DE10031457A1 - Verwendung von Flavon-/Flavanon-Derivaten zur systemischen Behandlung von Prophylaxe von UV-induzierten Dermatosen und unerwünschten Langzeitfolgen von UV-Bestrahlungen - Google Patents
Verwendung von Flavon-/Flavanon-Derivaten zur systemischen Behandlung von Prophylaxe von UV-induzierten Dermatosen und unerwünschten Langzeitfolgen von UV-BestrahlungenInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Flavon-/Flavanon-Derivaten der allgemeinen Formel I DOLLAR F1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur systemischen Behandlung und Prophylaxe von UV-induzierten Dermatosen besonders der polymorphen Lichtdermatose und ihren Unterformen und/oder unerwünschten Langzeitfolgen von UV-Bestrahlungen, besonders der Lichtalterung, DOLLAR A sowie die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur systemischen Behandlung bzw. Prophylaxe der genannten UV-induzierten Dermatosen.
Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Flavon-/Flavanon-Derivaten der
allgemeinen Formel I
in welcher unabhängig voneinander
R1 H, OH oder -O-Gly;
R2, R6, R9 und R10 gleich oder verschieden sein können und H, OH, Alkoxy, Hydroxyalkoxy oder C3-C7-Cycloalkoxy;
R3 H, C1-C4-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkoxy;
R4 H, OH, -O-Gly, Alkoxy, Hydroxyalkoxy oder C3-C7-Cycloalkoxy;
R5 H, C1-C4-Alkyl, OH, Alkoxy, Hydroxyalkoxy oder C3-C7-Cycloalkoxy;
R7 und R8 gleich oder verschieden sein können und H, OH, Alkoxy, Hydroxyalkoxy, C3-C7-Cycloalkoxy, Thio(C1-C4-)alkyl oder -NR11R12; und
R11 und R12 gleich oder verschieden sein können und H oder C1-C4-Alkyl bedeuten können; und worin
Alkoxy und Hydroxyalkoxy eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-18 C-Atomen enthalten können; und worin
Gly vorhanden oder abwesend sein kann und einen mono- oder oligoglycidischen Rest bezeichnet;
in Verbindung mit den üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen
zur Herstellung von Arzneimitteln zur systemischen Behandlung und Prophylaxe von UV-induzierten Dermatosen besonders der polymorphen Lichtdermatose und ihren Unterformen und/oder unerwünschten Langzeitfolgen von UV-Bestrahlungen, besonders der Lichtalterung,
sowie die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Behandlung bzw. Prophylaxe der genannten UV-induzierten Dermatosen durch orale, rectale oder parenterale Verabreichung.
R1 H, OH oder -O-Gly;
R2, R6, R9 und R10 gleich oder verschieden sein können und H, OH, Alkoxy, Hydroxyalkoxy oder C3-C7-Cycloalkoxy;
R3 H, C1-C4-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkoxy;
R4 H, OH, -O-Gly, Alkoxy, Hydroxyalkoxy oder C3-C7-Cycloalkoxy;
R5 H, C1-C4-Alkyl, OH, Alkoxy, Hydroxyalkoxy oder C3-C7-Cycloalkoxy;
R7 und R8 gleich oder verschieden sein können und H, OH, Alkoxy, Hydroxyalkoxy, C3-C7-Cycloalkoxy, Thio(C1-C4-)alkyl oder -NR11R12; und
R11 und R12 gleich oder verschieden sein können und H oder C1-C4-Alkyl bedeuten können; und worin
Alkoxy und Hydroxyalkoxy eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-18 C-Atomen enthalten können; und worin
Gly vorhanden oder abwesend sein kann und einen mono- oder oligoglycidischen Rest bezeichnet;
in Verbindung mit den üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen
zur Herstellung von Arzneimitteln zur systemischen Behandlung und Prophylaxe von UV-induzierten Dermatosen besonders der polymorphen Lichtdermatose und ihren Unterformen und/oder unerwünschten Langzeitfolgen von UV-Bestrahlungen, besonders der Lichtalterung,
sowie die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Behandlung bzw. Prophylaxe der genannten UV-induzierten Dermatosen durch orale, rectale oder parenterale Verabreichung.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist Gly unabhängig von einander
vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe von Hexosyl- oder Pentosyl-Resten.
