JP2014511382A - フルマゼニル錯体、それを含む組成物、およびその使用 - Google Patents
フルマゼニル錯体、それを含む組成物、およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014511382A JP2014511382A JP2013554977A JP2013554977A JP2014511382A JP 2014511382 A JP2014511382 A JP 2014511382A JP 2013554977 A JP2013554977 A JP 2013554977A JP 2013554977 A JP2013554977 A JP 2013554977A JP 2014511382 A JP2014511382 A JP 2014511382A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- flumazenil
- pharmaceutical composition
- sodium
- acid
- alcohol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
- A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/26—Androgens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Abstract
【選択図】なし
Description
フルマゼニル塩またはフルマゼニル錯体の形状の1%フルマゼニル製剤が下記の表に示されている。すべての製剤の外観について評価を行い、透明な溶液のみ、すなわち、沈殿物(「ppt」)またはわずかな沈殿物(「sl−ppt」)または多少の粒子(「part」)が形成されない透明な溶液のみ、pHについて試験した。
1.2〜1.5%(w/w)のフルマゼニルを含む製剤であって、ニコチンアミドとのフルマゼニル錯体の形状である製剤を調製した。これらの製剤は下記の表5に示されている。
製剤16B(上記の表6)をベースとする、1.2%(w/w)のフルマゼニルを含む製剤をメントールとともに調製した。この製剤は下記の表に示されている。
フルマゼニル錯体(1%(10mg/g)または1.2%(12mg/g)のフルマゼニルと1.5%のニコチンアミド)を含む溶液中のフルマゼニルの存在をHPLCによって測定する条件を定めた。
試験化合物の詳細は以下のとおりであった。
1.フルマゼニル[C15H14FN3O3]、303.29g/モル(Chemagis製、純度:99.3%)
2.ナイアシンアミドUSP(ニコチンアミド)[C6H6N20]、122.12g/モル(Spectrum製、純度:99.5%)
−Pは、標準フルマゼニルの純度(99.3%)である。
−Dstdは、検量線用溶液の希釈係数(500)である。
−Dsmpは、サンプル溶液の希釈量(単位:ml)(100ml)である。
−Wsmpは、サンプル中のサンプル溶液の重量(単位:mg)である。
−Doseは、溶液中のフルマゼニルの理論量(%)である。
−Astdは、フルマゼニル検量線用溶液の最初の5回注入時のフルマゼニルの平均ピーク面積である。
−Asmpは、サンプル中のフルマゼニルの平均ピーク面積である。
アッセイ値の結果は下記の表に概略が示されている。
フルマゼニルと塩酸からなる塩化フルマゼニル塩を調製した(図1)。塩化フルマゼニル塩の溶解性の向上によって、フルマゼニルを0.66%の濃度で含む組成物の調合が可能になった。この組成物におけるフルマゼニルの濃度は、市販品のRomazicon(登録商標)(Romazicon(登録商標)は0.01%のフルマゼニルを含む)におけるフルマゼニルの濃度よりも、約1桁高かった。
フルマゼニルニコチンアミド製剤A(表15)がジアゼパム誘発性鎮静−催眠状態の逆転に及ぼす効果をSDラットモデルで調べた。この試験のエンドポイントは、各グループのラット(雌、8〜9週齢、n=8)の睡眠時間を割り出すことによって設定した。実験は2つのグループ(1グループにつき4匹のラット)で行った。
1.PKプロトコール
第1の目的は、市販のIV用フルマゼニル製剤を対照として用いて、舌下(SL)用製剤Aの単回投与における絶対バイオアベイラビリティを割り出すことである。第2の目的は、フェーズ2および3試験の投与量の選択を助けるため、ならびに、フルマゼニル製剤の安全性および耐性を評価するために、2つの投与レベルのSL用製剤Aの濃度経時変化を特徴付けることである。
1.SL用製剤A 100μl(1.1mg)、N=5
2.SL用製剤A 200μl(2.2mg)、N=5
3.IV用フルマゼニル(Romazicon(登録商標))(0.2mg)、N=5
この試験は、不眠症患者におけるGABA関連(ベンゾジアゼピン(BNZ)および非BNZ)催眠薬の残遺効果の逆転という適応のための舌下用製剤Aの投与量範囲、効能、および安全性を調べるフェーズ2Bである。残遺鎮静効果は、ベンゾジアゼピン(BNZ)および非BNZ催眠薬に関連するものである。この試験では、プラセボとの比較において、様々な投与量の製剤Aを評価する。製剤Aは、11mg/mlのフルマゼニルを含む舌下(SL)用スプレー製剤として提供する。
a)身体検査、臨床検査、生命徴候
b)患者ルーチンあたりの、BNZ(試験A)/非BNZ(試験B)によって誘発される睡眠
c)すべての患者に対して終夜睡眠ポリグラフィー検査を行う
d)患者は午前6時に起床させる。
e)ベースライン−起床時に、数字記号置換試験(DSST)を行う。
f)無作為に、患者を1.1mgもしくは2.2mgの製剤A、またはプラセボで処置する。
g)SL用製剤Aまたはプラセボ投与から10分、60分、および120分の時点に、DSST、単語即時再生試験(iWRT)、ビジュアルアナログスケール(VAS)、および気分プロフィール検査(POMS)を行う。
h)患者は、一週間を通じて家で起床時に、毎日の催眠薬および製剤A/プラセボ(盲検)を用いて、自己処置を行う。患者は質問に答え、睡眠および動作性ログを書く。
i)7日目の夜に、患者は診療所に出向いて終夜睡眠ポリグラフィー検査を受け、前回の受診時と同じ評価を行う。
j)終了から1週間後、被検者は安全性モニタリングのために受診する。
i.各被検者は、試験開始前に、同意説明文書の内容を理解し、その書類に自らの意思で署名する。
ii.スクリーニング時点で18歳以上の男性または女性。妊娠の可能性のある女性は、スクリーニング通院時に妊娠検査が陰性であり、試験期間全体にわたり、信頼できる方法(例えば、経口避妊薬、子宮内器具、避妊薬注射(持続放出型ゲスターゲン)、皮下埋め込み、腟内リング、または経皮パッチ)で避妊しなければならない。
iii.ボディマス指数18.5kg/m2以上、32kg/m2未満
iv.少なくとも2カ月、BNZ(グループA)または非BNZ(グループB)による治療を定期的に受けており、朝の残遺症状を報告する慢性不眠症患者
v.各被検者は、病歴、身体検査、およびECGによって判定した場合に健康である。
vi.違法薬物、アルコール(エタノール)、興奮薬のいずれの使用についても陰性である。
1.スクリーニングの1カ月前に催眠薬および避妊薬以外の薬を服用した。
