MX2014015310A - Agente profilactico y/o terapeutico para el deterioro cognoscitivo leve. - Google Patents

Abstract

Se proporciona un fármaco profiláctico y/o terapéutico para el deterioro cognoscitivo leve, que puede mejorar el flujo intersticial en el vaso sanguíneo cerebral y los similares para lograr evacuación suficiente de las proteínas nocivas acumuladas en el cerebro. El fármaco profiláctico y/o terapéutico incluye 6-[4-(1-ciclohexil-1H-tetrazol-5-il) butoxi] 3,4-dihidrocarboestir ilo o una sal del mismo como un ingrediente activo. El fármaco profiláctico y/o terapéutico puede mejorar un flujo de fluido intersticial alrededor de los vasos sanguíneos en una ruta de drenaje para excretar las proteínas nocivas. El fármaco profiláctico y/o terapéutico para el deterioro cognoscitivo leve puede tomar la forma de un producto farmacéutico para administración oral, un producto farmacéutico líquido para administración oral o una preparación inyectable. El fármaco profiláctico y/o terapéutico para el deterioro cognoscitivo leve se puede utilizar para la prevención y/o tratamiento de la angiopatia amiloide cerebral, y también se puede utilizar para el mejoramiento de la enfermedad del cuerpo de Lewy, síndrome de Down o degeneración macular.

Description

AGENTE PROFILÁCTICO ?/O TERAPÉUTICO PARA EL DETERIORO COGNOSCITIVO LEVE CAMPO TÉCNICO La presente invención se relaciona a un agente profiláctico y/o terapéutico para el deterioro cognoscitivo leve que puede mejorar la función de los nervios craneales al aumentar la función del flujo intersticial cerebral como una ruta de drenaje de proteínas nocivas en un sistema nervioso central.

TÉCNICA ANTECEDENTE El deterioro cognoscitivo leve (MCI) es un síndrome del deterioro cognoscitivo que no es bastante significativo para interferir con las actividades diarias distinto a la demencia y no impide la vida diaria básica, pero ocasiona una pérdida de memoria de una promesa importante y dificultad en viajar a un primer lugar, por ejemplo.

En una etapa inicial del MCI, el deterioro leve de la función cognoscitiva se observa independientemente del tipo de proteínas nocivas acumuladas, pero la alteración irreversible de los tejidos de nervios craneales no ha ocurrido todavía en muchos casos. Por otra parte, en pacientes que ya sufren de demencia, tal como la demencia causada por la angiopatía amiloide cerebral, demencia frontotemporal, demencia de cuerpo de Lewy, demencia tipo Alzheimer y demencia causada por la enfermedad de Parkinson, frecuentemente se observa neurodegeneración patológicamente irreversible.

El MCI no es solamente una etapa previa de demencia especifica, tal como la demencia ocasionada por la angiopatia amiloide cerebral, demencia frontotemporal, demencia de cuerpo de Lewy, demencia tipo Alzheimer, demencia cerebrovascular, demencia causada por enfermedad de Parkinson y enfermedad de prion. En pacientes con MCI, se observan varios cambios patológicos tal como el cambio de cuerpo de Lewy, cambio de parálisis supranuclear progresiva, cambio de Alzheimer, cambio de grano argirofilico, cambio de trastorno vascular, y estos cambios son opuestos a un solo cambio patológico (ver el Documento no de Patente 1).

Como es descrito en lo anterior, el MCI debe ser distinguido de varios tipos conocidos de demencia, y realmente se considera como tal. En un "Guidelines for Management of Dementia" (http://www.neurology-jp.org/guidelinem/nintisyo.html) publicado en la página principal de la Sociedad Japonesa de Neurología, el MCI se lista en paralelo con la demencia general, y se trata como una enfermedad distinguida de la demencia. Para ser una diagnosis de MCI, "se verifican la presencia de una dificultad en las actividades diarias", una "función cognoscitiva disminuida" y "la ausencia de una diagnosis de demencia", y luego, el caso es clasificado como MCI amnésico o MCI no amnésico dependiendo de la presencia o ausencia del deterioro de memoria, y además se segmenta (ver la guia, capitulo 4: Progress and Therapeutic Strategy, B. mild congnitive impairment, item CQ IV B-l, pp.108-109).

Un paciente con MCI puede ser capaz de permanecer en un estado de MCI, o se puede convertir a uno de los tipos de demencia mencionados en lo anterior. De esta manera, aún si un fármaco se demuestra estadísticamente que es efectivo para una demencia específica tal como demencia tipo Alzheimer, demencia cerebrovascular, demencia de tipo cuerpo de Lewy, demencia frontotemporal o demencia causada por la enfermedad de Parkinson, todavía se desconoce que el fármaco sea efectivo para MCI. Por esta razón, si se hace una diagnosis de MCI, puesto que el MCI se puede convertir a varios tipos de demencia como es descrito en lo anterior, es· evidente que el manejo del riesgo y el tratamiento de MCI en una etapa temprana son preferibles especialmente para personas de edad de 65 años o más.

Muchos experimentos clínicos se han conducido realmente sobre los fármacos terapéuticos de demencia conocidos con el fin de confirmar un efecto en el MCI. Sin embargo, la "Guidelines for Management of Dementia" anterior muestra un resultado de que una efectividad sobre los pacientes de MCI es muy limitada y no está presente con respecto al donepezil (Aricept) rivastigmina (Exelon) y galantamina (Reminyl), que son fármacos terapéuticos de demencia bien conocidos como inhibidores de acetilcolinesterasa. A partir de este resultado, se concluye que estos fármacos no tienen efectos profilácticos de conversión del MCI a demencia o Alzheimer (ver la guia, capitulo 4: Progress and Therapeutic Strategy, p.115). Esto también se muestra en el Documento no de Patente 2 (ver especialmente el articulo 3, p.585).

La guia también muestra que en un experimento controlado aleatorizado (RCT) dirigido a mujeres posmenopáusicas de 65 años de edad o más sin demencia, el estrógeno inesperadamente incrementó el riesgo de inicio de demencia o MCI significativamente (ver la guia, guideline, pp. 115-116 Articulo 2, Otros Fármacos (2)), y aún la administración de rofecoxib (un inhibidor de COX-2) de un fármaco anti-inflamatorio no esteroidal no mostró efectos profilácticos (ver la guia, p. 116, articulo 2, Otros Fármacos (2)). Considerando el Ginkgo biloba y la vitamina E que se han utilizado recientemente como fármacos terapéuticos de demencia, un RCT dirigido a pacientes con MCI muestra un resultado de que nada de efecto profiláctico de demencia ni efecto profiláctico contra la conversión Alzheimer se obtuvo (ver la guia, p. 116, articulo 2, Otros Fármacos (3) y (4)). Además, se reporta que la vitamina E y el donepezil no afectan la conversión de MCI a Alzheimer (ver el Documento no de Patente 3).

Por las razones anteriores, no hay ningún fármaco efectivo para prevenir la conversión de MCI a demencia ni una téenica o un agente efectivo para el tratamiento de MCI, y es necesario el desarrollo temprano de un agente profiláctico y terapéutico para MCI.

El cilostazol es un fármaco antiplaquetas comercializado como un nombre comercial "Pletal" de Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd, y hay un número grande de otros fármacos genéricos del fármaco antiplaquetas. El cilostazol inhibe la formación de trombo e induce la vasodilatación. De esta manera, es bien conocido que el cilostazol se utiliza para el tratamiento del infarto cerebral (ver el Documento no de Patente 4) y protege el endotelio vascular (ver el Documento no de Patente 5) y mejora la corriente sanguínea a través de la vasodilatación independientemente del endotelio (ver el Documento no de Patente 6). Además, también es conocido que el cilostazol reduce la acumulación de la proteína amiloide b (después en la presente simplemente puede ser referido como "Ab").

Las aplicaciones de cilostazol a enfermedades específicas se muestran en varios documentos que muestran la aplicación para el tratamiento de la proteína amiloide b inducible del deterioro cognoscitivo y el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (ver el Documento no de Patente 7) y la efectividad para el tratamiento de demencia (ver el Documento no de Pateüte 8). También se conoce que el cilostazol inhibe la proteina amiloide b inducible del deterioro de memoria y el estrés de oxidación (ver el Documento no de Patente 9). El Documento no de Patente 1 muestra que el uso de cilostazol permite el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Estos documentos, sin embargo, solamente examinaron los efectos terapéuticos al utilizar animales modelo, y no demostraron los efectos terapéuticos del cilostazol sobre humanos.

Por otra parte el Documento no de Patente 10 describe que la administración de cilostazol a los pacientes de Alzheimer puede reducir el deterioro de la función cognoscitiva. Sin embargo, no se observa cambio en el examen de estado mini-mental (MMSE) y variaciones significativas encuentran en otras evaluaciones (ADAS-Jcog, WMS-R, y TMT-A) sobre la función cognoscitiva de los pacientes de Alzheimer. De esta manera, la administración de cilostazol a los pacientes de Alzheimer difícilmente muestra mejoramiento. Se muestra en la guía, capítulo II, p.32 que MMSE es la prueba de clasificación más excelente en una diagnosis de la función cognoscitiva. El Documento no de Patente 11 muestra que la administración combinada del cilostazol y donepezil tiende a mejorar los registros de MCI en pacientes de Alzheimer. Sin embargo, este efecto no se obtiene por el cilostazol solo.

Es decir, la efectividad del cilostazol solo para el tratamiento de pacientes de MCI en base a los datos no se ha mostrado todavía de manera sustancial. Aunque el MCI se considera un estado previo de varios tipos de demencia y enfermedad de Alzheimer, todavía no se han encontrado fármacos terapéuticos efectivos.

En el cerebro de un sistema nervioso central, las proteínas nocivas tal como la proteína tau, proteína sinucleina, proteína ubiquitinizada, proteína amiloide y proteína de prion se acumulan y causan hipofunción de los nervios craneales. Sin embargo, solamente una de las proteínas nocivas es menos probable que sea acumulada en personas de edad avanzada. Es decir, múltiples proteínas nocivas se acumulan en muchos casos, y el tipo y grado de esta acumulación difiere entre los individuos (ver los Documentos no de Patente 1 y 2).

Tal acumulación de las proteínas nocivas se cree que causan deterioro cognoscitivo tal como MCI. Por ejemplo, la acumulación de amiloide b se encuentra en 60-70% de los pacientes de MCI (ver los Documentos no de Patente 13) y el drenaje de la misma se considera que contribuye a la prevención y tratamiento del MCI.

Una de las rutas del drenaje comúnmente utilizadas para tales proteínas nocivas es el drenaje a través de la ruta de drenaje linfático perivascular (flujo intersticial) (ver los Documentos no de Patente 14), pero ninguna téenica ni un agente para activar lo suficiente la ruta de drenaje linfática perivascular (grupo intersticial) se ha encontrado todavía.

LISTAS DE REFERENCIAS DOCUMENTO DE PATENTE DOCUMENTO DE PATENTE 1: Patente Japonesa No. 4590397.

DOCUMENTO NO DE PATENTE Documento no de Patente 1: Saito Y and Murayama S, Neuropathology of mild congnitive impairment, Neuropathology (2007) 27(6), 578-584.

Documento no de Patente 2: Psychiatria et Neurología Japonesa (2011) volumen 113, No.6, pp.584-592.

Documento no de Patente 3: The New England Journal of Medicine (June 9, 2005) vol.352 No.23, pp.2379-2388.

Documento no de Patente 4: Br J Pharmacol (2011) 72, 634-646/Lancet Neurol (2010) 9,959-968.

Documento no de Patente 5: Stroke (2012) 43, 499-506.

Documento no de Patente 6: Stroke (1989) 20, 668-673.

Documento no de Patente 7: Biochem Biophys Re Com un (May 20, 2011) 408(4), 602-8.

Documento no de Patente 8: J pn J Radiol (2010) 28 266-272.

Documento no de Patente 9: Br J Pharmacol (Dec, 2010) 161(8), 1899-912.

Documento no de Patente 10: Geriatr Gerontol Int (2013) 13, 90-97.

Documento no de Patente 11: Am J Psychiatry (2009) 17, 4-5.

Documento no de Patente 12: Johnson WG, Late-onset neurodegenerative deseases—the role of protein insolubility, Y Anat (2000) (Pt 4), 609-616.

Documento no de Patente 13: Proceedings of the Annual Meeting of the Japanese Research Group on Senile Dementia (2011) vol.18, pp.84-88.