Bevorzugt sind Rhamnosyl- oder Glucosyl-Reste. Es können jedoch auch andere
Glycosyl-Reste von Vorteil sein, wie beispielsweise Allosyl, Altrosyl, Galactosyl,
Gulosyl, Idosyl, Mannosyl, Rutinosyl oder Talosyl.
UV-induzierte Dermatosen auch Photodermatosen genannt, sind nicht infektiöse,
entzündliche Hauterkrankungen, deren ursächliche Genese zumeist noch
weitgehend unbekannt ist. Vom klinischen Bild her unterscheidet man die
Polymorphe Lichtdermatose, die in unterschiedlicher Intensität auftreten kann, die
solare Urtikaria, den Lupus erythematodes, die Prurigo aestivalis und andere. Die
häufigste UV-induzierte Dermatose ist die Polymorphe Lichtdermatose (im folgenden
mit PLD abgekürzt). An ihr leiden ca. 10-20% der kaukasischen Bevölkerung in
mitteleuropäischen Ländern. Diese Erkrankung kommt mit einer unterschiedlichen
Inzidenz in allen Rassen vor. Obwohl genaue epidemiologische Studien fehlen,
scheinen Frauen häufiger als Männer betroffen zu sein. Die PLD wird mit den
unterschiedlichsten Synonyma belegt: Sonnenallergie, Mallorca-Akne, etc.
Typischerweise findet man bei dieser UV-induzierten Dermatose ein interindividuell
unterschiedliches Erscheinungsbild. Innerhalb eines Patienten manifestiert sich die
PLD aber streng monomorph. Es werden folgende Subtypen unterschieden: Plaque-
Typ, Erythema-exsudativum-multiforme-artiger Typ der PLD, vesikulo-bullöser Typ
der PLD, hämorrhagischer Typ der PLD, fixe PLD. Die PLD Lichtdermatose zeigt
histologisch ein entzündliches z. T. perivaskuläres Infiltrat von Lymphozyten.
Immunhistochemisch finden sich eine Expression von proinflammatorischen
Zytokinen im Bereich der Basalmembran und eine verstärkte Expression von
proinflammatorischen Zytokinen um die Gefäße. Die Pathogenese der PLD ist noch
nicht vollständig geklärt, es scheint aber deutlich zu sein, daß die pathologisch
gesteigerte Reaktion auf UV-Strahlen Folge einer UV-bedingten Freisetzung von
Sauerstoffradikalen ist. Hierdurch werden im Folgenden Signaltransduktionswege in
der Zelle verändert. Das pathogenetisch entscheidende Moment ist also die
Freisetzung beziehungsweise Generierung von Sauerstoffradikalen.
Die herkömmliche Therapie der UV-induzierten Dermatosen besteht in der topischen
oder systemischen Anwendung von Glukokortikosteroiden. Dabei treten
Steroidnebenwirkungen, wie z. B. Atrophisierung der Haut, Bildung von
Teleangiektasien und die Gefahr einer Hypertrichose auf. Therapieerfolge nach
systemischer Gabe von Antihistaminika, Vitaminen oder, Elektrolyten wurden
anekdotisch berichtet. Diese positiven therapeutischen Effekte konnten in
kontrollierten Studien jedoch nicht bestätigt werden.
Bedeutsamer und von den Patienten in größerem Maße erwünscht sind
prophylaktische Maßnahmen, d. h. Methoden, die zur Anwendung kommen, damit
UV-induzierte Dermatosen sich gar nicht manifestieren können.
In der Prophylaxe der Photodermatosen werden zum einen phototherapeutische
Verfahren eingesetzt, d. h. es wird der Teufel mit Belzebub ausgetrieben. Dieser
Ansatz stützt sich auf die Erfahrung, daß sich die Auslösbarkeit einer UV-induzierten
Dermatosen nach repetitiven UV-Expositionen abschwächt und die meisten
Patienten im Frühsommer oder zu Beginn ihres Urlaubs unter den
Hautveränderungen leiden, während das Auftreten der Hautveränderungen seltener
im Spätsommer beobachtet wird. Allerdings ist die Hardening-Therapie äußerst
zeitaufwendig, sie erfordert regelmässige, zum Teil mehrmonatige Bestrahlungen
durch einen photodermatologisch geschulten und erfahrenen Fachmann
(Dermatologen) und zeigt nur eine therapeutische Effektivität bei ca. 30% der
Patienten.
