WO2008037415A1 - Verwendung von theanin zur herstellung eines arzneimittels zur prophylaxe und behandlung von psychiatrischen störungen des zentralen nervensystems, insbesondere von depressionen und schmerzen - Google Patents

Verwendung von theanin zur herstellung eines arzneimittels zur prophylaxe und behandlung von psychiatrischen störungen des zentralen nervensystems, insbesondere von depressionen und schmerzen Download PDF

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WO2008037415A1 PCT/EP2007/008307 EP2007008307W WO2008037415A1 WO 2008037415 A1 WO2008037415 A1 WO 2008037415A1 EP 2007008307 W EP2007008307 W EP 2007008307W WO 2008037415 A1 WO2008037415 A1 WO 2008037415A1
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WO
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theanine
treatment
prophylaxis
central nervous
nervous system
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PCT/EP2007/008307
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Adolf Kler
Reinhold Zenger
Wilfried Dimpfel
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Plantextrakt Gmbh & Co. Kg
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Publication date
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Definitions

  • the present invention relates to the use of theanine or its derivatives or their pharmaceutically acceptable salts or complexes for the prophylaxis and treatment of psychiatric disorders of the central nervous system, in particular of depression and pain.
  • Theanine is found in a number of natural products, especially green tea extracts. It has the following empirical formula:
  • the invention is so far the object of the invention to meet this need.
  • Fig. 1 is a diagram showing the effect of theanine on EEG
  • haloperidol neutrals
  • paroxetine anticonvulants
  • pain pain
  • amphetamine stimulateants
  • diazepam diazepam
  • valproic acid anticonvulsants
  • FIG. 3 shows a diagram of the concentration-dependent decrease in the amplitude of the population spike (activity of the pyramidal cells) in the presence of Theanine in the hippocampus slice preparation in vitro (mean values of 4 sections with mean error of the mean value);
  • FIG. 4 shows a diagram of the amplitude behavior of the population spike in FIG.
  • the invention relates to the use of theanine for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and treatment of psychiatric disorders, in particular depression and pain.
  • Theanine has the following molecular formula:
  • Theanine can also be used according to the invention in the form of its pharmaceutically acceptable salts or complexes.
  • the preparation of such salts is carried out in a conventional manner.
  • Suitable salt formers are all customary pharmaceutically acceptable acids or anions. Coupling to glucuronic acid can also be used.
  • the theanine drug-containing drugs of the invention are preferably administered orally. However, it is also an administration by other means, e.g. peroral, topical, parenteral, intravenous, intramuscular, subcutaneous, nasal, inhalation, rectal or transdermal possible.
  • the medicament according to the invention containing theanine as active ingredient can be formulated, for example, in the form of powders, tablets, capsules, pills, dragees, granules, suppositories, pellets, solutions, syrups, dispersions, the active ingredient optionally being mixed with pharmaceutically acceptable excipients. and carriers can be combined.
  • the medicament according to the invention is in the form of a solution, it preferably contains from 0.1 to 10% by weight, more preferably from 1 to 5% by weight, of the active ingredient.
  • compositions of the invention containing theanine as the active ingredient are normally prepared according to conventional methods and administered in a pharmaceutically acceptable form.
  • the solid oral forms together with the active ingredient may contain excipients (e.g., lactose, dextrose, sucrose, cellulose, corn starch, or potato starch); Lubricants (for example silicate, talc, stearic acid, magnesium or calcium stearate and / or polyethylene glycols), binders (for example starches, gum arabic, gelatin, methylcellulose, carboxymethylcellulose or polyvinylpyrrolidone), whipping agents (for example starch, alginic acid, alginates or sodium starch glycolates), intumescent mixtures , Dyes, sweeteners, wetting agents (eg, lecithin, polysorbates, laurylsulfates) and generally non-toxic and pharmacologically inactive substances used in pharmaceutical formulations.
  • excipients e.g., lactose, dextrose, sucrose, cellulose, corn starch, or potato starch
  • Lubricants for example silicate, talc, ste
  • the pharmaceutical preparations may be prepared in known manner, e.g. by mixing, granulating, tabletting, sugar coating or coating coating processes.
  • liquid dispersions for oral administration may be e.g. Syrups, emulsions and suspensions.
  • Syrups may contain as carrier eg sucrose or sucrose with glycerol and / or mannitol and / or sorbitol.
  • the suspensions and the emulsions may contain as carriers, for example, a natural resin, agar, sodium alginate, pectin, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose or polyvinyl alcohol.
