MX2007014163A - Formulaciones de nanoparticulas de clopidogrel. - Google Patents

Formulaciones de nanoparticulas de clopidogrel.

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Abstract

La presente invencion es esta dirigida a composiciones que comprenden un clopidogel nanoparticulado, o una sal o un derivado del mismo, que tiene biodisponibilidad; las particulas de clopidogrel nanoparticuladas de la composicion tienen un tamano medio efectivo de particula menor a aproximadamente 2000 nm y son utiles en la prevencion y el tratamiento de patologias inducidas por la agregacion de plaquetas; se pueden formular tambien las particulas de clopidogrel como un revestimiento polimerico de liberacion controlada o un sistema de suministro de farmaco de matriz.

Description

FORMULACIONES DE NANOPARTICULAS DE CLOPIDOGREL REFERENCIA CRUZADA Esta solicitud reclama prioridad conforme a la Solicitud de Patente Provisional de EUA No. 60/679,398, presentada el 9 de mayo de 2005.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona en genera con compuestos y composiciones útiles en la prevención y tratamiento de estados patológicos inducidos por la agregación de plaquetas. Más específicamente, la invención se relaciona con nanopartículas de clopidogrel, o una sal derivada del mismo, y composiciones que comprenden las mismas. Las nanopartículas de clopidogrel pueden tener un tamaño de partícula efectivo menor que aproximadamente 2000 nm. La invención también se relaciona con métodos de elaboración y uso de composiciones de nanopartículas de clopidogrel.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN A. Antecedentes Relacionados con el Clopidoarel Con excepción del año de 1918, la enfermedad cardiovascular ha sido el asesino número uno en los Estados Unidos cada año desde 1900. Heart Disease and Stroke Statistics - 2006 Update: A Report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee, Circulation, febrero de 14, 2006. Cada día, cerca de 2500 norteamericanos mueren de enfermedades cardiovasculares y relacionadas. Esto es más que las siguientes cuatro causas principales de muerte combinadas (cáncer, enfermedades respiratorias crónicas menores, accidentes y diabetes mellitus). Misma referencia que la anterior. Ejemplos de enfermedades cardiovasculares y relacionadas incluyen varios tipos de ataques (por ejemplo, ataque embólico, ataque isquémico, y ataque isquémico transitorio), enfermedad de arterias periféricas, coágulos de sangre (por ejemplo, trombo o embolismo), y enfermedad de la arteria coronaria, que puede dar lugar a infarto al miocardio, angina de pecho, y falla cardiaca. Tanto los ataques como los paros fulminantes cardiacos pueden ser ocasionados por coágulos sanguíneos que ocluyen una arteria, tal como una arteria coronaria en el caso de un ataque cardíaco, o una arteria que va al cerebro o una arteria en el cerebro en el caso de un ataque fulminante. Los coágulos se pueden formar por una variedad de razones, sin embargo, una causa común es la ateroesclerosis. En la ateroesclerosis, grasa y colesterol se acumulan dentro de la arteria, endureciendo la pared arterial y estrechando el pasaje arterial. Esta acumulación ateroesclerótica ocasionalmente se separa por ruptura o se fractura, activando la formación de coágulos lo cual puede dar lugar a un trauma cardiovascular. Los coágulos también pueden formarse alrededor de depósitos de placas escleróticas. Las medidas preventivas y los tratamientos comunes a tales condiciones incluyen terapias que previenen la agregación de plaquetas. Por ejemplo. Por ejemplo, terapias anticoagulantes incluyendo factores clave objetivo de warfarina y heparina en la cascada de coagulación tales como Factor II, Vil, IX y X, mientras que las terapias antiplaquetas tales como aspirina inhiben el agrupamiento o agregación de plaquetas durante la formación de coágulos. La aspirina trabaja evitando la formación de tromboxano, un factor de coagulación clave producido por plaquetas. Otro fármaco antiplaquetas, el clopidogrel, inhibe la agregación de plaquetas inducida por ADP por la inhibición directa de la unión de difosfato de adenosina (ADP, por sus siglas en inglés) a su receptor y de la activación subsiguiente mediada por ADP del complejo de glicoproteína GPIIb/lla. Esto también inhibe la agregación de plaquetas inducida por agonistas diferentes al ADP mediante el bloqueo de la amplificación de la activación de plaquetas por ADP liberado. El nombre químico del bisulfato de clopidogrel es 5(4H) acetato sulfato de metil(+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridina (1 :1 ). La fórmula empírica de bisulfato de clopidogrel es Ci6H-?6CI N02S H2SO4 y su peso molecular es 419.9. La fórmula estructural es como sigue: El bisulfato de clopidogrel es un polvo de blanco a blanco mate. Es prácticamente insoluble en agua a pH neutral pero es libremente soluble a un pH de 1.0. También se disuelve libremente en metanol, se disuelve escasamente en cloruro de metileno, y es prácticamente insoluble en éter etílico. El bisulfato de clopidogrel está comercialmente disponible bajo la marca registrada PLAVIX® por Brystol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership de NuevaYork, NY. PLAVIX® se administra como una tableta a una dosis recomendada de 75 mg al día. PLAVIX® se provee como tabletas rosadas redondas, biconvexas, con grabado en bajo relieve recubiertas con película que contiene 97.875 mg de bisulfato de clopidogrel el cual es el equivalente molar de 75 mg de clopidogrel base. El bisulfato de clopidogrel está indicado para la reducción de eventos trombóticos tales como infarto al miocardio (IM), ataque reciente o enfermedad arterial establecida, y se ha demostrado que reduce la tasa de un punto final combinado de un nuevo ataque isquémico, nuevo IM, y otra muerte vascular. Para pacientes con síndrome coronario agudo, el bisulfato de clopidogrel ha demostrado que reduce la tasa de un punto final combinado de muerte cardiovascular, IM, o ataque fulminante así como la tasa de un unto final combinado de muerte cardiovascular, IM, ataque fulminante, o isquema rebelde. El clopidogrel ha sido descrito, por ejemplo en las Patentes de EUA Nos. 4,847,265 para "Dextro-Rotatory Enantiomer of Methyl Alpha-5 (4,5,6,7-Tetrahydro (3,2-c) Thieno Pyridyl) (2-Chlorophenyl)- Acétate and the Pharmaceutical Compositions Containing It", 5,576,328 para "Method for the Secondary Prevention of Ischemic Events", 5,989,578 para "Associations of Active Principies Containing Clopidogrel and an Antithrombotic Agent", 6,429,210 y 6,504,030 ambas para "Polymorphic Clopidogrel Hydrogen Sulphate Form", 6,635,763 para "Process to Prepare Clopidogrel", 6,737,411 y 6,800,759 ambas para "Racemization and Enantiomer Separation of Clopidogrel", y 6,858,734 para "Preparation of (S)-Clopidogrel and Related Compounds". El clopidogrel posee alto valor terapéutico en la prevención y tratamiento de patologías inducidas por la agregración de plaquetas. Sin embargo, debido a que el clopidogrel es prácticamente ¡nsoluble en agua, la biodisponibilidad significativa puede ser problemática. Existe una necesidad en la técnica por formulaciones de nanopartículas de clopidogrel que superen éste u otros problemas asociados con el uso de clopidogrel en la prevención y tratamiento de patologías inducidas por la agregación de plaquetas. La presente invención satisface esta necesidad.
La presente invención se relaciona entonces con una composición de nanopartículas de clopidogrel, o una sal o derivado de las mismas, para el tratamiento de una enfermedad cardiovascular. Además, la presente invención comprende adicionalmente partículas de nanopartículas de clopidogrel que han sido recubiertas con uno o más recubrimientos poliméricos para una liberación sostenida y/o retardada del fármaco.
B. Antecedentes con Respecto a Composiciones de Agentes Activos de Nanopartículas Las composiciones de agentes activos de nanopartículas, descritas por primera vez en la patente de EUA No. 5,145,684 ("la patente '684"), son partículas que consisten de un agente terapéutico o de diagnóstico pobremente soluble que se ha absorbido sobre la superficie del mismo, un estabilizador superficial no reticulado. La patente '684 no describe composiciones de nanopartículas de clopidogrel. Los métodos de elaboración de composiciones de agente activo de nanopartículas se describen, por ejemplo en las patentes de EUA Nos. 5,518,187 y 5,862,999, ambas para "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; la patente de EUA No. 5,718,388, para "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; y la patente de EUA No. 5,510,118 para "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles." Las composiciones de nanopartículas también se describen, por ejemplo, en las patentes de EUA Nos. 5,298,262 para "Use of lonic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; 5,302,401 para "Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization"; 5,318,767 para "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; 5,326,552 para "Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; 5,328,404 para "Method of X-Ray Imaging Using lodinated Aromatic Propanedioates"; 5,336,507 para "Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation"; 5,340,564 para "Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability"; 5,346,702 para "Use of Non-lonic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization"; 5,349,957 para "Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles"; 5,352,459 para "Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; 5,399,363 y 5,494,683, ambas para "Surface Modified Anticancer Nanoparticles"; 5,401 ,492 para "Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents"; 5,429,824 para "Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer"; 5,447,710 para "Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; 5,451 ,393 para "X-Ray Contrast Compositions Useful ¡n Medical Imaging"; 5,466,440 para "Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5,470,583 para "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation"; 5,472,683 para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,500,204 para "Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,518,738 para "Nanoparticulate NSAID Formulations"; 5,521 ,218 para "Nanoparticulate lododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents"; 5,525,328 para "Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,543,133 para "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; 5,552,160 para "Surface Modified NSAID Nanoparticles"; 5,560,931 para "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; 5,565,188 para "Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles"; 5,569,448 para "Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions"; 5,571 ,536 para "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; 5,573,749 para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,573,750 para "Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents"; 5,573,783 para "Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats"; 5,580,579 para "Site-specific Adhesión Within the Gl Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Polyethyíene Oxide) Polymers"; 5,585,108 para "Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5,587,143 para "Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions"; 5,591 ,456 para "Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersión Stabilizer"; 5,593,657 para "Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers"; 5,622,938 para "Sugar Based Surfactant for Nanocrystals"; 5,628,981 para "Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents"; 5,643,552 para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,718,388 para "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; 5,718,919 para "Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen"; 5,747,001 para "Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions"; 5,834,025 para "Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions"; 6,045,829 para "Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; 6,068,858 para "Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; 6,153,225 para "Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen"; 6,165,506 para "New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen"; 6,221 ,400 para "Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors"; 6,264,922 para "Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions"; 6,267,989 para "Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions"; 6,270,806 para "Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions"; 6,316,029 para "Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form", 6,375,986 para "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate"; 6,428,814 para "Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers"; 6,431 ,478 para "Small Scale Mili"; y 6,432,381 para "Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract"; 6,592,903 para "Nanoparticulate Dispersions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate"; 6,582,285 para "Apparatus for sanitary wet milling"; 6,656,504 para "Nanoparticulate Compositions Comprising Amorphous Cyclosporine"; 6,742,734 para "System and Method for Milling Materials"; 6,745,962 para "Small Scale Mili and Method Thereof"; 6,811 ,767 para "Liquid droplet aerosols of nanoparticulate drugs"; and 6,908,626 para "Compositions having a combination of immediate reléase and controlled reléase characteristics"; 6,969,529 para "Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acétate as surface stabilizers"; 6,976,647 para "System and Method for Milling Materials", todas las cuales se incorporan específicamente como referencia. Además, la publicación de patente de EUA No. 20020012675 Al, para "Controlled Reléase Nanoparticulate Compositions"; la publicación de patente de EUA No. 20050276974 para "Nanoparticulate Fibrate Formulations"; la publicación de patente de EUA No. 20050238725 para "Nanoparticulate compositions having a peptide as a surface stabilizer"; la publicación de patente de EUA No. 20050233001 para "Nanoparticulate megestrol formulations"; la publicación de patente de EUA No. 20050147664 para "Compositions comprising antibodies and methods of using the same for targeting nanoparticulate active agent delivery"; la publicación de patente de EUA No. 20050063913 para "Novel metaxalone compositions"; la publicación de patente de EUA No. 20050042177 para "Novel compositions of sildenafil free base"; la publicación de patente de EUA No. 20050031691 para "Gel stabilized nanoparticulate active agent compositions"; la publicación de patente de EUA No. 20050019412 para " Novel glipizide compositíons"; la publicación de patente de EUA No. 20050004049 para "Novel griseofulvin compositions"; la publicación de patente de EUA No. 20040258758 para "Nanoparticulate topiramate formulations"; la publicación de patente de EUA No. 20040258757 para " Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents"; la publicación de patente de EUA No. 20040229038 para "Nanoparticulate meloxicam formulations"; la publicación de patente de EUA No. 20040208833 para "Novel fluticasone formulations"; la publicación de patente de EUA No. 20040195413 para " Compositions and method for milling materials"; la publicación de patente de EUA No. 20040156895 para "Solid dosage forms comprising pullulan"; la publicación de patente de EUA No. 20040156872 para "Novel nimesulide compositions"; la publicación de patente de EUA No. 20040141925 para "Novel triamcinolone compositions"; la publicación de patente de EUA No. 20040115134 para "Novel nifedipine compositions"; la publicación de patente de EUA No. 20040105889 para "Low viscosity liquid dosage forms"; la publicación de patente de EUA No. 20040105778 para "Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents"; la publicación de patente de EUA No. 20040101566 para "Novel benzoyl peroxide compositions"; la publicación de patente de EUA No. 20040057905 para "Nanoparticulate beclomethasone dipropionate compositions"; la publicación de patente de EUA No. 20040033267 para "Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors"; la publicación de patente de EUA No. 20040033202 para "Nanoparticulate sterol formulations and novel sterol combinations"; la publicación de patente de EUA No. 20040018242 para "Nanoparticulate nystatin formulations"; la publicación de patente de EUA No. 20040015134 para "Drug delivery systems and methods"; la publicación de patente de EUA No. 20030232796 para "Nanoparticulate polycosanol formulations & novel polycosanol combinations"; la publicación de patente de EUA No. 20030215502 para "Fast dissolving dosage forms having reduced friability"; la publicación de patente de EUA No. 20030185869 para "Nanoparticulate compositions having lysozyme as a surface stabilizer"; la publicación de patente de EUA No. 20030181411 para "Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors"; la publicación de patente de EUA No. 20030137067 para "Compositions having a combination of immediate reléase and controlled reléase characteristics"; la publicación de patente de EUA No. 20030108616 para "Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acétate as surface stabilizers"; la publicación de patente de EUA No. 20030095928 para "Nanoparticulate insulin"; la publicación de patente de EUA No. 20030087308 para "Method for high through put screening using a small scale mili or microfluidics"; la publicación de patente de EUA No. 20030023203 para "Drug delivery systems & methods"; la publicación de patente de EUA No. 20020179758 para "System and method for milling materials; y la publicación de patente de EUA No. 20010053664 para "Apparatus for sanitary wet milling", describen agentes activos de nanopartículas y se incorporan específicamente como referencia. Ninguna de estas referencias describe composiciones de nanopartículas de clopidogrel. Las composiciones de pequeñas partículas amorfas se describen, por ejemplo, en las patentes de EUA Nos. 4,783,484 para "Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent"; 4,826,689 para "Method for Making Uniformly Sized Particles from Water- Insoluble Organic Compounds"; 4,997,454 para "Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds"; 5,741 ,522 para "Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods"; y 5,776,496, para "Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter." BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con composiciones que comprenden clopidogrel, o una sal o derivado del mismo. Las composiciones pueden incluir partículas de nanopartículas de clopidogrel, y también pueden incluir al menos un estabilizador superficial asociado con la superficie del clopidogrel. En algunas modalidades, el estabilizador superficial es adsorbido sobre la superficie de las partículas de clopidogrel. En algunas modalidades, las partículas de nanopartículas de clopidogrel pueden tener un tamaño de partícula promedio efectivo menor que aproximadamente 2,000 nm. En otras modalidades, el tamaño de partícula promedio efectivo de la partículas de nanopartículas de clopidogrel puede ser menor que aproximadamente 1900 nm; menor que aproximadamente 1800 nm; menos que aproximadamente 1700 nm; menor que aproximadamente 1600 nm; menor que aproximadamente 1500 nm; menor que aproximadamente 1400 nm; menor que aproximadamente 1300 nm; menor que aproximadamente 1200 nm; menor que aproximadamente 1100 nm; menor que aproximadamente 1000 nm; menor que aproximadamente 900 nm; menor que aproximadamente 800 nm; menor que aproximadamente 700 nm; menor que aproximadamente 600 nm; menor que aproximadamente 500 nm; menor que aproximadamente 400 nm; menor que aproximadamente 300 nm; menor que aproximadamente 250 nm; menor que aproximadamente 200 nm; menor que aproximadamente 100 nm; menor que aproximadamente 75 nm; y en algunas modalidades, el tamaño de partícula promedio efectivo puede ser menor que aproximadamente 50 nm. Las composiciones de nanopartículas de clopidogrel pueden incluir partículas de clopidogrel en una fase cristalina, una fase amorfa, una fase semicristalina, una fase semiamorfa, y mezclas de las mismas. Adicionalmente, las partículas de nanopartículas de clopidogrel pueden comprender más de un estabilizador superficial. Por ejemplo, las partículas pueden comprender al menos un estabilizador superficial primario y al menos uno secundario. El uno o más estabilizadores superficiales pueden ¡ncluir, por ejemplo, estabilizadores superficiales aniónicos, estabilizadores superficiales catiónicos, estabilizadores superficiales no ¡ónicos, estabilizadores superficiales zwitteriónicos o estabilizadores superficiales ¡ónicos, o mezclas de éstos estabilizadores superficiales. Clopidogrel y al menos un estabilizador superficial pueden estar presentes en las composiciones farmacéuticas en cualquier relación adecuada (peso/peso). Por ejemplo, en algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas incluyen clopidogrel y el estabilizador superficial en una relación de aproximadamente 20:1 , 15:1 , 10:1 8:1 , 7:1 , 6:1 , 5:1 , 4:1 , 3:1 , 2:1 (peso/peso), o cualquier intervalo definido por esas relaciones (por ejemplo, pero sin limitarse a aproximadamente 20:1-2:1 , aproximadamente 10:1-4:1 , y aproximadamente 8:1-5:1 ). En otras modalidades, el estabilizador superficial puede incluir de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 99.999% en peso del peso total seco combinado de clopidogrel y el por lo menos un estabilizador superficial, sin incluir otros excipientes. En otras modalidades, el estabilizador superficial puede incluir de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 99.9% en peso; en aún otras modalidades, el estabilizador superficial puede incluir de aproximadamente 10% a aproximadamente 99.5% en peso; con base en el peso total seco combinado de clopidogrel y el por lo menos un estabilizador superficial, sin incluir otros excipientes. El clopidogrel puede estar presente, por ejemplo, de aproximadamente 99.5% a aproximadamente 0.0001 %, de aproximadamente 95% a aproximadamente 0.1%, o de aproximadamente 90% a aproximadamente 0.5% en peso con base en el peso total combinado de clopidogrel y el por lo menos un estabilizador superficial, sin incluir otros excipientes. Las presentes composiciones contemplan cualquier combinación de estas cantidades de ejemplo del estabilizador superficial y clopidogrel. Las composiciones de nanopartículas de clopidogrel pueden formularse para una variedad de administraciones. Por ejemplo, algunas composiciones pueden formularse para permitir la administración oral, pulmonar, rectal, colónica, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, ocular, ótica, local, bucal, nasal o tópica. Las formas de dosificación de las composiciones de nanopartículas de clopidogrel también pueden variar, y pueden incluir, por ejemplo, dispersiones líquidas, geles, aerosoles, ungüentos, cremas, formulación liofilizada, tabletas, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación pulsátil, formulaciones de liberación inmediata, formulaciones de liberación controlada formulaciones bioadhesivas o cualquier combinación de estas formas de dosificación. En algunas modalidades, una forma de dosificación preferida puede ser una forma de dosificación sólida, aunque puede usarse cualquier forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. En otras modalidades, puede ser óptima una formulación de liberación controlada. En algunas formulaciones de libración controlada las partículas de nanopartículas de clopidogrel pueden recubrirse con uno o más recubrimientos poliméricos o pueden incorporarse en una matriz de material polimérico. En otras modalidades preferidas, las partículas de nanopartículas de clopidogrel también pueden formularse como una solución inyectable (or ejemplo, intravenosa, intramuscular, subcutánea como un depósito) para administrar inmediatamente antes o durante un evento cardiaco para el inicio inmediato de la acción terapéutica así como facilidad mejorada de administración. Algunas modalidades pueden incluir adicionalmente uno o más excipientes, portadores o una combinación de excipientes y portadores farmacéuticamente aceptables. Otras modalidades puede incluir adicionalmente uno o más agentes activos útiles para el tratamiento de patologías inducidas por agregación de plaquetas. A manera de ejemplo, pero no a manera de limitación, las patologías de ejemplo incluyen eventos trombóticos, enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares, ataque de corazón, ataque fulminante, enfermedad arterial; los agentes de ejemplo útiles para el tratamiento de patologías inducidas por la agregación de plaquetas pueden incluir inhibidores micóticos, agentes de alquilación, antimetabolitos, antibióticos de intercalación, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, inhibidores de respuesta biológica, antihormonas, y antiandrógenos. La presente invención también se relaciona con composiciones de nanopartículas de clopidogrel que pueden presentar niveles de absorción que no difieren significativamente cuando se administran bajo alimentación en comparación con condiciones de ayuno; en algunas modalidades, la administración de las composiciones en el estado alimentado puede ser bioequivalente a la administración de la composición en el estado de ayuno. En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas de clopidogrel puede producir resultados terapéuticos con una dosis que es menor que la de la forma de dosificación de no nanopartículas del mismo clopidogrel. En otras modalidades, las composiciones de nanopartículas de clopidogrel pueden presentar uno o más de: un mayor CmáX, un mayor AUC, o un menor Tmáx, cuando se ensaya en el plasma de un sujeto (por ejemplo, un mamífero), en comparación con una formulación de no nanopartículas del mismo clopidogrel administrado en la misma dosificación. La presente invención también se relaciona con métodos de preparación de nanopartículas de clopidogrel o un derivado o una sal de las mismas que incluye partículas de clopidogrel y al menos un estabilizador superficial. En algunos métodos, las composiciones de nanopartículas pueden prepararse por contacto de las partículas de clopidogrel con al menos un estabilizador superficial durante un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar una composición de nanopartículas de clopidogrel con un tamaño de partícula promedio efectivo menor que aproximadamente 2000 nm. En algunos métodos, el contacto puede incluir molienda, molienda en mojado, homogenización, congelamiento, emulsión templada, precipitación, o una combinación de los mismos. La presente invención también se relaciona con métodos de tratamiento de patologías inducidas por agregación de plaquetas tales como, por ejemplo, enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares; la patología puede ser infarto al miocardio, coágulo de sangre, enfermedad arterial o ataque fulminante. En algunas modalidades, el tratamiento puede involucrar la administración de composiciones de nanopartículas de clopidogrel a un sujeto, en donde la composición puede incluir clopidogrel o un derivado o sal del mismo y al menos un estabilizador superficial, en donde la partícula puede tener un tamaño efectivo menor que aproximadamente 2000 nm. En algunos métodos, el tratamiento puede ser profiláctico. En algunas méetodos, el sujeto puede ser un superviviente de una enfermedad o condición inducida por agregación de plaquetas o puede estar en riesgo creciente por una enfermedad o condición inducida por la agregación de plaquetas. Por ejemplo, el sujeto puede ser un superviviente de un evento trombótico o puede estar en alto riesgo por un evento trombótico; el sujeto puede ser un superviviente de un infarto al miocardio, una coagulación sanguínea, una enfermedad arterial, o un ataque fulminante. A manera de ejemplo pero no a manera de limitación, el sujeto puede tener o presentar uno o más de los siguientes factores de riesgo: hipertensión, fumar, diabetes, alto colesterol en sangre, sobrepeso, dieta pobre, enfermedad arterial, edad, herencia, género. Otros métodos de tratamiento que utilizan composiciones de nanopartículas de la invención son conocidos por los expertos en la técnica. Tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son de ejemplo y explicativas y pretenden proporcionar una explicación más detallada de la invención reclamada. Otros objetos, ventajas, y características novedosas serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción detalla de la invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A. Composiciones de Nanopartículas de Clopidogrel La presente invención está dirigida a composiciones de nanopartículas de clopidogrel que comprenden clopidogrel, o una sal o derivado del mismo. Las composiciones comprenden un clopidogrel, o una sal o derivado del mismo, y preferentemente al menos un estabilizador superficial absorbido sobre o asociado con la superficie del fármaco. Las partículas de clopidogrel, o sal o derivado del mismo, tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor que aproximadamente 2000 nm. Las ventajas de la formulación de nanopartículas de clopidogrel de la invención incluyen, pero no se limitan a: (1) tableta más pequeña u otra tamaño de forma de dosificación sólida; (2) dosis más pequeñas del fármaco requerida para obtener el mismo efecto patológico en comparación con formas microcristalinas convencionales de clopidogrel; (3) mayor biodisponibilidad en comparación con formas microcristalinas convencionales de clopidogrel; (4) perfiles farmacocinéticos similares de nanopartículas de clopidogrel en el estado alimentado versus el estado de ayuno; (5) bioequivalencia de las composiciones de nanopartículas de clopidogrel cuando se administra en el estado alimentado versus el de ayuno; (6) mayor rapidez de disolución para las composiciones de clopidogrel en comparación con formas microcristalinas convencionales del mismo clopidogrel; y (7) las composiciones de clopidogrel pueden usarse junto con otros agentes activos en la prevención y tratamiento de enfermedades o condiciones ocasionadas por, exacerbadas por, o que involucran la agregación de plaquetas. La presente invención también incluye composiciones de nanopartículas de clopidogrel, o una sal o derivado del mismo, junto con uno o mas portadores no tóxicos fisiológicamente aceptables, adyuvantes, o vehículos, denominados en conjunto como portadores. Las composiciones pueden formularse para inyección parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, o subcutánea), administración oral en forma sólida, líquida, o en aerosol, vaginal, nasal, rectal, ocular, local (polvos, ungüentos, o gotas), bucal, intracisternal, intraperitoneal o administraciones tópicas, y similares. Una forma de dosificación preferida de la invención es una forma de dosificación sólida, aunque puede utilizarse cualquier forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de formas de dosificación sólidas incluyen, pero no se limitan a, tabletas, cápsulas, saquitos, grageas, polvos, pildoras, o granulos, y la forma de dosificación sólida puede ser, por ejemplo, una forma de dosificación de fusión rápida, una forma de dosificación de liberación controlada, forma de dosificación liofilizada, forma de dosificación de liberación retardada, forma de dosificación de liberación prolongada, forma de dosificación de liberación pulsátil, forma de dosificación mezclada de liberación inmediata y de liberación controlada, o una combinación de las mismas. Se prefiere una formulación de tableta de dosis sólida. La presente invención se describe aquí usando varias definiciones, como se establece a continuación y a través de la solicitud. El término "tamaño de partícula promedio efectiva menor que 2000 nm", tal como aquí se emplea, significa que por lo menos aproximadamente 50% de las partículas de nanopartículas de clopidogrel tienen un tamaño menor que aproximadamente 2000 nm cuando se miden, por ejemplo, mediante fraccionamiento de flujo de sedimentación, espectroscopia de correlación fotónica, dispersión de luz, centrifugación de disco, y otras técnicas conocidas por los expertos en la técnica.