Documento no de Patente 14: Weller RO, Djuanda E, Yow HY, and Carare RO, Lymphatic drainage of the brain and the pathophysiology of neurological disease, Acta Neuropathol (2009) 117(1), 1-14.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN PROBLEMA TÉCNICO Puesto que es extremadamente difícil regenerar las neuronas irreversiblemente alteradas, nuevas téenicas y fármacos terapéuticos para promover el drenaje de proteínas nocivas acumuladas en el cerebro y para mantener y mejorar las funciones del nervio craneal en personas de edad avanzada con función cognoscitiva normal o pacientes con función cognoscitiva levemente deteriorada se han requerido intensamente. En particular, no hay téenicas y agentes efectivos para prevenir la conversión del MCI a demencia, y ha sido necesario el desarrollo temprano de agentes profilácticos y terapéuticos para MCI.

Por lo tanto es un objetivo de la presente invención proporcionar un agente profiláctico y/o terapéutico para el deterioro cognoscitivo leve que pueda mejorar el flujo intersticial en los sitios alrededor de los vasos sanguíneos cerebrales con el fin de excretar las proteínas nocivas en un sistema nervioso central lo suficiente a través de una ruta de drenaje, y un agente de mejoramiento de flujo intersticial. En particular, un objetivo de la presente invención es proporcionar un fármaco de mejoramiento de la ruta de drenaje linfático cerebrovascular (flujo intersticial) que pueda promover lo suficiente el drenaje de las proteínas nocivas en un sistema nervioso central con el fin de mantener y mejorar la función de los nervios craneales en los pacientes con MCI. Este fármaco es aplicable como un fármaco profiláctico y/o terapéutico para MCI.

El drenaje de proteínas nocivas mediante el flujo intersticial no es un sistema de drenaje a través de un receptor específico de proteína o reacción de antígeno-anticuerpo sino un sistema de drenaje general común a todas las proteínas. Las proteínas nocivas en la presente son proteínas que han perdido o declinado sus funciones inherentes, y no solamente inútiles con respecto a la función de las neuronas centrales sino también nocivas activamente. Ejemplos de proteínas nocivas incluyen la proteína tau, proteína sinucleina, proteína de prion, proteína amiloide y proteína ubiquitinizada.

SOLUCIÓN AL PROBLEMA Los inventores de la presente invención han estudiado intensivamente para encontrar que un compuesto útil para la prevención y tratamiento del MCI al mejorar el flujo intersticial alrededor de los vasos sanguíneos y excretar las proteínas nocivas en un sistema nervioso central es un compuesto expresado por la fórmula general (1): (1) en donde A es un grupo alquileno de cadena recta que tiene un número de carbonos de 1 a 6, R es un grupo cicloalquilarilo que tiene un número de carbonos de 3 a 8, y un enlace entre las posiciones 3 y 4 de un esqueleto de carboestirilo en un solo enlace o un doble enlace. Los inventores probaron que el compuesto permite la prevención y tratamiento de enfermedades causadas por la acumulación de proteínas nocivas, incluyendo el MCI, cuyo tratamiento efectivo no se ha encontrado. Los inventores condujeron estudios intensivos adicionales, y completaron la invención. VENTAJAS DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, se mejora una ruta de drenaje linfático cerebrovascular (flujo intersticial) de modo que las proteínas nocivas en un sistema nervioso central se pueden excretar lo suficiente. De esta manera, es posible prevenir y/o tratar el deterioro de la función de los nervios craneales causado por la acumulación de proteínas nocivas, incluyendo el MCI, cuyo tratamiento efectivo no se ha encontrado. Las medicinas obtenidas de acuerdo con la presente invención lograrán contribuciones sociales adicionales mediante el mejoramiento de la calidad de vida de las personas de edad avanzada, reducción de la carga para el cuidado, reducción de gastos médicos, etc. en la era presente que enfrenta la sociedad de envejecimiento. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS [FIG. 1] la FIG. 1 es una vista conceptual que ilustra un estado en el cual se inhibe el mecanismo de drenaje por la acumulación de proteínas nocivas depositadas en una ruta de drenaje de fluido intersticial alrededor de los vasos sanguíneos.

[FIG. 2] la FIG. 2 es una vista conceptual que ilustra un estado en el cual se mejora un flujo de fluido intersticial alrededor de los vasos sanguíneos en una ruta de drenaje de modo que se excretan las proteínas nocivas.

[FIG. 3] las FIGS. 3A y 3B muestran imágenes de vasos superficiales cerebrales en ratones Tg-SwDI de un grupo administrado con alimento ordinario, la FIG. 4A muestra un grupo de AIR y la FIG.3B muestra un grupo de CO2- [FIG. 4] las FIGS.4A y 4B muestran imágenes de los vasos superficiales cerebrales en ratones Tg-SwDI de un grupo administrado con alimento que contiene cilostazol, la FIG.4A muestra un grupo de AIR y la FIG.4B muestra un grupo de C02.

[FIG. 5] la FIG.5 es una gráfica que muestra los incrementos relativos en el diámetro cerebrovascular después del suministro de C02 en ratones Tg-SwDI de un grupo administrado con alimentación que contiene cilostazol durante 13.5 meses y ratones Tg-SwDI de un grupo administrado con alimentación ordinaria después de 15 meses desde el inicio de la reproducción o cría.

[FIG. 6] la FIG.6 es una gráfica que muestra los incrementos relativos en el diámetro cerebrovascular después del suministro de C02 en ratones Tg-SwDI de un grupo administrado con alimentación que contiene cilostazol durante 8 meses y ratones Tg-SwDI de un grupo administrado con alimentación ordinaria después de 12 meses desde el inicio de la reproducción.

[FIG. 7] la FIG.7 muestra un estado en el cual la marca fluorescente Abi-40 se inyecta en el estriado.

[FIG. 8] la FIG. 8 muestra la marca fluorescente Abi-40 en un sitio de acumulación de un vaso leptomeninges en una distancia de 2922 mm desde el sitio de inyección en un ratón Tg-SwDI del grupo administrado con alimentación que contiene cilostazol.

[FIG. 9] la FIG. 9 muestra la marca fluorescente Abi-40 en un sitio de acumulación de un vaso leptomeninges en una distancia de 3422 pm desde el sitio de inyección en un ratón Tg-SwDI del grupo administrado con alimentación que contiene cilostazol.

[FIG. 10] la FIG. 10 muestra la marca fluorescente Abi-40 en un sitio de acumulación de un vaso leptomeninges en una distancia de 3507 pm desde el sitio de inyección en un ratón Tg-SwDI del grupo administrado con alimentación que contiene cilostazol.

[FIG. 11] la FIG.11 es una gráfica que muestra una distancia de viaje promedio de la marca fluorescente Tg-SwDI desde un sitio de inyección en el ventrículo lateral a un sitio de acumulación de un vaso leptomeninges en ratones Tg-SwDI del grupo administrado con alimentación que contiene cilostazol y ratones Tg-SwDI del grupo administrado con alimentación ordinaria después de 15 meses desde el inicio de la reproducción.

[FIG. 12] la FIG.12 es una gráfica que muestra una distancia de viaje máxima de la marca fluorescente Abi_4o desde el sitio de inyección del ventrículo lateral al sitio de acumulación del vaso lepto eninges en ratones Tg-SwDI del grupo administrado con alimentación que contiene cilostazol y los ratones Tg-SwDI del grupo administrado con alimentación ordinaria después de 15 meses desde el inicio de la reproducción.

[FIG. 13] las FIGS.13A y 13B son fotografías de la deposición Ab perivascular en ratones Tg-SwDI del grupo administrado con alimentación ordinaria. La FIG.13A muestra el lóbulo frontal, y la FIG.13B muestra el hipocampo.

[FIG. 14] las FIGS.14A y 14B son fotografías de la deposición de Ab perivascular en ratones Tg-SwDI del grupo administrado con alimentación que contiene cilostazol. La FIG. 14A muestra el lóbulo frontal, y la FIG.14B muestra el hipocampo.

[FIG. 15] la FIG.15 es una gráfica que muestra las disminuciones relativas en Ab en ratones Tg-SwDI de un grupo administrado con alimentación que contiene cilostazol durante 8 meses y ratones Tg-SwDI del grupo administrado con alimentación ordinaria después de 12 meses desde el inicio de la reproducción.

[FIG. 16] la FIG.16 es una gráfica que muestra las disminuciones relativas en Ab en ratones Tg-SwDI de un grupo administrado con alimentación que contiene cilostazol durante 13.5 meses y ratones Tg-SwDI del grupo administrado con alimentación ordinaria después de 15 meses desde el inicio de la reproducción.

[FIG. 17] la FIG.17 es una gráfica que muestra una tasa de cambio de los registros MMSE de un grupo administrado con cilostazol y un grupo no administrado en un grupo de pacientes con MCI.

[FIG. 18] la FIG.18 es una gráfica que muestra una relación de cambio de la orientación al tiempo (articulo 1 en MMSE) del grupo administrado con cilostazol y el grupo no administrado en el grupo de pacientes con MCI.

[FIG. 19] la FIG.19 es una gráfica que muestra una tasa de cambio del recuerdo retardado (articulo 5 en MMSE) del grupo administrado con cilostazol y el grupo no administrado en el grupo de pacientes con MCI.

[FIG. 20] la FIG.20 es una gráfica que muestra una tasa de cambio del comando con sentencia (artículo 9 en MMSE) del grupo administrado con cilostazol y el grupo no administrado en el grupo de pacientes con MCI.

[FIG. 21] la FIG.21 es una gráfica que muestra una tasa de cambio de la configuración visual (articulo 11 en MMSE) del grupo administrado con cilostazol y el grupo no administrado en el grupo de pacientes con MCI.

[FIG. 22] la FIG.22 es una gráfica que muestra una tasa de cambio de los registros de MMSE de un grupo administrado con cilostazol y un grupo no administrado en un grupo de pacientes con demencia.

[FIG. 23] la FIG.23 es una gráfica que muestra los incrementos relativos en el diámetro cerebrovascular en ratones Tg-SwDI del grupo administrado con alimentación que contiene cilostazol durante 8 meses y ratones Tg-SwDI del grupo administrado con alimentación ordinaria bajo la administración de acetilcolina.

[FIG. 24] la FIG.24 es una gráfica que muestra los incrementos relativos en el diámetro cerebrovascular en ratones Tg-SwDI administrados con la alimentación que contiene cilostazol durante 13.5 meses y ratones Tg-SwDI del grupo administrado con alimentación ordinaria bajo la administración de acetilcolina.

[FIG. 25] la FIG.25 es una gráfica que muestra una tasa de cambio de los registros de MMSE en un grupo administrado con clorhidrato de donepezil y un grupo de uso combinado de cilostazol y clorhidrato de donepezil en un grupo de pacientes con MCI con registros de MMSE mayores que o iguales a 22 y menores que o iguales a 26.

[FIG. 26] la FIG.26 es una gráfica que muestra una tasa de cambio de la orientación al tiempo (articulo 1 en MMSE) en el grupo administrado con clorhidrato de donepezil y un grupo de uso combinado de cilostazol y clorhidrato de donepezil en el grupo de pacientes con MCI con registros de MMSE mayores que o iguales a 22 y menores que o iguales a 26.

[FIG. 27] la FIG.27 es una gráfica que muestra una tasa de cambio de la orientación a la ubicación (articulo en 2 MMSE) en el grupo administrado con clorhidrato de donepezil y el grupo de uso combinado de cilostazol y clorhidrato de donepezil en el grupo de pacientes con MCI con registros de MMSE mayores que o iguales a 22 y menores que o iguales a 26.

[FIG. 28] la FIG.28 es una gráfica que muestra una tasa de cambio del recuerdo retardado (articulo 5 en MMSE) del grupo administrado con clorhidrato de donepezil y el grupo de uso combinado de cilostazol y clorhidrato de donepezil en el grupo de pacientes con MCI con registros de MMSE mayores que o iguales a 22 y menores que o iguales a 26.

[FIG. 29] la FIG.29 es una gráfica que muestra una tasa de cambio de los registros de MMSE de un grupo administrado con clorhidrato de donepezil y un grupo de uso combinado de cilostazol y clorhidrato de donepezil en un grupo de pacientes con MCI con registros de MMSE menores o iguales a 21.

[FIG. 30] la FIG.30 es una gráfica que muestra una tasa de cambio de la orientación al tiempo (articulo 1 en MMSE) del grupo administrado con clorhidrato de donepezil y el grupo de uso combinado de cilostazol y clorhidrato de donepezil en el grupo de pacientes con MCI con registros de MMSE menores que o iguales 21.

[FIG. 31] la FIG.31 es una gráfica que muestra una tasa de cambio de la orientación a la ubicación (articulo 2 en MMSE) del grupo administrado con clorhidrato de donepezil y el grupo de uso combinado de cilostazol y clorhidrato de donepezil en el grupo de pacientes con MCI con registros de MMSE menores que o iguales 21.