  • the suspensions or solutions for intramuscular injections may contain, together with the active ingredient, a pharmaceutically acceptable carrier, e.g. sterile water, olive oil, ethyl oleate, glycols, e.g. Propylene glycol, and, if desired, an appropriate amount of lidocaine hydrochloride.
  • a pharmaceutically acceptable carrier e.g. sterile water, olive oil, ethyl oleate, glycols, e.g. Propylene glycol, and, if desired, an appropriate amount of lidocaine hydrochloride.
  • solutions for intravenous injection or infusion may be used as carriers e.g. contain sterile water or they may preferably be in the form of sterile, aqueous, isotonic saline solutions.
  • the suppositories may contain, together with the active ingredient, a pharmaceutically acceptable carrier, e.g. Cocoa butter, polyethylene glycol, a polyoxyethylene sorbitol fatty acid ester or lecithin.
  • a pharmaceutically acceptable carrier e.g. Cocoa butter, polyethylene glycol, a polyoxyethylene sorbitol fatty acid ester or lecithin.
  • compositions for topical application e.g. Creams, lotions or pastes can be prepared by mixing the active ingredient with a conventional oily or emulsifying carrier.
  • the dosage unit of the drug may include, for example:
  • peroral dosage forms preferably 80 to 200 mg, more preferably 90 to 120 mg, of active ingredient per daily dose - the daily dose can be administered daily, for example, in 1 to 3 individual doses, preferably in two individual doses.
  • parenteral dosage forms for example intravenously, subcutaneously, intramuscularly
  • the daily dose may for example be administered daily in 1 to 3 single doses, preferably in a single dose.
  • the daily dose may be administered daily, for example, in 1 to 3 individual doses, preferably in a single dose.
  • dosage forms for application to the skin and mucous membranes eg solutions, lotions, emulsions, ointments, etc.
  • 40 to 80 mg of active ingredient, more preferably 60 mg, active ingredient per single dose - the daily dose for example, in 1 to 6 single doses, preferably in 1 to 3 single doses, administered daily.
  • the amount used When using a pharmaceutically acceptable salt or derivative, the amount used must be adapted according to known manner in the art.
  • Theanine also surprisingly shows, in the tele-stereo-EEG model in rats, changes in the EEG frequencies, as measured after administration of classical drugs for the treatment of depression (example imipramine, nomifensine, paroxetine), as well as pain conditions (example Nefopam).
  • the changes seen after administration of classical drugs and after administration of a dose of theanine (30 mg / kg) are shown in FIG.
  • FIG. 1 shows the time-dependent changes in the EEG frequencies after administration of a dose of theanine as measured according to the test method 1 explained below.
  • the EEG frequencies are applied for a period of 245 to 305 minutes after application, for the other substances, this period is 5 to 65 minutes after drug administration. Recognizing that theanine causes the same characteristic changes in EEG frequencies as commonly used in the treatment of depression and pain, it can be concluded that theanine is effective in treating the same indications. That drugs used in the same indication also cause similar EEG changes could be demonstrated by W.
  • the changes in the EEG frequencies were determined after administration of saline (control) or orally by Theanin (30 mg / kg body weight).
  • the administration of theanine resulted in stable changes in power density in all brain areas, especially during the period of 245 to 305 minutes after application (see Fig.l).
  • Oral administration of theanine as a single dose results in changes in brain electrical activity in the test animals that corresponded to those after administration of paroxetine or imipramine or nefopam, respectively.
  • This pattern correlates conspicuously with the patterns used for medications as they are already for treatment depression and pain conditions are commonly used (see Fig. 1), but not with patterns that occur with drugs for other indications.
  • the observed frequency changes were compared to the results of drugs used to treat brain psychiatric disorders, such as depression, as well as drugs for other indications, using a discriminant analysis.
  • the following drugs which were already tested in the same model, were available for comparison purposes: Haloperidol 0.5 mg; Chlorpromazine 0.5 mg; Prothipendyl 1 mg; Clozapine 3 mg; Thioridazine 5 mg; Phentytoin 4 mg; Carbamazepine 15 mg; Valproic acid 75 mg; Diazepam 0.5 mg; Methohexital 20 mg; Midazolam 0.5 mg; Meprobamate 60 mg; Phenobarbital 60 mg; Amphetamine 0.2 mg; Fenfluramine 1 mg; Cocaine 10 mg; Mescaline 10 mg; Metanicotine lmg; R-DOI 0.1 mg; R-DOM 0.2 mg; Dicozilpine 0.25 mg; LSD 0.05 mg; Acetylsalicylic acid 200 mg; Metam
  • Isolation of the hippocampus was performed on ether-anaesthetized and subsequently exsanguinated animals in phosphate-buffered saline (NaCl: 124 mM, KCl: 5 mM, CaCl 2 mM, MgSO 4: 2 mM, NaH 2 PO 4: 1.25 mM, NaHCO 3: 26 mM: glucose : 10 mM).
