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Die
vorliegende Erfindung betrifft den Einsatz von Taxifolinderivaten
zur Prophylaxe und/oder Behandlung von neurologischen und psychiatrischen
Störungen des zentralen Nervensystems, insbesondere von
Demenzen, Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer und Depressionen und
Schmerzzuständen.
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Taxifolin,
auch bekannt als 2,3-Dihydroquercitin oder 3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavanon,
der Struktur
sowie dessen Derivate sind
beschrieben z. B. in der
DE
100 31 457 A1 .
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Als
zu den natürlich vorkommenden Flavonoiden gehörend,
kann Taxifolin aus einem Naturprodukt isoliert werden, insbesondere
aus der sibirischen Lärche. Die Flavonoide wiederum gehören
zur Gruppe der Polyphenole und kommen in allen Zellen vor, die zur
Photosynthese fähig sind. Sie sind daher in der Pflanzenwelt
weit verbreitet, insbesondere in Obst, wie Äpfeln, Beeren,
Gemüse und Salatpflanzen, sowie Tee und Kaffee. Der Gehalt,
welcher u. a. von der Pflanzensorte, vom Klima und dem Erntemonat
abhängt, kann z. B. in Zwiebeln, Brokkoli und schwarzem
Tee bei über 50 mg/kg liegen. Über den Verzehr
von Obst, Gemüse und Salat, sowie den Genuß von
Tee und Kaffee werden somit Flavonoide mit der täglichen
Nahrung aufgenommen.
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Eine
biologische oder pharmakologische Wirkung von Taxifolinderivaten
in Bezug auf das Zentralnervensystem wurde bislang lediglich im
Sinne einer antioxidativen, neuroprotektiven Wirkung beschrieben
(z. B. Dok-Go H, Lee KH, Kim HJ, Lee EH, Lee J, Song YS,
Lee YH, Jin C, Lee YS, Cho J.: Neuroprotective effects of antioxidative
flavonoids, quercetin, (+)-dihydroquercetin and quercetin 3-methyl
ether, isolated from Opuntia ficus-indica var. saboten.; Brain Res.
2003 Mar 7; 965(1–2): 130–6), nicht jedoch
in Bezug auf degenerative und psychiatrische Erkrankungen des Gehirns.
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Die
derzeit bei der Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems,
insbesondere von Demenzen, Morbus Parkinson und Depression eingesetzten
Arzneimittel haben ein breites Nebenwirkungsspektrum.
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Daher
besteht ein Bedarf an weiteren Möglichkeiten einer Prophylaxe
bzw. einer Behandlung mit einem Arzneimittel mit guter therapeutischer
Wirksamkeit bei möglichst geringer Nebenwirkungsrate. Insbesondere
gilt dies auch für die Prophylaxe, z. B. für die
Verabreichung von modifizierten Nahrungsmitteln oder Nahrungsergänzungsmitteln.
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Es
wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Taxifolinderivate
wertvolle pharmakologische Eigenschaften für die Prophylaxe
und/oder Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems
besitzen. Bei der Verabreichung von Taxifolin ist eine geringe Nebenwirkungsrate
zu erwarten, da es sich um ein natürliches Flavonoid handelt,
welches, wie oben gezeigt, üblicherweise mit der Nahrung
aufgenommen wird.
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Als
Taxifolinderivate im Sinne der vorliegenden Erfindung sollen neben
Taxifolin im wesentlichen Derivate verstanden werden, in denen die
Hydroxygruppen zumindest teilweise alkyliert, methyliert, glycyliert,
sulfatiert, phosphatiert, verestert oder verethert sind. Bevorzugt
sind dabei eine oder mehrere phenolische Hydroxygruppen durch Veresterung
oder Veretherung blockiert.