[FIG. 32] la FIG.32 es una gráfica que muestra una tasa de cambio del recuerdo retardado (articulo 5 en MMSE) del grupo administrado con clorhidrato de donepezil y el grupo de uso combinado de cilostazol y clorhidrato de donepezil en el grupo de pacientes con MCI con registros de MMSE menores que o iguales a 21.

DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES Una modalidad de la presente invención será específicamente descrita después en la presente con referencia a los dibujos acompañantes. La modalidad es para el propósito de facilitar el entendimiento del principio de la presente invención. El alcance de la presente invención no se propone para ser limitado a la modalidad expuesta enseguida. Aquellos expertos en la téenica harán sustituciones a las modalidades cuando sea necesario sin apartarse del alcance de la presente invención.

La presente invención proporciona un agente mejorador del flujo intersticial y un agente profiláctico y/o terapéutico para enfermedades, especialmente MCI, causadas por la degradación de la función de los nervios craneales debido a la acumulación de proteínas nocivas. (1) Agente Mejorador del Flujo Intersticial De acuerdo con la presente invención, se proporciona un agente mejorador del flujo intersticial que puede mejorar un flujo intersticial cerebrovascular. El "flujo intersticial" en la presente también es llamado flujo en volumen, y se refiere a un flujo de fluido intersticial en el cual el metabolito de las neuronas fluye en el espacio intercelular y finalmente se recolecta en un sitio perivascular y luego se drena al exterior del cerebro a través de una ruta de drenaje perivascular (una ruta de flujo intersticial del cerebro paralela a un red vascular intracerebral, que es un sistema de drenaje, particularmente el flujo intersticial en una ruta a lo largo de las membranas de basamento de la células del músculo liso en los medios vasculares. En el cerebro, que no incluye vasos linfáticos, esta ruta se considera que es importante para el drenaje de productos de desecho incluyendo las proteínas nocivas.

El "mejoramiento del flujo intersticial" en la presente se refiere al mejoramiento, logrado por algunas téenicas, del flujo intersticial impedido por proteínas nocivas acumuladas. En particular, en esta descripción, el "mejoramiento del flujo intersticial" se refiere al mejoramiento del flujo intersticial en un sitio cerebrovascular.

Un agente mejorador del flujo intersticial de acuerdo con la presente invención como se establece enseguida puede mejorar el flujo intersticial y excretar lo suficiente en las proteínas nocivas en un sistema nervioso central, especialmente un sitio cerebrovascular. (1-1) Compuesto Un agente mejorador de flujo intersticial de acuerdo con esta modalidad emplea, como un ingrediente activo, un derivado de carboestirilo (después en la presente referido como compuesto (1)) representado por la fórmula general (1) enseguida o una sal del mismo.

O) En la fórmula general (1), A es un grupo alquileno de cadena recta que tiene un número de carbonos de 1 a 6, R es un grupo cicloalquilarilo con un número de carbonos de 3 a 8, y el enlace entre las posiciones 3 y 4 de un esqueleto de carboestirilo es un enlace sencillo o un enlace doble.

Específicamente, A es un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo propileno, un grupo n-butileno, un grupo n-pentileno o un grupo n-hexileno, y de preferencia un grupo n-butileno.

Específicamente, A es un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo .ciclohexilo, un grupo cicloheptilo o un grupo ciclooctilo, y de preferencia un grupo ciclohexilo.

Es preferible que en el compuesto (1), A sea un grupo n-butileno, R sea un grupo ciclohexilo, y el enlace entre las posiciones 3 y 4 de un esqueleto de carboestirilo sea un enlace sencillo. En este caso, el agente mejorador de flujo intersticial de la presente invención incluye 6—[4—(1— ciclohexil-1H-tetrazol-5-il)butoxi]3,4-dihidrocarboestirilo (cilostazol) o una sal del mismo como un ingrediente activo.

El agente mejorador de flujo intersticial de esta modalidad puede mejorar el flujo intersticial que fluye la pared del vaso sanguíneo cerebral (es decir, que fluye en el espacio intracelular y finalmente que fluye en una pared vascular que es excretada) para excretar las proteínas nocivas en un sistema nervioso central lo suficiente. Como es descrito esto enseguida, la evacuación (excreción) de proteína nociva en el sistema nervioso central en la presente se refiere al drenaje de las proteínas nocivas a través de una ruta de drenaje del flujo intersticial perivascular. La ruta de drenaje es una ruta para el flujo intersticial a lo largo de las membranas de basamento de las células del músculo liso en el medio vascular.

El agente mejorador de flujo intersticial de esta modalidad también es aplicable no solamente a humanos sino también a mamíferos tales como monos, becerros, caballos, cerdos, ovejas, caninos, felinos, ratas y ratones.

Una sal se puede producir a partir del compuesto (1) al permitir que actúe el ácido farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de ácidos que pueden actuar no están específicamente limitados mientras que la sal obtenida sea farmacológicamente aceptable, e incluyen: ácido inorgánico tal como ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico y ácido bromhídrico; y ácido orgánico tal como ácido oftálmico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico y ácido benzoico. (1-2) Forma de Dosificación El agente mejorador de flujo intersticial de esta modalidad puede ser productos farmacéuticos par administración oral tales como tabletas, gránulos, gránulos sutiles, o cápsulas, varios productos farmacéuticos líquidos adecuados para la administración oral, y productos farmacéuticos para la administración oral tales como inyecciones o supositorios.

En el caso de un producto farmacéutico para administración oral, la gente mejorador del flujo intersticial de esta modalidad se puede obtener como un producto farmacéutico a partir de, por ejemplo, polvo impalpable del compuesto (1) una sal del mismo, un dispersador y/o un agente mejorador de solubilidad junto con un portador de producto farmacéutico, en la forma de tabletas, gránulos, gránulos sutiles, capsulas, etc. La presencia del dispersador y/o el agente mejorador de solubilidad puede aumentar la dispersabilidad y/o disolución y capacidad de absorción del polvo impalpable del compuesto (1) o una sal del mismo.

Ejemplos del portador de producto farmacéutico incluyen un excipiente, un aglutinante, un desintegrador, un lubricante y un plastif icante. Ejemplos del excipiente incluyen sacarosa, cloruro de sodio, manitol, lactosa, glucosa, almidón, carbonato de calcio, caolín, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa y silicato. Ejemplos del aglutinante incluyen agua, etanol, propano, solución de glucosa, solución de almidón, gelatina licuada, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico y polivinil pirrolidona. Ejemplos del desintegrante incluyen carboximetilcelulosa cálcica, almidón deshidratado, bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitan, estearato de monoglicerilo, almidón, tripolifosfato de carboximetilalmidón de sodio y croscarmelosa sódica. Ejemplos de lubricante incluyen talco purificado, sales de ácido esteárico, bórax, polietilenglicol, ácido silícico coloidal y aceite hidrogenado. Ejemplos del plastificante incluyen ésteres de ácido graso de glicerina, ftalato de dioctilo, ftalato de dibutilo, triacina, citrato de trietilo y aceite de ricino.

Ejemplos del dispersador y/o el agente mejorador de solubilidad incluyen polímeros solubles en agua y surfactantes. Ejemplos de polímeros solubles en agua incluyen hidroxipropilcelulosa, alcohol polivinílico, polivinil pirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa y ácido poliacrílico. Ejemplos de los surfactantes incluyen: sulfatos de alquilo tal como lauril sulfato de sodio y lauril sulfato de magnesio; ésteres de ácido graso de poliglicerol tal como monolaurato de decaglicerilo y monomiristato de decaglicerilo; ésteres de ácido graso de polioxietilen sorbitan tal como monooleato de polioxietil sorbitan; ésteres de ácido graso de polietilenglicol tal como monoestearato de polioxietileno; alquiléter de polioxietileno tal como lauril éter de polioxietileno; aceite de ricino de polioxietileno tal como aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno y aceite de ricino hidrogenado; ésteres de ácido graso de sacarosa tal como estearato de éster de sacarosa y palpitato de sacarosa.

En el caso de producir un producto farmacéutico al utilizar los materiales de los ejemplos anteriores se adicionan 0.001 a 100 partes en peso, de preferencia 0.01 a 10 partes en peso, del dispersador y/o el agente mejorador de solubilidad con respecto a una parte en peso del polvo impalpable del compuesto (1) o un sal del mismo. Si la cantidad del dispersador y/o el agente mejorador de solubilidad es más pequeña que 0.001 parte en peso, la absorción es pobre, mientras que si la cantidad del dispersador y/o el agente mejorador de solubilidad es más grande que 100 partes en peso, hay posibilidad de restricción debido a la toxicidad tal como el trastorno de membrana mucosa o bajo la lcy de productos farmacéuticos.

Para preparar tabletas, el polvo impalpable del compuesto (1) o una sal del mismo se hace en la forma de tabletas con un método ordinario al utilizar el portador de producto farmacéutico. Los gránulos o gránulos sutiles se pueden preparar al adicionar el portador de producto farmacéutico al polvo impalpable del compuesto (1) o una sal del mismo y al granular la mezcla con, por ejemplo, un método de granulación del lecho fluidizado, un método de granulación con agitación de alta velocidad, un método de granulación del lecho fluidizado con agitación, un método de granulación de flujo centrifugo, un método de granulación por extrusión. La formulación encapsulado se mezcla con un rellenador medicinal inerte o diluyente para la preparación, y se coloca en capsulas de gelatina dura o capsulas blandas.

El polvo impalpable del compuesto (1) o una sal del mismo utilizado en el agente mejorador de flujo intersticial de esta modalidad tiene un tamaño de partícula promedio de generalmente 8 mm o menor, de preferencia 4 pm o menor. El polvo impalpable gue tiene tal tamaño de partícula promedio se puede formar al utilizar, por ejemplo, un molino de martillos, un molino de chorro, un molino de bolas rotatorias, un molino de bolas de vibración, un molino agitador, un molino de barras y un molino de tubos.

El agente mejorador de flujo intersticial de esta modalidad se puede obtener al recubrir las tabletas, gránulos o gránulos útiles que contienen el compuesto (1) o una sal del mismo por un material base de recubrimiento de liberación controlada. Ejemplos del material base de recubrimiento de liberación controlada incluyen ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímero de ácido metacrílico y etil celulosa. De esta manera, en la parte inferior del tracto digestivo, se puede obtener la elución del compuesto (1) o una sal del mismo.

El producto farmacéutico líquido oral se prepara al mezclar el compuesto (1) o una sal del mismo con un edulcorante (por ejemplo, sacarosa), un conservador (por ejemplo, metilparabeno o propilparabeno), un agente colorante, o un agente colorante, o un perfume, por ejemplo.

Un producto farmacéutico para inyección entre los productos farmacéuticos para administración parenteral se prepara en la forma de, por ejemplo, una solución, una emulsión o una suspensión y se vuelve isotónica con la sangre. El producto farmacéutico en la forma de una solución, una emulsión o una suspensión se prepara al utilizar, por ejemplo, un solvente acuoso, alcohol etílico, propilenglicol, alcohol isoestearilico etoxilado, alcohol isoestearílico polioxilado, o éster de ácido graso de polioxietilen sorbitan. Ejemplos del solvente acuoso incluyen agua y un medio que contiene agua. El agua utilizada en este caso es agua estéril. Ejemplos del medio que contiene agua incluyen soluciones salina fisiológica, solución salina fisiológica amortiguada con fosfato (PBS) y solución de Ringer adicionada con ácido láctico.

En el producto farmacéutico para la inyección, el contenido de compuestos (1) o una sal del mismo no se limita específicamente y varia dependiendo del propósito del producto farmacéutico, y es, por ejemplo, 0.01 a 10 mg/mL, de preferencia 0.05 a 5 mg/mL.

Para producto farmacéutico para inyección, los aditivos generalmente utilizados en la téenica se pueden utilizar como sea necesario. Ejemplos del aditivo incluyen un agente ajustador de tonicidad, un estabilizador, una solución amortiguadora, un conservador, un agente quelante, un antioxidante y un solubilizante. Ejemplos del agente ajustador de tonicidad incluyen azúcares tales como glucosa, sorbitol y manitol, cloruro de sodio, glicerina, propilenglicol y polietilenglicol. Ejemplos del estabilizador incluyen sulfito de sodio. Ejemplos de la solución amortiguadora incluyen una solución amortiguadora de ácido bórico, una solución amortiguadora de fosfato, una solución amortiguadora de citrato, una solución amortiguadora de ácido tartárico y una solución amortiguadora de acetato. Ejemplos del conservador incluyen áster de p-hidroxibenzoato, alcohol bencílico, clorocresol, alcohol fenetílico y cloruro de benzetonio. Ejemplos del agente quelante incluyen edetato de sodio y citrato de sodio. Ejemplos del antioxidante incluyen sulfito de sodio, bisulfito de sodio, ascorbato de sodio y tiosulfato de sodio. Ejemplos del solubilizador incluyen dextrano, polivinil pirrolidona, benzoato de sodio, etilendiamida, amida de ácido salicílico, nicotinamida y derivados de aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno.