  • Control solution was artificial cerebral spinal fluid (ACSF).
  • Theanine and glutamic acid were provided by Plantex Track, Vestenbergsgreuth. The middle part of the hippocampus was then blocked with the aid of a rapid adhesive and cut with a vibratome into 400 ⁇ m thick slices.
  • the experiment itself was performed in a so-called “base unit” with “Haas Top” (Medical Systems Corp., USA) at 35 degrees C.
  • the hippocampus cut superfused with the aid of peristaltic pumps (Infusomat B. Braun Melsungen AG) was on a piece of gauze Introduced Carbogen maintained the required oxygen supply to the solution, and the flow rate was 200 ml / h.
  • Stimulation of the CA2 region was carried out using a stimulus generator (Labteam laboratory computer from MediSyst GmbH, Linden, DE) via an isolating unit using a bipolar concentric steel electrode (Rhodes Medical Systems, USA) with a pulse width of 200 ⁇ s
  • the stimulus generator triggered 4 individual stimulations at intervals of 20 seconds each, which on average evoked 4 population spikes.
  • the response was derived in the CA3 region.
  • the system averaged the stimulus response of the 4 spike amplitudes.
  • the evoked response was derived 10 minutes extracellularly with a pulled glass capillary (Elektrodenpuller, Rhema Labortechnik, DE).
  • the results of these studies are shown in FIGS. 3 and 4.
  • the first experimental set-up shows a concentration-dependent decrease in the amplitude of the population spike in the presence of 0 to 1 mg / L theanine with single irritation (see FIG. 3).
  • the initiation of the long-term potentiation by TBS was likewise suppressed at the same concentration in a concentration-dependent manner (see FIG. 4), as is known from experiments with antidepressants. From this result it can be concluded that - as can be seen from the EEG investigations - Theanin influences depression positively.

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Abstract

Theanin, seine Derivate oder seine pharmazeutisch annehmbaren Salzen sind zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe bzw. Behandlung von psychiatrischen Erkrankungen des zentralen Nervensystems, insbesondere von Depressionen und Schmerzzuständen verwendbar.

Description

Verwendung von Theanin zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Behandlung von psychiatrischen Störungen des zentralen Nervensystems, insbesondere von Depressionen und Schmerzen
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Theanin bzw. dessen Derivaten oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen oder Komplexen zur Prophylaxe und Behandlung von psychiatrischen Störungen des zentralen Nervensystems, insbesondere von Depressionen und Schmerzzuständen.
Theanin ist in einer Reihe von Naturprodukten enthalten, insbesondere in Grünteeextrakten. Es hat folgende Summenformel:
C7H14O3N
Eine biologische oder pharmakologische Wirkung wurde bislang lediglich im Zusammenhang mit einer Neuroprotektion oder Antitumorwirkung beschrieben.
Die derzeit üblichen Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems, insbesondere von Depression und Schmerzzuständen haben ein breites Nebenwirkungsspektrum. Es besteht daher ein sehr großer Bedarf nach einer Prophylaxe bzw. einem verbesserten Arzneimittel mit einer guten therapeutischen Wirksamkeit bei möglichst geringer Nebenwirkungsrate. Insbesondere gilt dies auch für die Prophylaxe.
Die Erfindung liegt insoweit die Aufgabe zugrunde, diesen Bedarf zu decken.
Diese Aufgabe wird gemäß Anspruch 1 überraschenderweise durch die Verwendung des Naturstoffs Theanin, seiner Derivate bzw. dessen pharmazeutisch annehmbaren Salze als Wirkstoff für die Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems insbesondere von Schmerzzuständen, gelöst. Als Derivate sind zum Beispiel Ester bzw. Säureamide der Carbonsäuregruppe der Chinasäure oder Imine der Aminogruppe zu nennen. Die überraschend gefundene Wirkung wurde in vivo wie auch in vitro an der Ratte bewiesen.