Tal como aquí se emplea, "aproximadamente" será entendido por las personas con experiencia normal en la técnica y variará en cierto grado en el contexto en el cual sea utilizado. Si existen usos del término que no sean claros para personas con experiencia en la técnica en los cuales se utilice, "aproximadamente" significará hasta más o menos 10% del término particular. Tal como se emplean en la presente, los términos "composición" y "formulación" se usan de manera intercambiable. Tal como se emplea en la presente el término "incluye" tiene el mismo significado que "comprende". Tal como se emplea en la presente con referencia a partículas estables de nanopartículas de clopidogrel "estable" connota, pero no se limita a uno o mas de los siguientes parámetros: (1) las partículas no floculan o aglomeran apreciablemente debido a fuerzas de atracción intra partícula o aumentan significativamente en otra forma en tamaño de partícula a través del tiempo; (2) que la estructura física de las partículas no se altera a través del tiempo, tal como por conversión a partir de una fase amorfa a una fase cristalina; (3) que las partículas son químicamente estables; y/o (4) en donde el derivado de clopidogrel no se ha sometido a una etapa de calentamiento en o por arriba del punto de fusión del clopidogrel en la preparación de las nanopartículas de la presente invención. El término "convencional" o "agente activo de no nanopartículas" significará un agente activo que se solubiliza o que tiene un tamaño de partícula promedio efectivo mayor que aproximadamente 2000 nm. Los agentes activos de nanopartículas como se definen en la presente tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor que 2000 nm. La frase "fármacos pobremente solubles en agua" como se emplea en la presente se refiere a aquellos fármacos que tienen una solubilidad en agua menor que aproximadamente 30 mg/ml, menor que aproximadamente 20 mg/ml, menor que aproximadamente 10 mg/ml, o menor que aproximadamente 1 mg/ml. Tal como aquí se emplea, la frase "cantidad terapéuticamente efectiva" significará la dosis del fármaco que proporciona la respuesta farmacológica específica para la cual el fármaco se administra en un número significativo de sujetos en necesidad de dicho tratamiento. Se enfatiza que una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco que se administra a un sujeto particular en un caso particular no siempre será efectiva en el tratamiento de las condiciones/enfermedades descritas en la presente, incluso si dicha dosis se considera como una cantidad terapéuticamente efectiva por los expertos en la técnica. "Cantidad terapéuticamente efectiva" tal como aquí se emplea con respecto a una dosis de clopidogrel significa aquella dosis que proporciona la respuesta farmacológica específica para la cual se administra un clopidogrel en un número significativo de sujetos en necesidad de dicho tratamiento. Se entenderá adicionalmente las dosis de clopidogrel, en casos particulares, se miden como dosificaciones orales, o con referencia a los niveles de fármaco como medición en sangre.
El término "composición de nanopartículas de clopidogrel" se entiende que incluye una composición o formulación de nanopartículas de clopidogrel, una composición o formulación de sal de nanopartículas de clopídogrel o una composición o formulación de derivado de nanopartículas de clopidogrel En dónde se utilice uno de estos términos, los otros términos también están contemplados; los términos pueden usarse de manera intercambiable. El término "partículas" tal como aquí se emplea se refiere a un estado de la material el cual se caracteriza por la presencia de partículas, pastillas, perlas o granulos discretos independientemente de su tamaño, forma o morfología. El término "multipartículas" tal como aquí se emplea significa una pluralidad de partículas pastillas, perlas, granulos o mezclas de los mismos, discretos o agregados independientemente de su tamaño, forma o morfología. Tal como aquí se emplea, el término "sujeto" se usa para referirse a un animal, preferentemente un mamífero, incluyendo un humano o no humano. Los términos paciente y sujeto puede usarse de manera intercambiable.
B. Características Preferidas de las Composiciones de Nanopartículas de Clopidogrel de la Invención 1. Mayor Biodisponibilidad Se propone que las formulaciones de nanopartículas de clopidogrel, o de una sal o derivado del mismo, presenten mayor biodisponibilidad, y requieran dosis más pequeñas en comparación con formulaciones de clopidogrel convencionales. En algunas modalidades, las composiciones de nanopartículas de clopidogrel, al administrarse a un mamífero, producen resultados terapéuticos en una dosificación que es menor que la de la forma de dosificación de no nanopartículas del mismo clopidogrel. En una modalidad de la invención, la composición de nanopartículas de clopidogrel, de conformidad con la práctica farmacocinética estándar, tiene una biodisponibilidad que es de aproximadamente 50% mayor que una forma de dosificación convencional, de aproximadamente 40% mayor, aproximadamente 30% mayor, aproximadamente 20% mayor, o aproximadamente 10% mayor. 2. Perfiles Farmacocinéticos Mejorados Se propone que las formulaciones de nanopartículas de clopidogrel, o de la sal o derivado del mismo de la invención presenten perfiles farmacocinéticos mejorados en los cuales la concentración máxima de plasma de clopidogrel son mayores para una dosis dada que para aquellas que ocurren después de administrar una forma de dosificación convencional. Además, el tiempo para alcanzar la concentración de plasma máxima será más corto con las nanopartículas de clopidogrel. Estos cambios mejorarán la eficacia terapéutica de clopidogrel. La invención proporciona preferentemente composiciones que comprenden al menos un clopidogrel en nanopartículas o derivado o sal del mismo, que tiene un perfil farmacocinético deseable cuando se administra a sujetos mamíferos. El perfil farmacocinético deseable de las composiciones que comprenden al menos un clopidogrel o derivado o sal del mismo y al menos un estabilizador superficial incluye preferentemente, pero no se limita a: (1) una Cmá clopidogrel derivado o sal del mismo, cuando se ensaya en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, que es preferentemente mayor que la Cmáx para una formulación de no nanopartícula del mismo clopidogrel administrado a la misma dosis; y/o (2) un AUC para el clopidogrel o derivado o sal del mismo, cuando se ensaya en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, que es preferentemente mayor que el AUC para una formulación de nanopartículas del mismo clopidogrel administrado a la misma dosis; y/o (3) una Tmáx para el clopidogrel o derivado o sal del mismo, cuando se ensaya en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, que es preferentemente menor que la Tm¿? para una formulación de no nanopartícula del mismo clopidogrel administrado a la misma dosis. Por ejemplo, en una modalidad, una composición que comprende nanopartículas de clopidogrel o derivado o sal del mismo, y al menos un estabilizador superficial presenta en pruebas farmacocinéticas comparativas con una formulación de no nanopartículas del mismo clopidogrel, administrado a la misma dosis, una Tmáx no mayor que aproximadamente 90%, no mayor que aproximadamente 80%, no mayor que aproximadamente 70%, no mayor que aproximadamente 60%, no mayor que aproximadamente 50%, no mayor que aproximadamente 30%, no mayor que aproximadamente 25%, no mayor que aproximadamente 20%, no mayor que aproximadamente 15%, no mayor que aproximadamente 10%, o no mayor que aproximadamente 5% de la Tmáx presentada por la formulación de nanopartículas de clopidogrel. En otra modalidad, una composición que comprende nanopartículas de clopidogrel o de un derivado o sal del mismo, y al menos un estabilizador superficial presenta en pruebas farmacocinéticas comparativas con una formulación de no nanopartículas del mismo clopidogrel, administrado a la misma dosis, una Cmá que es por lo menos aproximadamente 50%, por lo menos aproximadamente 100%, por lo menos aproximadamente 200%, por lo menos aproximadamente 300%, por lo menos aproximadamente 400%, por lo menos aproximadamente 500%, por lo menos aproximadamente 600%, por lo menos aproximadamente 700%, por lo menos aproximadamente 800%, por lo menos aproximadamente 900%, por lo menos aproximadamente 1000%, por lo menos aproximadamente 1100%, por lo menos aproximadamente 1200%, por lo menos aproximadamente 1300%, por lo menos aproximadamente 1400%, por lo menos aproximadamente 1500%, por lo menos aproximadamente 1600%, por lo menos aproximadamente 1700%, por lo menos aproximadamente 1800%, o por lo menos aproximadamente 1900%, mayor que la CmáX presentada por la formulación de clopidogrel de no nanopartículas. En otra modalidad, una composición que comprende nanopartículas de clopidogrel o un derivado o sal del mismo, y por lo menos un estabilizador superficial presenta en pruebas farmacocinéticas comparativas con una formulación de no nanopartículas del mismo clopidogrel administrado a la misma dosis, una AUC que es por lo menos aproximadamente 25%, por lo menos aproximadamente 50%, por lo menos aproximadamente 75%, por lo menos aproximadamente 100%, por lo menos aproximadamente 125%, por o menos aproximadamente 150%, por lo menos aproximadamente 175%, por o menos aproximadamente 200%, por lo menos aproximadamente 225%, por o menos aproximadamente 250%, por lo menos aproximadamente 275%, por o menos aproximadamente 300%, por lo menos aproximadamente 350%, por d menos aproximadamente 400%, por lo menos aproximadamente 450%, por o menos aproximadamente 500%, por lo menos aproximadamente 550%, por o menos aproximadamente 600%, por lo menos aproximadamente 700%, por o menos aproximadamente 750%, por lo menos aproximadamente 800%, por lo menos aproximadamente 900%, por lo menos aproximadamente 950%, por lo menos aproximadamente 1000%, por lo menos aproximadamente 1050%, por lo menos aproximadamente 1100%, por lo menos aproximadamente 1150%, o por lo menos aproximadamente 1200% mayor que el AUC presentado por la formulación de clopidogrel de no nanopartículas. El perfil farmacocinético deseable, tal como aquí se emplea, es el perfil farmacocinético medido después de la dosis inicial del clopidogrel o derivado o sal del mismo. 3. Perfiles Farmacocinéticos de las Composiciones de Clopidogrel de la Invención no son Afectados por el Estado Alimentado o de Ayuno del Sujeto que Ingiere las Composiciones La invención abarca composiciones de clopidogrel o un derivado o sal del mismo, en donde el perfil farmacocinético del clopidogrel no es afectado substancialmente por el estado alimentado o de ayuno de un sujeto que ingiere la composición. Esto significa que no hay una diferencia substancial en la cantidad del fármaco absorbido o la velocidad de absorción del fármaco cuando las composiciones de nanopartículas de clopidogrel se administran en el estado de alimentación versus el de ayuno. Los beneficios de una forma de dosificación que elimina substancialmente el efecto del alimento incluye un aumento en la conveniencia del sujeto, aumentando con ello la disposición del sujeto, porque el sujeto no necesita asegurarse que están tomando una dosis con o sin alimento. Esto es significativo, con respecto a la pobre disposición del sujeto que puede observarse en la condición médica para la cual se prescribe el fármaco. 