El producto farmacéutico para inyección puede incluir un ajustador de pH. El ajustador de pH puede ser ácidos o bases. Específicamente, ejemplos de los ácidos incluyen ácido ascórbico, ácido clorhídrico, ácido glucónico, ácido acético, ácido láctico, ácido bórico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido tartárico y ácido cítrico. Ejemplos de las bases incluyen hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de sodio, hidróxido de magnesio, monoetanol amina y etanol amina y trietanol amina.

La cantidad de administración del compuesto (1) o una sal del mismo por si mismo como un ingrediente activo en el agente mejorador de flujo intersticial de esta modalidad se puede determinar apropiadamente dependiendo de la edad, sexo, peso y síntoma, por ejemplo, de un paciente. Por ejemplo, una sola dosis o dos o varias dosis de 100 a 400 mg, de preferencia 100· a 200 mg, se pueden administrar a un adulto (peso; 50 kg) en un día. (1-3) Fármaco Concomitante El agente mejorador de flujo intersticial de esta modalidad se puede utilizar con clorhidrato de memantina, que es un antagonista aceptor de NMDA. El agente mejorador de flujo intersticial se puede utilizar con inhibidor de b-secretasa, un inhibidor de g-secretasa, un activador de neprilisina o una vacuna de proteína Ab.

El tipo del inhibidor de b-secretasa puede ser, pero no está limitado a, OM99-2, GT-1017 o P10-P4'staV, por ejemplo. El tipo del inhibidor de g-secretasa puede ser pero no está limitado a, ácido (S,S)-2-aminociclopentacarboxílico (ACPC) o Semagacestat, por ejemplo. El activador de neprilisina es un agonista sintético a un aceptor de somatostatina, por ejemplo. La vacuna de proteína Ab puede ser ya sea una vacuna de inmunidad pasiva para la administración directa de anticuerpos o una vacuna de inmunidad activa para la administración del péptido Ab con un adyuvante.

Por ejemplo, se reporta que una vacuna de un tipo de inyección intramuscular como una mezcla de Abi-42 sintético y adyuvante QS21 induce meriingoencefalitis subaguda como un efecto secundario en aproximadamente 6% de los vacunados, pero el uso combinado del agente me jorador de flujo intersticial de esta modalidad y una vacuna de proteína Ab cuya dosis es restringida, se espera que reduzca el efecto secundario en algún grado y mejorar las enfermedades relacionadas con Ab. En el caso del inhibidor de g-secretasa, por ejemplo, se puede inhibir la segmentación de otros elementos tal como Notchl. Es conocido que Nochl se relaciona a la diferenciación de células inmunes en adultos y la inhibición de la diferenciación ocasiona un trastorno inmune. El uso combinado del inhibidor de g-secretasa cuya dosis es reducida y el agente mejorador de flujo intersticial de esta modalidad se espera que reduzca un efecto secundario en algún grado y mejore las enfermedades relacionadas con Ab. (1-4) Mecanismo de Acción de Mejoramiento del Flujo Intersticial Primero, una proteína de enlace de elemento responsivo de cAMP (CREB) se relaciona estrechamente a las funciones del cerebro superiores tal como la percepción de espacio y la memoria a largo plazo, y se activa cuando es fosforilada. Un mecanismo de acción conocido en el cual el cilostasol inhibe la deposición de Ab es que el Ab tiene la función de inhibir la fosforilación de CREB y el cilostasol puede facilitar la fosforilación de CREB, o que el cilostasol ajusta el nivel de expresión de la proteina ApoE relacionada con la aglutinación de Ab y la reducción del nivel de estres de la oxidación intracerebral también puede inhibir la deposición de Ab y prevenir el deterioro de la función cognocitiva.

Por otra parte, el agente mejorador de flujo intersticial de esta modalidad mejora el flujo intersticial y, de esta manera, excreta lo suficiente las proteínas nocivas en los sistemas nerviosos centrales. El mecanismo de este mejoramiento de flujo intersticial ahora será descrito utilizando Ab, una sustancia nociva típica en el cerebro, como un ejemplo.

Hay un gran número de rutas en las cuales la Ab producidas se remueven del cerebro junto con el flujo intersticial, y aunque la proporción de la función de la ruta varía dependiendo de, por ejemplo, el estado y ubicación de Ab, las rutas son principalmente, por ejemplo, como sigue: (i) drenaje a través de la barrera hematoencefálica (BBB); (ii) drenaje a través de una ruta de drenaje del fluido intersticial perivascular; y (iii) descomposición por neprilisina, que es una encima de descomposición de Ab, y la captación de Ab mediante astrocito y microglia.

Como se ilustra en la FIG.1, las proteínas nocivas tal como Ab se depositan en la capa de célula del músculo liso vascular sobre la pared vascular y, de esta manera, inhibe la función de las células del músculo liso, dando por resultado la reducción de la pulsación de los vasos sanguíneos, que es una fuerza de impulsión de un fluido intersticial, y la inhibición del drenaje de proteínas 'nocivas a través del fluido intersticial. De esta manera, la evacuación de proteínas nocivas es inhibida, y se presenta la aglutinación de Ab, para de esta manera formar fibrillas amiloides, por ejemplo. Sin embargo, como se ilustra en la FIG. 2, el agente mejorador de flujo intersticial de esta modalidad mejora el flujo intersticial que pasa a través de una ruta a lo largo de la membrana de basamento de las células de músculo liso en el medio, y promueve el drenaje de las proteínas nocivas a través del fluido intersticial. De esta manera, un incremento en la concentración de proteínas nocivas es menos probable que se presente de modo que no ocurre la aglutinación de Ab y se reduce la formación de fibrillas amiloides.

Específicamente, una característica de la presente invención es que un derivado de carboestirilo tal como cilostasol mejora el flujo intersticial que pasa a través de una ruta a lo largo de la membrana de basamento de la célula de músculo liso en el medio vascular de modo que se promueve drenaje de las proteínas nocivas en el cerebro a través del fluido intersticial. Puesto que el drenaje de las proteínas nocivas a través del grupo intersticial es un sistema de drenaje general sin considerar el tipo y cantidad de proteínas, Ab en la presente es meramente un ejemplo de las proteínas nocivas intracerebrales que son drenadas al mejorar el flujo intersticial.

En el síndrome de Down, que es causado por la presencia de un extra cromosoma 21 en células somáticas, es decir tres cromosomas 21 (síndrome de trisomía), APP está en el cromosoma 21, y los genes de b-secretasa (BACE-2) que generan Ab, también están en el cromosoma 21. De esta manera, APP es excesivamente copiado y, consecuentemente, inicia la formación de una placa amiloide. Puesto que el agente mejorador de flujo intersticial de esta modalidad puede mejorar el flujo intersticial y promover el drenaje de Ab producido a través del fluido intersticial, se reduce la formación de fibrillas amiloides, permitiendo de esta manera el mejoramiento del síndrome de Down.

Además, en el curso del desarrollo de vertebrados, las retinas se originan de las vesículas ópticas como una parte de proyección lateral del diencéfalo, y las retinas son parte del cerebro embriológicamente. APP viene hacer fuertemente expresado en las células del ganglión de retina con la edad, y de manera similar al cerebro, se conocen que la producción y acumulación de Ab son posiblemente observadas en las retinas. Puesto el agente mejorador de flujo intersticial de esta modalidad puede mejorar el flujo intersticial y promover el drenaje de Ab a través del fluido intersticial, se reduce la formación de fibrillas amiloides y de esta manera, se puede mejorar la degeneración macular relacionada con la edad.

La degeneración macular relaciona con la edad no está relacionada a neovasos, y se clasifica en un tipo de atrofia que tiene atrofia de las células epiteliales de pigmento retinal .y coriocapilaris y un tipo de fusión relacionado con los neovasos. En estos tipos, el tipo de fusión puede ser un problema debido a que este tipo induce un trastorno visual severo. En el tipo de efusión, el daño causado mediante, por ejemplo, el oxigeno reactivo causa que parte de las células retínales sean desprendidas, y arrastradas como proteína nociva que se deposita a lo largo de las superficies básales del epitelio de pigmento retinal. La deposición de los restos facilita la generación del neovasos desde la profundidad de la retina, y se presenta el sangrado y efusión de neovasos con tejidos proliferativos a las máculas de retina, y finalmente se presenta la cicatrización, dando por resultado una disminución significativa en la visión y el escotoma central. En los restos de los pacientes de degeneración macular relacionada con la edad, Ab es de manera alta frecuentemente presente, y existe un mecanismo de crisis patológica común entre la degeneración macular relacionada con la edad y la angiopatia amiloide cerebral. De esta manera, puesto que el agente mejorador de flujo intersticial de esta modalidad puede mejorar el flujo intersticial y promover el drenaje de Ab producido a través del fluido intersticial, se puede mejorar la degeneración macular relacionada con la edad.

Además, la enfermedad de cuerpo de Lewy es una enfermedad causa por la acumulación de proteina causal de a sinucleina en las neuronas. En el cerebro que sufre de esta enfermedad, Ab es de manera alta frecuentemente acumulada (lo que es llamado la enfermedad de cuerpo de Lewy "usual"), y la acumulación de dos tipos de proteínas causales, Ab y a sinucleina, sinergísticamente contribuyen a las etapas de esta crisis (ver "Examining the mechanisms that link b-amyloid and a-synuclein pathologis," Alzheimers Res Ther. 2012 Apr 30; 4(2): 11). De esta manera, en la enfermedad de cuerpo de Lewy, la activación de flujo intersticial para promover el drenaje de proteínas nocivas puede inhibir la acumulación de Ab y a sinucleina, y de esta manera, se puede prevenir la crisis y se puede reducir el progreso de la misma. ( 1-5) Aplicación La aplicación especifica del agente mejorador de flujo intersticial de esta modalidad no se limita específicamente, y como se describe específicamente en "(1-4) Mecanismo de Acción" anteriormente, el agente mejorador de flujo intersticial se propone para tratar y prevenir todos los tipos de enfermedades que se pueden prevenir o tratar al mejorar el flujo intersticial y promover el drenaje de las proteínas nocivas a través del fluido intersticial. Ejemplos de tales enfermedades incluyen enfermedades relacionadas con la acumulación de proteína nocivas en el sistema nervioso central, por ejemplo, deterioro cognoscitivo leve, angiopatía amiloide cerebral, demencia frontotemporal, síndrome de Down, degeneración macular, enfermedad de cuerpo Lewy, enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica. El agente mejorador de flujo intersticial de la presente invención se puede utilizar para prevenir y/o tratar estas enfermedades.

En particular, el agente mejorador de flujo intersticial de la presente invención que incluye el compuesto (1), especialmente cilostazol, es muy útil como un agente profiláctico y/o terapéutico para MCI, que será específicamente descrito en la sección (2) enseguida. (2) Fármaco Profiláctico y/o Terapéutico para MCI (2.1) Compuesto El fármaco profiláctico y/o terapéutico para MCI de esta modalidad utiliza el compuesto (1) o una sal del mismo descrito en la sección "(1) Agente Mejorador de Flujo Intersticial" anterior, como un ingrediente activo. El compuesto es similar a aquel descrito en la sección (1-1) anterior. El fármaco profiláctico y/o terapéutico para MCI de la presente invención es aplicable no solamente a humanos, sino también a mamíferos tales como monos, becerros, caballos, cerdos, ovejas, caninos, felinos, ratas y ratones. (2-2) Deterioro Cognoscitivo Leve (MCI) El término "MCI" en la presente ya se ha descrito en la sección de "Antecedentes" de la especificación. Más específicamente, el MCI generalmente se refiere a una enfermedad definida en base al criterio de MCI en "Guidelines for Management of Dementia" descrito en lo anterior sin considerar el tipo y cantidad de proteínas nocivas acumuladas, y un paciente con MCI se refiere a un paciente que muestra tal síntoma.

El fármaco profiláctico y/o terapéutico para.MCI de la presente invención es especialmente efectivo para pacientes con MCI que tienen registros de 22-26 en el examen de estado mini-mental (MMSE). Específicamente, un fármaco profiláctico y/o terapéutico para MCI de acuerdo con la presente invención, que será descrita enseguida, se utiliza de manera efectiva para pacientes definidos como pacientes como MCI en base al criterio de MCI en "Guidelines for Management of De entia" y especialmente para pacientes con MCI que tienen registro de MMSE de 22-26.

Entre tales pacientes de MCI, el fármaco profiláctico y/o terapéutico para MCI de la presente invención es más significativamente efectivo para personas de edad avanzada de 60 años o más, más de preferencia 75 años o más.