2.過去2カ月以内に催眠薬を変更した。
3.不眠症以外のいずれかの睡眠関連病訴がある。
4.てんかん歴およびまたは抗けいれん薬服用歴がある。
5.過剰カフェイン摂取(1日当たり500mg以上)。
6.妊娠中または授乳中である。
7.スクリーニング通院よりも1カ月前以内の夜勤交替勤務経験がある。
8.臨床的に関連のあるECG異常がある。
9.スクリーニング通院の3年前以内のアルコールまたは薬物乱用歴がある。
10.スクリーニングの1カ月前以内に認知行動療法(CBT)を受け始めた。
11.試験治療と同クラスの薬物、または試験薬物製剤のいずれかの賦形剤に対する既知の過敏症がある。
12.スクリーニングの1カ月前以内に別の治験薬による治療を受けた。
13.重度の頭部損傷歴がある。
通院1−スクリーニング通院:いずれかのスクリーニング手順の開始前に、署名および日付入りの同意説明文書を各参加被検者から回収する。スクリーニング通院は、少なくとも治療受診の14日前までに行う。スクリーニングを行う被検者には、3桁のスクリーニング番号を割り当てる。スクリーニング通院中、試験対象患者基準/除外基準の見直し、病歴調査および人口統計学的データ、過去の投薬の記録、神経学的評価、生命徴候、身長、および体重測定を含む身体検査の実施、妊娠検査、12誘導心電図検査を行う。
試験A:BNZ(患者が定期的に用いるものと同じ薬物および投与量)
検査B:非BNZ(患者が定期的に用いるものと同じ薬物および投与量)
この試験は、不眠症治療に用いられる催眠薬による翌日の残遺鎮静効果を逆転させるためのSL用製剤の二重盲検評価である。不眠症患者におけるSL用製剤Aの安全性、および催眠薬の翌日の残遺効果を逆転させる有効性の評価を目的とする。この試験は、精神運動/認知および行動的機能とともに、短期的安全性および耐性データを収集するよう設計されている。この試験は介入タイプの試験である。適応、薬物、および治療は、フェーズ2B試験で試験したものと同様である。
a)患者は、3週間の間、起床時に、毎日催眠薬および製剤A/プラセボ(盲検)を用いて、自己処置を行う。
b)第3週目の最終日±3晩までに、および最後の晩(治験開始から6週間後)に、患者は診療所に出向いて終夜睡眠ポリグラフィー検査を受け、上記と同じ手順および試験を繰り返す。
c)最後の治療から2週間後、患者は安全性モニタリングおよびAE調査を受ける。
この試験の目的は、舌下用フルマゼニル(製剤A)投与後の間欠性HE患者の心理スコア/クオリティオブライフの改善を評価することである。これは介入タイプの試験である。適応は、間欠性HE患者における認知機能障害症状の軽減である。治験薬は、1.12mg/mlのフルマゼニルを含む製剤Aの舌下スプレーである。グレード2以上の間欠性HEからの回復時間は、Connスコアのグレード2未満への低下、またはアステリクシスの減少として定義する。この試験の第2の目的は以下のとおりである。
a)HE関連入院の期間および回数
b)Connスコアのベースラインから上昇するまでの時間
c)アステリクシスグレードのベースラインから上昇するまでの時間
d)数字連結検査(NCTまたはライタン検査)
e)音に対する連続反応時間(CRT)
f)立方体構図検査(BDT)
g)記号数字モダリティ検査(SDMT)
h)Chronic Liver Disease Questionnaire(CLDQ)における疲労自覚スコアのベースラインからの変化の平均
a.受診ごとのアンモニア測定、体重測定、腎機能電解質検査
b.EEG
c.下痢および腹部不快感に関する質問
d.認知機能障害
e.受診ごとの動作性記憶検査(例えばNCTおよびライタン検査)
f.クオリティオブライフの評価(HE関連入院)。Connスコアおよびアステリクシスの増大を文書化する。
a)グレード2以上の間欠性HE
b)フルマゼニル療法に対する応答性
c)各被検者は、試験開始前に、同意説明文書の内容を理解し、その書類に自らの意思で署名する。
d)スクリーニング時点で18歳以上の男性または女性。
e)妊娠の可能性のある女性は、スクリーニング通院時に妊娠検査が陰性であり、試験期間全体にわたり、信頼できる方法(例えば、経口避妊薬、子宮内器具、避妊薬注射(持続放出型ゲスターゲン)、皮下埋め込み、腟内リング、または経皮パッチ)で避妊しなければならない。
Claims (42)
- エチル8−フルオロ−5,6−ジヒドロ−5−メチル−6−オキソ−4H−イミダゾ[1,5−a][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキシレートまたはその塩と、錯化剤またはその誘導体との製薬学的に許容可能な錯体であって、前記錯化剤が、シクロデキストリンまたはメグルミン以外である錯体。
- 前記錯化剤が芳香族錯化剤である、請求項1に記載の製薬学的に許容可能な錯体
- 前記錯化剤が、ニコチンアミド、ニコチン酸、ニコチネート、安息香酸、ベンゾエート、ヒドロキシ安息香酸、ヒドロキシベンゾエート、サルチル酸、サリチレート、ゲンチジン酸、ゲンチジセート、エタノールアミド、トルイル酸(オルト、メタ、またはパラ)、トルエート(オルト、メタ、またはパラ)、アミノ安息香酸、アミノベンゾエート、アントラニル酸、アントラニレート、ブチルモノグリコールサルフェート、およびレゾルシノールからなる群から選択される、請求項1に記載の製薬学的に許容可能な錯体。
- 前記錯化剤が、ニコチンアミド、ニコチン酸、ニコチン酸ナトリウム、ニコチン酸カリウム、安息香酸、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム、ヒドロキシ安息香酸、ナトリウムヒドロキシベンゾエート、カリウムヒドロキシベンゾエート、サルチル酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸カリウム、ゲンチジン酸、ゲンチジン酸ナトリウム、ゲンチジン酸カリウム、エタノールアミド、トルイル酸ナトリウム、トルイル酸、トルイル酸カリウム、アミノ安息香酸、ナトリウムアミノベンゾエート、カリウムアミノベンゾエート、アントラニル酸、アントラニル酸ナトリウム、アントラニル酸カリウム、ナトリウムブチルモノグリコールサルフェート、カリウムブチルモノグリコールサルフェート、およびレゾルシノールからなる群から選択される、請求項3に記載の製薬学的に許容可能な錯体。
- 前記錯化剤が、ニコチンアミド、ニコチン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ナトリウムヒドロキシベンゾエート、サリチル酸ナトリウム、ゲンチジン酸ナトリウム、ゲンチジン酸エタノールアミド、トルイル酸ナトリウム、ナトリウムアミノベンゾエート、アントラニル酸ナトリウム、ナトリウムブチルモノグリコールサルフェート、およびレゾルシノールからなる群から選択される、請求項3に記載の製薬学的に許容可能な錯体。
- 前記錯化剤がニコチンアミドまたはその誘導体である、請求項3に記載の製薬学的に許容可能な錯体。
- 前記錯化剤:フルマゼニルの比が1:1〜2:1の範囲である、請求項4に記載の製薬学的に許容可能な錯体。
