JP5468351B2 - 経口用医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、鼻炎抑制作用、特に、鼻汁抑制作用の優れた経口用医薬組成物に関する。

トラネキサム酸は抗プラスミン作用、止血作用、抗アレルギー及び抗炎症作用が知られており、抗ヒスタミン剤のクレマスチンフマル酸塩はアレルギー性皮膚疾患、アレルギー性鼻炎、感冒等上気道炎に伴うくしゃみ、鼻汁（鼻水）及び咳嗽の症状抑制の効能を有する。

去痰剤のブロムヘキシン塩酸塩は漿液性分泌増加作用、気道粘液溶解作用、肺表面活性物質の分泌促進作用、線毛運動亢進作用が知られており、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩はアドレナリン作動性の気管支拡張作用、中枢性の鎮咳作用、抗アレルギー作用等が知られている。

アセトアミノフェンは解熱作用及び鎮痛作用が知られており、ジヒドロコデインリン酸塩はモルヒネと類似した化学構造と薬理作用を有し、鎮痛及び鎮咳作用を有する（以上、例えば、非特許文献１参照）。

ベラドンナ総アルカロイドは副交感神経遮断薬（抗コリン薬または抗コリン剤）として知られており、鼻汁抑制を目的として配合されており、カフェインは解熱鎮痛成分の鎮痛作用を助けたり、抗ヒスタミン薬の副作用である眠気を抑えたりするために配合される（例えば、非特許文献２参照）。

一方、これらの成分を含有する組成物として、以下のものが本発明者らによって開示されている。
１）トラネキサム酸とブロムヘキシンを併用すると、トラネキサム酸の抗炎症作用が増強する（特許文献１参照）。
２）トラネキサム酸にブロムヘキシンとクレマスチンを併用すると、トラネキサム酸の抗炎症作用がさらに増強する（特許文献２参照）。さらに、同文献には、トラネキサム酸、クレマスチンフマル酸塩、ブロムヘキシン塩酸塩、イブプロフェン、メチルエフェドリン塩酸塩、ジヒドロコデインリン酸塩を含有する組成物が開示されている。
３）トラネキサム酸に、ブロムヘキシン、クレマスチン及びイブプロフェンを併用すると、より優れた抗炎症作用が発現する。これに加えて、さらに、メチルエフェドリン塩酸塩、ジヒドロコデインリン酸塩、ビタミンＢ１及びＢ２を併用すると、より一層、抗炎症作用が増すとともに、抗インフルエンザウイルス作用が発現する（特許文献３参照）。

しかし、これらの配合に優れた鼻汁抑制作用を発現する旨の記載はない。さらに、トラネキサム酸、クレマスチンフマル酸塩、ブロムヘキシン塩酸塩及びベラドンナ総アルカロイドの配合は知られておらず、これらに加えてさらに、カフェイン、アセトアミノフェン又はコデインを含有する組成物に優れた鼻汁抑制作用が発現することは示唆もされていない。

特開２００４−３３１６６０号公報 特開２００６−１２４３８０号公報 特開２００７−２９１０６７号公報

医療用医薬品集 ２００９年版 ＪＡＰＩＣ ２００８ 大衆薬辞典 第１０版 じほう ２００６

本発明は、鼻炎症状の予防及び／又は治療効果を有する新規の医薬組成物を提供することであり、特に、鼻汁の予防及び／又は治療に優れた組成物を提供することである。

本発明者らは、優れた抗炎症作用が公知のトラネキサム酸にブロムヘキシンとクレマスチン含有組成物に、さらに、鼻汁抑制作用を期待して抗コリン剤を含有させた医薬組成物の抗浮腫効果と鼻汁抑制効果を調べた結果、良好な結果が得られることを見いだした。