4. Bioequivalencia de Composiciones de Clopidogrel de la Invención Cuando se Administra en el Estado Alimentado versus en el de Ayuno La invención también proporciona una composición de nanopartículas de clopidogrel o derivado o sal del mismo en la cual la administración de la composición a un sujeto en un estado de ayuno es bioequivalente a la administración de la composición de un sujeto en un estado alimentado. La diferencia en la absorción de las composiciones de clopidogrel de la invención, cuando se administran en el estado alimentado versus el de ayuno, es preferentemente menor que aproximadamente 40%, menor que aproximadamente 35%, menor que aproximadamente 30%, menor que aproximadamente 25%, menor que aproximadamente 20%, menor que aproximadamente 15%, menor que aproximadamente 10%, menor que aproximadamente 5%, o menor que aproximadamente 3%. En una modalidad de la invención, la invención abarca composiciones que comprenden al menos un clopidogrel en nanopartículas, en donde la administración de la composición a un sujeto en el estado de ayuno es bioequivalente a la administración de la composición a un sujeto en el estado alimentado, en particular como se define mediante las guías de CmáX y AUC proporcionadas por la Administración de Alimentos y Fármacos de Los Estados Unidos y la agencia europea reguladora correspondiente (EMEA). Bajo las guías de la FDA de EUA dos productos o métodos son bioequivalentes si el 90% de Intervalos de Confiabilidad (Cl) para AUC y CmáX están entre 0.80 a 1.25 (las mediciones de Tmáx no son relevantes a la bioequivalencia para propósitos reguladores). Para mostrar la bioequivalencia entre dos compuestos o condiciones de administración conforme con las guías de la EMEA europea, el 90% de Cl para AUC debe estar entre 0.80 a 1.25 y el 90% de Cl para Cmáx debe estar entre 0.70 a 1.43. 5. Perfiles de Disolución de las Composiciones de Clopidogrel de la Invención Se propone que las composiciones de nanopartículas de clopidogrel, o una sal o derivado del mismo de la invención tengan perfiles de disolución inesperadamente dramáticos. Es preferible la rápida disolución de un agente activo administrado, debido a que la disolución más rápida generalmente da lugar a un inicio más rápido de la acción y mayor biodisponibilidad. Para mejorar el perfil de disolución y la biodisponibilidad del clopidogrel sería útil aumentar la disolución del fármaco de tal manera que pudiera alcanzar un nivel cercano al 100%. Las composiciones de clopidogrel de la invención tienen preferentemente un perfil de disolución en el cual en aproximadamente 5 minutos se disuelve al menos aproximadamente 20% de la composición. En otras modalidades, se disuelve al menos aproximadamente 30% o al menos aproximadamente 40% de la composición de clopidogrel en aproximadamente 5 minutos. En aún otras modalidades, preferentemente al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, o al menos aproximadamente 80% de la composición de clopidogrel se disuelve en aproximadamente 10 minutos. En otra modalidad, preferentemente al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, o al menos aproximadamente 100% de la composición de clopidogrel se disuelve en 20 minutos. La disolución se mide preferentemente en un medio que es discriminatorio. Dicho medio de disolución producirá dos curvas de disolución muy diferentes para dos productos que tienen perfiles de disolución muy diferentes en jugos gástricos; es decir, el medio de disolución es predictivo de una disolución in vivo de una composición. Un medio de disolución de ejemplo es un medio acuoso que contiene el agente tensioactivo lauril sulfato de sodio 0.025 M. La determinación de la cantidad disuelta puede llevarse a cabo por espectrometría. Puede usarse el método de cuchilla giratoria (European Pharmacopoeia) para medir la disolución. 6. Redispersabilidad de las Composiciones de Clopidogrel de la Invención Una característica adicional de las composiciones de clopidogrel, o una sal o derivado del mismo, de la invención, es que la composición se redispersa de tal manera que el tamaño de partícula promedio efectivo de las partículas de clopidogrel redispersadas es menor que aproximadamente 2 micrones. Esto es significativo, porque si al administrar las composiciones de clopidogrel de la invención no se redispersarán hasta un tamaño de substancialmente de nanopartículas, entonces la forma de dosificación puede perder los beneficios alcanzador al formular el clopidogrel en un tamaño de nanopartículas. Esto es debido a que las composiciones de agentes activos de nanopartículas se benefician del tamaño de partícula pequeño del agente activo; si el agente activo no se dispersa en los tamaños de partícula pequeños al administrarse, entonces se forman "grumos" o aglomerados de partículas de agente activo debido a la extremadamente alta energía libre superficial del sistema de nanopartículas y la fuerza directriz termodinámica para alcanzar una reducción global en la energía libre. Con la formulación de tales partículas aglomeradas, la biodisponibilidad de la forma de dosificación puede colocarse por debajo de la observada con la forma de dispersión líquida de las nanopartículas de agente activo. Además, las composiciones de nanopartículas de clopidogrel presentan una redispersión dramática de las partículas de nanopartículas de clopidogrel al administrarse a un mamífero, tal como un humano o animal, como se demuestra mediante reconstitución/redispersión en un medio acuoso biológicamente relevante de tal forma que el tamaño de partícula promedio efectivo de las partículas de clopidogrel redispersadas es menor que aproximadamente 2 micrones. Dicho medio acuoso biológicamente relevante puede ser cualquier medio acuoso que presente la fuerza iónica pH y deseados, que forman la base para la relevancia biológica del medio. El pH deseado y la fuerza iónica son aquellos representativos de las condiciones fisiológicas encontradas en el cuerpo humano. Dichos medios acuosos biológicamente relevantes puede ser, por ejemplo, soluciones electrolíticas o soluciones acuosas de cualquier sal, ácido o base, o una combinación de las mismas, que presentan el pH y fuerza iónica deseados. El pH biológicamente relevantes es bien conocido en la técnica. Por ejemplo, en el estómago, el pH va desde ligeramente menor a 2 (pero típicamente mayor que 1 ) hasta 4 ó 5. En el intestino delgado el pH puede variar de 4 a 6, y en el colon puede variar de 6 a 8. La fuerza iónica biológicamente relevante también es conocida en la técnica. El fluido gástrico en el estado de ayuno tiene una fuerza iónica de aproximadamente OJ M mientras que el fluido intestinal en el estado alimentado tiene una fuerza iónica de aproximadamente 0J4. Véase, por ejemplo, Lindhal et al., "Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum ¡n Men and Women", Pharm. Res., 14(4): 497-502 (1997). Se cree que el pH y la fuerza iónica de la solución de prueba es más crítico que el contenido químico específico. Consecuentemente, los valores apropiados de pH y fuerza iónica se pueden obtener a través de numerosas combinaciones de ácidos fuertes, bases fuertes, sales, pares ácido-base simples o múltiples conjugados, etc. Las soluciones electrolíticas representativas pueden ser, pero no se limitan a, soluciones de HCl, que varían en concentración de aproximadamente 0.01 a aproximadamente OJ N, y soluciones de NaCI, que varían en concentración de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 0J M, y mezclas de las mismas. Por ejemplo, las soluciones electrolíticas pueden ser, pero no se limitan a, de aproximadamente 0J N de HCl o menos, de aproximadamente 0.01 N de HCl o menos, de aproximadamente 0.001 N de HCl o menos, de aproximadamente 0J M de NaCI o menos, de aproximadamente 0.01 M de NaCI o menos, de aproximadamente 0.001 M de NaCI o menos, y mezclas de los mismos. De estas soluciones electrolíticas, 0.01 M de HCl y/o 0J M de NaCI, son más representativas de las condiciones fisiológicas humanas, debido a las condiciones de pH y de fuerza iónica del tracto gastrointestinal proximal. HCl Las concentraciones electrolíticas de 0.001 N de HCl, 0.01 N de HCl, y 0J N de HCl corresponden a un pH de 3, pH de 2, y pH de 1 , respectivamente. Por lo tanto, una solución 0.01 N de HCl simula condiciones acidas típicas encontradas en el estómago. Una solución de 0J M de NaCI proporciona una aproximación razonable de las condiciones de fuerza iónica encontradas a través del cuerpo, incluyen los fluidos gastrointestinales, aunque pueden emplearse concentraciones mayores que 0J M para simular condiciones de alimentación en el tracto Gl humano. Las soluciones de sales, ácidos, bases o combinaciones de las mismas, de ejemplo, que presentan el pH y fuerza iónica deseados, incluyen pero no se limitan a ácido fosfórico/sales de fosfato + sales de cloruro de sodio, potasio y calcio, ácido acético/sales de acetato + sales de cloruro de sodio, potasio y calcio, ácido carbónico/sales de bicarbonato + sales de cloruro de sodio, potasio y calcio, y ácido cítrico/sales de citrato + sales de cloruro de sodio, potasio y calcio. En otras modalidades de a invención, las partículas de clopidogrel redispersado, o una sal derivado del mismo, de la invención (redispersadas en agua, un medio biológicamente relevante, o cualquier otro medio líquido adecuado) tiene un tamaño de partícula promedio efectivo menor que aproximadamente 1900 nm, menor que aproximadamente 1800 nm, menor que aproximadamente 1700 nm, menor que aproximadamente 1600 nm, menor que aproximadamente 1500 nm, menor que aproximadamente 1400 nm, menor que aproximadamente 1300 nm, menor que aproximadamente 1200 nm, menor que aproximadamente 1100 nm, menor que aproximadamente 1000 nm, menor que aproximadamente 900 nm, menor que aproximadamente 800 nm, menor que aproximadamente 700 nm, menor que aproximadamente 600 nm, menor que aproximadamente 500 nm, menor que aproximadamente 400 nm, menor que aproximadamente 300 nm, menor que aproximadamente 250 nm, menor que aproximadamente 200 nm, menor que aproximadamente 150 nm, menor que aproximadamente 100 nm, menor que aproximadamente 75 nm, o menor que aproximadamente 50 nm, medido por métodos de dispersión de luz, microscopia, u otros métodos apropiados. Dichos métodos adecuados para medir el tamaño de partícula promedio efectivo son conocidos por los expertos en la técnica.
La redispersabilidad puede probarse usando cualquier medio adecuado conocido en la técnica. Véase por ejemplo, las secciones de ejemplo de la Patente de EUA No. 6,375,986 para "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioactyl Sodium Sulfosuccinate". 7. Composiciones de Nanopartículas de Clopidogrel Usadas Junto con Otros Agentes Activos Las composiciones de clopidogrel, o una sal o derivado del mismo de la invención pueden comprender adicionalmente uno o más compuestos útiles en la prevención y tratamiento de patologías inducidas por la agregación de plaquetas, o las composiciones de clopidogrel pueden administrarse junto con dicho compuesto. Ejemplos de tales compuestos incluyen, pero no se limitan a agentes bloqueadores de la entrada de calcio, agentes antianginosos, glicósidos cardiacos, vasodilatadores, agentes antihipertensión, agentes reductores de lípidos en la sangre, agentes antidisrítmicos, y agentes antitrombóticos.