- フルマゼニルニコチンアミド錯体である、請求項4に記載の製薬学的に許容可能な錯体。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載のフルマゼニル錯体と、製薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 丸剤、錠剤、ロゼンジ、コーティング錠、顆粒剤、カプセル剤、硬または軟ゼラチンカプセル、水溶液、アルコール溶液、油性溶液、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、パステル剤、坐剤、注射液または輸液、軟膏剤、チンキ剤、クリーム、ローション剤、散剤、スプレー、経皮吸収型製剤、点鼻スプレー、エーロゾル混合物、ミクロカプセル、インプラント、ロッド、および硬膏剤からなる群から選択した形状である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 即時放出型、遅延放出型、パルス放出型、連続放出型、および反復放出型からなる群から選択した形状である、請求項9に記載の医薬組成物。
- フルマゼニルの濃度が約0.4〜2%(w/w)の範囲内である、請求項9に記載の医薬組成物。
- フルマゼニルの濃度が約0.5〜1.8%(w/w)の範囲内である、請求項12に記載の医薬組成物。
- アルコール、グリコール、およびこれらの組み合わせから選択した可溶化剤をさらに含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記可溶化剤が、アルコールとグリコールとの組み合わせを含み、このアルコール:グリコールの比が少なくとも1.5:1である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記アルコール:グリコールの比が1.5:1〜5:1の範囲である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記可溶化剤が、アルコールとグリコールとの組み合わせを含み、前記可溶化剤の濃度が少なくとも40%である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記可溶化剤の濃度が40%〜60%の範囲である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 緩衝剤をさらに含む、請求項14に記載の医薬組成物。
- 透過促進剤、界面活性剤、およびシクロデキストリンからなる群から選択した少なくとも1つの作用剤をさらに含む、請求項14に記載の医薬組成物。
- ベンジルアルコール、プロピルパラベン、メチルパラベン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択した保存剤をさらに含む、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記透過促進剤がメントールである、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記緩衝剤が、クエン酸緩衝液、塩化ナトリウム、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記界面活性剤が塩化ベンザルコニウムである、請求項20に記載の医薬組成物。
- 疾患または障害を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、請求項1〜8のいずれか一項に記載のフルマゼニル錯体、または、請求項9〜24のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含み、前記疾患または障害が、過度の眠気、アルコール中毒、および肝性脳症からなる群から選択される方法。
- 前記過度の眠気が、過眠症、嗜眠状態、睡眠薬の過剰摂取、アルコール中毒、睡眠薬によって誘発される鎮静および感覚脱失、睡眠薬嗜癖、興奮薬嗜癖、アルツハイマー病、不安、統合失調症、睡眠薬のリバウンド効果、睡眠薬によって誘発されるバランス障害、またはこれらのいずれかの組み合わせと関係する、請求項25に記載の方法。
- アルコール中毒の作用を逆転させること、アルコール中毒の作用を軽減すること、アルコール中毒の作用を緩和すること、またはアルコール摂取後の動作性を向上させることのうちのいずれか1つ以上によって、アルコール中毒と関係する過度の眠気を治療する、請求項26に記載の方法。
- アルコール中毒の治療が、アルコール中毒の作用を逆転させるか、アルコール中毒の作用を軽減するか、アルコール中毒の作用を緩和するか、またはアルコール摂取後の動作性を向上させる、請求項25に記載の方法。
- 前記フルマゼニル錯体、または前記フルマゼニル錯体を含む医薬組成物を、経口、口腔、舌下、経皮、経粘膜、鼻腔内、静脈内、腹腔内、筋内、皮下、および髄腔内からなる群から選択した経路によって投与する、請求項25に記載の方法。
- 覚醒促進剤を併用投与することをさらに含む、請求項25に記載の方法。
- 前記覚醒促進剤が、モダフィニル、アルモダフィニル、アドラフィニル、メチルフェニデート、ネファゾドン、ナトリウムオキシベート、フェンテルミン、ペモリン、アドレナリン、メチルキサンチン、テオブロミン、カフェイン、およびこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される、請求項30に記載の方法。
- 前記睡眠薬が、ベンゾジアゼピン、ベンゾジアゼピンモジュレーター、ベンゾジアゼピン類似体、非ベンゾジアゼピン、5−HT2A受容体アンタゴニスト、メラトニン受容体アゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、抗ヒスタミン薬、および薬草製品からなる群から選択される、請求項26に記載の方法。
- 前記睡眠薬が鎮静/催眠薬である、請求項32に記載の方法。
- 前記睡眠薬がベンゾジアゼピン鎮静/催眠薬である、請求項32に記載の方法。
- 前記ベンゾジアゼピンが、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロナゼパム、クロチアゼパム、クロキサゾラム、ジアゼパム、エスタゾラム、エチゾラム、フルジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、ハロキサゾラム、ロラゼパム、メダゼパム、ミダゾラム、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オランザピン、オキサゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラムからなる群から選択される、請求項34に記載の方法。
- 前記睡眠薬が非ベンゾジアゼピン鎮静/催眠薬である、請求項32に記載の方法。
- 前記非ベンゾジアゼピンが、アジピプロン、アゴメラチン、アルモレキサント、ブロチゾラム、ジフェンヒドラミン、ジバプロン、ドキセピン、エプリバンセリン、コハク酸ドキシラミン、エスゾピクロン、インジプロン、オシナプロン、パゴクロン、パジナクロン、プルバンセリン、スプロクロン、スリクロン、L−トリプトファン、5−ヒドロキシ−L−トリプトファン、メラトニン、メラトニン受容体アゴニスト、ムラミルジペプチド、ラメルテオン、ウリジン、ボリナンセリン、ザレプロン、ゾルピデム、イミダゾピリジン催眠薬ゾルピデム、APD125、ACP−103、PD200−390、HY10275、GW649863、およびEVT−201からなる群から選択される、請求項36に記載の方法。