本発明者らは、より一層すぐれた抗鼻炎効果を有する組成物を見出すべくさらに鋭意研究を重ねてきた。その結果、上記のトラネキサム酸、ブロムヘキシン、クレマスチン、抗コリン剤を含有する組成物に、さらに、メチルエフェドリン、カフェイン、アセトアミノフェン、ジヒドロコデイン及びビタミンＢ１から選ばれる１種以上を含有させたものが、顕著な鼻閉抑制作用及び／又は鼻汁抑制作用を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明は
（１）：トラネキサム酸、クレマスチンフマル酸塩、ブロムヘキシン塩酸塩及び抗コリン剤を含有し、さらに、メチルエフェドリン、カフェイン、アセトアミノフェン、ジヒドロコデイン及びビタミンＢ１からなる群より選ばれる１種以上を含有することを特徴とする鼻炎用経口組成物；
（２）：抗コリン剤が、ベラドンナ総アルカロイド、ベラドンナエキス、ダツラエキス、ヨウ化イソプロパミド、又は、ロートエキスである（１）に記載の鼻炎用経口組成物；及び
（３）：抗コリン剤が、ベラドンナ総アルカロイドである（１）に記載の鼻炎用経口組成物；
を提供するものである。

さらに、本発明は
（４）：鼻炎用経口組成物が、鼻汁抑制用経口組成物及び／又は鼻閉抑制用経口組成物である（１）〜（３）のいずれか１に記載の経口組成物；及び
（５）：鼻炎用経口組成物が、鼻汁抑制用経口組成物である（１）〜（３）のいずれか１に記載の経口組成物；
を提供するものである。

本発明の、トラネキサム酸、ブロムヘキシン、クレマスチン、抗コリン剤を含有する組成物に、さらに、メチルエフェドリン、カフェイン、アセトアミノフェン、ジヒドロコデイン及びビタミンＢ１から選ばれる１種以上を含有させた医薬組成物は、よりいっそう優れた抗浮腫作用ならびに抗鼻汁作用を有するため、鼻閉症状及び／又は鼻汁症状の予防及び／又は治療に有用であり、特に、鼻汁抑制に有用なものである。

：抗浮腫試験（ブラジキニン−プラスミン浮腫法）によって検体１〜検体３を評価した結果を示す図である。検体１と検体３との有意差検定結果（＊：ｐ＜０．０５ ＊＊：ｐ＜０．０１）；検体２と検体３との有意差検定結果（＄：ｐ＜０．０５） ：鼻汁抑制試験によって検体１〜検体３を評価した結果を示す図である。検体１と検体２又は３との有意差検定結果（＊＊：ｐ＜０．０１）

本発明にかかる、トラネキサム酸、ブロムヘキシン塩酸塩、クレマスチンフマル酸塩、ベラドンナエキス、ロートエキス、メチルエフェドリン塩酸塩、カフェイン、無水カフェイン、アセトアミノフェン、ジヒドロコデインリン酸塩及びビタミンＢ１（チアミン塩化物塩酸塩及びチアミン硝化物）は、第１５改正日本薬局方２００８に収載されている。

また、ヨウ化イソプロパミド及びベンフォチアミン等のビタミンＢ１誘導体は日本薬局方外医薬品規格１００２に収載されており、その他の薬剤についても市販されており、容易に入手できる。

本発明の医薬組成物は、製剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、液剤、トローチ剤、ゼリー剤等の剤形を挙げることができる。

製剤化は、公知の製剤技術により行うことができ、製剤中には適当な製剤添加物を加えることができる。製剤添加物は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜加えればよい。製剤添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、甘味剤、嬌味剤、滑沢剤等を挙げることができる。

賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、粉末セルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、沈降炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、乳酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、合成ケイ酸アルミニウム、ショ糖脂肪酸エステル、硬化油、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、トレハロース、ブドウ糖、果糖等を挙げることができる。

崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、アルギン酸、部分アルファー化デンプン、ベントナイト等を挙げることができる。

結合剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニールアルコール、ポビドン、マクロゴール、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ゼラチン、デキストリン、ペクチン、ポリアクリル酸ナトリウム、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、プルラン等を挙げることができる。

甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウム、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、マンニトール、サッカリン等が挙げられる。