Como indice sustancial de los registros en el examen de estado mini-mental (MMSE) frecuentemente empleado en este campo como un valor que indica la función cognoscitiva, los registros de 22 a 26 son niveles de deterioro cognoscitivo leve en sospecha como es descrito en lo anterior. Además, los registros arriba de 20 es un nivel en el cual se mantiene la independencia (es decir, no demencia) y los registros menores que o iguales a 20 es un nivel de demencia sospechosa. Los registros abajo de 14 son de un nivel que requieren un conservador, y los registros entre 14 y 20, inclusive, son un nivel que requiere un curador o un apoyador. Es decir, el incremento en el registro de MMSE por aproximadamente 1 a 2 no es significativamente efectivo, pero el incremento en el registro de MMSE por aproximadamente 4 elimina la necesidad de un curador o un apoyador o permite la independencia, y de esta manera, es significativamente efectiva.

El número de pacientes que sufren de deterioro cognoscitivo leve (MCI) se incrementa notablemente con el envejecimiento de la población. En vista de esto, es muy importante prevenir la transición a demencia al tratar los pacientes con MCI para profilaxis de alteración irreversible en los nervios craneales. En pacientes de demencia que simplemente neurodegeneración irreversible, la posibilidad de cura es muy baja, pero los pacientes con MCI pueden ser curados o tener sus síntomas de MCI estables, o podrían transicionar a diferentes síntomas del MCI. Se ha demostrado que las proteínas nocivas tales como a sinucleina y Ab inician la acumulación en el cerebro en pacientes con MCI y aún en personas de edad avanzada que tienen funciones cognoscitivas normales. Aunque la importancia del tratamiento temprano para la eliminación de proteínas nocivas o la prevención de acumulación son reconocidas, actualmente no hay fármacos terapéuticos efectivos, como es descrito en la sección de "Antecedentes". Debido a tal situación, el MCI es conocido como una enfermedad discriminada de varios tipos conocidos de demencia. Además, puesto que no se encuentran efectos profilácticos en los fármacos terapéuticos/profilácticos de demencia conocidos, un nuevo producto farmacéutico que puede prevenir o tratar el MCI ha sido incondicionalmente necesario.

El uso del fármaco profiláctico y/o terapéutico para MCI de la presente invención puede lograr el tratamiento del MCI y prevenir la conversión a varios tipos de demencia, y también se espera que mejore o mantenga la función cognoscitiva de las personas de edad avanzada que tienen funciones cognoscitivas normales, asi como pacientes con MCI. En particular, los ejemplos enseguida muestran que la administración oral consecutiva de cilostazol, que es un ingrediente activo del fármaco profiláctico y/o terapéutico para MCI de la presente invención, significativamente mejora la función cognoscitiva de los pacientes con MCI (ver, por ejemplo, FIG. 17). Esto es una ventaja significativa de la presente invención inesperada a partir de las circunstancias conocidas. De esta manera, el fármaco profiláctico y/o terapéutico para MCI de la presente invención puede ser nuevo fármaco muy útil.

Sin considerar la función cognoscitiva como es establecido en la presente, la función cognoscitiva en la demencia se refiere a la función cognoscitiva con el deterioro cognoscitivo dado de una diagnosis de demencia por un doctor, y que incluye un caso de demencia con un deterioro cognoscitivo leve y un caso de demencia con un deterioro cognoscitivo severo. La función cognoscitiva en el caso de MCI es una función cognoscitiva con deterioro cognoscitivo no tan severo para ocasionar demencia. De esta manera, la función cognoscitiva se puede clasificar en función cognoscitiva normal, MCI, demencia leve y demencia severa, que se listan en el orden de una condición normal a una condición de deterioro funcional. En el campo de demencia, los registros en base al examen de estado mini-mental (MMSE) de preferencia se utilizan como índice de la función cognoscitiva como es descrito en lo anterior. El fármaco profiláctico y/o terapéutico para MCI de la presente invención es efectivo especialmente para pacientes con MCI que muestran función cognoscitiva con registro de MMSE de 22 a 26 como es descrito en lo anterior. Entre estos pacientes con MCI, el fármaco profiláctico y/o terapéutico para MCI de la presente invención es especialmente efectivo para personas de edad avanzada de 60 años o más. Específicamente, un fármaco terapéutico AD conocido mejora únicamente un pequeño grado de los registros de MMSE (donde la diferencia entre el valor de un grupo tratado y el valor de un grupo no tratado es aproximadamente uno en la mayoría). Por otra parte, como es descrito específicamente en el Ejemplo (4), el fármaco profiláctico y/o terapéutico para MCI de la presente invención muestra un grado significativamente alto de ventaja, es decir, incrementos de registro de MMSE por aproximadamente 4. En particular, el fármaco profiláctico y/o terapéutico para MCI de la presente invención muestra mejoramiento significativo en los artículos que requieren un alto nivel de función cognoscitiva en los artículos de MMSE, es decir, artículos que requieren dominios cognoscitivos propensos a ser involucrados en las enfermedades neurodegenerativas, tal como el artículo 1: orientación a tiempo, artículo 5: recaída retardada, artículo 9: comando con sentencia y artículo 11: configuración visual. El fármaco profiláctico y/o terapéutico para MCI de la presente invención, sin embargo, no muestra tal mejoramiento significativo para pacientes con demencia (especialmente pacientes con registros de MMSE abajo de 21) como es descrito específicamente en el Ejemplo (5) enseguida.

La angiopatía amiloide cerebral transcurre a través del MCI como su etapa precursora. Se reporta que un caso de MCI en el cual los microsangrados causados por la angiopatía amiloide cerebral se observa en imagen muestra la tasa de transición a demencia de 2.6 veces tal alta como aquella de un caso sin microsangrados (ver Starkenborg SS, y colaboradores, Stroke 2009). La demencia de tipo cuerpo de Lewy ocupa un cierto porcentaje de la etapa precursora de MCI (ver "Mild cognitive impairment associated wurh underlyng Alzheumer's disease versus Lewy dody disease" Parkinsonism Relat Disord. 2012 Jan; 18 Suppl 1: S41-4). De esta manera, un tratamiento temprano en la etapa MCI puede obviar la transición en enfermedades tales como demencia a partir de la angiopatía amiloide cerebral y de enfermedad de cuerpo de Lewy. (2-3) Fármaco Concomitante El fármaco profiláctico y/o terapéutico para MCI de la presente invención puede incluir una combinación del compuesto (1) o una sal del mismo y un inhibidor de acetilcolinesterasa, como ingredientes activos.

En el compuesto (1) descrito en lo anterior, es preferible que A sea m-butileno, R sea ciclohexilo, el enlace entre las posiciones 3- y 4- de un esqueleto de carboestirilo sea un enlace sencillo. En este caso, el fármaco mejorador de MCI de la presente invención incluye una combinación de 6-[4-(l-ciclohexil-1H-tetrazol-5-il)butoxi]3,4-dihidrocarboestirilo (cilostazol) o una sal del mismo y un inhibidor de acetilcolinesterasa.

El inhibidor de acetilcolinesterasa puede ser, pero no está limitado a, clorhidrato de donepezil, tartrato de rivastigmina, bromhidrato de galantamina o clorhidrato de memantina, por ejemplo, y es de preferencia clorhidrato de donepezil.

La administración combinada del compuesto (1) o una sal del mismo y el inhibidor de acetilcolinesterasa puede ser, pero no está limitado, como sigue, por ejemplo. En los siguientes ejemplos, C es el compuesto (1) o una sal del mismo y A es el inhibidor de acetilcolinesterasa. Es decir, (i) administración de un solo producto farmacéutico obtenido mediante la formulación de C y A al mismo tiempo, (ii) coadministración en una ruta de administración idéntica de dos productos farmacéuticos obtenidos al formular individualmente C y A, (iii) administración variada con el tiempo en una ruta de administración idéntica de dos productos farmacéuticos obtenidos al formular individualmente C y A, (v) coadministración en diferentes rutas de administración de dos productos farmacéuticos obtenidos al formular individualmente C y A y (iv) administración variada con el tiempo en diferentes rutas de administración de dos productos farmacéuticos obtenidos al formular individualmente C y A. (2-4) Dosificación y Forma de Dosificación La dosificación del fármaco profiláctico y/o terapéutico para MCI descrito en lo anterior se puede seleccionar como sea apropiado en la base de la dosificación clínicamente utilizada. Por ejemplo, la dosificación de cilostazol en una sal del mismo es 30 a 400 mg por día en el adulto que se administra una vez o que se divide en dos a varias veces. La dosificación de clorhidrato de donepezil es 1 a 10 mg por día en adulto que se administra una vez o que es dividida en dos a varias veces.

Como es descrito en la sección (1-2) anterior, el fármaco profiláctico y/o terapéutico para MCI de la presente invención puede ser un producto farmacéutico para administración oral, varios productos farmacéuticos líquidos adecuados para administración oral, o productos farmacéuticos para administración parenteral tal como inyección y supositorio, asi como un agente mejorador de flujo intersticial. Es decir, el fármaco profiláctico y/o terapéutico para MCI de la presente invención puede estar en una forma de dosificación similar a aquella del "agente mejorador de flujo intersticial" de la presente invención.

En el caso del uso combinado con el inhibidor de acetilcolinesterasa, la relación de mezclado entre el compuesto (1) o una sal del mismo y el inhibidor de acetilcolinesterasa se puede seleccionar apropiadamente dependiendo de la ruta de administración, síntoma, edad y un inhibidor de acetilcolinesterasa que es utilizado, por ejemplo. En general, la relación de mezclado se determina en base a una dosificación general del inhibidor de acetilcolinesterasa que es utilizado. Por ejemplo, la relación de mezclado entre el cilostazol o una sal del mismo y el clorhidrato de donepezil es tal que el cilostazol o una sal del mismo: clorhidrato de donepezil es 50:1 a 20:1.

Considerando a los pacientes con MCI, 70 a 80% de los pacientes con MCI transicionan a demencia después de aproximadamente cinco años. Sin embargo, la presente invención puede mejorar de manera adecuada el MCI, y de esta manera, el tratamiento temprano del MCI puede evitar la transición a la demencia.

[Ejemplos] (1) Mejoramiento de la Fuerza de Impulsión de Pulsación Vascular Mediante Cilostazol En el flujo intersticial del cerebro en un sistema nervioso central, el movimiento de pared vascular causado por la pulsación vascular de la arteria sirve como una fuerza de impulsión de modo que se excreta las proteínas nocivas (ver Mechanisms to explain the revers perivascular transporf of solutes out of the brain. J Theor Biol.2006 Feb 21; 238(4): 962-74). La dilatación de la artería en la pulsación vascular es causada por una presión sanguínea incrementada en la arteria debido a la pulsación del corazón, y una disminución en la habilidad de dilatación de la arteria que atenúa el movimiento de la pared vascular, y también reduce el flujo intersticial. En ratones envejecidos o en la presencia de angiopatía amiloide cerebral, la elasticidad vascular (flexibilidad) de la arteria cerebral significativamente disminuye y atenúa el movimiento de la pared vascular, dando por resultado el deterioro de la habilidad del drenaje de las proteínas nocivas (ver "Perivascular drainage of solutes is impaires in the ageing mouse brain and in the presence of cerebral amyloid angiopathy", Acta Neiropathol. 2011 Apr; 121(4): 431-43). El grado de elasticidad vascular en la arteria cerebral se puede evaluar al utilizar la reactividad con un cambio en la concentración de dióxido de carbono de la sangre. Específicamente, la arteria cerebral cuya elasticidad vascular y pulsación vascular que son la fuerza de impulsión son mantenidas, tiene la habilidad dilatar los suficiente el diámetro del vaso después de un incremento en la concentración del dióxido de carbono de la sangre, y mantiene la habilidad de excreción para las proteínas nocivas a través del flujo intersticial. Por otra, la arteria cerebral cuya elasticidad vascular y pulsación vascular que impulsa la fuerza son disminuidas, pierde la habilidad de dilatar lo suficiente el diámetro del vaso en respuesta a un incremento de la concentración de dióxido de carbono en la sangre, y tiene su habilidad de excreción para las proteínas nocivas deterioradas. En vista de esto, como animales modelo acumulados de proteína nociva, e utilizan ratones modelos (ratones Tg-SwDI) que muestran cambios patológicos, especialmente angiopatía amiloide cerebral, (Davis y colaboradores, 2004), y se examinó el efecto de cilostazol en la reactividad de la arteria cerebral a la concentración de dióxido de carbono de la sangre.

En el examen, 16 ratones Tg-SwDI machos de 1.5 meses de edad se prepararon y se clasificaron en el grupo administrado con una alimentación que contiene cilostazol (n = 9) y el grupo administrado con alimentación ordinaria (n = 7). Estos ratones se dejaron crecer a la edad de 15 meses. La concentración de cilostazol en alimentación que contiene cilostazol puede ser 0.3% en peso. Los ratone Tg-SwDI envejecidos 1.5 meses están en una etapa inicial en la cual comienza la acumulación de Ab en los vasos sanguíneos cerebrales, es decir, en una etapa inicial de angiopatía amiloide cerebral, y se supone.