- 前記過度の眠気を治療する工程が、治療または診断的処置後のベンゾジアゼピン誘発性鎮静および感覚脱失を逆転させることを含む、請求項32に記載の方法。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載のフルマゼニル錯体、または請求項9〜24のいずれかに記載の医薬組成物を、過度の眠気、アルコール中毒、および肝性脳症からなる群から選択した疾患の治療のために使用すること。
- 作用剤のGABA受容体への結合と関係する疾患または障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、請求項1〜8に記載のフルマゼニル錯体から選択した活性成分を含む医薬組成物、または請求項9〜24のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
- 作用剤のGABA受容体への結合によって生じる効果を逆転させる工程を含む、請求項40に記載の方法。
- 前記作用剤がベンゾジアゼピンまたは非ベンゾジアゼピンであり、それらのGABA受容体への結合により鎮静が生じる、請求項40に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161445559P | 2011-02-23 | 2011-02-23 | |
US61/445,559 | 2011-02-23 | ||
PCT/IL2012/050060 WO2012114342A1 (en) | 2011-02-23 | 2012-02-23 | Flumazenil complexes, compositions comprising same and uses thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014511382A true JP2014511382A (ja) | 2014-05-15 |
Family
ID=46720188
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013554977A Pending JP2014511382A (ja) | 2011-02-23 | 2012-02-23 | フルマゼニル錯体、それを含む組成物、およびその使用 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9585893B2 (ja) |
EP (1) | EP2678320B1 (ja) |
JP (1) | JP2014511382A (ja) |
CN (1) | CN103502224A (ja) |
AU (1) | AU2012221704B2 (ja) |
CA (1) | CA2827336C (ja) |
ES (1) | ES2702848T3 (ja) |
RU (1) | RU2013139247A (ja) |
WO (1) | WO2012114342A1 (ja) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103502224A (zh) | 2011-02-23 | 2014-01-08 | 克鲁莱斯有限公司 | 氟马西尼络合物、包含该络合物的组合物及其用途 |
EP2958594A4 (en) * | 2013-02-22 | 2017-03-01 | Eastgate Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition for enhanced transmucosal administration of benzodiazepines |
JP6672264B2 (ja) | 2014-04-15 | 2020-03-25 | バランス セラピューティックス,インコーポレイテッド | 過眠症を治療するための方法 |
US10391102B2 (en) | 2015-06-19 | 2019-08-27 | Melt Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for anesthesiological applications |
US10555952B2 (en) | 2015-06-19 | 2020-02-11 | Melt Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for anesthesiological applications |
US10179136B2 (en) | 2015-06-19 | 2019-01-15 | Imprimis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for anesthesiological applications |
US10166240B2 (en) | 2015-06-19 | 2019-01-01 | Imprimis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for anesthesiological applications |
WO2016205533A1 (en) * | 2015-06-19 | 2016-12-22 | Imprimis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions for anesthesiological applications |
CN105596313B (zh) * | 2016-02-17 | 2018-06-29 | 新乡医学院第一附属医院 | 一种具有反向药理功能的用于治疗失眠的胶囊制剂 |
UY37341A (es) | 2016-07-22 | 2017-11-30 | Flamel Ireland Ltd | Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada |
US11602512B1 (en) | 2016-07-22 | 2023-03-14 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
US11602513B1 (en) | 2016-07-22 | 2023-03-14 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
US11504347B1 (en) | 2016-07-22 | 2022-11-22 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
EP3585475B1 (en) | 2017-02-24 | 2024-04-03 | Nalu Medical, Inc. | Apparatus with sequentially implanted stimulators |
