KR102181657B1

KR102181657B1 - 치매의 예방 및/또는 치료를 위한 약물

Info

Publication number: KR102181657B1
Application number: KR1020187035194A
Authority: KR
Inventors: 타다마사 마츠모토; 마사후미 이하라; 사토시 사이토; 마사노리 후쿠시마
Original assignee: 고쿠리츠켄큐카이하츠호진 고쿠리츠쥰칸키뵤 겐큐센터; 타다마사 마츠모토; 고에키 자이단 호징 고베 이료 산교 도시 스이신 기코
Priority date: 2016-05-19
Filing date: 2017-05-01
Publication date: 2020-11-23
Also published as: JP6872201B2; EP3459545A4; US20210100790A1; CN109310688B; WO2017199755A1; CN109310688A; KR20190004336A; US11925633B2; US20190142820A1; JPWO2017199755A1; EP3459545A1

Abstract

치매의 예방 및/또는 치료에 우수한 약물을 제공한다. 상기는 하기 화학식 (1)(여기에서 R은 사이클로알킬기이고, A는 저급 알킬기이고, 카보스티릴 핵의 3번 위치와 4번 위치 사이에 단일 결합 또는 이중 결합이 존재한다)의 카보스티릴 유도체 및 디하이드로퀘르세틴을 함유한다.

Description

치매의 예방 및/또는 치료를 위한 약물

본 발명은 치매의 예방 및/또는 치료를 위한 약물에 관한 것이다.

치매는 뇌의 유기적 변화가 기억 기능 및 다른 인지 기능을 일상 생활이 지장이 있을 정도로 감소하는 상태를 지칭한다. 치매의 주요 원인 질병은 알쯔하이며형 치매 및 혈관성 치매를 포함한다. 치매는 기억장애(memory disorders), 방향상실(disorientation), 실행기능장애(dysexecutive function), 실서증(agraphia), 계산불능(acalculia) 등과 같은 핵심 증상, 및 불안증(anxiety), 불면증(insomnia), 상승된 공격성(increased aggression), 우울증(depression), 및 방황(wandering), 섬망(delirium) 등의 장애와 같은 치매의 행동 및 정신학적 증상(BPSD)을 포함한다.

인간 치매 환자에서 기억장애 및 방향상실은 치매 동물 모델에서 공간기억장애에 상응한다. 상기 공간기억은 물체가 3차원 공간을 점유하는 상태 및 관계, 예를 들어 상기 물체의 위치, 방향, 자세, 크기, 모양, 간격 등을 파악하고 기억하는 능력을 의미하며, 상기 공간기억장애는 상기와 같은 공간기억의 장애를 의미한다. 상기 실행기능장애를 또한 작업기억의 장애라 칭한다. 상기 작업기억은 짧은 시간동안 정보를 명심하고 동시에 상기 정보를 처리하는 능력을 의미하며, 상기 작업기억장애는 상기와 같은 작업기억의 장애를 의미한다.

치매의 예방 및 치료는 환자의 QOL의 개선뿐만 아니라 간호에 있어서 가족 구성원의 짐을 덜고 건강관리 비용을 감소시키는데 중요하다. 치매의 주요 원인 질병은 뇌내 아밀로이드반을 동반하는 알쯔하이머형 치매 및 뇌혈관 질병에 의해 야기되는 혈관성 치매를 포함한다. 특히, 전자는 모든 치매 환자의 거의 절반을 차지하는 질병으로서 주목을 끌어왔다.

최근 수년간, 혈관 병리학은 알쯔하이머병의 병리학적 형성과 또한 깊게 관련되었으며, 심혈관측면으로부터의 접근법이 또한 알쯔하이머형 치매의 치료에서 추구되고 있는 중이다.

그의 일례가 실로스타졸이다. 실로스타졸은 열공 뇌경색 등과 같은 뇌경색 후 2차 예방에 사용되는 항-혈소판 약물이며, 최근에 그의 이어지는 작용도 또한 주목을 끌고 있다. 즉, 실로스타졸의 투여는 (i) 아밀로이드 베타(본 명세서에서 이후부터 때때로 Aβ로서 약기됨)의 내뇌 축적이 억제되고(비-특허 문서 1, 2), (ii) 인지 기능의 감소가 억제되고(비-특허 문서 1, 2), (iii) 추골동맥, 내경동맥, 대뇌피질, 시상하부 등에서 뇌혈류가 증가하는 작용을 나타내는 것으로 보고되었다(실로스타졸 패키지 삽입지). 특히, (i)은 뇌의 폐물질 방출 시스템인 뇌혈관 혈관주위 배액 경로(뇌 간질 흐름)의 활성화와 관련된다고 한다.

뇌혈관 혈관주위 배액 경로가 Aβ뿐만 아니라 신경독성 물질, 예를 들어 타우 단백질, α-시누클레인 단백질 등에 대한 보편적인 제거 경로일 가능성은 매우 높다. 실로스타졸의 투여는 다수의 신경독성 단백질의 축적에 의해 야기되는 다양한 인지장애(예를 들어 알쯔하이머형 치매, 전측두엽 변성, 루이체 치매 등)에 유효한 것으로 예상된다. 또한, 뇌혈류 감소/뇌혈관 장애는 치매의 개시 및 진행을 촉진하는 인자이다. 이에 관하여, 실로스타졸의 투여는 뇌 혈류의 개선 및 뇌경색의 예방 모두에 대해 긍정적인 영향을 미친다.

비-특허 문서 3은 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스에의 실로스타졸-함유 사료의 투여의 결과로서, Y-미로 시험에서 교번 응답이 대조용 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스에 비해 실로스타졸이 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스에서 증가하였음을 기재하며, 실로스타졸이 치매에서 작업기억장애의 개선에 이로울 수 있음을 암시한다.