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Die
erfindungsgemäß eingesetzten Taxifolinderivate
entsprechen der folgenden allgemeinen Formel (I)
worin
R
1 für
H, C
1-C
20-Alkyl,
bevorzugt C
1-C
4-Alkyl,
Acyl, insbesondere (-C(=O)R
6), oder Gly
steht,
R
2–R
5 unabhängig
voneinander für OR
7 stehen, wobei
R
4 und R
5 auch für
Thio(C
1-C
4-)alkyl
oder NR
8R
9 stehen können,
R
6 für C
1-C
8-Alkyl oder C
6-C
12-Aryl steht,
Gly für einen
Mono- oder Oligoglycosid-Rest steht,
R
7 für
H, C
1-C
20-Alkyl,
C
1-C
20-Alkenyl,
C
1-C
20-Hydroxyalkyl,
wobei die Hydroxygruppe(n) an primäre oder sekundäre
Kohlenstoffatome der Kette gebunden sein können und die
Alkylkette durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, C
3-C
10-Cycloalkyl, C
3-C
12-Cycloalkenyl, Acyl, insbesondere (-C(=O)R
6), oder Gly steht,
R
8 und
R
9 gleich oder verschieden für
H oder C
1-C
4-Alkyl
stehen,
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, Hydrate,
Solvate und Komplexe.
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”Alkyl” bezieht
sich, sofern nicht anders angegeben, auf geradkettige oder verzweigte
gesättigte Kohlenwasserstoffe mit vorzugsweise 1 bis 20
Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 10, besonders bevorzugt 1 bis
4 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Alkylgruppen (vorausgesetzt,
die bezeichnete Länge umfaßt das spezielle Beispiel)
sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl,
Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert.-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl,
3-Methylbutyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl und Octyl.
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Der
Begriff ”Cycloalkyl” steht, sofern nicht anders
angegeben, für einen organischen Rest, der von einer monocyclischen
vorzugsweise (C3-C10)-Cycloalkylverbindung,
insbesondere (C3-C6)-Cycloalkylverbindung abgeleitet
ist durch Entfernen eines Wasserstoffrests von einem Ring-Kohlenstoffatom
der Cycloalkylverbindung. Beispiele von Cycloalkylgruppen (vorausgesetzt,
die bezeichnete Länge umfaßt das spezielle Beispiel) sind
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopropenyl,
Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl.
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Der
Ausdruck ”Aryl” bedeutet einen cyclischen oder
polycyclischen Ring, bestehend aus vorzugsweise 6 bis 12 Kohlenstoffatomen.
Beispiele für Arylgruppen sind Phenyl oder Naphthyl.
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Der
Ausdruck ”Acyl” bedeutet eine funktionelle Gruppe,
welche sich von einer Oxosäure, bevorzugt Carbonsäure
und Sulfonsäure, ableitet, in welcher eine oder mehrere
OH-Gruppen entfernt wurden.
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Mono-
oder Oligoglycosid-Reste sind bevorzugt ausgewählt aus
der Gruppe der Hexosyl- oder Pentosylreste, wie Rhamnosyl, Glucosyl-,
Allosyl-, Galactosyl-, Mannosylreste.
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Der
Ausdruck ”pharmazeutisch annehmbare Salze” schließt
Säureadditionssalze mit üblichen pharmazeutisch
annehmbaren Säuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Zitronensäure, Weinsäure,
Phosphorsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure,
Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure,
Maleinsäure, Oxalessigsäure, Methansulfonsäure,
Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure
und Glucuronsäure ein. Als Salzbildner kommen neben üblichen
pharmazeutisch annehmbaren Säuren auch die entsprechenden
Anionen in Betracht.
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Die
Taxifolinderivate der Formel (I) können in jeder stereoisomeren
Form oder deren Mischungen vorliegen.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft daher die Verwendung von Taxifolinderivaten
der Formel (I) einschließlich deren pharmazeutisch annehmbare
Salze, Hydrate, Solvate und Komplexe, zur Herstellung eines Arzneimittels
zur Prophylaxe und/oder Behandlung von neurologischen und psychiatrischen
Störungen des zentralen Nervensystems, insbesondere von
Demenzen, Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer und Depressionen und
Schmerzzuständen.