Eine weitere Möglichkeit ist die topische Applikation von Sonnenschutzcremes. Diese
Maßnahme ist bezüglich ihrer Effektivität im Vergleich zur Phototherapie zwar
einfacher durchzuführen, aber auch weitaus weniger wirksam. In der Tat ist es so,
daß nur ausgewählte Sonnenschutzpräparate überhaupt in der Lage sind, einen
gewissen Schutz zu bieten. Hierbei handelt es sich um Präparate, die einen extrem
hohen Sonnenschutzfaktor aufweisen. Die Applikation eines solch hohen
Schutzfaktors erfordert eine sehr große Compliance seitens der Betroffenen, da
diese starke Schutzfunktion nur in Kombination mit physikalischen Filtern zu
erreichen ist. Physikalische Filter sind Pigmente, z. B. Titan- oder Zinkoxide, die auch
in mikrosomaler Zubereitung einen weißlichen Film auf der Haut hinterlassen. Diese
kosmetische Beeinträchtigung sowie die vollständige Verhinderung der
Hautpigmentierung durch den hohen Lichtschutzfaktor sind für die meisten
Betroffenen nur schwer zu akzeptieren.
Der Einsatz von Antioxidantien in der Prophylaxe der PLD ist bisher nur in topischer
Form erfolgt. Eine seit wenigen Jahren auf dem Markt befindliche
Sonnenschutzcremekombination beinhaltet Rutosidderivate. Diese
Sonnenschutzcreme wird als prophylaktisches Präparat für eine PLD beworben.
Allerdings zeigt die Erfahrung, daß die topische Anwendung, die zur Erzielung eines
optimalen Ergbenisses eine Vorbehandlunsgzeit von mehreren Wochen vor einer
UV-Exposition erfordert, auf eine nur geringe Compliance bei den Betroffenen stößt.
Zudem haben die bislang mit diesem Produkt durchgeführten klinischen Studien
ergeben, daß diese Präparation nur von beschränkter Wirksamkeit ist. So läßt sich
die Entwicklung von Hautveränderungen bei PLD Patienten nicht vollständig
verhindern, sondern lediglich abschwächen. Vermutlich ist dies darauf
zurückzuführen, daß der topische Applikationsweg nicht optimal ist, um eine
ausreichende Quencherkonzentration in den Hautschichten zu erreichen, in denen
die Bildung von Sauerstoffradikalen von pathogenetischer Bedeutung ist.
Grundsätzlich ist zur topischen Anwendung von Sonnenschutzcremes im
allgemeinen und topischen Antioxidantien im speziellen zu sagen, daß die
äusserliche Anwendung folgende grundsätzliche Nachteile hat:
- 1. die topische Applikation auf große Körperflächen ist für die Betroffenen extrem lästig und wird deshalb oft nicht konsequent durchgeführt wird (Zeitaufwand, Applikation muss mindestens 20 min. vor der UV-Exposition durchgeführt werden, häufig unangenehmes Empfinden der eingecremten Haut)
- 2. die Wirksamkeit topischer Präparate wird durch sekundäre Faktoren wie z. B. fehlende Wasserfestigkeit (Meerwasser, Süßwasser, Schweiß) sowie durch den Abrieb durch Textilien und Bewegung reduziert
- 3. hohe Sonnenschutzfaktoren durch physikalische Filter haben eine geringe kosmetische Akzeptanz, da sie einen sichtbaren Film auf der Haut bilden
- 4. hohe Sonnenschutzfaktoren verhindern wirkungsvoll die Pigmentierung, dies ist in der Regel unerwünscht
- 5. häufige Anwendung von chemischen Sonnenschutzfaktoren erhöht das Risiko einer epikutanen Sensibilisierung, da viele Sonnenschutzfaktoren eine starke Sensibilisierungspotenz besitzen; das Auftreten von photoallergischen Kontaktekzemen auf Lichtschutzfaktoren ist wissenschaftlich gut belegt.
Aufgabe der Erfindung war daher die Bereitstellung einer für den Patienten
akzeptablen Möglichkeit der Therapie bzw. der Prophylaxe der genannten
Dermatosen, bevorzugt durch orale oder parenterale Verabreichung von geeigneten
Wirkstoffen bzw. deren pharmazeutischer Zubereitungsformen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Flavon-/Flavanon-Derivate der
allgemeinen Formel I in systemischen Arzneimitteln diese Aufgabe hervorragend
erfüllen. Flavone bzw. Flavanone entfalten ihre Wirkung dadurch, daß sie UV-
induzierte Sauerstoffradikale quenchen (abpuffern) können. Besonders Rutoside
oder Rutosidderivate sind dafür besonders gut geeignet. Zudem wirken Flavone,
besonders Rutoside oder Rutosidderivate auch auf Gefäße, indem sie dort eine
deutlich endothelabdichtende Wirkung entfalten. Diese Eigenschaft wird schon durch
die Gabe von Rutosiden als Ödemprotektiva genutzt. Flavonen, besonders
Rutosiden und Rutosidderivaten werden zusätzlich antientzündliche Eigenschaften
zugesprochen.