Auf der Basis der bisher bekannten Literatur war eine Wirkung von Theanin bei pathologischen Störungen des zentralen Nervensystems, insbesondere von psychiatrischen Erkrankungen oder Schmerzzuständen nicht zu erwarten gewesen. Erst die Anwendung der völlig "bias"-freien Untersuchung im Tele-Stereo-EEG der Ratte erbrachte im Rahmen von Versuchen mit anderer Zielsetzung den Hinweis auf das Vorhandensein einer derartigen zentralnervösen Wirkung. Die Wirkung wurde weiterhin durch in vitro Versuche am Hippokampus- Schnittpräparat in direkter Interaktion zwischen Wirkstoff und seinem Zielorgan, dem Gehirn, untermauert.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sowie weitere Merkmale, Einzelheiten und Vorteile ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen und der nachfolgenden Beschreibung, die auf die beigefügten Diagramme Bezug nimmt. Es zeigen:
Fig. 1 ein Diagramm zur Darstellung der Wirkung von Theanin auf EEG
Frequenzen im Vergleich zu üblichen Medikamenten (Mittelwerte von n=4 Tieren),
Fig. 2 ein Diagramm zur Darstellung der Wirkung verschiedener Substanzen wie Haloperidol (Neuroleptika), Paroxetin (Antidepressiva, Schmerzen), Amphetamin (Stimulants), Diazepam (Sedativa) und Valproinsäure (Antikonvulsiva),
Fig: 3 ein Diagramm der konzentrationsabhängigen Abnahme der Amplitude des Populationsspikes (Aktivität der Pyramidenzellen) in Gegenwart von Theanin im Hippokampus Schnittpräparat in vitro (Mittelwerte von je 4 Schnitten mit mittlerem Fehler des Mittelwertes); und
Fig. 4 ein Diagramm des Amplitudenverhaltens des Populationsspikes im
Hippokampus Schnittpräparat nach Theta-Burst-Stimulation in Gegenwart von Theanin.
Die Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Theanin zur Herstellung eines Medikamentes zur Prophylaxe und Behandlung von psychiatrischen Erkrankungen, insbesondere von Depression und Schmerzzuständen. Theanin hat folgende Summenformel:
C7H14O3N
Theanin kann erfindungsgemäß auch in Form seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Komplexe eingesetzt werden. Die Herstellung solcher Salze erfolgt in an sich bekannter Weise. Als Salzbildner kommen alle üblichen pharmazeutisch annehmbaren Säuren bzw. Anionen in Frage. Auch eine Kopplung an Glucuronsäure kann verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Theanin als Wirkstoff enthaltendenen Arzneimittel werden bevorzugt oral verabreicht. Es ist jedoch auch eine Verabreichung auf anderem Wege, z.B. peroral, topisch, parenteral, intravenös, intramuskulär, subkutan, nasal, inhalativ, rektal oder transdermal möglich.
Zur Verabreichung kann das erfindungsgemäße Arzneimittel, das als Wirkstoff Theanin enthält, z.B. in Form von Pulvern, Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Granulaten, Suppositorien, Pellets, Lösungen, Sirupe, Dispersionen formuliert werden, wobei der Wirkstoff optional mit pharmazeutisch annehmbaren Hilfs- und Trägerstoffen kombiniert werden kann. Liegt das erfindungsgemäße Arzneimittel in Form einer Lösung vor, so enthält diese bevorzugt 0.1 bis 10 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 bis 5 Gew.-% des Wirkstoffs.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel, die Theanin als Wirkstoff enthalten, werden normalerweise gemäss herkömmlichen Methoden hergestellt und in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht.
Zum Beispiel können die festen oralen Formen zusammen mit dem Wirkstoff Streckstoffe (z.B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke oder Kartoffelstärke); Gleitmittel (z.B. Silikat, Talk, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglykole), Bindemittel (z.B. Stärken, Gummi arabicum, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon), Aufschussmittel (z.B. Stärke, Alginsäure, Alginate oder Natriumstärkeglykolate), aufschäumende Mischungen, Farbstoffe, Süßungsmittel Benetzungsmittel, (z.B. Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate) und im allgemeinen nicht-toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, enthalten.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können in bekannter Weise hergestellt werden, z.B. mittels Mischen, Granulieren, Tablettieren, Zuckerbeschichtungs- oder Überzugsbeschichtungsverfahren.
Die flüssigen Dispersionen zur oralen Verabreichung können z.B. Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein.
Sirupe können als Träger z.B. Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannitol und/oder Sorbitol enthalten. Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träger z.B. ein natürliches Harz, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
Die Suspensionen oder Lösungen für intramuskuläre Injektionen können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, z.B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glykole, z.B. Propylenglykol, und, falls gewünscht, eine geeignete Menge an Lidocain-Hydrochlorid enthalten.