[문서 목록]

[비-특허 문서]

비-특허 문서 1: Park SH, et al. Protective effect of the phosphodiesterase III inhibitor cilostazol on amyloid β-induced cognitive deficits associated with decreased amyloid β accumulation. Biochem Biophys Res Commun 2011; 408:602-608.

비-특허 문서 2: Hiramatsu M, et al. Cilostazol prevents amyloid β peptide(25-35)-induced memory impairment and oxidative stress in mice. Br J Pharmacol 2010 161:1899-1912.

비-특허 문서 3: Masafumi Ihara, et al. Phosphodiesterase III inhibitor promotes drainage of cerebrovascular b-amyloid, Annals of Clinical and Translational Neurology, 2014.

본 발명은 치매의 예방 및/또는 치료를 위해 실로스타졸을 포함하는 약물의 효과를 추가로 개선시키는 것을 목적으로 한다. 구체적으로, 본 발명은 핵심 증상뿐만 아니라 PBSD에 유효하고 심지어 상기 증상들이 진행된 경우에 조차 유효한 약물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명의 치매의 예방 및/또는 치료를 위한 약물은 하기 화학식 (1)(여기에서 R은 사이클로알킬기이고, A는 저급 알킬기이고, 카보스티릴 핵의 3번 위치와 4번 위치 사이에 단일 결합 또는 이중 결합이 존재한다)에 의해 나타내는 카보스티릴 유도체 또는 그의 염, 및 디하이드로퀘르세틴 또는 그의 염을 특징적으로 함유한다:

[화학식 1]

또한, 본 발명의 치매의 예방 및/또는 치료를 위한 약물은 활성 성분, 하기 화학식 (1)(여기에서 R은 사이클로알킬기이고, A는 저급 알킬기이고, 카보스티릴 핵의 3번 위치와 4번 위치 사이에 단일 결합 또는 이중 결합이 존재한다)의 카보스티릴 유도체 또는 그의 염, 및 활성 성분, 디하이드로퀘르세틴 또는 그의 염이 함께 투여됨을 특징으로 한다:

화학식 1

본 발명에 따라, 실로스타졸의 단일 치료보다 치매의 예방 및/또는 치료에 대해 추가의 효과가 획득된다.

도 1은 각 그룹의 마우스의 뇌혈관벽상의 Aβ 침착량을 도시한다.
도 2는 각 그룹의 마우스에서 5% CO₂ 공급후 뇌혈류의 상대적인 증가율의 평균을 도시한다.
도 3은 수 미로 시험에 사용된 환상 풀의 외관을 도시하며, 여기에서 (A)는 횡단면도이고 (B)는 상면도이다.
도 4는 수 미로 시험의 결과를 도시하며, 여기에서 (A)는 각 그룹의 마우스의 전체 수영 거리의 평균을 도시하고, (B)는 각 그룹의 마우스의 수영 시간의 평균을 도시하고, (C)는 탐침 시험에서 각 그룹의 마우스의 대역-1에서 체류 시간의 평균을 도시한다.
도 5는 각 그룹의 마우스의 누적 생존률을 도시한다.
도 6은 각 그룹의 마우스의 털 손실 점수의 평균을 도시한다.
도 7은 Y-미로 시험의 결과를 도시한다.

본 발명의 실시태양들을 첨부된 도면을 참조하여 하기에 상세히 기재한다. 실시태양들은 본 발명의 원리의 이해를 촉진하기 위한 것이다. 본 발명의 범위는 하기에 언급된 실시태양들, 및 그 구성이 당해 분야의 숙련가들에 의해 적합하게 대체된 것을 제외한 하기의 실시태양들인 다른 실시태양들(또한 본 발명의 범위에 포함된다)로 제한되지 않는다.

본 발명 실시태양의 치매의 예방 및/또는 치료를 위한 약물은 하기 화학식 (1)(여기에서 R은 사이클로알킬기이고, A는 저급 알킬기이고, 카보스티릴 핵의 3번 위치와 4번 위치 사이에 단일 결합 또는 이중 결합이 존재한다)에 의해 나타내는 카보스티릴 유도체 또는 그의 염, 및 디하이드로퀘르세틴 또는 그의 염을 함유한다:

화학식 1

본 발명 실시태양의 치매의 예방 및/또는 치료를 위한 약물에서, 하기 화학식 (1)(여기에서 R은 사이클로알킬기이고, A는 저급 알킬기이고, 카보스티릴 핵의 3번 위치와 4번 위치 사이에 단일 결합 또는 이중 결합이 존재한다)에 의해 나타내는 카보스티릴 유도체 또는 그의 염의 활성 성분, 및 디하이드로퀘르세틴 또는 그의 염의 활성 성분이 함께 투여된다:

화학식 1

상기 언급된 화학식 1에서, 상기 사이클로알킬기는 예를 들어 C₃-C₈ 사이클로알킬기, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 바람직한 사이클로알킬기는 사이클로헥실이다.

상기 언급된 화학식 1에서, 상기 저급 알킬기는 예를 들어 C₁-C₆ 알킬렌기, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 부틸렌 및 펜틸렌을 포함하며, 테트라메틸렌이 바람직하다.

본 발명 실시태양의 약물은 치매의 예방 및/또는 치료에 사용된다. 본 명세서에서, "예방"은 질병의 개시의 억제 및 지연을 포함하며, 질병 발생전의 예방뿐만 아니라 치료후 질병 재발의 예방을 포함한다. 다른 한편으로, "치료"는 증상의 치유, 증상의 개선 및 증상의 진행의 억제를 포함한다. 치매는 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 알쯔하이머형 치매(Alzheimer-type dementia), 루이체 치매(Lewy body dementia), 전측두엽 치매(frontotemporal dementia), 뇌혈관 치매(cerebrovascular dementia), 파킨슨병(Parkinson's disease), 다운 증후군(Down's syndrome), 헌팅톤병(Huntington's disease) 등을 포함한다.

