CN101912393B - 一种氯吡格雷或其可药用盐固体制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种氯吡格雷或其可药用盐固体制剂及其制备方法，它包括氯吡格雷或其可药用盐纳米微囊和药用辅料，所述纳米微囊中伊伐布雷定或其可药用盐与载体材料的重量比为5～10∶1，所述载体材料为黄原胶-丝素蛋白-微粉硅胶制成的组合物，其中黄原胶、丝素蛋白与微粉硅胶的重量比为1.5～4.5∶1∶1。本发明通过选择黄原胶、丝素蛋白、微粉硅胶的优化比例、熔融温度、保温措施以及各种因素对制剂的影响，确定了优化的制备条件，包封率可达95％以上；它还避免了药物突释，减少了不良反应，提高了患者的顺应性，避免了氯吡格雷发生的皮疹、腹泻、腹痛、消化不良、颅内出血、消化道出血等副作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种固体制剂及其制备方法，尤其涉及一种氯吡格雷或其可药用盐固体制剂，属医药技术领域。
背景技术
不稳定型心绞痛(UAP)是介于稳定型心绞痛和急性心肌梗死之间的一组临床综合征，是心绞痛常见且较严重的类型之一，如不进行及时有效治疗，可发展为心肌梗死.甚至猝死。非闭塞性血栓的形成是该病的主要病理特征，而血小板聚集则是血栓形成的源头。氯吡格雷是一种新型的噻吩吡啶类衍生物，抑制由ADP所介导的血小板凝聚，其能力超过阿司匹林，具有不可逆的血小板抑制作用。已广泛应用于急性冠状动脉综合征(ACS)和经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的抗栓治疗，可使心脏死亡、心肌梗死及缺血性卒中等缺血性事件的危险性下降20％。
临床试验中，氯吡格雷临床意义的不良反应有皮疹、腹泻、腹痛、消化不良、颅内出血、消化道出血，严重粒细胞减少、胃肠道出血、紫癜、淤血、血肿、鼻衄、血尿、眼出血(主要是结膜出血)、重中性粒细胞减少，再生障碍性贫血和严重血小板减少等，甚至还有过敏反应，表现为荨麻疹、瘙痒等。但是由于氯吡格雷具有良好治疗效果，其广泛应用已成业内共识，因此研究开发氯吡格雷或其可药用盐的新型制剂，提高患者顺应性，减少甚至杜绝不良反应，成为研发的热点问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种氯吡格雷或其可药用盐固体制剂，该制剂具有呈球形，单分散性好，规则，粒径分布均匀、包封率高、显著提升药物顺应性等特点，能够避免氯吡格雷副作用的发生。
本发明另一需要解决的问题是提供该制剂的制备方法。
本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。
一种氯吡格雷或其可药用盐固体制剂，它包括氯吡格雷或其可药用盐纳米微囊和药用辅料，所述纳米微囊由中氯吡格雷或其可药用盐与载体材料的重量比为5～10∶1，所述载体材料为黄原胶-丝素蛋白-微粉硅胶制成的组合物，其中黄原胶、丝素蛋白、微粉硅胶的用量比为1.5～4.5∶1∶1；所述氯吡格雷或其可药用盐纳米微囊和药用辅料的重量比为1∶0.6。
上述氯吡格雷或其可药用盐固体制剂，所述黄原胶、丝素蛋白与微粉硅胶的重量比为2.7∶1∶1。
上述氯吡格雷或其可药用盐固体制剂，所述药用辅料为稀释剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂及助流剂，其用量的重量比为20∶0.6∶0.3∶1.2∶3。
上述氯吡格雷或其可药用盐固体制剂，所述固体制剂为片剂、胶囊剂或颗粒剂。
一种制备上述氯吡格雷或其可药用盐固体制剂的方法，它按如下步骤进行：
a.制备组合物：将黄原胶与丝素蛋白按用量比例混合后，于55～60℃条件下搅拌熔融并保温，边搅拌边缓慢加入微粉硅胶，使微粉硅胶分散均匀，得组合物备用；