C. Composiciones de Nanopartículas de Clopidogrel La invención proporciona composiciones que comprenden partículas de clopidogrel, o una sal o derivado del mismo, y por o menos un estabilizador superficial. Los estabilizadores superficiales son adsorbidos preferentemente sobre, o asociados con, la superficie de las partículas de clopidogrel. Los estabilizadores superficiales especialmente útiles en la presente preferentemente se adhieren físicamente sobre, o se asocian con, la superficie de las partículas de nanopartículas de clopidogrel, pero no reaccionan químicamente con las partículas de clopidogrel o consigo mismas. Las moléculas adsorbidas individualmente del estabilizador superficial están esencialmente libres de reticulaciones intermoleculares. La presente invención también incluye composiciones de clopidogrel, o una sal o derivado del mismo junto con uno o más portadores, adyuvantes, o vehículos no tóxicos fisiológicamente aceptables, referidos colectivamente como portadores. Las composiciones pueden formularse en cualquier forma de dosificación farmacéuticamente aceptable, incluyendo pero no imitado a formas de dosificación oral e inyectable. Por ejemplo, pueden formularse formas inyectables para inyección parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, o subcutánea), la administración oral puede formularse en forma sólida, líquida o en aerosol. Adicionalmente, también se contemplan formulaciones para administración vaginal, nasal, rectal, ocular, local (polvos, ungüentos o gotas), bucal, intracisternal, intraperitoneal, o tópica, y similares. 1. Partículas de Clopidogrel Las partículas de clopidogrel pueden comprender clopidogrel o una sal o derivado del mismo, tal como bisulfato de clopidogrel. Las partículas de clopidogrel pueden estar en fase cristalina, fase semicristalina, fase amorfa, fase semiamorfa, o una combinación de las mismas. 2. Estabilizadores Superficiales Pueden usarse en la invención combinaciones de más de un estabilizador superficial. Los estabilizadores superficiales útiles que pueden emplearse en la invención incluyen, pero no se limitan a, excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Tales excipientes incluyen varios polímeros, oligómeros de bajo peso molecular productos naturales, y agentes tensioactivos. Los estabilizadores superficiales de ejemplo incluyen agentes tensioactivos o compuestos no iónicos, iónicos, aniónicos, catiónicos, y zwitteriónicos. Ejemplos representativos de estabilizadores superficiales incluyen hidroxipropil metilcelulosa (conocida ahora como hipromelosa), hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, lauril sulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato, gelatina, caseína lecitina (fosfátidos), dextrano, goma acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol cetostearílico, cera emulsionante de cetomacrogol, sorbitán esteres, alquil éteres de polioxietileno (por ejemplo, macrogol éteres tales como cetomacrogol 1000), derivados polioxietilénicos de aceite de ricino, esteres de polioxietileno sorbitán de ácidos grasos (por ejemplo, los Tween® comercialmente disponibles tales como, por ejemplo, Tween 20® y Tween 80® (ICI Specialty Chemicals)); polietilén glicoles (por ejemplo, Carbowax 3550® y 934® (Union Carbide)), estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, ftalato de hipromelosa, celulosa no cristalina, aluminio silicato de magnesio, trietanolamina, alcohol polivínilico (PVA, por sus siglas en inglés), polímero de 4-(1 ,1 ,3,3-tetrametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído (también conocido como tilopaxol, superione, y tritón), poloxámeros (por ejemplo, Pluronics F68® y F108®, los cuales son copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno); poloxaminas (por ejemplo, Tetronic 908®, también conocido como Poloxamina 908®, el cual es un copolímero en bloque derivado de la adición secuencial de oxido de propileno y óxido de etileno a etiléndiamina (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, NJ.)); Tetronic 1508® (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Tritons X-200®, el cual es un poliéter sulfonato de alquil arilo (Rohm and Haas); Crodestas F-110®, el cual es una mezcla de estearato de sucrosa y distearato de sucrosa (Croda, Inc.); p-isonilfenoxipoli-(glicidol), también conocido como Olin-10G® o Agente Tensioactivo 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas SL-40® (Croda, Inc.); y SA90HCO, el cual es C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2 (Eastman Kodak Co.); decanoil-N-metilglucamida; n-decil ß-D-glucopiranosida; n-decil ß-D-maltopiranosida; n-dodecil ß-D-glucopiranosida; n-dodecil ß-D-maltosida; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil ß-D-glucopiranosida; n-heptil ß-D-tioglucosida; n-hexil ß-D-glucopiranosida; nonaoil-N-metilglucamida; n-noil ß-D-glucopiranosida; octanoil-N-metilglucamida; n-octil-ß-D-glucopiranosida; octil ß-D-tioglucopiranosida; PEG-fosfolípido, PEG-colesterol, derivado de PEG-colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, lisozima, copolímeros aleatorios de vinil pirrolidona y acetato de vinilo tal como Plasdona® S630, y similares. Ejemplos de estabilizadores superficiales catiónicos útiles incluyen, pero no se limitan a, polímeros, biopolímeros, polisacáridos, celulósicos, alginatos, fosfolípidos, y compuestos no poliméricos, tales como estabilizadores zwitteriónicos, poli-n-metilpiridinio, cloruro de antriul piridinio, fosfolípidos catiónicos, chitosán, polilisina, polivinilimidazol, polibreno, bromuro de polimetilmetacrilato trimetilamoniobromuro (PMMTMABr), bromuro de hexildeciltrimetilamonio (HDMAB), y metacrilato dimetil sulfato de polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetilo. Otros estabilizadores catiónicos útiles incluyen, pero no se limitan a, lípidos catiónicos, sulfonio, fosfonio, y compuestos de amonio cuaternario, tales como cloruro de esteariltrimetilamonio, bromuro de bencil-di(2-cloroetil)etilamonio, cloruro o bromuro de trimetil amonio de coco, cloruro o bromuro de metil dihidroxietil amonio de coco, cloruro de diecil trietil amonio, cloruro o bromuro de diecil dimetil hidroxietil amonio, cloruro o bromuro de C-?2. 15 dimetil hidroximetil amonio, cloruro o bromuro de dimetil hidroxietil amonio de coco, metil sulfato de miristil trimetil amonio, cloruro o bromuro de lauril dimetil bencil amonio, cloruro o bromuro de lauril dimetil (etenox¡)4 amonio, cloruro de N-alquil (C?2.?ß) dimetilbencil amonio, cloruro de N-alquil (C? .?s) dimetil-bencil amonio, monohidato de cloruro de N-tetradecildimetilbencil amonio, cloruro de dimetil didecil amonio, cloruro de N-alquil y (C-?2-? ) dimetil 1-naftilmetil amonio, haluro de trimetilamonio, sales de alquil-trimetilamonio y sales de dialquil-dimetilamonio, cloruro de lauril trimetil amonio, sal etoxilada de alquilamidoalquildialquilamonio y/o una sal etoxilada de trialquil amonio, cloruro de dialquilbenceno dialquilamonio, cloruro de N-didecildimetil amonio, monohidrato de cloruro de N-tetradecildimetilbencil amonio, cloruro de N-alquil(C?2.1 ) dimetil 1-naftilmetil amonio y cloruro de dodecildimetilbencil amonio, cloruro de dialquil bencenoalquil amonio, cloruro de lauril trimetil amonio, cloruro de alquilbencil metil amonio, bromuro de alquil bencil dimetil amonio, bromuros de C?2, C15, C17 trimetil amonio, cloruro de dodecilbencil trietil amonio, cloruro de poli-dialildimetilamonio (DADMAC), cloruros de dimetil amonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de tricetil metil amonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de metil trioctilamonio (ALIQUAT 336™), POLYQUAT 10™, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de bencil trimetilamonio, esteres de colina (tales como esteres de colina de ácidos grasos), cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio (tales como cloruro de esteariltrimonio y cloruro de Di-estearilmonio), bromuro o cloruro de cetil piridinio, sales de haluro de polioxietilalquilaminas, MIRAPOL™ y ALKAQUAT™ (Alkaril Chemical Company), sales de alquil piridinio; aminas, tales como alquilaminas, dialquilaminas, alcanolaminas, polietilénpoliaminas, acrilatos de N,N-dialquilaminoalquilo, y vinil piridina, sales de amina, tales como acetato de lauril amina, acetato de estearil amina, sal de alquilpiridinio, y sal de alquilimidazolio, y óxidos de amina; sales de imida azolinio, acrilamidas cuaternarias protonadas; polímeros cuaternarios metilados, tales como poli[cloruro de dialil dimetilamonio] y poli-[cloruro de N-metil vinil piridinio]; y guar catiónico. Tales estabilizadores superficiales de ejemplo y otros estabilizadores superficiales catiónicos útiles se describen en J. Cross y E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. y D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991); y J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry (Marcel Dekker, 1990). Los estabilizadores superficiales no poliméricos son cualquier compuesto no polimérico, tal como cloruro de benzalconio, un compuesto de carbonio, un compuesto de fosfonio, un compuesto de oxonio, un compuesto de halonio, un compuesto organometálico catiónico, un compuesto fosforoso cuaternario, un compuesto de piridinio, un compuesto de anilinio, un compuesto de amonio, un compuesto de hidroxilamonio, un compuesto de amonio primario, un compuesto de amonio secundario, un compuesto de amonio terciario, y compuestos de amonio cuaternario de la fórmula NR?R2R3R4(+). Para compuestos de la fórmula NR1R2R3R4(+): (i) ninguno de R1-R4 son CH3; (¡i) ninguno de R1-R4 es CH3; (iv) todos los R?-R son CH3; (v) dos de son CH3; uno de R1-R4 es C6H5CH2, y uno de R1-R4 es una cadena de alquilo de siete átomos de carbono o menos; (vi) dos de RrR4 son CH3; uno de RrR4 es C6H5CH2, y uno de R R es una cadena de alquilo de diecinueve átomos de carbono o menos; (vii) dos de R R son CH3; y uno de R R4 es el grupo C6H5(CH2)n, en donde n>1 ; (viii) dos de R1-R4 son CH3; uno de RrR4 es C6H5CH2, y uno de R1-R4 comprende al menos un heteroátomo; (ix) dos de R1-R4 son CH3; uno de R1-R4 es C6H5CH2, y uno de R1- 4 comprende al menos un halógeno; (x) dos de R1-R4 son CH3; uno de R?-R4 es C6H5CH2, y uno de R1-R4 comprende al menos un fragmento cíclico; (xi) dos de R1-R4 son CH3; y uno de R1-R4 es un anillo fenilo; o dos de R ^ son CH3; o (xii) dos de RrR son fragmentos puramente alifáticos. Tales compuestos incluyen, pero no se limitan a, cloruro de behenalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de behentrimonio, cloruro de lauralconio, cloruro de cetalconio, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetrimonio, hidrofluoruro de cetilamina, cloruro de cloralilmetenamina (Quaternium-15), cloruro de distearildimonio (Quaternium-5) cloruro de dodecil dimetil etilbencil amono (Quaternium-14), Quaternium-22, Quaternium-26, Quaternium-18 hectorita, hidrocloruro de dimetilaminoetilcloruro, hidrocloruro de cisteína, (10) oletil éter fosfato de dietanolamonio POE, (3) oleil éter fosfato de dietanolamonio POE, cloruro de sebo alconio, dimetil dioctadecilamoniobentonita, cloruro de estearalconio, bromuro de domifén, benzoato de denatonio, cloruro de miristalconio, cloruro de laurtrimonio, dihidrocloruro de etiléndiamina, hidrocloruro de guanidina, piridoxina HCl, hidrocloruro de yofetamina, hidrocloruro de meglumina, cloruro de metilbencetonio, bromuro de mirtrimonio, cloruro de oleiltrimonio, poliquaternium-1 , hidrocloruro de procaína, cocobetaína, estearalconio bentonita, estearalconio hectonita, dihidrofluoruro de estearil trihidroxietil propiléndiamina, cloruro de cebo trimonio, y bromuro de hexadeciltrimetil amonio. Los estabilizadores superficiales están comercialmente disponibles y/o pueden prepararse mediante técnicas conocidas. La mayoría de estos estabilizadores superficiales son excipientes farmacéuticos conocidos y se describen en detalle el Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado conjuntamente por la Asociación Farmacéutica Americana y la Sociedad Farmacéutica de la Gran Bretaña (The Pharmaceutical Press, 2000), incorporado específicamente como referencia. 3. Otros Excipientes Farmacéuticos Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la invención también pueden comprender uno o más agentes aglutinantes, agentes de relleno, agentes lubricantes, agentes de suspensión, edulcorantes, agentes saborizantes, conservadores, soluciones tampón, agentes humectantes, desintegradores, agentes efervescentes, y otros excipientes. Tales excipientes se conocen en la técnica. Ejemplos de agentes de relleno son monohidrato de lactosa, lactosa anhidra, y varios almidones; ejemplos de agentes aglutinantes son varias celulosas y polivinilpirrolidona reticulada, celulosa microcristalina, tal como Avicel® PH101 y Avicel® PH102, celulosa microcristalina, y celulosa microcristalina silicificada (ProSolv SMCC™). Los agentes lubricantes, incluyendo agentes que actúan en la fluidez del polvo que va a comprimirse, son dióxido de silicio coloidal, tal como Aerosil® 200, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, y gel de sílice. Ejemplos de edulcorantes son cualquier edulcorante natural o artificial, tal como sucrosa, xilitol, sacarina sódica, ciclamato, aspartame, y acesulfame. Ejemplos de agentes saborizantes son Magnasweet® (marca registrada de MAFCO), sabor a goma de mascar, y sabores de frutas, y similares. Ejemplos de conservadores son sorbato de potasio, petilparabeno, propilparabeno, ácido benzoico y sus sales, otros esteres del ácido parahidroxibenzoico tales como butilparabeno, alcoholes tales como alcohol etílico o bencílico, compuestos fenólicos tales como fenol, o compuestos cuaternarios tales como cloruro de benzalconio. Los diluyentes adecuados incluyen rellenos inertes farmacéuticamente aceptables, tales como celulosa microcristalina, lactosa, fosfato de calcio dibásico, sacáridos, y/o mezclas de cualquiera de los anteriores. Ejemplos de diluyentes incluyen celulosa microcristalina, tal como Avicel® PH101 y Avicel® PH102; lactosa tal como monohidrato de lactosa, lactosa anhidra, y Pharmatose®; fosfato de calcio dibásico tal como Emcimpress®; manitol; almidón; sucrosa; y glucosa. Los desintegradores adecuados incluyen polivinil pirrolídona reticulada, almidón de maíz, almidón de papa, almidón de maíz, y almidones modificados, croscarmelosa sódica, povidona cruzada, glicolato de almidón sódico, y mezclas de los mismos. Ejemplos de agentes efervescentes son pares efervescentes tales como un ácido orgánico y un carbonato o bicarbonato. Los ácidos orgánicos adecuados ¡ncluyen, por ejemplo, ácidos cítrico, tartárico, málico, fumárico, adípico, succínico, y algínico y anhídridos y sales acidas. Los carbonatos y bicarbonatos adecuados incluyen, por ejemplo, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de L-lisina, y carbonato de arginina. Alternativamente, solo el componente de bicarbonato de sodio del par efervescente puede estar presente. Las suspensiones acuosas que comprenden las nanopartículas de clopidogrel pueden estar mezcladas con excipientes adecuados para la manufactura de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilceluosa de sodio, metilcelulosa, hidroxi- propilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acadia. Ejemplos de soluciones tampón son soluciones tampón de fosfato, soluciones tampón de citrato y soluciones tampón elaboradas de ácidos orgánicos. Ejemplos de agentes humectantes o dispersantes son fosfátidos de ocurrencia natural, por ejemplo, lecitina o productos de condensación de óxido de n-alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetileno-oxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como mono-oleato de polioxietileno sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietileno sorbitán. 4. Tamaño de Partícula de las Nanopartículas de Clopidogrel Las composiciones de la invención contienen nanopartículas de clopidogrel, o una sal o derivado del mismo, partículas que tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor que aproximadamente 2000 nm (es decir, 2 micrones), menor que aproximadamente 1900 nm, menor que aproximadamente 1800 nm, menor que aproximadamente 1700 nm, menor que aproximadamente 1600 nm, menor que aproximadamente 1500 nm, menor que aproximadamente 1400 nm, menor que aproximadamente 1300 nm, menor que aproximadamente 1200 nm, menor que aproximadamente 1100 nm, menor que aproximadamente 1000 nm, menor que aproximadamente 900 nm, menor que aproximadamente 800 nm, menor que aproximadamente 700 nm, menor que aproximadamente 600 nm, menor que aproximadamente 500 nm, menor que aproximadamente 400 nm, menor que aproximadamente 300 nm menor que aproximadamente 250 nm, menor que aproximadamente 200 nm, menor que aproximadamente 150 nm, menor que aproximadamente 100 nm, menor que aproximadamente 75 nm, o menor que aproximadamente 50 nm, medido por métodos de dispersión de luz, microscopía, u otros métodos apropiados. Por "un tamaño de partícula promedio efectivo menor que aproximadamente 2000" se entiende que al menos 50% de las partículas clopídogrel tienen un tamaño de partícula menor que el promedio efectivo, en peso (o por otro medio adecuado, tal como volumen, número, etc.), es decir menor que aproximadamente 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, etc., cuando se mide por las técnicas indicadas arriba. En otras modalidades de la invención, por lo menos 60%, por lo menos 70%, por lo menos 80%, por lo menos 90%, por lo menos 95%, o por lo menos 99%, de las partículas de clopidogrel tienen un tamaño de partícula menor que el promedio efectivo, es decir, menor que aproximadamente 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, etc. En la presente invención, el valor para D50 de una composición de nanopartículas de clopidogrel es el tamaño de partícula en el cual se encuentran 50% de las partículas de clopidogrel, en peso. Similarmente, D90 es el tamaño de partícula por debajo del cual se encuentran 90% de las partículas de clopidogrel, en peso. 5. Concentración del Clopidogrel y de Estabilizadores Superficiales. Las cantidades relativas de clopidogrel, o una sal o derivado del mismo, y de uno o más estabilizadores superficiales puede variar ampliamente. La cantidad óptima de los componentes individuales puede depender, por ejemplo, del clopidogrel particular elegido, del balance hidrófilo lipófilo (HLB, por sus siglas en inglés), punto de fusión, y de la tensión superficial de soluciones acuosas del estabilizador. La concentración de clopidogrel puede variar desde aproximadamente 99.5% hasta aproximadamente 0.001%, desde aproximadamente 95% hasta aproximadamente 0.1%, o desde aproximadamente 90% hasta aproximadamente 0.5%, con base en el peso total combinado del clopidogrel y al menos un estabilizador superficial, sin incluir otros excipientes. La concentración de el por lo menos un estabilizador puede variar desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 99.999%, desde aproximadamente 5.0% hasta aproximadamente 99.9%, o desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 99.5%, en peso, con base en el peso seco total combinado del clopidogrel y al menos un estabilizador superficial, sin incluir otros excipientes. 6. Formulaciones de Eiemplo de Tabletas de Nanopartículas de Bisulfato de Clopidogrel A continuación se dan varias formulaciones de ejemplo de tabletas de bisulfato de clopidogrel. Estos ejemplos no pretenden limitar las reivindicaciones en ningún aspecto, sino más bien proporcionar formulaciones de tabletas de ejemplo de bisulfato de clopidogrel que pueden utilizarse en los métodos de la invención.