Unerwünschte Nebenwirkungen sind bei diesen Präparaten nur in geringem Ausmaß
zu erwarten. Besonders sind aber transiente Transaminasenerhöhungen zu
benennen. Bei Rutosid-haltigen Arzneimitteln werden in ca. 1% aller Patienten
leichte gastrointestinale Nebenwirkungen beschrieben.
Bevorzugte Flavon-/Flavanonderivate der allgemeinen Formel I sind beispielsweise:
- 1. Rutin, (Rutosid; Quercetin-3-rutinosid, 3-[[6-O-(6-Deoxy-α-L-mannopyranosyl)- beta-D-glucopyranosyl]oxy]-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-5,7-dihydroxy-4H-1- benzopyran-4-on); sowie dessen Aglycon;
- 2. O-β-Hydraxyethylrutosid, eine Mischung von Mono-, Di-, Tri- und Tetrahydroxyethyl-Derivaten von Rutin; oder deren Aglycone; sowie der Hauptbestandteil von O-β-Hydroxyethylrutosid, nämlich
- 3. Troxerutin (2-[3,4-Bis(2-hydroxyethoxy)phenyl]-3-[[6-O-(6-deoxy-α-L- mannopyranosyl)-β-D-glucopyranosyl]oxy]-5-hydroxy-7-(2-hydroxyethoxy)-4H- 1-benzopyran-4-on); sowie dessen Aglycon;
- 4. Monoxerutin (2-[3,4-Bishydroxyphenyl]-3-[[6-O-(6-deoxy-α-L-mannopyranosyl)- β-D-glucopyranosyl]oxy]-5-hydroxy-7-(2-hydroxyethoxy)-4H-1-benzopyran-4- on); sowie dessen Aglycon;
- 5. α-Glycosylrutin;
- 6. Naringin (7-[[2-O-(6-Deoxy-α-L-mannopyranosyl)-β-D-glucopyranosyl]oxy]-2,3- dihydro-5-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on); sowie dessen Aglycon Naringenin;
- 7. Hesperidin (7-[[6-O-(6-Deoxy-α-L-mannopyranosyl)-β-D-glucopyranosyl]oxy]- 2,3-dihydro-5-hydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on; sowie dessen Aglycon Hesperetin;
- 8. Diosmin (3'5,7-Trihydroxy-4'methoxyflavon-7-rhamnoglucosid); sowie dessen Aglycon Diosmetin;
- 9. Dihydrorobinctin (3,3',4',5',7-Pentahydroxyflavanon);
- 10. Taxifolin (3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavanon);
- 11. -Eriodictin (3',4',5,7-Tetrahydroxyflavanon-7-rhamnosid); sowie dessen Aglycon Eriodictyol;
- 12. Flavanomarein (3',4',7,8-Tetrahydroxyflavanon-7-glucosid); sowie dessen Aglycon;
- 13. Isoquercetin (3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavanon-3-(β-D-glucopyranosid); sowie dessen Aglycon;
- 14. Leucocyanidin (3,3',4,4',5,7-Hexahydroxyflavan);
- 15. Cyrtominetin (6-8-Dimethyl-3',4',5,7-tetrahydroxyflavanon);
- 16. 6,8-Dimethyl-5,7-dihydroxy-4'-thiomethylflavanon;
- 17. 6,8-Dimethyl-4',5,7-trihydroxy-3'-methoxyflavanon; oder
- 18. 6,8-Dimethyl-5,7-dihydroxy-4'-(dimethylamino)-flavanon;
Die Flavon-/Flavanonderivate der allgemeinen Formel I können zu den üblichen
Arzneimittelzubereitungen in fester oder flüssiger Form zur Anwendung kommen, wie
beispielsweise Pulver, Weich- oder Hart-Kapseln, Tabletten, Dragees,
Brausetabletten, Suppositorien, Emulsionen, Öle, Lösungen oder Lyophilisate mit
den üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen. Lösungen oder Lyophilisate können auch
parenteral systemisch verabreicht werden in Form von Injektionen als aufgelöstes
Fertigpräparat oder als Lyophilisat, dem eine Verdünnungslösung, z. B. isotonische
NaCl-Lösung oder Aqua ad injectabile, zugesetzt wird.