Después de 15 meses desde el inicio de reproducción, con respecto a los ratones Tg-SwDI del grupo administrado con alimentación que contiene cilostazol y los ratones Tg-SwDI del grupo administrado con alimentación ordinaria, los ratones Tg-SwDI se colocaron bajo anestesia por inhalación utilizando isoflurano al 1.5%, y la tasa de incremento relativa del diámetro cerebrovascular en los ratones Tg-SwDI del grupo administrado con alimentación que contiene cilostazol suministrado con CO2 al 5% y los ratones Tg-SwDI el grupo administrado con alimentación ordinaria suministrados con C02 al 5% se comparó. El diámetro cerebrovascular se midió con una ventana de observación formada al cortar una fractura de 5 m x 5 mm del hueso craneal, y se inyectó FITC-dextrano a través de las venas de la cola de modo que se visualizaron los vasos sanguíneos.

Las FIGS.3A y 3B muestran imágenes de los vasos de la superficie cerebral en ratones Tg-SwDI del grupo administrado con alimentación ordinaria. La FIG.3A muestra un grupo (un grupo AIR) suministrado con aire que no contiene C02. La FIG.3B muestra un grupo (un grupo C02) suministrado con aire que contiene C02 en una concentración final de 5%.

Las FIGS. 4A y 4B muestran imágenes de los vasos superficiales cerebrales en ratones Tg-SwDI del grupo administrado con alimentación que contiene cilostazol. La FIG. 4A muestra un grupo AIR, y la FIG. 4B muestra un grupo CO2. En las FIGS. 3A, 3B, 4A y 4B, la barra de escala es 50 pm. Como es indicado por las fechas en las FIGS.3A, 3B, 4A, y 4B, claramente se muestra que en el suministro AIR, es decir, los grupos AIR, no se observó diferencia entre el diámetro de la arteria cerebral del grupo administrado con alimentación ordinaria (FIG. 3A) y el diámetro de arteria cerebral del grupo administrado con la alimentación que contiene cilostazol (FIG.4A) (donde los diámetros de arteria de estos grupos son 18.612.35 mm y 18.9+1.10 pm [promedio ± error estándar, lo mismo después en lá presente], p >0.10). También claramente se muestra que en el suministro CO2, es decir los grupos de suministro C02, la dilatación de los vasos de la arteria superficial cerebral mediante el suministro de C02 es superior en el grupo·administrado con la alimentación que contiene cilostazol (FIG. 4B) al grupo administrado con alimentación ordinaria (FIG.3B). El examen de la reactividad de concentración de dióxido de carbono estadística demuestra que la administración de cilostazol significativamente aumenta la habilidad de vasodilatación de la arteria cerebral con el suministro de C02 (ver la FIG.5).

La FIG. 6 muestra los incrementos relativos en el diámetro cerebrovascular bajo un suministro de CO2 en ratones Tg-SwDI del grupo administrado con alimentación ordinaria envejecidos 4 a 12 meses después del nacimiento y los ratones Tg-SwDI con edad de 4 a 12 meses después del nacimiento y administrado con alimentación que contiene cilostazol durante 8 meses. De manera similar al caso de los ratones descritos en lo anterior, claramente se muestra que no se observó diferencia entre el diámetro de la arteria cerebral del grupo administrado con la alimentación ordinaria y el diámetro de la arteria cerebral del grupo administrado con alimentación que contiene cilostazol antes del suministro de C02 (donde los diámetros de arteria de estos grupos son 20.0+2.78 mm y 21.3±3.85 mm, p>0.10) y la administración de cilostazol significativamente incrementa la habilidad de vasodilatación de la arteria cerebral (la tasa de incremento relativa del diámetro del vaso) mediante el suministro de C02 estadísticamente.

Estos resultados muestran que la administración de cilostazol aumenta la pulsación vascular que impulsa la fuerza como una fuerza motriz primaria del flujo intersticial del cerebro que es importante en un sistema de drenaje para proteínas nocivas. (2) Facilitación del Drenaje de Proteína Nociva Mediante Cilostazol Para verificar el mejoramiento del flujo intersticial mediante el cilostazol, se examinó la facilitación del drenaje de proteina nociva mediante cilostazol al utilizar un modelo de angiopatia amiloide cerebral. Totalmente distinto a un sistema de drenaje a través de un receptor especifico o reacción de antígeno-anticuerpo, el drenaje de proteínas nocivas a través del flujo intersticial es un sistema de drenaje general sin considerar el tipo y cantidad de proteínas, y Ab en estos ejemplos es meramente un ejemplo de las proteínas nocivas intracerebrales para las cuales se mejora el flujo intersticial de modo que se facilita el drenaje.

Después de 15 meses desde el inicio de reproducción o crianza, con respecto a los ratones Tg-SwDI (n = 4) de un grupo administrado con alimentación que contiene cilostazol durante 13.5 meses y ratones Tg-SwDI (n = 3) del grupo administrado con alimentación ordinaria, los ratones Tg-SwDI se colocaron en la posición propensa bajo anestesia por inhalación utilizando isoflurano al 1.5%, se realizó la incisión de línea media del cuero cabelludo, y luego, al utilizar una micropipeta 32G, tal que se inyectó una marca fluorescente Abi_4o durante 30 segundos en la manera de estereotaxia en el estriado de ratones Tg-SwDI (una parte frontal de 0.98 mm y una parte lateral de 1.5 mm en bregma) como es indicado por fecha en la FIG.7. La profundidad de la superficie del cerebro al sitio de inyección del estriado fue 3.0 ram, y la marca fluorescente Abi-4o se compró de AnaSpec (San José, CA, USA).

Después de 30 minutos de la inyección de la marca fluorescente Abi_40, el cerebro se tomó, y se sometió a la remoción de sangre al utilizar una solución amortiguada de fosfato 0.01M. Luego, un bloque de cerebro instantáneamente congelado al utilizar hielo seco se rebanó a 20 micrones con un criostato, y las secciones en serie se forman en la dirección longitudinal del sitio de inyección en la sección coronal, y se obtuvo una preparación. La preparación se observó con un microscopio de fluorescencia.

La FIG. 8 muestra una marca fluorescente Abi-40 en el sitio de acumulación de un vaso de leptomeninges ubicado en 2922 mm desde el sitio de inyección en ratones Tg-SwDI del grupo administrado con alimentación que contiene cilostazol. La FIG. 9 muestra una marca fluorescente Abi_40 en sitio de acumulación de un vaso de leptomeninges ubicado en 3422 pm desde el sitio de inyección en ratones Tg-SwDI del grupo administrado con alimentación que contiene cilostazol. La FIG. 10 muestra una marca fluorescente Abi-4o en un sitio de acumulación de un vaso de leptomeninges ubicado en 3507 pm desde el sitio de inyección en ratones Tg-SwDI el grupo administrado con alimentación que contiene cilostazol. Como es indicado por las flechas en las FIG. 8 a 10, en los ratones Tg-SwDI del grupo administrado con alimentación que contiene cilostazol, Db que se ha movido desde el sitio de inyección se ubicó en el espacio perivascular del vaso de leptomeninges. Este resultado muestra que la evacuación de Ab a través de una ruta de drenaje del fluido intersticial perivascular fue obtenida.

La FIG. 11 muestra una distancia de drenaje promedio de la marca fluorescente Abi_40 desde el sitio de inyección del estriado al sitio de acumulación del vaso del leptomeninges en ratones Tg-SwDI del grupo administrado con alimentación que contiene cilostazol durante 13.5 meses y ratones Tg-SwDI del grupo administrado con alimentación ordinaria después de 15 meses desde el inicio de la reproducción. La FIG. 12 muestra una distancia de viaje máxima de la marca fluorescente Abi_4o desde el sitio de inyección del estriado al sitio de acumulación del vaso de leptomeninges en ratones Tg-SwDI del grupo administrado con la alimentación que contiene cilostazol durante 13.5 meses y los ratones Tg-SwDI del grupo administrado con alimentación ordinaria después de 15 meses desde el inicio de la reproducción. Como se muestra en las FIGS.11 y 12, en los ratones Tg-SwDI el grupo administrado con alimentación que contiene cilostazol, la evacuación de Ab se promueve como es comparado con los ratones Tg-SwDI del grupo administrado con alimentación ordinaria. Estos resultados muestran que la administración de cilostazol facilita el drenaje de las proteínas nocivas. (3) Inhibición de la Deposición de Proteínas Nocivas en la Ruta de Drenaje Linfática Cerebrovascular Mediante Cilostazol Para verificar el mejoramiento de flujo intersticial mediante cilostazol, se examinó la inhibición de deposición de proteínas nocivas sobre las rutas de un drenaje linfáticas cerebrovascular mediante cilostazol al utilizar un modelo de angiopatía amiloide cerebral. Totalmente distinto a sistema de drenaje a través de un receptor especifico o reacción de antígeno-anticuerpo, el drenaje de proteínas nocivas a través del flujo intersticial es un sistema de drenaje general sin considerar el tipo y cantidad de proteínas, y Ab en estos ejemplos es meramente un ejemplo de las proteínas nocivas intracerebrales para las cuales se mejora el flujo intersticial de modo que se inhibe la deposición sobre la ruta de drenaje linfática cerebrovascular.

Después de 15 meses desde el inicio de reproducción, con respecto a los ratones Tg-SwDI de un grupo administrado con alimentación que contiene cilostazol durante 13.5 meses y ratones Tg-SwDI del grupo administrado con alimentación ordinaria, el cerebro se fijó mediante perfusión al utilizar para formaldehido al 4%, y el cerebro extraído se deshidrató durante un día. Luego, un bloque de parafina de un tejido de cerebro fijado se preparó, y un bloque de parafina se rebanó a 6 micrones con un micrótomo. Después, la Ab depositada sobre la pared vascular se observó con microscopio mediante un manchado inmunohistoquimico para Ab. Un ImageJ (N1H) se utilizó como el software de análisis de imagen. Cinco regiones de interés se seleccionaron aleatoriamente desde el óvulo frontal y la región de hipocampo en una sección de tejido, y se fotografiaron en un campo con un aumento de 200. Los datos vendidos se analizaron al utilizar una prueba t.

Las FIGS.13A y 13B se fotografías de la deposición de Ab perivascular en ratones Tg-SwDI del grupo administrado con alimentación ordinaria. La FIG. 13A muestra el lóbulo frontal, y la FIG. 13B muestra el hipocampo. Las FIGS.14A y 14B son fotografías de la deposición de Ab perivascular en ratones Tg-SwDI del grupo administrado con alimentación que contiene cilostazol. La FIG. 14A muestra el lóbulo frontal y la FIG. 14B muestra el hipocampo. Como es indicado por las flechas en FIGS. 13A, 13B, 14A, y 14B, en cualquier caso de lóbulo frontal o hipocampo, la cantidad de Ab depositada en sitio perivascular en los ratones Tg-SwDI del grupo administrado con alimentación que contiene cilostazol es más pequeña que aquella en los ratones Tg-SwDI del grupo administrado con alimentación ordinaria.

La FIG. 15 muestra las disminuciones relativas en Ab en un sitio perivascular en ratones Tg-SwDI de grupo administrado con alimentación que contiene cilostazol durante 8 meses desde los 4 meses de edad y los ratones Tg-SwDI de grupo administrado con alimentación ordinaria después de 12 meses desde el inicio de la reproducción. La FIG.16 muestras las diminuciones relativas en Ab en un sitio perivascular en los ratones Tg-SwDI de grupo administrado con alimentación que contiene cilostazol durante 13.5 meses desde 1.5 meses de edad y ratones Tg-SwDI de grupo administrado con alimentación ordinaria después de 15 meses desde el inicio de la reproducción o crianza. Como se muestra en las FIGS.15 y 16, la deposición de Ab en el sitio perivascular en los ratones Tg-SwDI de grupo administrado con alimentación que contiene cilostazol se reduce como es comparado con los ratones Tg-SwDI del grupo administrado con alimentación ordinaria. Estos resultados muestran que la administración de cilostazol inhibe la deposición de proteínas nocivas en el sitio cerebrovascular, que es una ruta de flujo del flujo intersticial. (4) Efecto Terapéutico Clínico en Personas de Edad Avanzada con el Registro de MMSE de 22 a 26, Inclusive Las proteínas nocivas tales como proteína tau, proteina a-sinucleina, proteína amiloide b y proteína ubiquitinizada, que ocasionan trastornos en la función de los nervios, se acumulan gradualmente en el cerebro con-la edad.