CA3127871A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Flamel Ireland Limited | Gamma-hydroxybutyrate compositions having improved pharmacokinetics in the fed state |
CN112245435B (zh) * | 2020-09-28 | 2023-06-13 | 湖南农业大学 | 一种用于解救钩吻中毒的组合物及其应用 |
WO2022109052A1 (en) * | 2020-11-18 | 2022-05-27 | Bexson Biomedical, Inc. | Flumazenil formulations for subcutaneous injection and methods of treatment using gaba receptor modulators |
WO2022147318A1 (en) * | 2020-12-31 | 2022-07-07 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treatment |
AU2022213437A1 (en) * | 2021-02-01 | 2023-08-17 | Clear Scientific, Inc. | Sequestration compounds for treatment of substance use disorder and uses thereof |
CN114366714B (zh) * | 2021-04-29 | 2022-10-11 | 山东京卫制药有限公司 | 一种阿戈美拉汀混悬鼻喷剂及其应用 |
US11583510B1 (en) | 2022-02-07 | 2023-02-21 | Flamel Ireland Limited | Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal |
US11779557B1 (en) | 2022-02-07 | 2023-10-10 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3943137A (en) * | 1973-07-09 | 1976-03-09 | University Of Kansas Endowment Association | Acronycine derivatives |
US20110028418A1 (en) * | 2008-03-12 | 2011-02-03 | Emory University | Use of gabba receptor antagonists for the treatment of excessive sleepiness and disorders associated with excessive sleepiness |
Family Cites Families (57)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1143728A (en) * | 1979-10-04 | 1983-03-29 | Max Gerecke | Imidazodiazepine derivatives |
US5073543A (en) | 1988-07-21 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle |
US5120548A (en) | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
US5733566A (en) | 1990-05-15 | 1998-03-31 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Controlled release of antiparasitic agents in animals |
US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
US5811547A (en) | 1992-10-14 | 1998-09-22 | Nippon Shinyaju Co., Ltd. | Method for inducing crystalline state transition in medicinal substance |
GB9503601D0 (en) | 1995-02-23 | 1995-04-12 | Merck Sharp & Dohme | Method of treatment and method of manufacture of medicament |
US5689241A (en) | 1995-04-24 | 1997-11-18 | Clarke, Sr.; James Russell | Sleep detection and driver alert apparatus |
US5570698A (en) | 1995-06-02 | 1996-11-05 | Siemens Corporate Research, Inc. | System for monitoring eyes for detecting sleep behavior |
US5682144A (en) | 1995-11-20 | 1997-10-28 | Mannik; Kallis Hans | Eye actuated sleep prevention devices and other eye controlled devices |
US20030077227A1 (en) | 1997-10-01 | 2003-04-24 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system |
US20030082107A1 (en) | 1997-10-01 | 2003-05-01 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating an infectious disease or cancer |
EP1067942A1 (en) | 1998-02-23 | 2001-01-17 | Cyclops, EHF. | High-energy cyclodextrin complexes |
US6699849B1 (en) | 1998-02-23 | 2004-03-02 | Cyclops, Ehf. | Cyclodextrin complexes of benzodiazepines |
US6087353A (en) | 1998-05-15 | 2000-07-11 | Forbes Medi-Tech Inc. | Phytosterol compositions and use thereof in foods, beverages, pharmaceuticals, nutraceuticals and the like |
WO1999061014A2 (en) | 1998-05-28 | 1999-12-02 | Sepracor Inc. | Compositions and methods employing r(-) fluoxetine and other active ingredients |