Die Lösungen zur intravenösen Injektion oder Infusion können als Träger z.B. steriles Wasser enthalten oder sie können bevorzugt in Form von sterilen, wässrigen, isotonsichen Salzlösungen vorliegen.
Die Suppositorien können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, z.B. Kakaobutter, Polyethylenglykol, einen Polyoxyethylensorbitol-Fettsäureester oder Lecithin enthalten.
Zusammensetzungen für die topische Applikation, z.B. Cremes, Lotionen oder Pasten, können durch Mischen des Wirkstoffs mit einem herkömmlichen ölhaltigen oder emulgierenden Träger hergestellt werden.
Die Dosierungseinheit des Arzneimittels kann beispielsweise enthalten:
- bei peroralen Arzneiformen bevorzugt 80 bis 200 mg, besonders bevorzugt 90 bis 120 mg, Wirkstoff pro Tagesdosis - die Tagesdosis kann beispielsweise in 1 bis 3 Einzeldosen, vorzugsweise in zwei Einzeldosen, täglich verabreicht werden.
- bei parenteralen Arzneiformen (zum Beispiel intravenös, subkutan, intramuskulär) bevorzugt 20 bis 60 mg, besonders bevorzugt 30 mg, Wirkstoff pro Tagesdosis - die Tagesdosis kann beispielsweise in 1 bis 3 Einzeldosen, vorzugsweise in einer Einzeldosis, täglich verabreicht werden.
- bei Arzneiformen zur rektalen Applikation bevorzugt 40 bis 80 mg, besonders bevorzugt 60 mg, Wirkstoff pro Tagesdosis - die Tagesdosis kann beispielsweise in 1 bis 3 Einzeldosen, vorzugsweise in einer Einzeldosis, täglich verabreicht werden.
- bei Arzneiformen zur Applikation auf die Haut und Schleimhäute (z.B. Lösungen, Lotionen, Emulsionen, Salben usw.) bevorzugt 40 bis 80 mg Wirkstoff, besonders bevorzugt 60 mg, Wirkstoff pro Einzeldosis - die Tagesdosis kann beispielsweise in 1 bis 6 Einzeldosen, vorzugsweise in 1 -3 Einzeldosen, täglich verabreicht werden.
Bei Verwendung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes bzw. Derivates muss die verwendete Menge in dem Fachmann bekannter Weise entsprechend angepaßt werden.
In vitro wie auch in vivo Versuche an der Ratte zeigen Ergebnisse, wie sie für Medikamente zur Behandlung von Depression und Schmerzzuständen typisch sind. Eine Übersicht ist in Fig. 1 gegeben.
Bei Untersuchungen der Veränderungen der EEG-Frequenzen der Ratte nach Gabe von Theanin sowie der direkten Interaktion von Theanin mit Hirnmaterie im Hippokampus Schnittpräparat der Ratte in vitro wurde überraschenderweise gefunden, dass das Präparat eine Wirkung im Gehirn besitzt, die bei der Behandlung von psychiatrischen Erkrankungen des Gehirns, insbesondere von Depressionen und Schmerzzuständen nützlich ist. Theanin zeigt ferner auch überraschenderweise im Modell Tele-Stereo-EEG bei Ratten Veränderungen der EEG-Frequenzen, wie sie nach Gabe klassischer Medikamente zur Behandlung von Depressionen (Beispiel Imipramin, Nomifensin, Paroxetin), sowie Schmerzzuständen (Beispiel Nefopam) gemessen werden. Die Veränderungen, wie sie nach Gabe klassischer Medikamente sowie nach Gabe von einer Dosis von Theanin (30 mg/kg) auftraten, sind in Fig. 1 gezeigt. Aus einem Vergleich der in Fig. 1 und 2 gezeigten Abbildungen ist offensichtlich, dass sich der charakteristische elektrische Fingerprint, der für klassische Medikamente zur Behandlung von Depression und Schmerzzuständen typisch ist, auch in den Mustern von Theanin in auffälliger Weise wiederfindet. Man beachte die Ähnlichkeit zu Medikamenten, die zur Behandlung von Depression und Schmerzzuständen eingesetzt werden. Zu erkennen sind die deutlich unterschiedlichen „elektrischen Fingerprints"der Hirnaktivität für Haloperidol, Amphetamin, Diazepam sowie Valproinsäure einerseits. Deutlich erkennbar sind andrerseits auch die Übereinstimmungen bei den Substanzen Theanin und Paroxetin.