嬌味剤としては、例えば、メントール、ハッカ水、ハッカ油、アスコルビン酸、クエン酸、ケイヒ油、チョウジ油、乳酸、ハチミツ、ボルネオール、ローズ油等が挙げられる。

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、硬化油等を挙げることができる。これら製剤添加物は、１種又は２種以上を組み合わせて用いてもよい。

本発明の医薬組成物の患者への投与量は、患者の性別、年齢、症状、投与方法、投与回数、投与時期等により適宜検討を行い、適当な投与量を決めればよい。

例えば、トラネキサム酸については、１日当たり１０〜３０００ｍｇ投与することが好ましく、１００〜７５０ｍｇ投与することがさらに好ましく、４２０ｍｇ投与することが特に好ましい。

ブロムヘキシンについては、１日当たり２〜２４ｍｇ投与することが好ましく、４〜１２ｍｇ投与することがさらに好ましく、ブロムヘキシン塩酸塩として１２ｍｇ投与することが特に好ましい。

クレマスチンについては、クレマスチンとして１日当たり０．４〜５ｍｇ投与することが好ましく、０．５〜２ｍｇ投与することがさらに好ましく、１ｍｇ（クレマスチンフマル酸塩として１．３４ｍｇ）投与することが特に好ましい。

本願明細書における抗コリン剤としては、ベラドンナ総アルカロイド、ベラドンナエキス、ダツラエキス、ヨウ化イソプロパミド、およびロートエキスを挙げることができ、ベラドンナエキスおよびベラドンナ総アルカロイドが好ましく、ベラドンナ総アルカロイドがさらに好ましい。ベラドンナエキスについては、総アルカロイドとして１日当たり０．０５〜１ｍｇ投与することが好ましく、０．１〜２ｍｇ投与することがさらに好ましい。ベラドンナ総アルカロイドについては、０．３ｍｇ投与することが好ましい。

メチルエフェドリンについては、１日あたり１０〜１５０ｍｇ投与することが好ましく、２５〜７５ｍｇ投与することがさらに好ましく、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩として６０ｍｇ投与することが特に好ましい。

カフェインについては、１日あたり１０〜５００ｍｇ投与することが好ましく、３０〜７５ｍｇ投与することがさらに好ましく、無水カフェインとして６０ｍｇ投与することが特に好ましい。

アセトアミノフェンについては、１日当たり１００〜２０００ｍｇ投与することが好ましく、４５０〜９００ｍｇ投与することがさらに好ましく、９００ｍｇ投与することが特に好ましい。

ジヒドロコデインについては、１日あたり１〜５０ｍｇ投与することが好ましく、１０〜３０ｍｇ投与することがさらに好ましく、ジヒドロコデインリン酸塩として２４ｍｇ投与することが特に好ましい。

ビタミンＢ１については、１日あたり０．１〜１００ｍｇ投与することが好ましく、１〜５０ｍｇ投与することがさらに好ましく、ベンフォチアミンとして２４ｍｇ投与することが特に好ましい。

すなわち、本発明の医薬組成物において、その配合量は１日当たりトラネキサム酸として１０〜３０００ｍｇ、クレマスチンフマル酸塩として０．４〜５ｍｇ、ブロムヘキシン塩酸塩として２〜２４ｍｇ、ベラドンナ総アルカロイドとして０．０５〜１ｍｇ、アセトアミノフェンを１００〜２０００ｍｇ、ジヒドロコデインリン酸塩として１〜５０ｍｇ、メチルエフェドリン塩酸塩として１０〜１５０ｍｇ、ビタミンＢ１もしくはその誘導体又はそれらの塩をビタミンＢ１又はその誘導体として０．１〜１００ｍｇ、無水カフェインとして１０〜５００ｍｇ投与することになるように配合したものが好ましい。