Die Vorteile einer systemischen enteralen oder parenteralen Gabe gegenüber einer
topischen Applikation sind:
- 1. höhere Wirksamkeit,
- 2. deutlich bessere Compliance,
- 3. gleichmäßige Gewebespiegel,
- 4. höhere Bioverfügbarkeit auch in Gewebekompartimenten, die durch eine topische Applikation nicht erreicht werden können.
In Untersuchungen an Betroffenen hat sich überraschenderweise gezeigt, daß
Arzneimittel, die Rutoside oder Rutosidester oder hohe Anteile an anderen Flavonen,
mit Ausnahme von Nicotinamid, enthalten, die Auslösbarkeit einer PLD vollständig zu
verhindern vermögen und daß diese Eigenschaft auch bei Betroffenen beobachtet
werden konnte, bei denen bisher alle anderen bekannten Verfahren versagt haben.
Die folgenden Kasuistiken verdeutlichen, daß die Wirksamkeit dieser Arzneimittel der
Wirksamkeit topischer oder physikalischer Therapien deutlich überlegen ist.
Weiblicher Patient, 50 Jahre alt, seit 20 Jahren PLD bekannt.
Bisherige Therapien:
- 1. konventionelle Sonnenschutzmittel: ohne Wirkung;
- 2. Hardening-Therapie mit PUVA: Verschlechterung der Symptomatik, deshalb Fortführung nicht möglich.
Aufgrund der Schwere des Verlaufs Vorstellung der Patientin in unserer
Spezialsprechstunde für Photodermatosen.
Immediate Pigment Darkening (= UVA-Sofortpigmentierung): 60 J/cm2
Minimale Erythemdosis (= UVB-Empfindlichkeit): 100 mJ/cm2
Es konnte nur eine 2-malige Bestrahlung (üblich 3 Mal) durchgeführt werden, da sehr
starke Schmerzen im Testareal und am Tag 3 Entwicklung einer PLD mit Papeln,
Erythem und Juckreiz.
Es konnte ebenfalls nur eine 2malige Bestrahlung erfolgen, danach sofort Brennen
und Juckreiz.
Diagnose: durch UVA-ausgelöste PLD
Diagnose: durch UVA-ausgelöste PLD
massive Erythemreaktion mit Infiltrat, Brennen und Juckreiz nach der 1. Bestrahlung,
daraufhin Abbruch der Testung!
6/5/99: Einleitung der Therapie mit einem Rutosidhaltigen Präparat (Tagesdosis:
3000 mg O-β-Hydroxyethylrutosid; 3 × 2 Tbl./die für insgesamt 2 Wochen)
3-malige Bestrahlung mit UVA wurde diesmal problemlos toleriert, es kam erst nach
der 3. Bestrahlung zum Auftreten eines Erythems ohne Papeln oder Infiltration.
Daraufhin Fortsetzung der Therapie bis zum heutigen Tag. Die Patientin gibt an, die
Sonne wieder vertragen zu können und außer normalen Sonnenschutzmitteln keine
Schutzmassnahmen ergreifen zu müssen.
Kommentar: Dieser Fall belegt die Wirksamkeit eines oral gegebenen Rutosids zur Prophylaxe der PLD. Wichtig ist, daß eine deutlich höhere Wirkung durch dieses Präparat erzielt werden konnte, als durch die Anwendung von topischen Sonnenschutzmitteln oder einer Phototherapie.
Kommentar: Dieser Fall belegt die Wirksamkeit eines oral gegebenen Rutosids zur Prophylaxe der PLD. Wichtig ist, daß eine deutlich höhere Wirkung durch dieses Präparat erzielt werden konnte, als durch die Anwendung von topischen Sonnenschutzmitteln oder einer Phototherapie.
Männlicher Patient, 42 Jahre alt
seit 1980 PLD, anamnestisch UVA-getriggert, da Hautveränderungen auch nach Sonnenexposition durch Fensterglas (z. B. beim Autofahren) auftreten.
seit 1980 PLD, anamnestisch UVA-getriggert, da Hautveränderungen auch nach Sonnenexposition durch Fensterglas (z. B. beim Autofahren) auftreten.