Die Fig. 1 zeigt die zeitabhängigen Veränderungen der EEG-Frequenzen nach Gabe einer Dosis von Theanin wie sie gemäß dem nachfolgend erläuterten Testverfahren 1 gemessen wurden. Beim Wirkstoff Theanin sind die EEG- Frequenzen während eines Zeitraums von 245 bis 305 Minuten nach Applikation aufgetragen, bei den anderen Substanzen liegt diese Periode bei 5 bis 65 Minuten nach Medikamentengabe. Aus der Erkenntnis, dass Theanin die gleichen charakteristischen Veränderungen der EEG-Frequenzen hervorruft wie üblicherweise Arzneimittel, die zur Behandlung von Depressionen und Schmerzzuständen eingesetzt werden, kann gefolgert werden, dass Theanin bei der Behandlung in denselben Indikationen wirksam ist. Dass Medikamente, die in der gleichen Indikation eingesetzt werden, auch gleichartige EEG Veränderungen hervorrufen, konnte von W. Dimpfel anhand von mehr als 40 Referenzsubstanzen für 8 verschiedene Indikationen gezeigt werden (siehe Dimpfel W., "Preclinical data base of pharmaco-specific rat EEG fingerprints (Tele-Stereo-EEG)" in Eur J Med Res (2003) 8: 199-207).
Zusätzlich wurden Untersuchungen am Modell Hippokampus-Schnittpräparat in vitro durchgeführt. In diesen Untersuchungen wurde überraschend gefunden, dass Theanin sowohl eine Abnahme der Pyramidenzellaktivität nach Einzelreizung wie auch eine Abnahme der Langzeitpotenzierung hervorruft (siehe Fig. 3 und 4). Dieses Phänomen wurde für andere analgetisch und antidepressiv wirkende Arzneimittel wie Paroxetin in separaten eigenen Versuchen experimentell belegt.
Testverfahren 1 (Tele-Stereo-EEG)
Die Veränderungen der EEG-Frequenzen wurde nach Gabe von Salzlösung (Kontrolle) bzw. oral von Theanin (30 mg/kg Körpergewicht) bestimmt.
Die Untersuchungen wurden analog der durch W. Dimpfel beschriebenen Methode (Dimpfel W., "Preclinical data base of pharmaco-specific rat EEG fingerprints (Tele-Stereo-EEG)" in Eur J Med Res (2003) 8: 199-207) folgendermaßen durchgeführt:
Vier männlichen erwachsenen Fischer-344 Ratten (Tag-Nacht konvertiert) wurden im Alter von 6 Monaten 4 bipolar konzentrische Elektroden zusammen mit einem Mikrostecker auf einer gemeinsamen Basisplatte implantiert. Der Stecker diente der Aufnahme eines 4-Kanal-Senders zur telemetrischen Übertragung der aus frontalem Kortex, Hippokampus, Striatum und Formatio Reticularis abgeleiteten Feldpotentiale. Die Signale wurden auf einem Computer System (Software "EEG- Analyse", Betriebssystem OS Science, Laborrechner "LabTeam" der Firma MediSyst, Linden. DE) in Echtzeit einer Fast-Fourier-Transformation unterworfen und die Leistungsdichtespektren jeweils über 60 Minuten gemittelt. Die Unterteilung der Spektren in 6 verschiedene Frequenzbereiche erlaubte die Erfassung pharmako-spezifischer Veränderungen in Bezug auf die jeweils vor Applikation gemessenen Vorwerte innerhalb dieser Frequenzbänder.
Zum Applikationsprotokoll der Substanzen ist festzuhalten, dass diese oral 45 Minuten nach Beginn der Messungen (Vorwert) appliziert wurden. Fünf Minuten später wurden die Messungen wieder gestartet, mindestens über die nächsten 5 Stunden kontinuierlich analysiert und in 60-minütigen Perioden zusammengefaßt. Die Testsubstanz wurde in einer Dosierung von 30 mg/kg Theanin appliziert. Die experimentelle Serie wurde mit der Injektion von Salzlösung (Kontrolle), die zu keiner auffälligen Änderung führte, begonnen.
Der statistische Vergleich der Versuche zu den Ergebnissen, die nach Gabe von Salzlösung gemessen wurde, erfolgte mit Hilfe einer multivarianten Analyse nach Ahrens und Läuter (siehe H. Ahrens, J. Läuter "Mehrdimensionale Varianzanalyse" (1974), Akademie Verlag, Berlin) auf der Basis der Veränderungen innerhalb der einzelnen Frequenzbänder in allen Hirnregionen als Variablen.
Die Verabreichung von Salzlösung führte kaum zu Veränderungen der
9 elektrischen Aktivität (μV /Ω) im Vergleich zu den Vorphasenwerten.