본 발명 실시태양의 약물은 치매의 예방 및/또는 치료에 사용되며 치매의 핵심 증상뿐만 아니라 핵심 증상에 의해 야기된 BPSD를 예방하고/하거나 치료할 수 있다. BPSD는 치매가 보통으로부터 중증으로 진행함에 따라 빈번히 발생한다. BPSD는 공격성 행동, 망상, 수면 장애, 방황, 간호에 대한 저항, 과잉행동으로 인한 낙상, 충동적인 음식물 훔침에 의한 질식 등을 포함한다.

본 발명 실시태양의 약물은 카보스티릴 유도체 또는 그의 염, 및 디하이드로퀘르세틴 또는 그의 염을 함유한다. 상기는 또한 이들의 조합을 동시에 또는 별도로, 또는 연속적으로 투여하는 형태를 포함한다. 예를 들어, 활성 성분으로서 카보스티릴 유도체를 함유하는 정제 또는 미세 과립, 및 활성 성분으로서 디하이드로퀘르세틴을 함유하는 정제 또는 미세 과립을 병용하며, 본 발명 실시태양의 약물은 또한 이들의 연속적인 투여를 포함한다.

즉, "카보스티릴 유도체 또는 그의 염, 및 디하이드로퀘르세틴 또는 그의 염을 함유하는 약물"은 예를 들어 하기와 같다.

·활성 성분 카보스티릴 유도체 또는 그의 염 및 활성 성분 디하이드로퀘르세틴 또는 그의 염의 동시적인 또는 별도의, 또는 연속적인 투여를 위한 형태.

·활성 성분 카보스티릴 유도체 또는 그의 염 및 활성 성분 디하이드로퀘르세틴 또는 그의 염을 함유하는 형태.

바람직한 카보스티릴 유도체는 하기 화학식 2에 의해 나타내는 6-[4-(1-사이클로헥실-1H-테트라졸-5-일)부톡시]-3,4-디하이드로카보스티릴이고, 항-혈소판 약물로서 실로스타졸이란 상표명으로 시판되고 있다.

[화학식 2]

실로스타졸의 평균 입자 크기는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 예를 들어 10 ㎛ 내지 2000 ㎛이다. 상기 평균 입자 크기가 2000 ㎛를 초과하는 경우, 수지 입자의 제조를 위해 값비싼 장비가 필요하다. 상기 평균 입자 크기가 10 ㎛ 미만인 경우, 하부 위장관에서의 흡수가 불량할 수도 있다.

카보스티릴 유도체의 염은 약학적으로 허용 가능한 산과의 반응에 의해 쉽게 형성될 수 있다. 상기 산의 예는 무기산, 예를 들어 염산, 황산, 인산, 브롬화 수소산 등, 및 유기산, 예를 들어 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타타르산, 시트르산, 벤조산 등을 포함한다.

카보스티릴 유도체 및 그의 염, 및 그의 제조 방법은 JP-A-55-35019(미국특허 제 4,277,479 호에 상응함)에 개시되어 있다.

디하이드로퀘르세틴은 하기 화학식 3에 의해 나타내는 화합물이다:

[화학식 3]

디하이드로퀘르세틴은 2번 위치 및 3번 위치의 입체 형태에 기인한 4 종류의 입체이성질체를 함유한다. 그의 한 종류인 하기 화학식 4에 의해 나타내는 화합물을 탁시폴린이라 칭한다.

[화학식 4]

디하이드로퀘르세틴은 또한 디하이드로퀘르세틴 유도체를 포함한다. 상기 디하이드로퀘르세틴 유도체로서, 예를 들어 디하이드로퀘르세틴의 3, 3', 4', 5 또는 7-번 위치에서 적어도 하나의 하이드록실기에 당이 결합된 글리코시드를 들 수 있다.

디하이드로퀘르세틴의 염은 약학적으로 허용 가능한 산과의 반응에 의해 쉽게 형성될 수 있다. 상기와 같은 염의 예는 알칼리 금속염, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염 등을 포함한다.

디하이드로퀘르세틴 또는 그의 염을, 예를 들어 화학 합성 또는 시베리아 낙엽송으로부터의 추출에 의해 생성시킬 수 있다.

상기 카보스티릴 유도체와 디하이드로퀘르세틴의 혼합비는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들어 1:5 내지 1:20의 중량비로 지정할 수 있다.

본 발명 실시태양의 약물 중 활성 성분의 용량을 환자의 연령, 성별, 체중, 증상 등에 따라 적합하게 결정할 수 있다. 예를 들어, 하루에 35 내지 400 ㎎, 바람직하게 100 내지 200 ㎎의 카보스티릴 유도체, 및 하루에 150 내지 2000 ㎎, 바람직하게 500 내지 1000 ㎎의 디하이드로퀘르세틴을 한번에 또는 2회 내지 수회 분할 부분으로 성인(체중 50 ㎏)에게 투여할 수 있다.

본 발명 실시태양의 약물의 투여 방법은 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 카보스티릴 유도체 및 디하이드로퀘르세틴을 함께 동시에 또는 별도로, 또는 연속해서 수시간 내지 수일의 시간차로 투여할 수 있다. 연속 투여의 경우, 어느 한 성분을 먼저 투여할 수 있다.

본 발명 실시태양의 약물을 예를 들어 경구 투여용 제제, 예를 들어 정제, 과립, 미세 과립, 캡슐 등, 경구 투여에 적합한 다양한 액체 제제, 또는 비경구 투여용 제제, 예를 들어 주사 및 좌약으로 제조할 수 있다.

경구 투여용 제제는 본 발명 실시태양의 약물의 미세 분말, 분산제 및/또는 용해 개선제를 약학 담체와 함께 정제, 과립, 미세 과립, 캡슐 등의 형태로 제형화함으로써 수득될 수 있다. 상기 카보스티릴 유도체의 미세 분말의 분산성 및/또는 용해 흡수성을 분산제 및/또는 용해 개선제의 첨가에 의해 증대시킬 수 있다.