Sin considerar el tipo de proteínas nocivas acumuladas, se observan trastornos leves en la función cognoscitiva en una etapa inicial. Sin embargo, en esta etapa, todavía se ha observado la degeneración de neuronas irreversible en los tejidos nerviosos craneales. De esta manera, la activación del flujo intersticial, que es una de las rutas de drenaje mayor de las proteínas nocivas, podrían curar los trastornos leves de la función cognoscitiva. Para examinar esta hipótesis, se evaluó como la administración oral consecutiva de cilostazol afecta las funciones cognoscitivas de pacientes que tienen registro de MMSE mayores que o iguales a 22 y menores que o iguales a 26 y que se sospechan de detener deterioro leve de la función cognoscitiva.

Un estudio se condujo en casos consecutivos (3183 casos en total) entre 1996 y 2012 cuyos registros de administración de cilostazol existen, y se llevó a cabo el examen utilizando todos los casos que corresponden a las siguientes condiciones. En este examen, para eliminar la influencia de los fármacos anti-demencia, todos los pacientes administrados con fármacos anti-demencia tal como donepezil se retiraron del análisis. <Condiciones de Selección> (i) El examen de estado mini mental (MMSE), que es una prueba típica de la función cognoscitiva, se realizó dos veces o más con un intervalo de 6 meses o más (en un caso donde el MMSE se realizó tres veces o más, se seleccionaron dos resultados de examen del primer examen y el último examen); (ii) El primer registro de MMSE fue mayor que o igual a 223 y menor que o igual a 26; (iii) Un caso en el cual se administró cilostazol en un periodo de por lo menos más de la mitad de un periodo de observación de MMSE se seleccionó como un grupo (después en la presente referido como un grupo tratado) sometido al tratamiento consecutivo; y (iv) Un caso en el cual se administró cilostazol en dos meses o menos en el periodo de observación de MMSE se seleccionó como un grupo (después en la presente referido como un grupo no tratado) no sometido al tratamiento consecutivo. <Articulo de Análisis> (i) La tasa de cambio en los registros de MMSE en cada grupo (método de caculo: [registro de MMSE último - registro de MMSE primero]/periodo de observación de MMSE [años]); y (ii) La tasa de cambio en los registros en cada articulo de la prueba de MMSE en cada grupo (método de cálculo: [registro del último articulo de prueba de MMSE - registro del primer articulo de prueba de MMSE]/periodo de observación de MMSE [años]).

En comparación entre los dos grupos, se condujo el análisis estadístico tal que la diferencia de la tasa se obtuvo al utilizar una prueba chi-cuadrada y otros artículos se obtuvieron al utilizar una prueba t. <Resultados> Entre los 3183 casos, 9 casos del grupo no tratado para MCI y 31 casos del grupo tratado para MCI correspondieron a las condiciones de selección. Los factores antecedentes de los grupos son: edad (grupo no tratado: 81.3+2.2 años, grupo tratado: 76.6+1.2 años, P=0.07) [promedio ± errores estándar, lo mismo después en la presente], el primer registro de MMSE (grupo no tratado: 23.7+0.4, grupo tratado: 23.7+0.2, P=0.87), período de observación de MMSE (grupo tratado: 773+144 días, grupo tratado: 645+74 días, P=0.42) y proporción de pacientes masculinos (grupo no tratado: 56%, grupo tratado: 35% P=0.28). No se encontró diferencia significativa en el factor antecedente del paciente entre el grupo no tratado y el grupo tratado. El grupo no tratado es un grupo de pacientes que no se sometió al tratamiento consecutivo de cilostazol debido a efectos secundarios tales como diarrea y dolores de cabeza. Las manifestaciones clínicas del sistema nervioso central y los factores de antecedente se supusieron que son sustancialmente los mismos entre el grupo tratado y el grupo no tratado en la primera prueba de MMSE.

Considerando la tasa de cambio en el registro de MMSE, el grupo no tratado fue -3.8+1.3 (por año), el grupo tratado fue 0.4+0.7 (por año). Se demostró que la administración oral consecutiva de cilostazol significativamente mejora la función cognoscitiva en los pacientes con MCI (ver FIG.17, P=0.007).

Además, entre los análisis para artículos individuales que considera la tasa de cambio en el registro de MMSE, los artículos que muestran diferencia significativa entre los dos grupos son cuatro artículos: artículo 1 de orientación a tiempo (el grupo no tratado: -0.87+0.30, el grupo tratado: -0.1310.16, P=0.03, FIG.18), artículo 5 del recuerdo retardado (el grupo no tratado: -0.66+0.24, el grupo tratado: 0.1610.13, P=0.004, FIG.19), artículo 9 de comando con sentencia (el no tratado; -0.3310.10, el grupo tratado: 0.0110.06, P=0.008, FIG.20) y artículo 11 de configuración visual (el grupo no tratado: -0.38+0.15, el grupo tratado: 0.0310.08, P=0.02, FIG. 21). Los trastornos de la configuración visual en el artículo 11 se conocen que están propensos a la transición a la demencia de tipo cuerpo de Lewy. En pacientes con MCI seniles, la participación de la acumulación intracerebral de proteínas nocivas tal como la proteína b amiloide y una a sinucleina se sugiere en la mayoría de los casos. El resultado de este ejemplo muestra que el efecto terapéutico del mejoramiento del flujo intersticial mediante cilostazol es ampliamente efectivo para pacientes con MCI que incluyen una etapa previa de demencia de tipo cuerpo de Lewy. El signo en los dibujos indican que P<0.05 estadísticamente y una diferencia significativa está presente. (5) Ausencia del Efecto Terapéutico Clínico en el Paciente con Demencia Hay reportes de casos que sugieren la posibilidad de un efecto terapéutico del cilostazol sobre pacientes con demencia ("Effect of cilostazol on dementia having vascular risk factor", Department of Neurology, Shiseikai Daini Hospital, 2011, publicado por un póster de la Japan Stroke Society). Estos reportes no utilizan grupos de comparación específicos, y tienen utilidad científica muy baja. De esta manera, no vale la pena referirse a estos reportes. Se supone que un grado considerable de neurodegeneración irreversible ha progresado en pacientes con demencia, y en vista del mecanismo de acción del agente me jorador de flujo intersticial, un efecto terapéutico suficiente del agente mejorador de flujo intersticial no podría estar presente para pacientes con demencia. De esta manera, para evaluar la influencia de la administración oral consecutiva de cilostazol sobre la función cognoscitiva, se condujo un estudio de casos consecutivos (3183 casos en total) para el cual el registro de administración de cilostazol entre 1996 y 2012 existe, y el examen se condujo al utilizar todos los casos correspondientes a las siguientes condiciones. En este estudio, para eliminar la influencia de los fármacos anti-demencia, los pacientes administrados con fármacos anti-demencia tal como donepezil se retiraron del análisis. <Condiciones para Selección> (i) El examen de estado mini mental (MMSE), que es una prueba típica de la función cognoscitiva, se condujo dos veces o más con un intervalo de 6 meses o más (en un caso donde el MMSE se realizó tres veces o más, dos resultados de examen del primer examen y el último examen se seleccionaron); (ii) El primer registro de MMSE fue menor que o igual a 21: (iii) Un caso en el cual se administró cilostazol en un período de por lo menos más de la mitad de un período de observación de MMSE se seleccionó como un grupo (después en la presente referido como un grupo tratado) sometido al tratamiento consecutivo; y (iv) Un caso en el cual se administró cilostazol en dos meses o menos en un período de observación de MMSE se seleccionó como un grupo (después en la presente referido como un grupo no tratado) no sometido al tratamiento consecutivo. <Artículos de Análisis> (i) La tasa de cambio en el registro de MMSE en cada grupo (método de cálculo: [último registro de MMSE - primer registro de MMSE] / período de observación de MMSE [años]). En comparación entre los dos grupos, se condujo el análisis estadístico tal que la tasa de diferencia se obtuvo al utilizar una prueba chi-cuadrada y otros artículos se obtuvieron al utilizar una prueba t. <Resultados> Entre los 3183 casos, 9 casos de demencia del grupo no tratado con cilostazol y 19 casos del grupo tratado correspondieron a las condiciones de selección. Los factores antecedentes de los grupos son: edad (grupo no tratado: 81.7+2.2 años, grupo tratado: 78.5+2.2 años, P=0.57) [promedio + errores estándar, lo mismo después en la presente] el primer registro de MMSE (grupo no tratado: 16.3±2.0, grupo tratado: 15.0+1.3, P=0.58), periodo de observación de MMSE (grupo no tratado: 821+125 días, grupo tratado: 565+86 días, P=0.10), y proporción de pacientes masculinos (grupo no tratado: 67%, grupo tratado: 63% P=0.86). No se encontró diferencia significativa en el factor antecedente del paciente entre el grupo no tratado y el grupo tratado. El grupo no tratado es un grupo de pacientes no sometidos al tratamiento consecutivo de cilostazol debido a los efectos secundarios tales como diarrea y dolores de cabeza. Las manifestaciones clínicas del sistema nervioso central y los factores antecedentes se supusieron que son sustancialmente los mismos entre el grupo tratado y el grupo no tratado en la primera prueba de MMSE.

Considerando la tasa de cambio en el registro de MMSE, el grupo no tratado fue -1.2+1.1 (/año), el grupo tratado fue 0.5±0.7 (/año), y el valor P fue 0.21 (ver la FIG. 22). Un reporte existente muestra un caso donde la administración de cilostazol podría proporcionar un efecto terapéutico sobre la demencia teniendo un factor del riesgo vascular ("Effect of cilostazol on dementia having vascular risk factor", Department of Neurology, Shiseikai Daini Hospital, 2011, publicado por un póster de la Japan Stroke Society). En este estudio, de manera similar el grupo administrado con cilostazol, los casos que muestran mejoramiento de MMSE está presentes en los grupos no administrados con cilostazol. Consecuentemente, no se observaron efectos terapéuticos estadísticamente significativos sobre la demencia. En consideración del descubrimiento del Ejemplo (4) anterior, un agente terapéutico de cilostazol como un agente mejorador de flujo intersticial es de pacientes sin demencia que expresan demencia pero las personas con edad avanzada con función cognoscitiva deteriorada leve que tiene un registro de MMSE mayor que o igual a 22 y menor que o igual a 26. (6) Aumento de la Pulsación Vascular Mediante el Cilostazol bajo la Administración de Acetilcolina En el flujo intersticial del cerebro en un sistema nervioso central, el movimiento de la pared vascular debido a la pulsación vascular de la arteria sirve como una fuerza de impulsión de modo que se excretan las proteínas nocivas. La dilatación de la arteria en la pulsación vascular se presenta cuando la presión sanguínea en la arteria se incrementa debido a la pulsación del corazón. Una disminución en la habilidad de dilatación de la arteria atenúa el movimiento de la pared vascular, y reduce por consiguiente el flujo intersticial. En la presencia de ratones envejecidos y angiopatía amiloide cerebral, la elasticidad vascular (flexibilidad) de la arteria cerebral considerablemente disminuye, y atenúa el movimiento de la pared vascular. De esta manera, se deteriora la habilidad de excreción de las proteínas nocivas. En este estudio, la influencia de la administración de cilostazol sobre la habilidad de la elasticidad vascular bajo la administración de acetilcolina fue examinada.

Es conocido que acetilcolina tiene la acción fisiológica de mejorar la elasticidad vascular. En un caso donde se administra acetilcolina a la superficie cerebral, se compararon las elasticidades vasculares de los ratones de modelo de administración de alimentación que contiene cilostazol y los ratones de modelo de administración de alimentación ordinaria.

De una manera similar a la sección (1) considerando el aumento de elasticidad vascular mediante el cilostazol discutido en lo anterior, los ratones modelos (ratones Tg-SwDI) (Davis y colaboradores, 2004) que muestran cambios patológicos, especialmente angiopatía amiloide cerebral, fueron utilizados. En el examen, 16 ratones Tg-SwDI machos con edad de 4 meses se prepararon y se clasificaron en dos grupos: un grupo administrado con alimentación que contiene cilostazol (n = 9) y un grupo administrado con alimentación ordinaria (n = 7). Estos ratones se desarrollaron a la edad de 12 meses. La concentración de cilostazol en la alimentación que contiene cilostazol fue 0.3% en peso. En los 16 ratones Tg-SwDI, se generó a una ventana craneal con un diámetro de 2 mm, y luego, se retiró la materia dura y se perfusionó a una solución de Ringer. Después, la acetilcolina (100 mM) se perfusionó en un gasto de flujo de 100 mL/min. Los vasos sanguíneos cerebrales se visualizaron con FITC-dextrano, y la tasa de cambio en el diámetro del vaso desde un tiempo antes de la administración a 3 minutos después del inicio de la administración se analizó.