Die Verabreichung von Theanin führte zu stabilen Veränderungen der Leistungsdichte in allen Hirngebieten, vor allem während des Zeitraums von 245 bis 305 Minuten nach Applikation (siehe Fig.l).
Die orale Verabreichung von Theanin als Einzeldosis führt zu Veränderungen der elektrischen Hirnaktivität bei den Testtieren, die denen nach Gabe von Paroxetine bzw. Imipramin oder Nefopam entsprach. Dieses Muster korreliert in auffälliger Weise mit den Mustern, die für Medikamente, wie sie bereits für die Behandlung von Depressionen und Schmerzzuständen üblicherweise verwendet werden (siehe Fig.l), nicht jedoch mit Mustern, die bei Medikamenten für andere Indikationen auftreten.
Die beobachteten Frequenzänderungen wurden mittels einer Diskriminanzanalyse mit den Ergebnissen von Medikamenten zur Behandlung psychiatrischen Erkrankungen des Gehirns wie Depressionen wie auch mit Medikamenten für andere Indikationen verglichen. Folgende Arzneimittel, welche bereits im selben Modell geprüft wurden, standen für Vergleichszwecke zur Verfugung : Haloperidol 0.5 mg; Chlorpromazin 0.5 mg; Prothipendyl 1 mg; Clozapine 3 mg; Thioridazin 5 mg; Phentytoin 4 mg; Carbamazepin 15 mg; Valproinsäure 75 mg; Diazepam 0.5 mg; Methohexital 20 mg; Midazolam 0.5 mg; Meprobamat 60 mg; Phenobarbital 60 mg; Amphetamin 0.2 mg; Fenfluramin 1 mg; Kokain 10 mg; Mescalin 10 mg; Metanicotin lmg; R-DOI 0.1 mg; R-DOM 0.2 mg; Dicozilpin 0.25 mg; LSD 0.05 mg; Acetylsalicylsäure 200 mg; Metamizol 100mg; Fentanyl 0.075 mg; Tramadol 10mg; Fluvoxamin 40 mg; Nomifensin lmg; Mianserin 5 mg; Amitriptylin 10mg; Imipramin 10 mg; Paroxetin 2 mg; Nefopam: 3 mg. Die Angaben beziehen sich jeweils auf eine Dosierung in mg/kg Körpergewicht. Abbildung 2 zeigt stellvertretend fünf dieser Substanzen.
Testverfahren 2 (Langzeitpotenzierung im Hippokampus- Schnittpräparat in vitro)
Wirkungen von Theanin auf die Erregbarkeit der Pyramidenzellen wurden im Hippokampus-Schnittpräparat der Ratte bestimmt. Die Analyse der Wirkungen erfolgte auf zwei Ebenen. Zunächst wurde anhand der Applikation von Einzelreizen die normale Erregbarkeit überprüft und anschließend nach einer sog. „Theta-burst-Stimulation" die Auswirkungen auf die Langzeitpotenzierung gemessen. Für die Durchführung dieser Studien wurden 5 erwachsene männliche CD-Ratten verwendet. Die Isolation des Hippokampus erfolgte an äthernarkotisierten und anschließend exsanguinierten Tieren in Phosphat-gepufferter Salzlösung (NaCl: 124 mM; KCl: 5 mM; CaCl: 2 mM; MgSO4: 2 mM; NaH2PO4: 1,25 mM; NaHCO3: 26 mM: Glucose: 10 mM). Kontroll-Lösung war artifizielle Cerebral- Spinal-FLüsssigkeit (ACSF). Theanin und Glutaminsäure wurden von der Firma Plantextrakt, Vestenbergsgreuth, zur Verfügung gestellt. Dann wurde der mittlere Teil des Hippokampus mit Hilfe eines Schnellklebers aufgeblockt und mit einem Vibratom in 400 μm dicke Scheiben geschnitten. Die Aufbewahrung dieser Schnitte erfolgte für mindestens eine Stunde vor Versuchsbeginn (siehe SJ. Schiff, G.G. Somjen „The effects of temperature on synaptic transmission in hippocampal tissue slices" Brain Research (1985), 345: 279-284) in einer mit Carbogen durchperlten Inkubationskammer.
Das Experiment selbst wurde in einer sog. „Base Unit" mit "Haas Top" (Firma Medical Systems Corp., USA) bei 35 Grad Celsius durchgeführt. Der mit Hilfe peristaltischer Pumpen (Infusomat B. Braun Melsungen AG) superfundierte Hippokampus-Schnitt lag auf einem Stück Gaze. Eingeleitetes Carbogen hielt die erforderliche Sauerstoffzufuhr der Lösung aufrecht. Die Durchflussgeschwindigkeit betrug 200 ml/h.