약학 담체로서, 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 가소제 등을 사용할 수 있다. 부형제로서, 예를 들어 슈크로스, 염화 나트륨, 만니톨, 락토스, 글루코스, 전분, 칼슘 카보네이트, 카올린, 결정성 셀룰로스, 저-치환된 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 실리케이트 등을 사용할 수 있다. 결합제로서, 예를 들어 물, 에탄올, 프로판올, 글루코스 용액, 전분 용액, 젤라틴 용액, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리(비닐 알콜), 폴리비닐피롤리돈 등을 사용할 수 있다. 붕해제로서, 예를 들어 칼슘 카복시메틸셀룰로스, 건조 전분, 나트륨 수소 카보네이트, 칼슘 카보네이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르, 스테아르산 모노글리세라이드, 전분, 나트륨 카복시메틸 전분, 크로스카멜로스 나트륨 등을 사용할 수 있다. 윤활제로서, 예를 들어 정제된 활석, 스테아레이트 염, 붕산 분말, 폴리에틸렌 글리콜, 콜로이드성 규산, 수소화된 오일 등을 사용할 수 있다. 가소제로서, 예를 들어 글리세롤 지방산 에스테르, 디옥틸프탈레이트, 디부틸프탈레이트, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 피마자유 등을 사용할 수 있다.

분산제 및/또는 용해 개선제로서, 수용성 중합체, 계면활성제 등을 사용할 수 있다. 수용성 중합체로서, 예를 들어 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리(비닐 알콜), 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴산 등을 사용할 수 있다. 계면활성제로서, 예를 들어 알킬설페이트, 예를 들어 나트륨 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트 등; 폴리글리세롤 지방산 에스테르, 예를 들어 데카글리세릴모노라우레이트, 데카글리세릴모노미리스테이트 등; 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올리에이트 등; 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트 등; 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 등; 폴리옥시에틸렌 피마자유, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유 등, 및 수소화된 피마자유; 슈크로스 지방산 에스테르, 예를 들어 슈크로스 스테아레이트, 슈크로스 팔미테이트 등등을 사용할 수 있다.

본 발명 실시태양의 약물의 미세 분말 1 중량부당 0.001 내지 100 중량부, 바람직하게 0.01 내지 10 중량부의 분산제 및/또는 용해 개선제를 블렌딩하는 것이 바람직할 수 있다. 상기 첨가되는 분산제 및/또는 용해 개선제의 양이 0.001 중량부 미만인 경우, 흡수가 불량해진다. 다른 한편으로, 상기 첨가되는 양이 100 중량부를 초과하는 경우, 상기 분말은 점막 손상과 같은 독성 및 약사법에 의한 제한이 가해질 수 있다.

정제를 제조하기 위해서, 본 발명 실시태양의 약물 및 상기 언급된 제제 담체를 통상적인 방법에 의해 타정한다. 과립 또는 미세 과립을, 상기 언급한 제제 담체를 본 발명 실시태양의 약물의 미세 분말에 가하고, 유동층 과립화, 고속 교반 과립화, 교반 유동층 과립화, 원심분리 유동화 과립화, 압출-과립화 등에 의해 과립화하여 제조할 수 있다. 캡슐은 불활성 약학 충전제 또는 희석제와 혼합하여 제조하고 경질 젤라틴 캡슐 또는 연질 캡슐에 충전시킨다.

본 발명 실시태양의 약물의 평균 입자 크기를, 예를 들어 햄머밀, 제트밀, 회전 볼밀, 진동 볼밀, 쉐이커밀, 막대밀, 튜브밀 등을 사용하여 조절할 수 있다.

본 발명 실시태양의 약물에서, 정제, 과립 및 미세 과립을 또한 서방성 코팅 베이스로 코팅할 수 있다. 상기 서방성 코팅 베이스로서, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 메트아크릴산 공중합체, 에틸셀룰로스 등을 사용할 수 있다. 이는 예를 들어 하부 위장관에서 상기 약물의 용해 능력을 제공할 수 있게 한다.

경구 액체 제제를, 본 발명 실시태양의 약물, 및 감미제(예를 들어 슈크로스), 보존제(예를 들어 메틸파라벤, 프로필파라벤), 착색제, 풍미제 등과 혼합하여 제조한다.

비경구 투여용 제제 중에서, 주사 제제를 예를 들어 액체, 유화액 또는 현탁액의 형태로 제조하며, 상기는 혈액에 등장성이다. 액체, 유화액 또는 현탁액 형태의 제제는, 예를 들어 수성 매질, 에틸 알콜, 프로필렌 글리콜, 에톡실화된 이소스테아릴 알콜, 폴리옥실화된 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르를 사용함으로써 제조된다. 수성 매질로서, 수 또는 수-함유 매질을 들 수 있다. 수로서, 멸균수가 사용된다. 상기 수-함유 매질의 예는 염수, PBS(포스페이트 완충된 염수), 젖산화된 링거액 등을 포함한다.

주사 제제에서, 상기 기술 분야에 일반적으로 사용되는 첨가제를 적합하게 사용할 수 있다. 상기 첨가제의 예는 등장화제, 안정제, 완충제, 보존제, 킬레이트제, 산화방지제, 용해제 등을 포함한다. 상기 등장화제의 예는 사카라이드, 예를 들어 글루코스, 솔비톨, 만니톨 등, 염화 나트륨, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다. 상기 안정제의 예는 나트륨 설파이트 등을 포함한다. 상기 완충제의 예는 보레이트 완충제, 포스페이트 완충제, 시트레이트 완충제, 타르트레이트 완충제, 아세테이트 완충제 등을 포함한다. 상기 보존제의 예는 파라옥시벤조에이트, 벤질 알콜, 클로로크레졸, 펜에틸 알콜, 벤즈에토늄 클로라이드 등을 포함한다. 상기 킬레이트제의 예는 나트륨 에데테이트, 나트륨 시트레이트 등을 포함한다. 상기 산화방지제의 예는 나트륨 설파이트, 나트륨 비설파이트, 나트륨 아스코르베이트, 나트륨 티오설페이트 등을 포함한다. 상기 용해제의 예는 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 벤조에이트, 에틸렌디아민, 살리실아미드, 니코틴아미드, 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유 유도체 등을 포함한다.