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Unter
dem Begriff ”Arzneimittel” werden in Sinne der
vorliegenden Erfindung auch Nahrungsergänzungsmittel oder
mit Taxifolinderivaten modifizierte bzw. versetzte Nahrungsmittel
verstanden.
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Weiterer
Gegenstand der Erfindung ist ein Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder
Behandlung von neurologischen und psychiatrischen Störungen
des zentralen Nervensystems, insbesondere von Demenzen, Morbus Parkinson,
Morbus Alzheimer und Depressionen und Schmerzzuständen,
enthaltend mindestens ein Taxifolinderivat der Formel (I), einschließlich
dessen pharmazeutisch annehmbare Salze, Hydrate, Solvate und Komplexe.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung von Taxifolinderivaten
der Formel (I), einschließlich deren pharmazeutisch annehmbare
Salze, Hydrate, Solvate und Komplexe, zur Prophylaxe und/oder Behandlung
von neurologischen und psychiatrischen Störungen des zentralen
Nervensystems, insbesondere von Demenzen, Morbus Parkinson, Morbus
Alzheimer und Depressionen und Schmerzzuständen.
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Weiterer
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Prophylaxe und/oder
Behandlung von neurologischen und psychiatrischen Störungen
des zentralen Nervensystems, insbesondere von Demenzen, Morbus Parkinson,
Morbus Alzheimer und Depressionen und Schmerzzuständen,
worin mindestens ein Taxifolinderivat der Formel (I), einschließlich
dessen pharmazeutisch annehmbare Salze, Hydrate, Solvate und Komplexe,
einem Patienten in einer therapeutisch wirksamen Menge verabreicht
werden.
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Bevorzugt
werden Taxifolinderivate der Formel (I) in einer Dosierung von 40
bis 400 mg, insbesondere von 100 bis 300, besonders bevorzugt von
150 mg pro Tag eingesetzt.
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Taxifolinderivate
der Formel (I) können erfindungsgemäß zusammen
mit üblichen pharmazeutisch annehmbaren Trägern,
Hilfs- und/oder Zusatzstoffen, wie Verdünnungsmitteln eingesetzt
werden.
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Erfindungsgemäß können
die Taxifolinderivate der Formel (I) auf verschiedene Art und Weise
verabreicht werden: oral, topisch, parenteral, intravenös,
intramuskulär, subkutan, nasal, inhalativ, rektal oder
transdermal. Bevorzugt werden die Taxifolinderivate der Formel (I)
oral verabreicht.
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Besonders
bevorzugt ist der Einsatz von Taxifolin.
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Die
Taxifolinderivate der Formel (I) können gegebenenfalls
in Kombination (gleichzeitig oder zeitlich versetzt) mit anderen
Wirkstoffen eingesetzt werden.
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Zur
Verabreichung kann das erfindungsgemäße Arzneimittel,
das als Wirkstoff Taxifolin oder strukturverwandte Moleküle
enthält, z. B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen,
Dragees, Granulaten, Suppositorien, Pellets, Lösungen,
Dispersionen formuliert werden, wobei der Wirkstoff optional mit
pharmazeutisch annehmbaren Hilfs- und Trägerstoffen kombiniert
werden kann.
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Liegt
das erfindungsgemäße Arzneimittel in Form einer
Lösung vor, so enthält diese bevorzugt 0.1 bis 10
Gew.-%, besonders bevorzugt 1 bis 5 Gew.-% des Wirkstoffs.
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Das
erfindungsgemäße Arzneimittel kann auf übliche,
dem Fachmann geläufige Art und Weise hergestellt und in
einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht werden.
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Beispielsweise
können feste orale Formen neben dem Wirkstoff zusätzlich übliche
Hilfs- und Trägerstoffe, wie Streckstoffe, z. B. Lactose,
Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke oder Kartoffelstärke;
Gleitmittel, z. B. Silikat, Talk, Stearinsäure, Magnesium-
oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglykole; Bindemittel, z.