CUADRO 1 Formulación #1 de Eiemplo de Tableta de Nanopartículas de Bisulfato de Clopidogrel CUADRO 2 Formulación #2 de Ejemplo de Tableta de Nanopartículas de Bisulfato de Clopidogrel CUADRO 3 Formulación #3 de Ejemplo de Tableta de Nanopartículas de Bisulfato de Clopidogrel CUADRO 4 Formulación #4 de Ejemplo de Tableta de Nanopartículas de Bisulfato de Clopidogrel D. Métodos de Elaboración de Composiciones de Nanopartículas de Clopidogrel Las composiciones de nanopartículas de clopidogrel, o una sal o derivado del mismos, pueden elaborarse usando cualquier método conocido en la técnica, tal como, por ejemplo, molienda, homogenización, precipitación, congelación, o técnicas de emulsión templada. Ejemplos de métodos de elaboración de composiciones de nanopartículas se describen en la patente '684. Métodos de ejemplo de elaboración de composiciones de nanopartículas también se describen en la patente de EUA No. 5,518,187 para "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; la patente de EUA No. 5,718,388 para "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; la patente de EUA No. 5,862,999 para "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; la patente de EUA No. 5,665,331 para "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"; la patente de EUA No. 5,662,883 para "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"; la patente de EUA No. 5,560,932 para "Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents"; la patente de EUA No. 5,543,133 para "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; la patente de EUA No. 5,534,270 para "Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles"; la patente de EUA No. 5,510,118 para "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles"; y la patente de EUA No. 5,470,583 para "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation", todas las cuales se incorporan específicamente como referencia. Un método de ejemplo de preparación de formulaciones de nanopartículas de clopidogrel de la invención comprende las etapas de: (1) dispersar la cantidad de dosificación deseada de un clopidogrel en un medio de dispersión líquida en el cual la droga es pobremente soluble; y (2) reducir mecánicamente el tamaño de partícula del clopidogrel hasta un tamaño de partícula promedio efectivo menor que aproximadamente 2000 nm. Puede añadirse un estabilizador superficial al medio de dispersión ya sea antes, durante, o después de la reducción del tamaño de partícula del clopidogrel.
Preferentemente, el medio de dispersión usado para el procedimiento de reducción del tamaño es acuoso, aunque puede usarse cualquier medio de dispersión en el cual el clopidogrel es pobremente soluble, tal como aceite de cártamo, etanol, t-butanol, glicerina, polietilénglicol (PEG), hexano, o glicol. Utilizando un método de reducción del tamaño de partícula, el tamaño de partícula del clopidogrel se reduce hasta un tamaño de partícula promedio efectivo menor que aproximadamente 2000 nm. Los métodos efectivos de provisión de una fuerza mecánica para la reducción del tamaño de partícula del clopidogrel incluye métodos tales como por ejemplo, molienda con bolas, molienda con medio, y homogenización, por ejemplo, con un Microfluidizer® (Microfluidics Corp.). Las composiciones o dispersiones de nanopartículas de clopidogrel resultantes pueden utilizarse en formulaciones de dosificaciones sólidas o líquidas, tales como dispersiones líquidas, geles, aerosoles, ungüentos, cremas, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de formulación rápida, formulaciones liofilizadas, tabletas, cápsulas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación pulsátil, formulaciones mezcladas de liberación inmediata y liberación controlada, etc. 1. Molienda para Obtener Dispersiones de Nanopartículas de Clopidogrel La molienda de clopidogrel, o de una sal o derivado del mismo, para obtener una dispersión de nanopartículas comprende dispersar las partículas de clopidogrel en un medio de dispersión líquida en el cual el clopidogrel es pobremente soluble, seguido por la aplicación de medios mecánicos en presencia de un medio de trituración para reducir el tamaño de partícula del clopidogrel al tamaño de partícula promedio efectivo. El medio de dispersión puede ser, por ejemplo, agua, aceite de cártamo, etanol, t-butanol glicerina polietilénglicol (PEG), hexano, o glicerol. Un medio de dispersión preferido es agua. Las partículas de clopidogrel pueden reducirse en tamaño en presencia de al menos un estabilizador superficial. Alternativamente, las partículas de clopidogrel pueden ponerse en contacto con uno o más estabilizadores superficiales después de la atrición. Pueden agregarse otros compuestos, tales como un diluyente, a la composición de clopidogrel/estabilizador superficial durante el procedimiento de reducción de tamaño. Las dispersiones pueden manufacturarse continuamente o en un modo por lotes. Las partículas de clopidogrel pueden agregarse a un medio líquido en el cual son esencialmente insolubles para formar una premezcla. El estabilizador superficial puede estar presente en la premezcla o puede agregarse a la dispersión de clopidogrel enseguida de la reducción del tamaño de partícula. La premezcla puede usarse directamente sometiéndola al medio mecánico para reducir el tamaño de partícula promedio en la dispersión a menos de aproximadamente 2000 nm Es preferible que la premezcla se use directamente cuando se utiliza un molino de bolas para atrición. Alternativamente, el clopidogrel y por lo menos un estabilizador superficial pueden dispersarse en el medio líquido usando agitación adecuada, por ejemplo, un mezclador tipo Cowles, hasta que se observa una dispersión homogénea en la cual no hay aglomerados grandes visibles a la vista. Es preferible que la premezcla se someta a dicho etapa de premolienda cuando se usa un molino de medio recirculante para atrición. El medio mecánico aplicado para reducir el tamaño de partícula del clopidogrel puede adoptar la forma de un molino de dispersión. Los molinos de dispersión adecuados incluyen un molino de bolas, un molino de atrición, un molino vibratorio, y molinos de medios tal como un molino de arena y un molino de perlas. Un molino de medios se prefiere debido a el tiempo de molienda relativamente más corto requerido para proporcionar la reducción deseada en el tamaño de partícula. La molienda de medios es un procedimiento de molienda de alta energía. El clopidogrel, el estabilizador superficial, y líquido se colocan en un depósito y se recirculan en una cámara que comprende un medio triturador y un eje/impulsor rotatorio. El eje rotatorio agita el medio de trituración el cual somete al clopidogrel a fuerza de impacto y de esfuerzo cortante, reduciendo así el tamaño de la partícula de clopidogrel. Para la molienda con medios, la viscosidad aparente de la premezcla es preferentemente de aproximadamente 100 a aproximadamente 1000 centipoise, y para la molienda con bolas la viscosidad aparente de la premezcla es preferentemente de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 centipoise. Dichos intervalos tienden a proporcionar un balance óptimo entre reducción de tamaño de partícula eficiente y erosión del medio. La molienda con bolas es un procedimiento de baja energía que usa un medio de molienda, un fármaco, estabilizador, y líquido. El material se coloca en un recipiente de molienda que gira a una velocidad óptima de tal forma que el medio cae en cascada y reduce el tamaño de partícula del fármaco por medio de impacto. El medio utilizado debe tener una alta densidad debido a que la energía para la reducción de la partícula es proporcionada por gravedad y la masa del medio de atrición. El tiempo de atrición puede variar y depende principalmente del medio mecánico particular y de las condiciones de procesamiento seleccionadas. Para molinos de bolas, pueden requerirse tiempos de procesamiento de hasta cinco días o más. Alternativamente, son posibles tiempos de procesamiento menores de 1 día (tiempos de residencia de un minuto hasta varias horas) con el uso de un molino de medio de alto esfuerzo cortante. Las partículas de clopidogrel pueden reducirse en tamaño a una temperatura que no degrada significativamente la molécula de clopidogrel. Normalmente se prefieren temperaturas de procesamiento menores que aproximadamente 30 a menos de aproximadamente 40°C Si se desea el equipo de procesamiento puede enfriarse con equipo de enfriamiento convencional. Se contempla el control de la temperatura, por ejemplo, mediante el uso de chaquetas o inmersión de la cámara de molienda en agua helada. Generalmente, el método de la invención se lleva a cabo convenientemente bajo condiciones de temperatura ambiente y a presiones de procesamiento que son seguras y efectivas para el procedimiento de molienda. Las presiones de procesamiento ambientales son típicas de los molinos de bolas, molinos de atrición, y molinos vibratorios. Medios de Trituración Los medios de trituración para la etapa de reducción del tamaño de partícula pueden seleccionarse de medios rígidos preferentemente esféricos o en forma de partículas que tienen un tamaño promedio menor que aproximadamente 3 mm y, más preferentemente, menos que aproximadamente 1 mm. Dichos medios pueden proporcionar de manera deseable las partículas de la invención con tiempos de procesamiento más cortos e impartir menos desgaste al equipo de molienda. Se cree que la selección del material para el medio de trituración no es crítico. Óxido de zirconio, tal como 95% de ZrO estabilizado con magnesia, silicato de zirconio, cerámica, acero inoxidable, titania, alúmina, 95% ZrO estabilizado con itrio, medio de trituración de vidrio, y medio de trituración polimérico son ejemplos de materiales de trituración.