US6716452B1 (en) | 2000-08-22 | 2004-04-06 | New River Pharmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
AU768022B2 (en) | 1999-05-27 | 2003-11-27 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
US7919119B2 (en) | 1999-05-27 | 2011-04-05 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
US20010053776A1 (en) | 2000-05-24 | 2001-12-20 | Crawforth James Michael | Tricyclic pyridin-2-one analogue as a GABA receptor ligand |
ATE480246T1 (de) | 2000-07-19 | 2010-09-15 | Univ Northwest | Transport von nukleinsäuresubstanzen |
US20020099013A1 (en) | 2000-11-14 | 2002-07-25 | Thomas Piccariello | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
WO2003034980A2 (en) | 2000-11-14 | 2003-05-01 | New River Pharmaceuticals Inc. | A novel pharmaceutical compound containing abacavir sulfate and methods of making and using same |
JP2004519461A (ja) | 2001-01-17 | 2004-07-02 | ハイチアム,インコーポレイテッド | アルコール依存症治療用薬剤の製造時におけるフルマゼニルの使用 |
RU2322985C2 (ru) | 2001-02-15 | 2008-04-27 | Хитиям, Инк. | Применение флумазенила в производстве лекарственного средства для лечения кокаиновой зависимости |
US6573237B2 (en) * | 2001-03-16 | 2003-06-03 | Eli Lilly And Company | Protein formulations |
US20030044458A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-03-06 | Curtis Wright | Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent |
WO2004089313A2 (en) * | 2003-04-01 | 2004-10-21 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel olanzapine forms and related methods of treatment |
US7985422B2 (en) | 2002-08-05 | 2011-07-26 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Dosage form |
WO2004016265A1 (en) | 2002-08-19 | 2004-02-26 | Phamacogenetics Limited | Methods of predicting gabaa receptor efficacies for flavonoid compounds and uses therefor |
DE10304403A1 (de) | 2003-01-28 | 2004-08-05 | Röhm GmbH & Co. KG | Verfahren zur Herstellung einer oralen Arzneiform mit unmittelbarem Zerfall und Wirkstofffreisetzung |
US7153870B2 (en) | 2003-07-25 | 2006-12-26 | Pfizer Inc. | Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors |
GB0317484D0 (en) | 2003-07-25 | 2003-08-27 | Pfizer Ltd | Nicotinamide derivatives useful as pde4 inhibitors |
US20050137141A1 (en) | 2003-10-24 | 2005-06-23 | John Hilfinger | Prodrug composition |
US20050215521A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-09-29 | Karim Lalji | Modafinil combination therapy for improving sleep quality |
JP2007517040A (ja) | 2003-12-24 | 2007-06-28 | セプレイコー インコーポレイテッド | 睡眠の質を改善するためのメラトニン併用療法 |
US7727576B2 (en) | 2004-04-16 | 2010-06-01 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | System and a method for producing layered oral dosage forms |
US7900577B2 (en) | 2004-04-27 | 2011-03-08 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | System and a method for starch-based, slow-release oral dosage forms |
BRPI0510273A (pt) | 2004-05-25 | 2007-10-30 | Pfizer Prod Inc | derivados de tetraazabenzo[e]azuleno e análogos destes |
US20060167068A1 (en) | 2005-01-26 | 2006-07-27 | Seth Feuerstein | Method of treating self-injurious behavior with glutamate modulating agents |