B. Stärken, Gummi arabicum, Gelatine, Methylcellulose,
Carboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Sprengmittel, z.
B. Stärke, Alginsäure, Alginate oder Natriumstärkeglykolate,
aufschäumende Mischungen; Farbstoffe; Süßungsmittel;
Benetzungsmittel, wie Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; sowie
weitere übliche Formulierungshilfsmittel enthalten.
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Die
pharmazeutischen Zubereitungen können in bekannter Weise
hergestellt werden, z. B. mittels Mischen, Granulieren, Tablettieren,
Zuckerbeschichtungs- oder Überzugsbeschichtungsverfahren.
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Flüssige
Darreichungsformen zur oralen Verabreichung können z. B.
Dispersionen, Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein.
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Ein
Sirup kann als Träger z. B. Saccharose oder Saccharose
mit Glycerin und/oder Mannitol und/oder Sorbitol enthalten.
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Suspensionen
und Emulsionen können als Träger z. B. ein natürliches
Harz, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose
oder Polyvinylalkohol enthalten.
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Suspensionen
oder Lösungen für intramuskuläre Injektionen
können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch
annehmbaren Träger, z. B. steriles Wasser, Olivenöl,
Ethyloleat, Glykole, z. B. Propylenglykol, und, optional eine geeignete
Menge an Lidocain-Hydrochlorid enthalten.
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Lösungen
zur intravenösen Injektion oder Infusion können
als Träger z. B. steriles Wasser enthalten oder sie können
bevorzugt in Form von sterilen, wässrigen, isotonischen
Salzlösungen vorliegen.
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Suppositorien
können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch
annehmbaren Träger, z. B. Kakaobutter, Polyethylenglykol,
einen Polyoxyethylensorbitol-Fettsäureester oder Lecithin
enthalten.
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Zusammensetzungen
für die topische Applikation, z. B. Cremes, Lotionen oder
Pasten, können durch Mischen des Wirkstoffs mit einem herkömmlichen ölhaltigen
oder emulgierenden Träger hergestellt werden.
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Beispielhafte
typische Dosierungen einer Dosierungseinheit des Arzneimittels werden
im folgenden beschrieben.
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Perorale
Arzneiformen enthalten bevorzugt 40 bis 400 mg, besonders bevorzugt
100 bis 300 mg, Wirkstoff pro Tagesdosis.
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Die
Tagesdosis kann beispielsweise in 1 bis 3 Einzeldosen, vorzugsweise
in zwei Einzeldosen, täglich verabreicht werden.
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Parenterale
Arzneiformen, wie Darreichungsformen zur intravenösen,
subkutanen, intramuskulären Applikation, enthalten bevorzugt
40 bis 80 mg, besonders bevorzugt 30 mg, Wirkstoff pro Tagesdosis.
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Die
Tagesdosis kann beispielsweise in 1 bis 3 Einzeldosen, vorzugsweise
in einer Einzeldosis, täglich verabreicht werden.
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Arzneiformen
zur rektalen Applikation enthalten bevorzugt 100 bis 200 mg, besonders
bevorzugt 150 mg, Wirkstoff pro Tagesdosis.
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Die
Tagesdosis kann beispielsweise in 1 bis 3 Einzeldosen, vorzugsweise
in einer Einzeldosis, täglich verabreicht werden.
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Arzneiformen
zur Applikation auf die Haut und Schleimhäute (z. B. Lösungen,
Lotionen, Emulsionen, Salben usw.) enthalten bevorzugt 80 bis 180
mg Wirkstoff, besonders bevorzugt 100 mg, Wirkstoff pro Einzeldosis.
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Die
Tagesdosis kann beispielsweise in 1 bis 6 Einzeldosen, vorzugsweise
in 1–3 Einzeldosen, täglich verabreicht werden.
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Reine
Nahrungsergänzungsmittel, insbesondere als Zugabe zu Getränken,
enthalten bevorzugt 200 bis 600 mg Wirkstoff, besonders bevorzugt
300 mg.