Sonnenschutzmittel: zunächst wirksam, jetzt seit 2 Jahren wirkungslos
topisches Rutosid-haltiges Präparat: Keine Besserung
Hardening-Therapie (PUVA): wirkungslos
Patient wird seit 1980 in unserer Klinik betreut; stellt sich regelmäßig vor mit der Frage nach neuen therapeutischen Optionen, deshalb erneute Testung:
topisches Rutosid-haltiges Präparat: Keine Besserung
Hardening-Therapie (PUVA): wirkungslos
Patient wird seit 1980 in unserer Klinik betreut; stellt sich regelmäßig vor mit der Frage nach neuen therapeutischen Optionen, deshalb erneute Testung:
Induktion einer PLD am oberen Rücken mit UVA, UVB und UVA + UVB (Ausbildung
infiltrierter Erytheme und Papeln (vor allem bei UVA + UVB); Diagnose: PLD
Therapie mit einem Rutosid-haltigen Arzneimittel (Tagesdosis: 3000 mg O-β- Hydroxyethylrutosid; 3 × 2 Tbl./die für insgesamt 2 Wochen)
Therapie mit einem Rutosid-haltigen Arzneimittel (Tagesdosis: 3000 mg O-β- Hydroxyethylrutosid; 3 × 2 Tbl./die für insgesamt 2 Wochen)
Wiederum oberes Rückendrittel, direkt unterhalb der vorherigen Testareale; jetzt
keine Induktion von Papeln, abgeschwächte Erythemreaktion, kein Hinweis auf PLD.
Kommentar: Dieser Fall belegt eindrucksvoll, daß durch die systemische Gabe eines
Rutosids erstmals bei diesem Patienten wirksam einer PLD vorgebeugt werden
konnte. Konventionelle Massnahmen (topischer Sonnenschutz incl. topisches
Rutosid, Hardeningtherapie) waren erfolglos.
Patientin mit einer seit Jahren bekannten bullösen Form der PLD, die zusätzlich
urtikarielle Züge aufwies. Voruntersuchungen ergaben eine reproduzierbare
Auslösbarkeit der Hautveränderungen unter photodermatologischen
Testbedingungen mit 3 repetitiven UVA1-Bestrahlungen (340-400 nm). Nach
intravenöser Gabe eines Rutosidester-haltigen Präparates, daß
arzneimitteltechnisch als Venentonikum zugelassen ist, zeigte sich eine komplette
Hemmung der zuvor durch UV-Bestrahlung auslösbaren Hautveränderungen. Diese
prophylaktische Eigenschaft konnte auch unter Umweltbedingungen im Rahmen von
Sonnenexposition im Freien über mehrere Tage nachgewiesen werden.
Dieser Fall verdeutlicht besonders die wesentlich höhere Wirksamkeit einer
systemischen Rutosidbehandlung bei der Prophylaxe der PLD, im Vergleich zu
topischen Verfahren.
Claims (10)
1. Verwendung von Flavon-/Flavanon-Derivaten der allgemeinen Formel I
in welcher unabhängig voneinander
R1 H, OH oder -O-Gly;
R2, R6, R9 und R10 gleich oder verschieden sein können und H, OH, Alkoxy, Hydroxyalkoxy oder C3-C7-Cycloalkoxy;
R3 H, C1-C4-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkoxy;
R4 H, OH, -O-Gly, Alkoxy, Hydroxyalkoxy oder C3-C7-Cycloalkoxy;
R5 H, C1-C4-Alkyl, OH, Alkoxy, Hydroxyalkoxy oder C3-C7-Cycloalkoxy;
R7 und R8 gleich oder verschieden sein können und H, OH, Alkoxy, Hydroxyalkoxy, C3-C7-Cycloalkoxy, Thio(C1-C4-)alkyl oder -NR11R12; und
R11 und R12 gleich oder verschieden sein können und H oder C1-C4-Alkyl bedeuten können; und worin
Alkoxy und Hydroxyalkoxy eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1- 18 C-Atomen enthalten können; und worin
Gly einen mono- oder oligoglycidischen Rest bezeichnet;
in Verbindung mit den üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen zur Herstellung von oralen Arzneimitteln zur systemischen Behandlung und Prophylaxe von UV-induzierten Dermatosen besonders der polymorphen Lichtdermatose und ihren Unterformen und/oder unerwünschten Langzeitfolgen von UV-Bestrahlungen, besonders der Lichtalterung.