さらに、１日当たりトラネキサム酸として４００〜７５０ｍｇ、クレマスチンフマル酸塩として０．５〜２ｍｇ、ブロムヘキシン塩酸塩として４〜１２ｍｇ、ベラドンナ総アルカロイドとして０．１〜０．５ｍｇ、アセトアミノフェンを４５０〜９００ｍｇ、ジヒドロコデインリン酸塩として１０〜３０ｍｇ、メチルエフェドリン塩酸塩として２５〜７５ｍｇ、ビタミンＢ１もしくはその誘導体又はそれらの塩として１〜５０ｍｇ、無水カフェインとして３０〜７５ｍｇ投与することになるように配合したものがより好ましい。

本発明の医薬組成物は、本発明に係る複数の成分を含む単一の製剤として製し、これを投与してもよいし、また本発明に係る各成分を分けて別の製剤とし、それら製剤を同時又は順次投与可能としたキット製剤としてもよい。

本発明の医薬組成物は、鼻炎の予防又は治療、より詳しくは鼻閉症状及び／又は鼻汁症状の予防又は治療に用いられるのが好ましい。

以下に、実施例を示して本発明を説明するが、本発明はこれらにのみ限定されるべきものではない。

１．抗浮腫試験（ブラジキニン−プラスミン浮腫法）
１−（１）試験動物と検体
６週齢の雄性Ｃｒｊ：Ｗｉｓｔａｒラット（日本チャールズ・リバー株式会社）を使用した。以下に示した検体１、２及び３を投与した。
検体１（対照）は０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液であり、検体２は、トラネキサム酸、クレマスチンフマル酸塩、ブロムヘキシン塩酸塩、及びベラドンナ総アルカロイドを必要量秤量し、上述の０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース溶液にて溶解又は懸濁させたものである。検体３は、検体２にさらにアセトアミノフェン、ジヒドロコデインリン酸塩、メチルエフェドリン塩酸塩、無水カフェイン及びベンフォチアミンを必要量秤量して溶解又は懸濁させたものである。各検体の有効成分の含有量を表１に示す。

（表１）
成分（ｍｇ／Ｋｇ） 検体１ 検体２ 検体３
――――――――――――――――――――――――――――――――――
トラネキサム酸 − ４２０ ４２０
クレマスチンフマル酸塩 − ０．９ ０．９
ブロムヘキシン塩酸塩 − １２ １２
ベラドンナ総アルカロイド − ０．３ ０．３
アセトアミノフェン − − ９００
ジヒドロコデインリン酸塩 − − ２４
メチルエフェドリン塩酸塩 − − ６０
無水カフェイン − − ７５
ベンフォチアミン − − ２４

１−（２）試験方法
各検体の経口投与後３０分に、右側後肢足蹠皮下にブラジキニン１ｍｇ及びプラスミン０．５Ｕを生理食塩水２０ｍｌに溶解した溶液を０．１ｍｌ／匹で投与し、起炎した。起炎前と、起炎後１５、３０、４５及び６０分に、右側後肢足蹠の容積をマウス・ラット後肢足蹠浮腫容積測定装置（ＴＫ−１０１ ＣＭＰ ユニコム社製）で測定した。

各測定時間における浮腫率（起炎前の足蹠容積に対する各測定時間の足蹠容積の割合）を次式にて算出し、さらに、浮腫率曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。
浮腫率＝［（各時間の足蹠容積−起炎前の足蹠容積）／起炎前の足蹠容積］×１００

１−（３）試験結果
結果を図１に示す。なお、結果は各群とも１０匹の平均値である。図１より、対照（検体１）と比較して、トラネキサム酸、クレマスチンフマル酸塩、ブロムヘキシン塩酸塩及びベラドンナ総アルカロイドを併用した群（検体２）の抗浮腫作用が認められた。

一方、検体２にさらにアセトアミノフェン、ジヒドロコデインリン酸塩、メチルエフェドリン塩酸塩、ベンフォチアミン及び無水カフェインを含有させた群（検体３、本発明の医薬組成物）は、起炎後１５分から対照（検体１）及び検体２と比較して有意な抗浮腫作用を発現することが判明した。