Los medios de trituración pueden comprender partículas que son con preferencia substancialmente de forma esférica, por ejemplo, perlas, que consisten esencialmente de resina polimérica u otro material adecuado. Alternativamente, el medio de trituración puede comprender un núcleo con un recubrimiento de una resina polimérica adherido al mismo. La resina polimérica puede tener una densidad de aproximadamente 0.8 a aproximadamente 3.0 g/cm3. En general, las resinas poliméricas adecuadas son químicamente y físicamente inertes, substancialmente libres de metales, solvente, y monómeros, y de suficiente dureza y friabilidad para permitir que se desportillen o aplasten durante la trituración. Las resinas poliméricas adecuadas incluyen poliestirenos reticulados, tales como poliestireno reticulado con divinilbenceno; copolímeros de estireno; policarbonatos, poliacetales, tales como Delrin® (E.l. du Pont de Nemours and Co.); polímeros y copolímeros de cloruro de vinilo; poliuretanos; poliamidas; poli(tetrafluoroetilenos), por ejemplo, Teflón® (E.l. du Pont de Nemours and Co.) y otros fluoropolímeros; polietilenos de alta densidad; polipropilenos; éteres y esteres de celulosa tales como acetato de celulosa; polihidroximetacrilato; acrilato de polihidroxietilo; y polímeros que contienen silicio tales como polisiloxano y similares. El polímero puede ser biodegradable. Ejemplos de polímeros biodegradables incluyen poli(láctidos), poli(glicólidos), copolímeros de láctidos y glicólidos, polianhídridos, poli(metacilato de hidroxietilo), poli(imino carbonatos), poli(N- acilhidroxiprolina)ésteres, poli(N-palmitoil hidroxiprolina)ésteres, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, poli(ortoésteres), poli(caprolactonas), y poli(fosfacenos). Para los polímeros biodegradables, la contaminación del propio medio puede metabolizarse ventajosamente in vivo en productos biológicamente aceptables que pueden eliminarse del cuerpo. El medio de trituración varía en tamaño preferentemente de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 3 mm. Para trituración fina, el medio de trituración es de un tamaño preferentemente de aproximadamente 0.02 a aproximadamente 2 mm y más preferentemente de aproximadamente 0.03 a aproximadamente 1 mm. En un procedimiento de trituración preferido las partículas de clopidogrel se elaboran continuamente. Dicho método comprende introducir continuamente el clopidogrel en una cámara de molienda, poner en contacto los compuestos con el medio de trituración mientras está en la cámara para reducir el tamaño de partícula, y remover continuamente las nanopartículas de clopidogrel de la cámara de molienda. El medio de trituración se separa de las nanopartículas de clopidogrel molidas usando técnicas de separación convencionales, en un procedimiento secundario tal como por filtración simple, cribado a través de un filtro o tamiz de malla, y similar. También pueden emplearse otras técnicas de separación tales como centrifugación. 2. Precipitación para Obtener Composiciones de Nanopartículas de Clopidogrel Otro método de formación de composiciones de nanopartículas de clopidogrel deseadas, o una sal o derivado del mismo es por microprecipitación. Este es un método de preparación de dispersiones estables de agentes activos pobremente solubles en presencia de uno más estabilizadores superficiales y uno o más agentes activos superficiales que mejoran la estabilidad coloidal libres de cualquier solvente tóxico o impurezas de metales pesados solubilizadas. Dicho método comprende, por ejemplo: (1 ) disolver el clopidogrel en un solvente adecuado; (2) agregar la formulación de la etapa (1 ) a una solución que comprende a menos un estabilizador superficial; y (3) precipitar la formulación de la etapa (2) usando un no solvente apropiado. El método puede seguir con la remoción de cualquier sal formada, si está presente, por diálisis o diafiltración y concentración de la dispersión por medios convencionales. 3. Homoqenización para Obtener Composiciones de Nanopartículas de Clopidogrel La homogenización es una técnica que no utiliza medio de molienda. El clopidogrel, el estabilizador superficial, y líquido (o fármaco y líquido con el estabilizador superficial añadido después de la reducción del tamaño de partícula) constituye una corriente del procedimiento impulsada en una zona de procesamiento, que en el Microfluidizer® se denomina Cámara de Interacción. El producto a ser tratado es inducido hacia la bomba, y después forzado a salir. La válvula de seguridad del Microfluidizer® purga aire fuera de la bomba. Una vez que la bomba está llena con producto, la válvula de seguridad se cierra y el producto es desplazado hacia la cámara de interacción. La geometría de la cámara de interacción produce fuerzas poderosas de corte, impacto, y cavitación que son responsables de la reducción del tamaño de partícula. Específicamente, dentro de a cámara de interacción, el producto presurizado se divide en dos corrientes y se acelera a velocidades extremadamente altas. Los chorros formados son dirigidos entonces uno hacia el otro y chocan en la zona de interacción. El producto resultante tiene un tamaño de partícula o de gota muy fina y uniforme. El Microfluidizer® también proporciona un intercambiador de calor para permitir enfriar el producto. La patente de EUA No. 5.510,118, que se incorpora específicamente como referencia, se refiere a un procedimiento que utiliza un Microfluidizer®. Dicho método comprende dispersar partículas de un clopidogrel, o una sal o derivado del mismo, en un medio de dispersión líquido, seguido por someter la dispersión a homogenización para reducir el tamaño de partícula de un clopidogrel a tamaño de partícula promedio efectivo deseado. Las partículas de clopidogrel pueden reducirse en tamaño en presencia de por lo menos un estabilizador superficial. Alternativamente, las partículas de clopidogrel pueden ponerse en contacto con uno o más estabilizadores superficiales ya sea antes o después de la atrición. Pueden agregarse otros compuestos, tales como un diluyente a la composición de clopidogrel/estabilizador superficial ya sea antes, durante o después del procedimiento de reducción del tamaño. Las dispersiones pueden manufacturarse continuamente o en un modo por lotes. 4. Metodologías Criogénicas para Obtener Composiciones de Nanopartículas de Clopidogrel Otro método de formación de la composición de nanopartículas de clopidogrel, o una sal o derivado del mismo, es por congelación por aspersión en el líquido (SFL, por sus siglas en inglés). Esta tecnología comprende una solución orgánica u oraganoacuosa de clopidogrel con estabilizadores, que se inyecta a un líquido criogénico, tal como nitrógeno líquido. Las gotitas de la solución de clopidogrel se congelan a una velocidad suficiente para minimizar la cristalización y el crecimiento de la partícula, formulando así partículas de clopidogrel nanoestructuradas. Dependiendo de la elección del sistema de solvente y las condiciones de procesamiento, las partículas de nanopartículas de clopidogrel pueden tener una morfología de partícula variable. En la etapa de separación, el nitrógeno y el solvente se remueven bajo condiciones que evitan la aglomeración o maduración de las partículas de clopidogrel. Como una tecnología complementaria a la SPL, también puede usarse la congelación ultrarrápida (URF, por sus siglas en inglés) para partículas de clopidogrel nanoestructuradas equivalentes creadas con un área superficial bastante mayor.
La URF comprende una solución orgánica u organoacuosa de clopidogrel con estabilizadores sobre un substrato criogénico. 5. Metodologías de Emulsión para Obtener Composiciones de Nanopartículas de Clopidogrel Otro método de formación de la composición de nanopartículas de clopidogrel deseada, o una sal o derivado del mismo, es por emulsión templada. La emulsión templada crea partículas de clopidogrel nanoestructuradas con distribución de tamaño de partícula controlada y rápido desempeño de disolución. El método comprende una emulsión de aceite en agua que se prepara, después se hincha con una solución no acuosa que comprende el clopidogrel y los estabilizadores. La distribución de tamaño de partícula de las partículas de clopidogrel es un resultado directo del tamaño de las gotitas de la emulsión antes de cargar con el clopidogrel una propiedad que puede controlarse y optimizarse en este procedimiento. Adicionalmente, por medio del uso selecto de solventes y estabilizadores, se logra la estabilidad de la emulsión sin o con maduración Ostwald suprimida. Enseguida, se remueven el solvente y el agua, y se recuperan las partículas de clopidogrel nanoestructuradas. Se pueden lograr varias morfologías de las partículas de clopidogrel por medio del control apropiado de las condiciones de procesamiento. La Solicitud de Patente Internacional Publicada No. WO 97/144407 de Pace et al., publicada el 24 de abril de 1997, describe partículas de compuestos activos biológicamente insolubles con un tamaño promedio de 100 nm a 300 nm que se preparan disolviendo el compuesto en una solución y después rociando la solución en un gas comprimido, líquido o fluido supercrítico en presencia de modificadores superficiales apropiados.
E. Métodos de Uso de Composiciones de Nanopartículas de Clopidogrel de la Invención La invención proporciona un método para aumentar la biodisponibilidad de un clopidogrel, o una sal o derivado del mismo, en un sujeto. Dicho método comprende la administración oral a un sujeto de una cantidad efectiva de una composición que comprende un clopidogrel en forma de nanopartículas. Además, las composiciones de nanopartículas de clopidogrel de conformidad con la práctica farmacocinética estándar, produce preferentemente un perfil de concentración máxima de plasma sanguíneo en menos de aproximadamente 6 horas, en menos de aproximadamente 5 horas, en menos de aproximadamente 4 horas, en menos de aproximadamente 3 horas, en menos de aproximadamente 2 horas, en menos de aproximadamente 1 hora, o en menos de aproximadamente 30 minutos después de la dosis inicial de la composición. Las composiciones de la invención son útiles en la prevención y tratamiento de estados patológicos inducidos por agregación de plaquetas.
Dichos estados patológicos incluyen, pero no se limitan a, enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares tales como trastornos tromboembólicos asociados con ateroesclerosis o con diabetes tales como angina inestable, ataque cerebral, restenosis seguida de angioplastia, endarterectomía o colocación de prótesis endovasculares metálicas, con retrombosis seguida de trombolisis, con infarto, con demencia de origen isquémico, con enfermedades arteriales periféricas, con hemodiálisis, con fibrilaciones auriculares o durante el uso de prótesis vasculares o derivaciones aortocoronarios o en relación con angina inestable. Preferentemente, las composiciones de la invención son útiles en la prevención y tratamiento de enfermedad cardiovascular. Los compuestos de clopidogrel, o una sal o derivado del mismo, de la invención pueden administrarse a un sujeto vía cualquier medio convencional incluyendo, pero sin limitarse a, oral, rectal, ocular, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, o subcutánea), ¡ntracisternal, pulmonar, intravaginal, intraperitoneal, localmente (por ejemplo, polvos, ungüentos o gotas), o como rocío bucal o nasal. Tal como aquí se emplea, el término "sujeto" se usa para referirse a un animal, preferentemente un mamífero, incluyendo un humano o no humano. Los términos paciente o sujeto pueden usarse de manera intercambiable. Las composiciones adecuadas para inyección parenteral pueden comprender soluciones estériles acuosas o no acuosas fisiológicamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones, y polvos estériles para reconstitución en soluciones inyectables o en dispersiones. Ejemplos de portadores acuosos y no acuosos, diluyentes, solventes, o vehículos incluyen agua, etanol, polioles (propilénglicol, polietilénglicol, glicerol, y similares), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tal como aceite de oliva) y esteres orgánicos inyectables tal como oleato de etilo. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones, y mediante el uso de agentes tensioactivos. Las composiciones de nanopartículas de clopidogrel, o una sal derivado de las mismas, también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservadores, humectantes, emulsionantes, y dispersantes. La prevención del crecimiento de microorganismos puede asegurarse por medio de varios agentes antibacterianos y antifungales, tales como parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio, y similares. Puede lograrse absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable mediante el uso de agentes de absorción retardada, tales como monoestearato de aluminio y gelatina. Las formas sólidas de dosificación para administración oral incluyen, pero no se limitan a, cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y granulos. En tales formas de dosificación, el agente activo se mezcla con al menos uno de los siguientes: (a) uno o más excipientes (o portadores) inertes, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico; (b) rellenos o diluyentes, tales como almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol, y ácido silícico; (c) aglutinantes, tales como carboximetilcelulosa, alignatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sucrosa, y acacia; (d) humectantes, tal como glicerol; (e) agentes desintegrantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos, y carbonato de sodio; (f) retardadores de solución, tales como parafina (g) aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (h) agentes humectantes, tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (i) adsorbentes, tales como caolín y bentonita; y (j) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietién glicoles sólidos, lauril sulfato de sodio o mezclas de los mismos. Para las cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tampón. Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además del clopidogrel, las formas de dosificación líquida pueden comprender diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tales como agua u otros solventes, agentes de solubilización, y emulsionantes. Los emulsionantes de ejemplo son alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo alcohol bencílico, benzoato bencílico, propilénglicol, 1 ,3-butilénglicol, dimetilformamida, aceites, tales como aceite de semilla de algodón, aceite de maní, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino, y aceite de ajonjolí, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilénglicoles, esteres de sorbitán de ácidos grasos o mezclas de estas substancias, y similares.
Además de tales diluyentes inertes, la composición puede incluir también adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, saborizantes, y agentes perfumantes. Un experto en la técnica apreciará que las cantidades efectivas de un clopidogrel pueden determinarse empíricamente y que pueden empleare en forma pura o, en donde exista dicha forma, en forma de sal, éster, o profármaco farmacéuticamente aceptable. Los niveles de dosificación real de un clopidogrel en las composiciones de nanopartículas de la invención pueden variarse para obtener una cantidad de clopidogrel que sea efectiva para obtener una respuesta terapéutica deseada para una composición particular y método de administración. Por lo tanto, el nivel de dosificación seleccionado depende del efecto terapéutico desead, de la ruta de administración, la potencia del clopidogrel administrado, la duración deseada del tratamiento, y de otros factores. Las composiciones de unidades de dosificación pueden contener cantidades de tales submúltiplos de las mismas que pueden usarse para conformar la dosis diaria. Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico para algún paciente particular dependerá de una variedad de factores: el tipo y grado de la respuesta celular o fisiológica a lograr; la actividad del agente específico o de la composición empleada; los agentes específicos o la composición empleados; la edad, peso corporal, salud general, sexo, y dieta del paciente; el tiempo de administración, ruta de administración y velocidad de excreción del agente; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o coincidentemente con el agente específico; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. El siguiente ejemplo es solo para propósitos ilustrativos, y no deberá interpretarse como restrictivo del espíritu y alcance de la invención, según se define por el alcance de las reivindicaciones siguientes. Todas las referencias citadas en la presente, incluyendo las patentes de EUA, se incorporan específicamente como referencia.