EP1853234A2 (en) | 2005-02-15 | 2007-11-14 | Elan Pharma International Limited | Aerosol and injectable formulations of nanoparticulate benzodiazepine |
US20100130479A1 (en) * | 2005-05-16 | 2010-05-27 | Cook James M | Gabaergic Agents to Treat Memory Deficits |
WO2007009691A2 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Combination of substituted pyrazolines and anti -addictive agent |
US7893040B2 (en) | 2005-07-22 | 2011-02-22 | Oculis Ehf | Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery |
WO2008024490A2 (en) | 2006-08-24 | 2008-02-28 | Theraquest Biosciences, Inc. | Oral pharmaceutical formulations of abuse deterrent cannabinoids and method of use |
WO2008071665A1 (en) | 2006-12-12 | 2008-06-19 | Smithkline Beecham Corporation | A nicotinamide derivative useful as p38 kinase inhibitor |
EP2146576A4 (en) | 2007-04-11 | 2013-01-16 | Cypress Bioscience Inc | TREATMENT OF DOWN SYNDROME WITH BENZODIAZEPINE REACTANT AGONISTS |
US8530463B2 (en) * | 2007-05-07 | 2013-09-10 | Hale Biopharma Ventures Llc | Multimodal particulate formulations |
EP2065038A1 (en) | 2007-11-30 | 2009-06-03 | Pharnext | New therapeutic approaches for treating Charcot-Marie-Tooth disease |
WO2009124755A1 (en) | 2008-04-08 | 2009-10-15 | European Molecular Biology Laboratory (Embl) | Compounds with novel medical uses and method of identifying such compounds |
US20090270373A1 (en) * | 2008-04-11 | 2009-10-29 | Cypress Biosciences, Inc. | Treatment of down syndrom with benzodiazepine receptor antagonists |
WO2009146388A1 (en) | 2008-05-28 | 2009-12-03 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Voxel-based methods for assessing subjects using positron emission tomography |
CN101322688B (zh) * | 2008-07-30 | 2010-07-21 | 海南本创医药科技有限公司 | 供静脉用氟马西尼的水包油乳剂及制备方法 |
WO2011073985A1 (en) * | 2009-12-14 | 2011-06-23 | Coeruleus Ltd. | Compositions and methods of counteracting residual sedative effects of sleep/ hypnotic drugs |
US8802058B2 (en) | 2010-04-19 | 2014-08-12 | Gelmed, Llc | Pharmaceutical compositions and methods for administering the same |
CN103502224A (zh) | 2011-02-23 | 2014-01-08 | 克鲁莱斯有限公司 | 氟马西尼络合物、包含该络合物的组合物及其用途 |
WO2012135536A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Cpex Pharmaceuticals, Inc. | Nasal formulations of benzodiazepine |
-
2012
- 2012-02-23 CN CN201280019999.3A patent/CN103502224A/zh active Pending
- 2012-02-23 ES ES12749603T patent/ES2702848T3/es active Active
- 2012-02-23 EP EP12749603.2A patent/EP2678320B1/en active Active
- 2012-02-23 RU RU2013139247/04A patent/RU2013139247A/ru not_active Application Discontinuation
- 2012-02-23 CA CA2827336A patent/CA2827336C/en active Active
- 2012-02-23 WO PCT/IL2012/050060 patent/WO2012114342A1/en active Application Filing
- 2012-02-23 AU AU2012221704A patent/AU2012221704B2/en active Active
- 2012-02-23 JP JP2013554977A patent/JP2014511382A/ja active Pending
-
2013
- 2013-08-23 US US13/974,760 patent/US9585893B2/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3943137A (en) * | 1973-07-09 | 1976-03-09 | University Of Kansas Endowment Association | Acronycine derivatives |