주사 제제는 pH 조절제를 함유할 수 있다. 상기 pH 조절제는 산 또는 염기일 수 있다. 구체적으로, 상기 산의 예는 아스코르브산, 염산, 글루콘산, 아세트산, 락트산, 붕산, 인산, 황산, 타르트산, 시트르산 등을 포함한다. 상기 염기의 예는 수산화 칼륨, 수산화 칼슘, 수산화 나트륨, 수산화 마그네슘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민 등을 포함한다.

본 발명 실시태양의 약물을 인간뿐만 아니라, 예를 들어 인간 이외의 포유동물, 예를 들어 원숭이, 소, 말, 돼지, 양, 개, 고양이, 래트, 마우스 등에 적용할 수 있다.

본 발명 실시태양의 약물은 카보스티릴 유도체 및 디하이드로퀘르세틴의 조합에 의해 발휘되는 현저한 효과를 갖는다. 즉, 하기 언급하는 실시예에 나타내는 바와 같이, 실로스타졸은 작업기억의 유지에 유효하지만, 때때로 공간기억의 유지에는 유효하지 못하다. 그러나, 탁시폴린의 병용은 실로스타졸을 공간기억의 유지에도 유효하게 만든다. 다른 한편으로, 탁시폴린의 단일 투여는 때때로 흥분작용(싸움 등)을 발생시킨다. 실로스타졸의 병용은 흥분을 진정시킨다. 즉, 상기는 탁시폴린의 단일 투여에 의해 피하기 어려운 BPSD의 개시를 유효하게 예방할 수 있거나, 또는 상기 개시후 BPSD에 대한 개선 효과를 기대할 수 있다. 정신병치료제, 기분 안정제, 항불안제, 수면유도 약물 등을 때때로 치매 환자의 BPSD를 억제하기 위해 상기 환자에게 사용한다. 본 발명 실시태양의 약물은 BPSD를 정확히 억제할 수 있으며, 환자에 의해 복용되는 약품의 종류 및 양을 줄일 수 있을 것으로 예상할 수 있다.

따라서, 본 발명 실시태양의 약물은 기억 장에에 의해 나타나는 치매의 핵심 증상뿐만 아니라 증가된 공격성, 불안증 등과 같은 BPSD에 유효하며, 치매의 치료에 대단히 유효하다.

[실시예]

1. 면역조직화학

통상적인 사료가 투여된 8개월된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스(n=5), 실로스타졸-함유 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스(n=5), 탁시폴린-함유 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스(n=6), 및 실로스타졸 및 탁시폴린을 함유하는 사료(본 실시예의 약물을 함유하는 사료)가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스(n=6), 총 22마리의 마우스를 사용하여 분석을 수행하였다. 상기 실로스타졸-함유 사료, 상기 탁시폴린-함유 사료, 및 상기 실로스타졸 및 탁시폴린을 함유하는 사료를 4주 내지 8개월된 마우스에게 투여하였다. 상기 실로스타졸-함유 사료 중 실로스타졸의 농도는 0.3 중량%였고, 상기 탁시폴린-함유 사료 중 탁시폴린의 농도는 3 중량%였다. 상기 실로스타졸 및 탁시폴린을 함유하는 사료 중 실로스타졸의 농도 및 탁시폴린의 농도는 각각 0.3 중량% 및 3 중량%였다. 사용된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스는 모두 동형접합성 수컷 마우스였다. 상기 4주된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스는 뇌혈관 중 Aβ 축적의 초기 단계, 즉 뇌 아밀로이드 혈관병증의 초기 단계에 있는 것으로 간주되며, 상기 단계에서 뉴런 손상은 많이 진행하지 않은 것으로 간주된다.

8개월된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스의 뇌를 4% 파라-포름알데히드를 사용하여 관류 고정시켰고, 제거된 뇌를 하루 종일 탈수-처리하였다. 상기 고정된 뇌 조직의 파라핀 블록을 제조하고, 상기 파라핀 블록을 마이크로톰에 의해 6 마이크론으로 슬라이싱하였다. 혈관벽상의 Aβ 침착이 현미경하에서 Aβ에 대한 면역조직화학적 방법에 의해 관찰되었다. 해마 부위를 중심선 밖으로 1 ㎜ 절단된 조각으로 자취를 그리고, 관심 부위 중 Aβ 축적 영역의 백분율을 상 분석 소프트웨어 ImageJ(미국 국립보건원)를 사용하여 측정하였다.

도 1은 상기 마우스의 각 그룹 중 Aβ 침착량의 평균을 도시한다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다.

실로스타졸-함유 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스, 탁시폴린-함유 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스, 및 실로스타졸 및 탁시폴린을 함유하는 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스는 통상적인 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스에 비해 뇌내 Aβ 축적량의 현저한 감소를 보였다.