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Eine
Anpassung der konkreten Dosis in Abhängigkeit vom Alter,
Geschlecht, Gewicht, Zustand, etc. des Patienten und des verwendeten
Wirkstoffs (als reine Verbindung, Salz, Hydrat, etc.) liegt im Können
des Fachmanns und erfolgt auf dem Fachmann bekannte Weise.
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Die
nachfolgenden Beispiele und Figuren dienen zur Illustration der
Erfindung.
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Die
Figuren zeigen dabei:
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1:
den zeitlichen Verlauf von EEG-Frequenzen nach Applikation einer
Salzlösung als Kontrolle (Basislinie). Auf der y-Achse
ist die Zeit in Stunden nach Applikation aufgetragen. Die x-Achse
gibt die Frequenzbereiche nach der Fast Fourier Transformation der
Daten an: delta (δ), theta (θ), alpha1 (α1),
alpha2 (α2), beta1 (β1) und beta2 (β2). 1 dient
somit als Nachweis von stabilen Versuchsbedingungen,
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2a:
die Wirkung von 10 mg/kg Taxifolin auf die EEG Frequenzen bis 5
Stunden nach Applikation (zeitabhängige Veränderungen
der EEG-Frequenzen, Mittelwerte von n = 6 Tieren). Die x- und y-Achsen
des Diagramms entsprechen denen in 1. Zusätzlich
angegeben sind statistische Signifikanzen: * entspricht einer Irrtumswahrscheinlichkeit
von p < 0.1; **
entsprechen p < 0.05;
*** entsprechen p < 0.025,
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2b:
analog die Wirkung von 20 mg/kg Taxifolin auf die EEG Frequenzen
bis 5 Stunden nach Applikation (Mittelwerte von n = 6 Tieren),
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2c:
analog die Wirkung von 40 mg/kg Taxifolin auf die EEG Frequenzen
bis 5 Stunden nach Applikation (Mittelwerte von n = 6 Tieren),
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3:
die Wirkung von 20 mg/kg Taxifolin auf die EEG Frequenzen während
der letzten Stunde nach Applikation im Vergleich mit bekannten Medikamenten
zur Behandlung von Morbus Parkinson (Amantadin), Morbus Alzheimer
(Memantin) bzw. bei Depressionen (Imipramin, Amitriptylin),
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4:
analog die Wirkung von 40 mg/kg Taxifolin auf die EEG Frequenzen
während der letzten Stunde nach Applikation (Mittelwerte
von n = 6 Tieren). Es zeigt sich eine starke Ähnlichkeit
zu bekannten Medikamenten, die zur Behandlung von Demenz, Morbus
Parkinson, Morbus Alzheimer, Depression eingesetzt werden: Selegilin
(Morbus Parkinson); Tacrin, Donepezil und Galantamin (Morbus Alzheimer),
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5:
die Dokumentation des Ergebnisses einer Diskriminanzanalyse auf
der Basis von vier Hirnregionen und 6 Frequenzbändern (24
Variablen). Die erste und zweite Diskriminanzfunktion sind auf der
x- und y-Achse dargestellt. Die dritte Diskriminanzachse befindet
sich auf der z-Achse. Die vierte bis sechste in den Farben rot-grün-blau.
Die Farbpunkte entstehen aus einer additiven Farbmischung, welche
diese Achsen repräsentiert. Die Wirkung der hohen Dosis
von Taxifolin ordnet sich in die Nachbarschaft von Galantamin, Tacrin sowie
Selegilin ein. Die Zahlen hinter dem Präparat geben die
Dosierung in mg/kg an.
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Die
Veränderungen der EEG-Frequenzen wurden mittels Tele-Stereo-EEG
nach Gabe von Salzlösung (Kontrolle) bzw. oral von Taxifolin
(10, 20 oder 40 mg/kg Körpergewicht) bestimmt.