EJEMPLO 1 El propósito de este ejemplo fue describir la forma en la cual podría prepararse una composición de nanopartículas de clopidogrel. Una dispersión acuosa de bisulfato de clopidogrel puede combinarse con uno o más estabilizadores superficiales, seguido por molienda en una cámara de 10 ml de un NanoMill® 0.01 (NanoMill Systems, King of Prussia, PA; véase por ejemplo, la patente de EUA No. 6,431 ,478), junto con medio de atrición PolyMill® de 500 micrones (Dow Chemical) (89% de carga del medio). La composición puede molerse durante un periodo de tiempo adecuado, tal como aproximadamente 60 minutos, a una velocidad de 2500. La composición molida puede cosecharse y analizarse vía microscopía. La microscopía puede realizarse, por ejemplo, usando una fuente de luz Lecia DM5000B y Le a CTR 5000 (Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashboume Co., Meath, Irlanda). La microscopía puede mostrar la presencia de nanopartículas de clopidogrel discretas. El tamaño de partícula de las partículas de clopidogrel molido también puede medirse, en Milli Q Water, usando un Dimensionador de Partículas Horiba LA-910 (Particular Science, Hatton Derbyshire, Inglaterra).
Una composición con un tamaño de partícula D50 menor que 2000 nm cumple con los criterios de la presente invención. El tamaño de partícula puede medirse inicialmente y después de 60 segundos de sonicación. Los tamaños de partícula que varían significativamente después de la sonicación son indeseables, por ser indicativo de la presencia de agregados de clopidogrel. Dichos agregados resultan en composiciones que tienen tamaños de partícula bastante variables. Tales tamaños de partícula bastante variables pueden resultar en una absorción variable entre dosificaciones de un fármaco, y por lo tanto son indeseables. Los expertos en la técnica apreciarán que pueden hacerse varias modificaciones y variaciones en los métodos y composiciones de la presente invención sin alejarse del espíritu y alcance de la invención. Por lo tanto, se pretende que la presente invención cubra la modificación y variaciones de la invención siempre y cuando estén dentro del alcance de las reivindicaciones anexas y sus equivalentes.

Claims (22)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Una composición estable de nanopartículas de clopidogrel que comprende: (a) partículas de clopidogrel o un derivado o sal del mismo que tiene un tamaño de partícula promedio efectivo menor que aproximadamente 2,000 nm; y (b) al menos un estabilizador superficial.
2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la partícula de nanopartículas de clopidogrel se selecciona del grupo que consiste de una fase cristalina, una fase amorfa, una fase semicristalina, una fase semiamorfa, y mezclas de las mismas.
3.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, caracterizada además porque el tamaño de partícula promedio efectivo de la partícula de nanopartículas de clopidogrel se selecciona del grupo que consiste de menor que aproximadamente 1900 nm; menor que aproximadamente 1800 nm; menos que aproximadamente 1700 nm; menor que aproximadamente 1600 nm; menor que aproximadamente 1500 nm; menor que aproximadamente 1400 nm; menor que aproximadamente 1300 nm; menor que aproximadamente 1200 nm; menor que aproximadamente 1100 nm; menor que aproximadamente 1000 nm; menor que aproximadamente 900 nm; menor que aproximadamente 800 nm; menor que aproximadamente 700 nm; menor que aproximadamente 600 nm; menor que aproximadamente 500 nm; menor que aproximadamente 400 nm; menor que aproximadamente 300 nm; menor que aproximadamente 250 nm; menor que aproximadamente 200 nm; menor que aproximadamente 100 nm; menor que aproximadamente 75 nm; y en algunas modalidades, y menor que aproximadamente 50 nm.
4.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además porque la composición es formulada: (a) para ser administrable por medio de administración oral, pulmonar, rectal, colónica, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, ocular, ótica, local, bucal, nasal o tópica; (b) en una forma de dosificación seleccionada del grupo que consiste de dispersiones líquidas, geles, aerosoles, ungüentos, cremas, formulaciones liofilizadas, tabletas, cápsulas; (c) en una forma de dosificación seleccionada del grupo que consiste de formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación pulsátil, y formulaciones mezcladas de liberación inmediata y de liberación controlada; o (d) cualquier combinación de (a), (b), y (c).
5.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque la composición adicionalmente comprende uno o más excipientes, portadores farmacéuticamente aceptables, o una combinación de los mismos.
6.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada además porque: (a) el clopidogrel está presente en una cantidad seleccionada del grupo que consiste de aproximadamente 99.5% a aproximadamente 0.0001%, de aproximadamente 95% a aproximadamente 0.1 %, y de aproximadamente 90% a aproximadamente 0.5% en peso con base en el peso total combinado de clopidogrel y el por lo menos un estabilizador superficial, sin incluir otros excipientes; (b) el estabilizador superficial está presente en una cantidad seleccionada del grupo que consiste de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 99.999% en peso, de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 99.9% en peso; y de aproximadamente 10% a aproximadamente 99.5% en peso; con base en el peso total seco combinado de clopidogrel y el por lo menos un estabilizador superficial, sin incluir otros excipientes; o (c) una combinación de los mismos.
7.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada además porque adicionalmente comprende al menos un estabilizador superficial primario y al menos un estabilizador superficial secundario.
8.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada además porque el estabilizador superficial se selecciona del grupo que consiste de un estabilizador superficial aniónico, un estabilizador superficial catiónico, un estabilizador superficial no iónico, un estabilizador superficial zwitteriónico, y un estabilizador superficial iónico.
9.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada además porque el estabilizador superficial se selecciona del grupo que consiste de cloruro de cetil piridinio, gelatina, caseína, fosfátidos, dextrano, glicerol, goma acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol cetostearílico, cera emulsionante de cetomacrogol, sorbitán esteres, alquil éteres de polioxietileno, derivados polioxietilénicos de aceite de ricino, esteres de polioxietileno sortbitán de ácidos grasos, polietilén glicoles, bromuro de dodecil trimetil amonio, estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecil sulfato de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, hidroxipropil celulosas, hipromelosa, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, ftalato de hipromelosa, celulosa no cristalina, aluminio silicato de magnesio, trietanolamina, alcohol polivínilico, polímero de 4-(1 ,1 ,3,3-tetrametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído, poloxámeros; poloxaminas un fosfolípido cargado, dioctilsulfosuccinato, dialquilésteres de ácido sulfosuccínico sódico, lauril sulfato de sodio, alquil aril poliéter sulfonatos, mezclas de estearato de sucrosa y diestearato de sucrosa, p-isonilfenoxipoli-(glicidol), decanoil-N-metilglucamida; n-decil ß-D-glucopiranosida; n-decil ß-D-maltopiranosida; n-dodecil ß-D-glucopiranosida; n-dodecil ß-D-maltosida; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil ß-D-glucopiranosida; n-heptil ß-D-tioglucosida; n-hexil ß-D-glucopiranosida; nonaoil-N-metilglucamida; n-noil ß-D-glucopiranosida; octanoil-N-metilglucamida; n-octil-ß-D-glucopiranosida; octil ß-D-tioglucopiranosida; PEG-fosfolípido, PEG-colesterol, derivado de PEG-colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, lisozima, copolímeros aleatorios de acetato de vinilo y vinil pirrolidona, un polímero catiónico, un biopolímero catiónico, un polisacárido catiónico, un celulósico catiónico, un alginato catiónico, un compuesto catiónico no polimérico, un fosfolípido catiónico, lípidos catiónicos, bromuro de polimetilmetacrilato trimetilamoniobromuro, compuestos de sulfonio, polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetil metacrilato dimetil sulfato, bromuro de hexadeciltrimetil amonio, compuestos de fosfonio, compuestos de amonio cuaternario, bromuro de bencil-d¡(2-cloroetil)etilamonio, cloruro de trimetil amonio de coco, bromuro de trimetil amonio de coco, cloruro de metil dihidroxietil amonio de coco, bromuro de metil dihidroxietil amonio de coco, cloruro de diecil trietil amonio, cloruro de diecil dimetil hidroxietil amonio, bromuro de diecil dimetil hidroxietil amonio, cloruro C12.?5 dimetil hidroximetil amonio, bromuro de C-?2-?5 dimetil hidroximetil amonio, cloruro de dimetil hidroxietil amonio de coco, bromuro de dimetil hidroxietil amonio de coco, metil sulfato de miristil trimetil amonio, cloruro de lauril dimetil bencil amonio, bromuro de lauril dimetil bencil amonio, cloruro de lauril dimetil (etenoxi)4 amonio, bromuro de lauril dimetil (etenoxi)4 amonio, cloruro de N-alquil (C?2.18) dimetilbencil amonio, cloruro de N-alquil (C -is) dimetil-bencil amonio, monohidato de cloruro de N-tetradecildimetilbencil amonio, cloruro de dimetil didecil amonio, cloruro de N-alquil y (C?2.-? ) dimetil 1-naftilmetil amonio, haluro de trimetilamonio, sales de alquil-trimetilamonio, sales de dialquil-dimetilamonio, cloruro de lauril trimetil amonio, sal etoxilada de alquilamidoalquildialquilamonio, una sal etoxilada de trialquil amonio, cloruro de dialquilbenceno dialquilamonio, cloruro de N-didecildimetil amonio, monohidrato de cloruro de N-tetradecildimetilbencil amonio, cloruro de N-alqu¡l(C-?2_-?4) dimetil 1-naftilmetil amonio, cloruro de dodecildimetilbencil amonio, cloruro de dialquil bencenoalquil amonio, cloruro de lauril trimetil amonio, cloruro de alquilbencil metil amonio, bromuro de alquil bencil dimetil amonio, bromuros de C-?2 trimetil amonio, bromuros de C15 trimetil amonio, bromuros de C1 trimetil amonio, cloruro de dodecilbencil trietil amonio, cloruro de poli-dialildimetilamonio, cloruros de dimetil amonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de tricetil metil amonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de metil trioctilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de bencil trimetilamonio, esteres de colina, cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio, bromuro de cetil piridinio, cloruro de cetil piridinio, sales de haluro de polioxietilalquilaminas cuaternizadas, sales de alquil piridinio; aminas, sales de amina, óxidos de amina; sales de ¡mida azolinio, acrilamidas cuaternarias protonadas; polímeros cuaternarios metilados, y guar catiónico.
10.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada además porque la composición no produce niveles significativamente diferentes de absorción cuando es administrable bajo alimentación en comparación con condiciones de ayuno.
11.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada además porque la composición, cuando es administrable a un sujeto en el estado de ayuno, es bioequivalente a la composición, cuando es administrable a un sujeto en un estado alimentado.
12.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizada además porque adicionalmente comprende uno o más agentes activos útiles para el tratamiento de patologías inducidas por la agregación de plaquetas.
13.- La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el agente activo se selecciona de un grupo que consiste de inhibidores micóticos, agentes de alquilación, antimetabolitos, antibióticos de intercalación, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas, y antiandrógenos.
14.- Una composición estable de nanopartículas de clopídogrel que comprende (a) partículas de clopidogrel o un derivado o sal del mismo que tiene un tamaño de partícula promedio efectivo menor que aproximadamente 2000 nm; y (b) al menos un estabilizador superficial, en donde la composición es admnistable a un mamífero y produce resultados terapéuticos a una dosificación que es menor que la de una forma de dosificación de no nanopartículas del mismo clopidogrel.
15.- Una composición de clopidogrel que comprende clopidogrel o un derivado o sal del mismo, en donde la composición tiene: (a) una CmáXl para el clopidogrel cuando se ensaya en el plasma de un sujeto mamífero que es mayor que la CmáX para una formulación de no nanopartículas del mismo clopidogrel, en la misma dosificación; (b) una AUC, para el clopidogrel cuando se ensaya en el plasma de un sujeto mamífero que es mayor que el AUC para una formulación de no nanopartículas del mismo clopidogrel en la misma dosificación; (c) una TmáX, para el clopidogrel cuando se ensaya en el plasma de un sujeto mamífero que es mayor que la Tmáx para una formulación de no nanopartículas del mismo clopidogrel, en la misma dosificación; o (d) cualquier combinación de (a), (b), y (c).
16.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para su uso como medicamento.
17.- El uso de una composición como la que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 15 para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de patologías inducidas por la agregación de plaquetas.
18.- El uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde la patología inducida por la agregación de plaquetas es una enfermedad cardiovascular o cerebrovascular.
19.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, en donde el medicamento es útil para el tratamiento de un sujeto quien es un superviviente de un evento trombótico o un sujeto en alto riesgo por un evento trombótico.
20.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, en donde el medicamento es útil en un tratamiento profiláctico.
21.- Un método para la preparación de un clopidogrel en nanopartículas o un derivado o sal del mismo que comprende poner en contacto partículas de clopidogrel con al menos un estabilizador superficial durante un tiempo y bajo condiciones suficientes para proporcionar una composición de nanopartículas de clopidogrel que tiene un tamaño de partícula promedio efectivo menor que aproximadamente 2000 nm.
22.- El método de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque el contacto comprende trituración, trituración en húmedo, homogenización, congelación, emulsión templada, precipitación, o una combinación de las mismas.
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