2. 이산화 탄소 기체 흡입 시험

통상적인 사료가 투여된 12개월된 C57BL/6J 마우스(n=4), 통상적인 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스(n=10), 실로스타졸-함유 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스(n=4), 탁시폴린-함유 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스(n=5), 및 실로스타졸 및 탁시폴린을 함유하는 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스(n=7), 총 30마리의 마우스를 사용하여 분석을 수행하였다. 상기 실로스타졸, 탁시폴린, 또는 실로스타졸 및 탁시폴린을 함유하는 사료들을 4주 내지 12개월된 마우스에게 투여하였다. 상기 실로스타졸-함유 사료 중 실로스타졸의 농도는 0.3 중량%였고, 상기 탁시폴린-함유 사료 중 탁시폴린의 농도는 3 중량%였다. 사용된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스는 모두 동형접합성 수컷 마우스였다.

상기 마우스들을 α-클로랄로스 및 우레탄의 복강내 주사에 의해 마취시켰다. 이어서, 기관내 삽관을 수행하고 뇌혈류의 기준선을 측정하였다. 그 후에, 5% CO₂를 공급하고, 뇌혈류를 5분간 연속적으로 측정하였다. 상대적인 증가율을 상기 기준선과 5% CO₂ 공급후 사이의 뇌혈류의 변화로부터 측정하였다. 상기 뇌혈류를 레이저 스페클 혈류 이미저(OZ-2, 오메가웨이브 인코포레이티드(OMEGAWAVE, Inc.))에 의해 측정하였다.

도 2는 각 그룹의 마우스에서 5% CO₂ 공급후 뇌혈류의 상대적인 증가율의 평균을 나타내는 그래프이다. 수평축은 5% CO₂ 공급 시작후 시간(초)을 나타낸다. 빈 원 그룹은 통상적인 사료가 투여된 C57BL/6J 마우스를 나타내고, 사각형 그룹은 통상적인 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스를 나타내고, 삼각형 그룹은 실로스타졸-함유 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스를 나타내고, 마름모 그룹은 탁시폴린-함유 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스를 나타내고, 검은 원 그룹은 실로스타졸 및 탁시폴린을 함유하는 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스를 나타낸다. 오차 막대는 표준 오차를 나타낸다.

통상적인 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스에서, 뇌혈류의 증가율은 상기 C57BL/6J 마우스에 비해 5% CO₂ 공급후 감소하였다. 실로스타졸-함유 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스 및 탁시폴린-함유 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스에서, 뇌혈류의 증가율은 상기 통상적인 사료가 공급된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스에 비해 증가하였다. 탁시폴린-함유 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스에서, 뇌혈류의 증가율은 5% CO₂ 공급후 급속하게 증가한 반면, 실로스타졸-함유 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스에서, 상기 뇌혈류의 증가율은 5% CO₂ 공급후 일정한 기간후 증가하였다. 이러한 결과는 탁시폴린 및 실로스타졸이 서로 상이한 기전에 의해 상기 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스의 혈관 반응성의 이상을 개선시켰음을 나타낸다. 그러나, 반복된 측정 및 변량 분석에 따라, 통상적인 사료 그룹 및 탁시폴린 투여 그룹 및 실로스타졸 투여 그룹이 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스들간에 현저한 차이는 존재하지 않았으며, 오직 통상적인 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스의 그룹과 실로스타졸 및 탁시폴린 그룹을 함유하는 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스의 그룹 사이에서만 현저한 차이가 확인되었다(p<0.001). 이는 약리학적 효과의 상이한 작용 기전을 갖는 약물들의 병용이, 각 약물의 작용 발현에 의한 치매에 대한 치료 효과를 증대시킴을 암시하였다.

3. 수 미로 시험

8개월된 C57BL/6J 마우스(n=15), 통상적인 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스(n=17), 실로스타졸-함유 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스(n=10), 탁시폴린-함유 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스(n=10), 및 실로스타졸 및 탁시폴린을 함유하는 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스(n=9), 총 61마리의 마우스를 사용하여 수 미로 시험을 수행하였다. 상기 실로스타졸-함유 사료, 상기 탁시폴린-함유 사료, 및 상기 실로스타졸 및 탁시폴린을 함유하는 사료를 4주 내지 8개월된 마우스에게 투여하였다. 상기 실로스타졸-함유 사료 중 실로스타졸의 농도는 0.3 중량%였고, 상기 탁시폴린-함유 사료 중 탁시폴린의 농도는 3 중량%였다. 상기 실로스타졸 및 탁시폴린을 함유하는 사료 중 실로스타졸의 농도 및 탁시폴린의 농도는 각각 0.3 중량% 및 3 중량%였다. 사용된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스는 모두 동형접합성 수컷 마우스였다.

상기 수 미로 시험은 물을 피하고 상기로부터 달아나려는 습성을 이용하여 마우스의 공간시각적 인지 능력을 평가하기 위한 시험이다. 본 실험에 사용된 수 미로는, 내부 직경 120 ㎝, 벽 높이 30 ㎝의 전체적으로 검은색으로 도색된 물탱크의 원형 풀을 갖는, 브레인 사이언스 아이디어(Brain Science Idea)에 의해 제작된 모리스(Morris) 수 미로였다. 직경 10 ㎝, 높이 10 ㎝의 하나의 탈출용 투명 아크릴 원형 플랫폼이 상기 풀의 중심으로부터 30 ㎝ 및 둘레로부터 30 ㎝에 설치되었다. 포스터, 사진 등과 같은 단서들을, 상기 마우스가 주위의 다양한 공간적 배열들을 기억할 수 있도록 상기 벽상에 배열하였으며, 이들 단서의 위치는 상기 실험 동안 항상 변하지 않았다. 상기 풀을 물로 11 ㎝의 깊이로 채우고, 플랫폼을 도 3A에서와 같이 수면 아래 약 1 ㎝에 설치하였다.

모든 시험에서, 도 3B의 대역-2가 출발 위치로서 지정되었다. 대역-1 내지 대역-4는 상기 원형 풀의 사분면 영역들을 나타낸다. 상기 마우스들을 이들이 상기 플랫폼의 위치를 볼 수 없도록 상기 풀의 벽을 마주하면서 수면상에 살살 놓았다.