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Die
Untersuchungen wurden analog der durch W. Dimpfel beschriebenen
Methode (s. Dimpfel W Preclinical data base of pharmaco-specific
rat EEG fingerprints (Tele-Stereo-EEG). Eur J Med Res (2003) 8: 199–207,
auf welches vollinhaltlich bezug genommen wird) folgendermaßen
durchgeführt:
Sechs männlichen erwachsenen
Fischer-344 Ratten (Tag-Nacht konvertiert) wurden im Alter von 6
Monaten 4 bipolar konzentrische Elektroden zusammen mit einem Mikrostecker
auf einer gemeinsamen Basisplatte implantiert. Der Stecker diente
der Aufnahme eines 4-Kanal-Senders zur telemetrischen Übertragung
der aus frontalem Kortex, Hippokampus, Striatum und Formatio Reticularis
abgeleiteten Feldpotentiale. Die Signale wurden auf einem Computer
System (Software ”EEG-Analyse”, Betriebssystem
OS Science, Laborrechner ”LabTeam” der Firma MediSyst,
Linden, DE) in Echtzeit einer Fast-Fourier-Transformation unterworfen
und die Leistungsdichtespektren jeweils über 60 Minuten
gemittelt. Die Unterteilung der Spektren in 6 verschiedene Frequenzbereiche
erlaubte die Erfassung pharmako-spezifischer Veränderungen
in Bezug auf die jeweils vor Applikation gemessenen Vorwerte innerhalb
dieser Frequenzbänder.
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Die
Substanzen wurden oral 45 Minuten nach Beginn der Messungen (Vorwert)
appliziert. Fünf Minuten später wurden die Messungen
wieder gestartet, mindestens über die nächsten
5 Stunden kontinuierlich analysiert und in 60-minütigen
Perioden zusammengefaßt. Die Testsubstanz wurde in einer
Dosierung von 10, 20 und 40 mg/kg (Taxifolin) appliziert. Die experimentelle
Serie wurde mit der Injektion von Salzlösung (Kontrolle),
die zu keiner auffälligen Änderung führte,
begonnen (1).
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Der
statistische Vergleich der Versuche zu den Ergebnissen, die nach
Gabe von Salzlösung gemessen wurden, erfolgte mit Hilfe
einer multivariaten Analyse nach Ahrens und Läuter (siehe
H.
Ahrens, J. Läuter "Mehrdimensionale Varianzanalyse" (1974),
Akademie Verlag, Berlin) auf der Basis der Veränderungen
innerhalb der einzelnen Frequenzbänder in allen Hirnregionen
als Variablen.
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Die
Verabreichung von Salzlösung führte kaum zu Veränderungen
der elektrischen Aktivität (μV2Ω)
im Vergleich zu den Vorphasenwerten (1).
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Die
Verabreichung von Taxifolin führte zu zunehmend stabilen
Veränderungen der Leistungsdichte in allen Hirngebieten,
vor allem während der dritten bis fünften Stunde
nach Applikation (2a–c), wobei die Veränderungen
sich von denen nach Gabe von Salzlösung trotz der geringen
Tierzahl signifikant unterschieden.
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Die
orale Verabreichung von Taxifolin als Einzeldosis führt
zu Veränderungen der elektrischen Hirnaktivität
bei den Testtieren, die denen nach Gabe von Selegilin, Galantamin,
Tacrin, Amantadin, Amitriptylin, Imipramin oder Memantin entsprechen.
Dieses Muster korreliert in auffälliger Weise mit den Mustern,
die für Medikamente, wie sie bereits für die Behandlung
von Demenz, Morbus Parkinson und Depressionen üblicherweise
verwendet werden (3 und 4), nicht
jedoch mit Mustern, die bei Medikamenten für andere Indikationen
auftreten (Dimpfel, aaO).
