- 15 CZ 303495 B6

16. Pevná orální dávkovači forma podle nároku 13, vyznačující se tím, že první složka je stlačena do první vrstvy tablety s více vrstvami a druhá složka je stlačena do druhé vrstvy tablety s více vrstvami.

17. Pevná orální dávkovači forma podle nároku 13, vyznačující se tím, že první

40 a další složky jsou začleněny do rychle se rozpouštějící dávkovači formy.

18. Pevná orální dávkovači forma podle nároku 17, vyznačující se tím, že rychle se rozpouštějící dávkovači formou je rychle rozpustná tableta.

45

19. Použití mnohočásticového modifikovaně uvolňujícího prostředku podle nároku 1 pro přípravu léku pro léčbu onemocnění poruch pozornosti.

20. Použití mnohočásticového modifikovaně uvolňujícího prostředku podle nároku 7 pro přípra\u léku pro léčbu onemocnění s poruchami pozornosti.

- 16CZ 303495 B6

20 v prvním souboru částic obsahujících methylfenidát je uvolněno během 4 hodin od podání prostředku a 60 až 100 % methylfenidátu obsaženého v druhém souboru částic obsahujících methylfenidát je uvolněno v době 4 až 8 hodin po podání prostředku.

21. Mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že modifikovaně uvolňující složka obsahuje polymerní potahovou vrstvu závislou na pH, která uvolňuje pulz methylfenidátu z modifikovaně uvolňující se složky následující po časo5 vé prodlevě.

22. Mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek podle nároku 21, vyznačující se t í m , že polymerní potahová vrstva závislá na pH obsahuje kopolymery methakrylátu.

io

23. Mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek podle nároku 23, vyznačující se tím, že poměr methakrylátových k amoniummethakrylátovým kopolymerům je 1:1.