Después de 12 meses desde el inicio de la reproducción, con respecto a los ratones Tg-SwDI del grupo administrado con alimentación que contiene cilostazol y los ratones Tg-SwDI del grupo administrado con alimentación ordinaria, los ratones Tg-SwDI se colocaron bajo anestesia de inhalación utilizando isoflurano al 1.5%, y se evaluaron los incrementos relativos en el diámetro cerebrovascular de los ratones Tg-SwDI del grupo administrado con alimentación que contiene cilostazol y los ratones Tg-SwDI del grupo administrado con alimentación ordinaria. Los diámetros cerebrovasculares se midieron en una ventana craneal formadas (2 m x 2 mm) y FITC-dextrano se inyectó a través de las venas de la cola de modo que se visualizaron los vasos sanguíneos.

La FIG.23 muestra los incrementos relativos en el diámetro cerebrovascular en ratones Tg-SwDI de un grupo administrado con alimentación que contiene cilostazol durante 8 meses y ratones Tg-SwDI .del grupo administrado con alimentación ordinaria después de 12 meses de edad.

Luego, 16 ratones machos Tg-SwDI con edad de 1.5 meses se prepararon y se clasificaron en dos grupos: un grupo administrado con alimentación que contiene cilostazol (n = 9) y un grupo administrado con alimentación ordinaria (n = 7). Estos ratones se desarrollaron a la edad de 15 meses. Las otras condiciones son las mismas como aquellas descritas en lo anterior, y se probó la elasticidad vascular. La FIG.24 muestra los incrementos relativos en el diámetro cerebrovascular en ratones Tg-SwDI administrados con alimentación que contiene cilostazol durante 13.5 meses y ratones Tg-SwDI del grupo administrado con alimentación ordinaria después de 15 meses de edad.

Como se muestra en las FIGS.23 y 24, en el caso de administración de acetilcolina a los vasos sanguíneos de la superficie cerebral de los ratones Tg-SwDI del grupo administrado con alimentación que contiene cilostazol se dilatan como es comparado con los ratones Tg-SwDI del grupo administrado con alimentación ordinaria. Se sugiere que la administración combinada de cilostazol de acetilcolina incrementa notablemente la elasticidad vascular, como es comparado con el caso de la administración única de acetilcolina. (7) Efecto Terapéutico Clínico en Personas de Edad Avanzada Sometidas a la Administración Oral de Clorhidrato de Donepezil y que tienen Registros de MMSE de 22 a 26, Inclusive Los pacientes sometidos a administración oral de clorhidrato de donepezil, que tienen un período de observación de uno o más años antes de la fecha de prueba de MMSE, y que tienen primeros registros de MMSE menores que o iguales a 26 se enlistaron de un registro clínico. Entre los pacientes, los pacientes registrados que se han administrado consecutivamente con cilostazol durante 6 meses o más en el período de observación se clasificaron como un grupo de uso combinado de clorhidrato de donepezil u cilostazol (69 casos) y pacientes registrados que no han experimentado la administración oral de cilostazol se clasificaron como un grupo de uso individual de clorhidrato de donepezil (87 casos). El cilostazol se administró de manera oral en una dosificación de 50 a 200 mg/día en la mañana y en la tarde, y clorhidrato de donepezil se administraron en una dosificación de 5 mg/día una vez al día. Entre los pacientes, los pacientes con registro de MMSE mayores o iguales a 22 y menores que o iguales a 26 se extrajeron como un grupo de pacientes con MCI. Luego, 36 casos (16 hombres y 20 mujeres, edad promedio: 78.4 años) del grupo de uso individual de clorhidrato de donepezil (después en la presente referido como un grupo de uso individual) y 34 casos (15 hombres y 19 mujeres, edad promedio: 77.2 años) del grupo de uso combinado de clorhidrato de donepezil y cilostazol (referidos después en la presente como grupo de uso combinado) se encontraron. La dosis promedio de cilostazol en el grupo de uso combinado fue 121 mg/día. En el primer MMSE en el período de observación, el registro del grupo de uso individual fue 24.011.3 (promedio ± error estándar) y el registro del grupo de uso combinado fue 24.2+1.5. No se observó diferencia significativa entre los dos grupos (p=0.43). El período de observación fue 30.412.1 meses para el grupo de uso individual y 28.212.0 meses para el grupo de uso combinado. No se observó diferencia significativa entre (p=0.52). Los 36 casos del grupo de uso individual y los 34 casos del grupo de uso combinado se analizaron, y la tasa de cambio en el registro de MMSE en el período de observación (valor de incremento o de cremento de registro de MMSE en cada paciente/período de observación de MMSE [año]) se examinó. La medición de MMSE se condujo por lo menos dos veces en el periodo de observación, y los primeros y últimos resultados de la prueba se seleccionaron para el análisis. Las tasas de cambio de MMSE fueron -2.2310.69 en el grupo de uso individual y -0.4510.28 en el grupo de uso combinado. Se observó una diferencia significativa entre los dos grupos (p=0.022) (ver FIG. 25). Este resultado muestra que en pacientes con MCI bajo administración oral de clorhidrato de donepezil, la administración oral adicional de cilostazol redujo la tasa de disminución anual de los registros de MMSE por aproximadamente 80%. Además, en el análisis de cada subarticulo de MMSE, las diferencias significativas en la tasa de cambios (valor de incremento o decremento en cada artículo / período de observación de MMSE [año]) entre los dos grupos se encontraron en los siguientes tres artículos: artículo 1 de orientación a tiempo (grupo de uso individual: -0.85 contra grupo de uso combinado: -0.16, p=0.003) (FIG. 26), el artículo 2 de orientación a ubicación (grupo de uso individual: -0.31 contra el grupo de uso combinado: +0.09, p=0.017) (FIG. 27), y el artículo 5 de recaída retardada (grupo de uso individual: -0.28 contra el grupo de uso cambiando: +0.05, p=0.045)(FIG.28). En la primera prueba de MMSE, considerando el articulo 1 (grupo de uso individual: 3.9±0.2 contra el grupo de uso cambiando 4.110.2, p=0.74), artículo 2 (grupo de uso individual: 4.4+0.1 contra grupo de uso cambiando 4.310.17, p=0.1), y artículo 5 (grupo de uso individual: 2.1+0.2 contra el grupo de uso cambiando: 1.910.2, p=0.28) no se observaron diferencias significativas entre los dos grupos, y se muestra el cilostazol puede prevenir el deterioro de las orientaciones y recaída retardada. Por las razones anteriores, en la analogía de los resultados en animales modelo mostrados en la sección (7) anterior, el uso combinado de cilostazol y clorhidrato de donepezil se comprueba clínicamente que es efectivo para MCI. (8) Ausencia del Efecto Terapéutico Clínico en el Paciente con Demencia Administrado Oralmente con Clorhidrato de Donepezil Hay un reporte (Publicación de Patente no Examinada Japonesa (Traducción Japonesa de la Solicitud de Patente de PCT) No.2010-527993, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) sobre un caso que sugiere un efecto terapéutico del cilostazol en pacientes con demencia administrados oralmente con clorhidrato de donepezil. Sin embargo, este reporte no utiliza un grupo de comparación, y tiene utilidad científica muy baja. De esta manera, no vale la pena referirse a este reporte.

Como un grupo de pacientes con demencia administrados oralmente con clorhidrato de donepezil, se extrajeron pacientes con registro de MMSE menores que o iguales a 21. Luego, el grupo de uso individual de clorhidrato de donepezil (el grupo de uso individual) fue 51 casos (17 hombres y 34 mujeres, edad promedio: 78.2 años) y el grupo de uso cambiando de clorhidrato de donepezil y cilostazol (el grupo de uso cambiando) fue 35 casos (14 hombres y 21 mujeres, edad promedio: 79.3 años). La dosificación promedio de cilostazol en el grupo de uso combinado fue 139 mg/dia. Los primeros registros de MMSE en el periodo de observación fueron 16.5+0.68 (promedio ± error estándar) en el grupo de uso individual y 15.9+0.72 en el grupo de uso combinado. No se observó diferencia entre los dos grupos (p=0.51). El periodo de observación fue 30.2+1.7 meses en el grupo de uso individual y 25.8+1.7 meses en el grupo de uso combinado. No se observó diferencia significativa (p=0.08). Los 51 casos del grupo de uso individual y los 35 casos del grupo de uso combinado se analizaron, y las tasas de cambio en el registro de MMSE en el periodo de observación (registro de MMSE de valor de incremento de cremento en cada paciente / periodo de observación de MMSE [año] se examinaron. La medición de MMSE se condujo por lo menos dos veces en el periodo de observación, y los primeros y últimos resultados de la prueba se seleccionaron para el análisis. Las tasas de cambio de MMSE fueron -0.90+0.37 en el grupo de uso individual y -0.69+0.47 en el grupo de uso combinado. No se observó diferencia significativa entre los dos grupos (p=0.72) (ver la FIG. 29). Considerando los subarticulos de MMSE que incluye el articulo 1 de orientación a tiempo (grupo de uso individual: -0.16 contra grupo de uso combinado: -0.13, p=0.89) (FIG. 30), articulo 2 de orientación a ubicación (grupo de uso individual: -0.13 contra grupo de uso combinado +0.09, p=0.86) (FIG.31), y articulo 5 de recuerdo retardado (grupo de uso individual: -0.15 contra grupo de uso combinado -0.02, p=0.37) (FIG. 32), no se observó diferencia significativa en cualquier articulo. Por las razones anteriores, no se mostró efectividad para la demencia en el cilostazol. En combinación con el descubrimiento de "(7) Efecto Terapéutico Clínico Sobre el Paciente con MCI Administrado Oralmente con Clorhidrato de Donepezil", los inventores de la presente invención encontraron que en el grupo de uso combinado de ácido donepezil clorhídrico, un objetivo terapéutico de cilostazol como un agente mejorador de flujo intersticial no es en pacientes de demencia que ya sufren de demencia sino personas de edad avanzada que muestran deterioro leve de la función cognoscitiva, es decir, que tiene registros de MMSE mayores que o iguales a 22 y menores que o iguales a 26.

CAMPO DE APLICACIÓN INDUSTRIAL La presente invención es útil para el tratamiento de enfermedades, incluyendo el MCI, causadas por la acumulación de proteínas nocivas en los sitios intracerebrales.

Claims (7)

REIVINDICACIONES

1. Un agente profiláctico y/o terapéutico para el deterioro cognoscitivo leve, el agente caracterizado porque comprende, como un ingrediente activo, un derivado de carboestirilo expresado por la fórmula general ( 1 ) o una sal del mismo : (1) en donde A es un grupo alquileno de cadena recta que tiene un número de carbonos de 1 a 6, R es un grupo cicloalquilarilo que tiene un número de carbono de 3 a 8, y un enlace entre las posiciones 3 y 4 de un esqueleto de carboestirilo es un enlace sencillo o un enlace doble.

2. El agente profiláctico y/o terapéutico para el deterioro cognoscitivo leve de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el derivado de carboestirilo expresado por la fórmula general (1) es 6- [4-(l-ciclohexil-1H-tetrazol-5-il)butoxi]3,4-dihidrocarboestirilo.

3. El agente profiláctico y/o terapéutico para el deterioro cognoscitivo leve de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el agente se administra a un grupo de pacientes que tienen registro de MMSE mayores que o iguales a 22 y menores que o iguales a 26.

4. El agente profiláctico y/o terapéutico para el deterioro cognoscitivo leve de conformidad con la reivindicación 2 o 3, caracterizado porque polvo de 6- [4-(l-ciclohexil-1H-tetrazol-5-il)butoxi]3,4-dihidrocarboestirilo que tiene un tamaño de partícula promedio menor que o igual a 4 mm se mezcla como un ingrediente activo en un surfactante.

5. Un agente mejorador de flujo intersticial, caracterizado porque comprende, como un ingrediente activo, un derivado de carboestirilo expresado por la fórmula general (1) o una sal del mismo: 0) en donde A es un grupo alquileno de cadena recta que tiene un número de carbonos de 1 a 6, R es un grupo cicloalquilarilo que tiene un número de carbono de 3 a 8 y un enlace entre las posiciones 3 y 4 de un esqueleto de carboestirilo es un enlace sencillo o un enlace doble.

6. El agente mejorador de flujo intersticial de * 77 conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el derivado de carboestirilo expresado por la fórmula general (1) es 6- [4-(l-ciclohexil-1H-tetrazol-5- il)butoxi]3,4-dihidrocarboestirilo.

7. El agente mejorador de flujo intersticial de conformidad con la reivindicación 5 o 6, caracterizado porque polvo de 6- [4-(l-ciclohexil-lH-tetrazol-5- il)butoxi]3,4-dihidrocarboestirilo que tiene un tamaño de partícula promedio menor que o igual a 4 mm se mezcla como un ingrediente activo en un surfactante.