상기 시험을 하루에 4회의 시도로, 제1일에서부터 제4일까지 수행하였다. 각 시험에서, 전체 수영 거리 및 상기 플랫폼에 도달하는데 필요한 시간(수영 시간)을 측정하였다. 상기 마우스가 60초 이내에 상기 플랫폼에 도달하지 못한 경우, 실험자는 상기 마우스를 15초 동안 상기 플랫폼상에서 유지시켜 상기 시험을 종료시켰으며, 상기 마우스의 수영 시간을 60초로 간주하였다.

제5일에, 상기 마우스를 상기 풀로부터 상기 플랫폼을 제거하고 60초 동안 수영하게 하였다(탐침 시험). 상기 시험에서, 목표가 제1일에서부터 제4일까지 놓이는 대역-1에서의 체류 시간을 측정하였다.

도 4A는 제1일에서부터 제4일까지 각 그룹의 마우스의 전체 수영 거리의 평균을 나타내고, 도 4B는 각 그룹의 마우스가 제1일에서부터 제4일까지 상기 플랫폼에 도달할때까지의 시간(수영 시간)의 평균을 나타낸다. 수평축은 상기 둘 모두에 대한 시도 횟수를 나타낸다. 빈 원 그룹은 통상적인 사료가 투여된 C57BL/6J 마우스를 나타내고, 사각형 그룹은 통상적인 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스를 나타내고, 삼각형 그룹은 실로스타졸-함유 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스를 나타내고, 마름모 그룹은 탁시폴린-함유 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스를 나타내고, 검은 원 그룹은 실로스타졸 및 탁시폴린을 함유하는 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스를 나타낸다. 오차 막대는 표준 오차를 나타낸다.

5개 그룹의 마우스에서, 전체 수영 거리는 유의수준의 차이를 나타내지 않았으며, 따라서 이는 상기 마우스의 운동 기능에 대한 유의수준의 차이는 없었음을 가리킨다. 다른 한편으로, 목표에 도달하기 위한 수영 시간에서, 상기 C57BL/6J 마우스는 각 시도에서 상기 플랫폼에 도달하기 위한 시간을 단축시킨 반면, 통상적인 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스에서 상기 시간은 단축되지 않았고, 공간시각적 기억 장애가 암시되었다. 이러한 이상은 실로스타졸-함유 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스에서와 동일하였고, 상기 실로스타졸의 공간시각적 기억장애 개선 효과는 상기 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스에서 제한되는 것으로 간주되었다. 다른 한편으로, 탁시폴린-함유 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스 및 실로스타졸 및 탁시폴린을 함유하는 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스는 상기 C57BL/6J 마우스에서와 동일한 결과를 나타내었다. 이는 본 실시예의 약물이 상기 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스의 공간시각적 기억 장애를 개선시킴을 나타냈다. 또한, 탁시폴린이 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스의 공간시각적 기억 장애를 대단히 개선시키는 것으로 나타났다.

도 4C는 목표를 설치하고 이어서 제거할 때까지 탐침 시험에서 대역-1 중의 각 그룹의 마우스의 체류 시간의 평균(초)을 나타낸다. 오차 막대는 표준 오차를 나타낸다.

목표가 원래 설치된 대역-1에서의 체류 시간은 상기 C57BL/6J 마우스에 비해 통상적인 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스에서 짧았고, 공간시각적 기억의 장애가 암시되었다. 상기 이상은 실로스타졸-함유 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스에서와 동일하였으며, 실로스타졸의 공간시각적 기억장애 개선 효과는 상기 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스에서 제한되는 것으로 간주되었다. 다른 한편으로, 탁시폴린-함유 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스 및 실로스타졸 및 탁시폴린을 함유하는 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스는 상기 C57BL/6J 마우스에서와 동일한 결과를 나타내었다. 이는 실로스타졸 및 탁시폴린이 상기 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스의 공간시각적 기억 장애를 개선시킴을 나타냈다.

4. 생존 곡선

통상적인 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스(n=40), 실로스타졸-함유 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스(n=65), 탁시폴린-함유 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스(n=33), 및 실로스타졸 및 탁시폴린을 함유하는 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스(n=33)(이들은 2014년 4월 1일부터 2015년 11월 30일에 태어났다)를 상기 마우스들의 생존 곡선을 플롯팅하고 분석하는데 사용하였다. 상기 마우스들의 죽음은 동물 실험의 실행을 수반하는 도살은 포함하지 않는다.

도 5는 수직축에 각 그룹의 마우스의 누적 생존률 및 수평축에 출생후 일수를 도시한다.

A는 통상적인 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스의 그룹을 나타내고, B는 실로스타졸-함유 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스의 그룹을 나타내고, C는 탁시폴린-함유 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스의 그룹을 나타내고, D는 실로스타졸 및 탁시폴린을 함유하는 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스의 그룹을 나타낸다.

일반적으로, 마우스의 수명은 2년 이상이며, 이번 관찰하에서 500일 이내에 마우스가 죽는 것은 비교적 드물다. 그러나, 탁시폴린-함유 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스는 다른 마우스보다 분명히 더 많이 죽었다. 다른 한편으로, 놀랍게도, 실로스타졸 및 탁시폴린을 함유하는 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스에서 상기 마우스의 죽음은 관찰되지 않았다. 이는 상기 실시태양의 약물이 증가된 공격성, 불안증 등과 같은 BPSD에 또한 유효함을 보인다.

5. 털 손실 점수

마우스는 싸울 때 털 손실이 발생한다. 따라서, 각 마우스의 털 손실 정도를 4개의 등급: 0 - 3으로 기재하였으며 털 손실 점수로서 간주하였다. 거의 정상적인 상태는 등급: 0이고 거의 전신에 걸친 털 손실은 등급: 3이다. 전신 표면의 50% 미만은 등급: 1로서 분류되었으며 50% 이상은 등급: 2로서 분류되었다.