Die Stimulation der CA2-Region (Schaffer-Kollateralen) erfolgte unter Verwendung eines Reizgenerators (Laborcomputer Labteam der Fa. MediSyst GmbH, Linden, DE) über eine Isoliereinheit mit Hilfe einer bipolar konzentrischen Stahlelektrode (Rhodes Medical Systems, USA. Die Impulsbreite betrug 200 μs, die Stromstärke konstant 200 μA. Der Reizgenerator löste im Abstand von jeweils 20 Sekunden 4 Einzelreizungen aus, die im Schnitt insgesamt 4 Populationsspikes evozierten. Die Ableitung der Antwort erfolgte in der CA3 Region. Das System mittelte die Reizantwort der 4 Spike-Amplituden. Die Wirkung der beiden einzelnen Substanzen auf das evozierte Potential wurde nach Einzelreizung wie auch nach Induktion der Langzeitpotenzierung durch einen kurzdauernden (1 s) tetanischen Reiz (90 Hz) untersucht (siehe K. G. Reymann, H.K. Matthies, U. Frey, V. S. Voborbyev, H. Matthies: „Calcium-induced long- term potentiation in the hippocampal slice. Characterization of the time course and conditions", Brain Bulletin (1986), 17: 291-296). Dabei wurde der Schnitt zunächst mit Kontrolllösung superfundiert. Nach Auffinden eines geeigneten Signals und Registrierung dieses Ausgangsignals während mehrerer Zeitpunkte wurde anstelle der Kontrolllösung auf Theanin-haltige Lösung umgeschaltet. Jeder Schnitt wurde jeweils nur zu einem Experiment benutzt. Werte werden für n=4 Schnitte angegeben.
Die Ableitung der evozierten Antwort erfolgte in 10-minütigem Abstand extrazellulär mit einer gezogenen Glaskapillare (Elektrodenpuller, Rhema Labortechnik, DE). Das Antwortsignal wurde verstärkt (Verstärker „LMI", List Electronics, Darmstadt, DE), mit einem Laborrechnersystem "Labteam" (Software NeuroTool, MediSyst GmbH, Linden DE) analog-digital gewandelt (Auflösung 12 Bit) und ausgewertet. Nach Auffinden eines geeigneten Signals (Amplitudenhöhe etwa 1 mV) wurde die Amplitudenhöhe des Populationsspikes (SAP=Summenaktionspotential; Popspike) als Ausgangsgröße festgelegt. Dieser Referenzwert ergab sich aus dem Mittelwert der letzten drei gemessenen Amplitudenhöhen während Superfusion mit der ACSF Lösung (Ausgangs wert). Danach erfolgte die Superfusion mit Testsubstanz mit gleichem Procedere. In Folgeexperimenten erfolgte eine kurzfristige tetanische Reizung (Theta-Burst- Stimulus=TBS) zur Induktion der Langzeitpotenzierung. Hieraus resultierende Amplitudenveränderungen wurden in % dieses Ausgangswertes (n=4) angegeben. Werte in Gegenwart der Testsubstanz sind in % Reduktion dieses Referenz wertes angegeben. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in den Fig. 3 und 4 gezeigt. Die erste Versuchsanordnung zeigt eine konzentrationsabhängige Abnahme der Amplitude des Populationsspikes in Gegenwart von 0 bis 1 mg/L Theanin bei Einzelreizung (siehe Fig. 3). Die Auslösung der Langzeitpotenzierung durch TBS wurde bei der gleichen Konzentration konzentrationsabhängig ebenfalls unterdrückt (siehe Fig. 4), wie es von Versuchen mit Antidepressiva her bekannt ist. Aus diesem Ergebnis kann geschlossen werden, dass - wie auch aus den EEG-Untersuchungen ersichtlich ist - Theanin Depressionen positiv beeinflusst.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Theanin, von Derivaten davon oder seiner pharmazeutisch annehmbaren Salzen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe bzw. Behandlung von psychiatrischen Erkrankungen des zentralen Nervensystems, insbesondere von Depressionen und Schmerzzuständen.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel auf eine Dosierung von 40 bis 300 mg, insbesondere von 80 bis 180, bevorzugt von 120 bis 150 mg pro Tag eingestellt ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel zusätzlich pharmazeutisch annehmbare Träger, Hilfs- und/oder Verdünnungsmittel enthält.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel zur oralen Verabreichung hergerichtet ist.
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