in welcher unabhängig voneinander
R1 H, OH oder -O-Gly;
R2, R6, R9 und R10 gleich oder verschieden sein können und H, OH, Alkoxy, Hydroxyalkoxy oder C3-C7-Cycloalkoxy;
R3 H, C1-C4-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkoxy;
R4 H, OH, -O-Gly, Alkoxy, Hydroxyalkoxy oder C3-C7-Cycloalkoxy;
R5 H, C1-C4-Alkyl, OH, Alkoxy, Hydroxyalkoxy oder C3-C7-Cycloalkoxy;
R7 und R8 gleich oder verschieden sein können und H, OH, Alkoxy, Hydroxyalkoxy, C3-C7-Cycloalkoxy, Thio(C1-C4-)alkyl oder -NR11R12; und
R11 und R12 gleich oder verschieden sein können und H oder C1-C4-Alkyl bedeuten können; und worin
Alkoxy und Hydroxyalkoxy eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1- 18 C-Atomen enthalten können; und worin
Gly einen mono- oder oligoglycidischen Rest bezeichnet;
in Verbindung mit den üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen zur Herstellung von oralen Arzneimitteln zur systemischen Behandlung und Prophylaxe von UV-induzierten Dermatosen besonders der polymorphen Lichtdermatose und ihren Unterformen und/oder unerwünschten Langzeitfolgen von UV-Bestrahlungen, besonders der Lichtalterung.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1 von Rutin oder dessen Aglycon, O-β-
Hydroxyethylrutosid oder dessen Aglycon, Troxerutin oder dessen Aglycon,
Monoxerutin oder dessen Aglycon, α-Glycosylrutin, Naringin, Naringenin,
Hesperidin, Hesperetin; Diosmin, Diosmetin, Dihydrorobinctin, Taxifolin,
Eriodictin, Eriodictyol, Flavanomarein oder dessen Aglycon, Isoquercetin oder
dessen Aglycon, Leucocyanidin, Cyrtominetin, 6,8-Dimethyl-5,7-dihydroxy-4'-
thiomethylflavanon, 6,8-Dimethyl-4',5,7-trihydroxy-3'-methoxyflavanon und/oder
6,8-Dimethyl-5,7-dihydroxy-4'-(dimethylamino)-flavanon sowie der Aglycone
glycolysierter Verbindungen.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Arzneimitteln
enthaltend pro Tagesdosis 120 bis 3000 mg von Flavon-/Flavanon-Derivaten
gemäß Anspruch 1 oder 2.
4. Verwendung gemäß Anspruch 1 bis 3 dadurch gekennzeichnet, daß der
Wirkstoff der Formel I Rutin ist.
5. Verwendung gemäß Anspruch 1 bis 3 dadurch gekennzeichnet, daß der
Wirkstoff der Formel I O-β-Hydroxyethylrutosid ist.
6. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß der Ansprüche
1 oder 2 zur systemischen Behandlung und Prophylaxe von UV-induzierten
Dermatosen, besonders der polymorphen Lichtdermatose und ihren Unterformen
und/oder unerwünschten Langzeitfolgen von UV-Bestrahlungen, besonders der
Lichtalterung.
7. Verwendung von Rutin gemäß Anspruch 6.
8. Verwendung von O-β-Hydroxyethylrutosid gemäß Anspruch 6.
9. Behandlung und Prophylaxe von UV-induzierten Dermatosen, besonders der
polymorphen Lichtdermatose und ihren Unterformen und/oder unerwünschten
Langzeitfolgen von UV-Bestrahlungen, besonders der Lichtalterung durch orale,
parenterale oder rectale Verabreichung von Arzneimitteln enthaltend
Verbindungen der allgemeinen Formel I.
10. Behandlung und Propylaxe von UV-induzierten Dermatosen gemäß Anspruch 9
durch eine Tagesdosis von 120 bis 3000 mg der Verbindungen der allgemeinen
Formel I.
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10031457A DE10031457C2 (de) | 2000-06-28 | 2000-06-28 | Verwendung von O-beta-Hydroxyethylrutosid oder dessen Aglycon zur systemischen Behandlung und Prophylaxe von UV-induzierten Dermatosen und unerwünschten Langzeitfolgen von UV-Bestrahlungen |
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