13개월된 C57BL/6J 마우스(n=5), 통상적인 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스(n=14), 탁시폴린-함유 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스(n=4), 실로스타졸 및 탁시폴린을 함유하는 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스(n=12), 총 35마리의 마우스를 사용하여 분석을 수행하였다. 상기 마우스의 정보를 숨기고 2명의 평가자가 독립적으로 상기 털 손실 점수를 평가하였다. 각 평가의 평균을 상기 마우스의 털 손실 점수로서 간주하였다.

도 6은 각 그룹의 마우스의 털 손실 점수의 평균을 나타낸다. 오차 막대는 표준 오차를 나타낸다.

명백히 심한 털 손실이 통상적인 사료가 공급된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스에 비해 탁시폴린-함유 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스에서 확인되었다. 그러나, 상기와 같은 경향은 실로스타졸 및 탁시폴린을 함유하는 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스에서는 관찰되지 않았으며, 따라서 이는 싸움의 감소를 암시한다. 이는 상기 실시태양의 약물이 증가된 공격성, 불안증 등과 같은 BPSD에도 또한 유효함을 나타낸다.

6. Y-미로 시험

13개월된 C57BL/6J 마우스(n=4), 통상적인 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스(n=14), 탁시폴린-함유 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스(n=7), 및 실로스타졸 및 탁시폴린을 함유하는 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스(n=14), 총 39마리의 마우스를 사용하여 Y-미로 시험을 수행하였다. 상기 실로스타졸-함유 사료, 상기 탁시폴린-함유 사료, 및 상기 실로스타졸 및 탁시폴린을 함유하는 사료를 4주 내지 13개월된 마우스에게 투여하였다. 상기 실로스타졸-함유 사료 중 실로스타졸의 농도는 0.3 중량%였고, 상기 탁시폴린-함유 사료 중 탁시폴린의 농도는 3 중량%였다. 상기 실로스타졸 및 탁시폴린을 함유하는 사료 중 실로스타졸의 농도 및 탁시폴린의 농도는 각각 0.3 중량% 및 3 중량%였다. 사용된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스는 모두 동형접합성 수컷 마우스였다.

상기 언급한 바와 같이, "실로스타졸 및 탁시폴린을 함유하는 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스(n=3)"에서, 상기 마우스의 혈액 농도를 상기 실로스타졸 및 탁시폴린을 함유하는 사료의 투여후에 측정하였다. 그 결과, 실로스타졸(또는 실로스타졸의 대사산물) 및 탁시폴린(또는 탁시폴린의 대사산물)이 혈액 중에서 검출되었다. 따라서, 상기 마우스의 신체내 실로스타졸 및 탁시폴린의 존재가 확인되었다.

상기 Y-미로 시험에서, 일반적인 실시 방법에 따라, 8분 동안 상기 시험의 결과로부터 교번 응답률을 측정하였다. 상기 교번 응답의 증가는 우수한 작업기억을 나타내는 것으로 간주된다.

도 7은 각 그룹의 마우스의 평균 교번 응답률을 나타내는 그래프이다. 오차 막대는 표준 오차를 나타낸다.

상기 교번 응답률은 상기 C57BL/6J 마우스에 비해 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스에서 감소하였으며, 이는 따라서 작업기억의 장애를 암시한다. 상기 탁시폴린 투여 마우스에서, 현저한 개선은 관찰되지 않았으며, 실로스타졸 및 탁시폴린을 함유하는 사료가 투여된 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스는 상기 교번 응답에서 증가하는 경향을 나타내었다. 따라서, 이는 실로스타졸 및 탁시폴린의 병용이 치매가 상당히 진행된 단계에서조차 APP-SwDI 트랜스제닉 마우스의 작업기억 장애를 개선시킬 수 있음을 입증하였다.

[산업상 이용가능성]

상기는 치매의 예방 및/또는 치료에 유용할 수 있다.

Claims

하기 화학식 (1)(여기에서 R은 사이클로알킬기이고, A는 C₁~C₆ 알킬렌기이고, 카보스티릴 핵의 3번 위치와 4번 위치 사이에 단일 결합 또는 이중 결합이 존재한다)에 의해 나타내는 카보스티릴 유도체 또는 그의 염, 및 디하이드로퀘르세틴 또는 그의 염을 포함하는 복합 제형인, 치매의 예방 및/또는 치료를 위한 병용물:
화학식 1

.
활성 성분으로서, 하기 화학식 (1)(여기에서 R은 사이클로알킬기이고, A는 C₁~C₆ 알킬렌기이고, 카보스티릴 핵의 3번 위치와 4번 위치 사이에 단일 결합 또는 이중 결합이 존재한다)의 카보스티릴 유도체 또는 그의 염, 및 활성 성분으로서, 디하이드로퀘르세틴 또는 그의 염이 함께 투여되는, 치매의 예방 및/또는 치료를 위한 병용물:
화학식 1

.
제1항 또는 제2항에 있어서,
카보스티릴 유도체가 6-[4-(1-사이클로헥실-1H-테트라졸-5-일)부톡시]-3,4-디하이드로카보스티릴인 병용물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 치매의 예방 및/또는 치료가 공간기억장애의 개선을 포함하는, 병용물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
치매가 알쯔하이머형 치매(Alzheimer-type dementia), 루이체 치매(Lewy body dementia), 전측두엽 치매(frontotemporal dementia), 뇌혈관성 치매(cerebrovascular dementia), 파킨슨병(Parkinson's disease), 다운 증후군(Down's syndrome) 또는 헌팅톤병(Huntington's disease)인 병용물.
제5항에 있어서,
알쯔하이머형 치매의 BPSD(치매의 행동 및 정신학적 증상)의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 병용물.
제6항에 있어서, 상기 BPSD가 공격성 증가인, 병용물.