b.制备微乳：按照丙氧基化甲基葡萄糖苷重量、异丁醇体积、乙酸乙酯体积比为3∶1∶8的比例制得微乳，向乳液中加入氯吡格雷或其可药用盐，置于40～60℃水浴中；加入时，微乳与氯吡格雷或其可药用盐的体积重量比按ml/g计为：0.24～0.57∶1；
c.制备反应液：在微乳中加入步骤a中所得组合物，搅拌至均匀，以此溶液作为反应液，用10％质量浓度的NaOH溶液调节该反应液的pH值为8.0～10.0，加入10～20ml甲醇，恒温反应1～2小时；
d.制备悬浊液：将反应液降温至0℃，加入反应液体积0.08～0.125倍的戊二醛继续搅拌30分钟，再缓慢升温至40～60℃，加冰醋酸至pH值为2.0～4.0，得到悬浊液；
e.制备微囊：静止后待沉降完全，倾去上清液，过滤，用水洗至无醛味，抽干，即得微囊；
f.制备制剂：将所得微囊通过干法或湿法制粒与稀释剂、黏合剂、崩解剂、助流剂及润滑剂等药用辅料混合均匀制成颗粒剂、或压片或装入胶囊，即得固体制剂。
上述氯吡格雷或其可药用盐固体制剂的制备方法，所述步骤a中搅拌熔融并保温的温度为57℃；所述步骤b中水浴温度为50℃；所述步骤c中反应液的pH值为9.0；甲醇用量15ml；恒温反应1.5小时；所述步骤d中戊二醛用量为反应液体积的0.1倍，缓慢升温至50℃，冰醋酸调pH值为3.0。
本发明所提供的氯吡格雷或其可药用盐固体制剂以黄原胶-丝素蛋白-微粉硅胶组合物为包裹材料，通过选择黄原胶、丝素蛋白、微粉硅胶的优化比例、熔融温度、保温措施以及各种因素对制剂的影响，确定了制备条件，尤其当黄原胶与丝素蛋白、微粉硅胶的用量比为2.7∶1∶1，熔融温度57℃并保温；复凝聚pH值为9.0；甲醇用量15ml；复凝聚时间为1.5小时；交联剂的量为反应液体积0.1倍；交联时间为30分钟时，包封率更是达到95％以上。避免了药物突释，减少了不良反应，提高了患者的顺应性，从而避免了氯吡格雷发生的皮疹、腹泻、腹痛、消化不良、颅内出血、消化道出血，严重粒细胞减少、胃肠道出血、紫癜、淤血、血肿、鼻衄、血尿、眼出血(主要是结膜出血)、重中性粒细胞减少，再生障碍性贫血和严重血小板减少等，甚至还有过敏反应，表现为荨麻疹、瘙痒等副作用。
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
具体实施方式
实施例1硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备
(1)将黄原胶15g、丝素蛋白10g混合后，于55℃条件下搅拌熔融并保温，边搅拌边缓慢加入微粉硅胶10g，使微粉硅胶分散均匀，得组合物备用；
(2)用丙氧基化甲基葡萄糖苷15g、异丁醇5ml、乙酸乙酯40ml制得微乳，向乳液中加入硫酸氢氯吡格雷175g(以氯吡格雷计)，置于40℃水浴中；
(3)在微乳中加入(1)中所得组合物，搅拌至均匀，以此溶液作为反应液，用10％的NaOH溶液调节该反应液的pH值为8.0，加入10ml甲醇，恒温反应1小时；
(4)将反应液降温至0℃，加入反应液体积0.08倍的戊二醛继续搅拌30分钟，再缓慢升温至40℃，加冰醋酸至pH值为2.0，得到悬浊液；
(5)静止后待沉降完全，倾去上清液，过滤，用水洗至无醛味，抽干，即得。
实施例2硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备
(1)将黄原胶45g、丝素蛋白10g混合后，于60℃条件下搅拌熔融并保温，边搅拌边缓慢加入微粉硅胶10g，使微粉硅胶分散均匀，得组合物备用
(2)用丙氧基化甲基葡萄糖苷120g、异丁醇40ml、乙酸乙酯320ml制得微乳，向乳液中加入硫酸氢氯吡格雷650g(以氯吡格雷计)，置于60℃水浴中；
(3)在微乳中加入(1)所得组合物，搅拌至均匀，以此溶液作为反应液，用10％的NaOH溶液调节该反应液的pH值为10.0，加入20ml甲醇，恒温反应2小时；
(4)将反应液降温至0℃，加入反应液体积0.125倍的戊二醛继续搅拌30分钟，再缓慢升温至60℃，加冰醋酸至pH值为4.0，得到悬浊液；