したがって、本発明の医薬組成物（検体３）は、優れた鼻閉抑制作用を示すものであることが判った。

２．鼻汁抑制試験
２−（１）試験動物と検体
使用した動物及び検体は上記の１．１及び図１に記載したものと同じである。

２―（２）試験方法
動物の両側鼻前庭に、感作物質ＴＤＩ（トルエンジイソシアネート）１０％溶液に浸した細軸綿棒を１０秒間接触させて塗布し、最終感作の３週間後に誘発を行い、その鼻汁量をもとに群分けした。
その後、５％ＴＤＩ溶液に浸した細軸綿棒を両鼻前庭に１０秒間接触させ塗布して再度誘発した。鼻汁誘発開始から１５分間の鼻汁を脱脂綿に吸収させ、その重量を測定した。

２−（３）試験結果
結果を図２に示す。なお、結果は各群とも１０匹の平均値である。図２より、対照（検体１）と比較して、トラネキサム酸、クレマスチンフマル酸塩、ブロムヘキシン塩酸塩及びベラドンナ総アルカロイドを併用した群（検体２）に優れた鼻汁抑制作用が認められた。

一方、検体２にさらにアセトアミノフェン、ジヒドロコデインリン酸塩、メチルエフェドリン塩酸塩、ベンフォチアミン及び無水カフェインを含有させた群（検体３、本発明の医薬組成物）は、さらに優れた鼻汁抑制作用が発現した。

したがって、本発明の医薬組成物（検体３）は、非常に強い鼻汁抑制作用を示すものであることが判った。

３． 製剤例
３−（１）顆粒剤
以下の組成（１日量として３包）で、常法により顆粒剤を製造した。
トラネキサム酸 ４２０ ｍｇ
クレマスチンフマル酸塩 １．３４ｍｇ
ブロムヘキシン塩酸塩 １２ ｍｇ
ベラドンナ総アルカロイド ０．３ｍｇ
アセトアミノフェン ９００ ｍｇ
ジヒドロコデインリン酸塩 ２４ ｍｇ
メチルエフェドリン塩酸塩 ６０ ｍｇ
ベンフォチアミン ２４ ｍｇ
無水カフェイン ６０ ｍｇ
エリスリトール ５０ ｍｇ
トウモロコシデンプン ５０ ｍｇ
結晶セルロース 適量
アスパルテーム ８２ ｍｇ

３−（２）錠剤
以下の組成（１日量）で、常法により錠剤を製造した。
トラネキサム酸 ４２０ ｍｇ
クレマスチンフマル酸塩 １．３４ｍｇ
ブロムヘキシン塩酸塩 １２ ｍｇ
ベラドンナ総アルカロイド ０．３ｍｇ
アセトアミノフェン ９００ ｍｇ
ジヒドロコデインリン酸塩 ２４ ｍｇ
メチルエフェドリン塩酸塩 ６０ ｍｇ
ベンフォチアミン ２４ ｍｇ
無水カフェイン ６０ ｍｇ
乳糖 適量
結晶セルロース 適量
ポリビニールアルコール １ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ２４ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム 微量

本発明の、トラネキサム酸、クレマスチン、ブロムヘキシン、抗コリン剤に、さらに、アセトアミノフェン、ジヒドロコデイン、メチルエフェドリン、ビタミンＢ１及び無水カフェインを含有する医薬組成物は、よりいっそう優れた鼻閉抑制作用及び鼻汁抑制作用を有するため、鼻炎の予防及び／又は治療用の医薬組成物として有用なものである。

Claims (3)

1. トラネキサム酸、クレマスチンフマル酸塩、ブロムヘキシン塩酸塩及びベラドンナ総アルカロイドを含有し、さらに、メチルエフェドリン、カフェイン、アセトアミノフェン、ジヒドロコデイン及びビタミンＢ１を含有することを特徴とする鼻炎用経口組成物。
2. 鼻炎用経口組成物が、鼻汁抑制用経口組成物及び／又は鼻閉抑制用経口組成物である請求項１に記載の経口組成物。
3. 鼻炎用経口組成物が、鼻汁抑制用経口組成物である請求項１に記載の経口組成物。

Images