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Die
beobachteten Frequenzänderungen wurden mittels einer Diskriminanzanalyse
mit den Ergebnissen von Medikamenten zur Behandlung von Demenzen
sowie psychiatrischer Erkrankungen des Gehirns, wie auch mit Medikamenten
für andere Indikationen verglichen. Arzneimittel, welche
bereits im selben Modell geprüft wurden, standen für
Vergleichszwecke zur Verfügung (siehe Tabelle). Die Angaben
dort beziehen sich jeweils auf eine Dosierung in mg/kg Körpergewicht. Tabelle
(Referenzsubstanzen zur Diskriminanzanalyse)
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Die
in vivo Untersuchungen der Veränderungen der EEG-Frequenzen
der Ratte nach Gabe von Taxifolin zeigen somit überraschenderweise
im Vergleich zur Gabe von Salzlösung (1),
daß das Präparat eine Wirkung im Gehirn besitzt,
die bei der Behandlung von degenerativen und psychiatrischen Erkrankungen
des Gehirns, insbesondere von Demenzen, Morbus Parkinson, Morbus
Alzheimer und Depressionen nützlich ist.
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Taxifolin
zeigt im Modell Tele-Stereo-EEG bei Ratten dosisabhängige
Veränderungen der EEG-Frequenzen (4), wie
sie nach Gabe bekannter Medikamente zur Behandlung Demenzen/Morbus
Alzheimer (Galantamin, Tacrin, einem Cholinesterasehemmer), Morbus
Parkinson (Selegilin), sowie Depressionen (Paroxetin, Imipramin)
gemessen werden.
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Die
Veränderungen, wie sie nach Gabe von einer Dosis von Taxifolin
(10–40 mg/kg) auftraten (2a–c),
sowie nach Gabe bekannter Medikamente zur Behandlung degenerativer
und psychiatrischer Krankheiten (3 und 4),
zeigen eine große Ähnlichkeit.
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Aus
der in 5 gezeigten Diskriminanzanalyse ist offensichtlich,
daß sich der charakteristische elektrische Fingerprint
(Elektropharmakogramm), der für bekannte Medikamente zur
Behandlung von Demenzen, Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer und
Depressionen typisch ist, auch in den Mustern von Taxifolin in auffälliger
Weise wiederfindet.
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Aus
der Erkenntnis, daß Taxifolin die gleichen charakteristischen
Veränderungen der EEG-Frequenzen hervorruft wie übliche
Arzneimittel, die zur Behandlung von Demenz, Morbus Parkinson, Morbus
Alzheimer und Depressionen eingesetzt werden, kann gefolgert werden,
daß Taxifolin bei der Behandlung in denselben Indikationen
wirksam ist.
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Dass
Medikamente, die in der gleichen Indikation eingesetzt werden, auch
gleichartige EEG Veränderungen hervorrufen, konnte anhand
von mehr als 40 Referenzsubstanzen für 8 verschiedene Indikationen
gezeigt werden (s. Dimpfel W Preclinical data base of pharmaco-specific
rat EEG fingerprints (Tele-Stereo-EEG). Eur J Med Res (2003) 8:
199–207, auf welches vollinhaltlich bezug genommen
wird).
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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-
Zitierte Patentliteratur
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Zitierte Nicht-Patentliteratur
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- - Dok-Go H,
Lee KH, Kim HJ, Lee EH, Lee J, Song YS, Lee YH, Jin C, Lee YS, Cho
J.: Neuroprotective effects of antioxidative flavonoids, quercetin,
(+)-dihydroquercetin and quercetin 3-methyl ether, isolated from
Opuntia ficus-indica var. saboten.; Brain Res. 2003 Mar 7; 965(1–2):
130–6 [0004]
- - Dimpfel W Preclinical data base of pharmaco-specific rat EEG
fingerprints (Tele-Stereo-EEG). Eur J Med Res (2003) 8: 199–207 [0060]
- - H. Ahrens, J. Läuter ”Mehrdimensionale Varianzanalyse” (1974),
Akademie Verlag, Berlin [0062]
- - Dimpfel W Preclinical data base of pharmaco-specific rat EEG
fingerprints (Tele-Stereo-EEG). Eur J Med Res (2003) 8: 199–207 [0072]