US20110028418A1 (en) * | 2008-03-12 | 2011-02-03 | Emory University | Use of gabba receptor antagonists for the treatment of excessive sleepiness and disorders associated with excessive sleepiness |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JPN6014042458; ABDUL,R.A. et al: 'Solubility enhancement of some water-insoluble drugs in the presence of nicotinamide and related com' Journal of Pharmaceutical Sciences Vol.80, No.4, 199104, p.387-93 * |
JPN6014042459; GOULENOK,C. et al: 'Flumazenil vs. placebo in hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis: A meta-analysis' Alimentary Pharmacology and Therapeutics Vol.16, No.3, 20020304, p.361-372 * |
JPN7011002503; Kari J. BUCK et al: 'Reversal of Alcohol Dependence and Tolerance by a Single Administration of Flumazenil' The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics vol.257, no.3, 1991, p.984-989 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2702848T3 (es) | 2019-03-05 |
RU2013139247A (ru) | 2015-03-27 |
AU2012221704A1 (en) | 2013-09-19 |
AU2012221704B2 (en) | 2013-12-05 |
US9585893B2 (en) | 2017-03-07 |
WO2012114342A1 (en) | 2012-08-30 |
CA2827336C (en) | 2016-01-26 |
AU2012221704A2 (en) | 2013-12-05 |
EP2678320B1 (en) | 2018-09-19 |
EP2678320A1 (en) | 2014-01-01 |
EP2678320A4 (en) | 2014-12-24 |
CA2827336A1 (en) | 2012-08-30 |
US20130345202A1 (en) | 2013-12-26 |
CN103502224A (zh) | 2014-01-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2014511382A (ja) | フルマゼニル錯体、それを含む組成物、およびその使用 | |
US10912744B2 (en) | Therapeutic formulation for reduced drug side effects | |
ES2363019T3 (es) | Utilización de pirlindol para el tratamiento de las enfermedades que están caracterizadas por una proliferación de los linfocitos t y/o una hiperproliferación de queratinocitos en particular la dermatitis atópica y la psoriasis. | |
JP2006524659A (ja) | ケラチノサイトの過剰増殖、特に、アトピー性皮膚炎および乾癬を特徴とする疾患を治療するためのリルゾールの使用 | |
ES2738678T3 (es) | Orvepitant para el tratamiento de la tos crónica | |
JP6145946B2 (ja) | 併用als療法 | |
JP2013501805A (ja) | 脱髄性および他の神経系疾患を患っている患者における神経認知的および/または神経精神医学的障害を改善するための4−アミノピリジンの使用 | |
AU2015327762C1 (en) | Intranasal compositions for treatment of neurological and neurodegenerative diseases and disorders | |
US20170105983A1 (en) | Compositions for reduction of side effects | |
US9593120B2 (en) | Paralytic shellfish poison | |
US20230390223A1 (en) | Administration of antipurinergic compositions for treating nervous system disorders | |
JP5468351B2 (ja) | 経口用医薬組成物 | |
MXPA06006685A (es) | Uso de gaboxadol para tratar el insomnio. | |
JP2019524682A (ja) | 抗うつ作用の速い発現のためのボルチオキセチン投与計画 | |
IL227742A (en) | Plumzanil complexes, compounds containing them and their uses | |
KR20240006600A (ko) | 투약 요법 | |
Ravula et al. | Review on 505 (b)(2) drug products approved by USFDA from 2010 to 2020 emphasizing intellectual property and regulatory considerations for reformulations and new combinations | |
WO2023156559A1 (en) | Bilastine composition for once-daily parenteral administration | |
BR112019018700A2 (pt) | composições farmacêuticas e seus usos |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141007 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20141226 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150324 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20150324 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20150924 |