(5)静止后待沉降完全，倾去上清液，过滤，用水洗至无醛味，抽干，即得。
实施例3硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备
(1)将黄原胶25g、丝素蛋白10g混合后，于58℃条件下搅拌熔融并保温，边搅拌边缓慢加入微粉硅胶10g，使微粉硅胶分散均匀，得组合物备用；
(1)用丙氧基化甲基葡萄糖苷60g、异丁醇20ml、乙酸乙酯160ml制得微乳向乳液中加入硫酸氢氯吡格雷315g(以氯吡格雷计)，置于50℃水浴中；
(2)在微乳中(1)中所得组合物，搅拌至均匀，以此溶液作为反应液，用10％的NaOH溶液调节该反应液的pH值为9.0，加入18ml甲醇，恒温反应1.5小时；
(3)将反应液降温至0℃，加入反应液体积0.1倍的戊二醛继续搅拌30分钟，再缓慢升温至50℃，加冰醋酸至pH值为3.0，得到悬浊液；
(4)静止后待沉降完全，倾去上清液，过滤，用水洗至无醛味，抽干，即得。
实施例4硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备
(1)将黄原胶35g、丝素蛋白10g混合后，于56℃条件下搅拌熔融并保温，边搅拌边缓慢加入微粉硅胶10g，使微粉硅胶分散均匀，得组合物备用；
(2)用丙氧基化甲基葡萄糖苷90g、异丁醇30ml、乙酸乙酯240ml制得微乳，向乳液中加入硫酸氢氯吡格雷495g(以氯吡格雷计)，置于60℃水浴中；
(3)在微乳中加入(1)所得组合物，搅拌至均匀，以此溶液作为反应液，用10％的NaOH溶液调节该反应液的pH值为10.0，加入13ml甲醇，恒温反应2小时；
(4)将反应液降温至0℃，加入反应液体积0.125倍的戊二醛继续搅拌30分钟，再缓慢升温至60℃，加冰醋酸至pH值为4.0，得到悬浊液；
(5)静止后待沉降完全，倾去上清液，过滤，用水洗至无醛味，抽干，即得。
将上述1～4实施例中所得的氯吡格雷或其可药用盐纳米微囊通过干法或湿法制粒与稀释剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂及助流剂等药用辅料混合均匀制成颗粒剂、或压片或装入胶囊。
实施例5硫酸氢氯吡格雷片剂的制备、体外溶出与临床不良反应情况
一、硫酸氢氯吡格雷片剂的制备
(1)将黄原胶27g、丝素蛋白10g混合后，于56℃条件下搅拌熔融并保温，边搅拌边缓慢加入微粉硅胶10g，使微粉硅胶分散均匀，得组合物备用；
(2)用丙氧基化甲基葡萄糖苷30g、异丁醇10ml、乙酸乙酯80ml制得微乳，向乳液中加入硫酸氢氯吡格雷376g(以氯吡格雷计)，置于50℃水浴中；
(3)在微乳中加入(1)所得组合物，搅拌至均匀，以此溶液作为反应液，用10％的NaOH溶液调节该反应液的pH值为9.0，加入15ml甲醇，恒温反应1.5小时；
(4)将反应液降温至0℃，加入反应液体积0.1倍的戊二醛继续搅拌30分钟，再缓慢升温至50℃，加冰醋酸至pH值为3.0，得到悬浊液；
(5)静止后待沉降完全，倾去上清液，过滤，用水洗至无醛味，抽干，备用。
(6)取步骤(5)中所得沉降物氯吡格雷计200g与乳糖95.6g、聚乙烯吡咯烷酮2.9g、十二烷基硫酸钠1.4g、羧甲基淀粉钠5.7g和氢化植物油14.3g，压片得氯吡格雷规格为75mg/片的片剂。
二、硫酸氢氯吡格雷片剂的体外溶出
溶出介质为经脱气处理的pH6.80磷酸盐缓冲液900ml、转速为100r/min、温度为37.0℃±0.5℃，分别于5、15、30、45、60、120、240、360和480min后取样5ml，用微孔滤膜过滤，并补人等量介质，取滤液在波长321nm处测定其，由标准曲线回归方程查出c(ml)，计算累积溶出百分率，并以市售的氯吡格雷片剂作为对照，见表1。
表1本发明氯吡格雷片剂和市售片剂体外溶出实验结果
结果表明，与氯吡格雷普通片相比，本发明氯吡格雷片剂具有明显的缓释作用，减少了毒副作用，提高了患者的顺应性。
三、硫酸氢氯吡格雷片剂临床研究不良反应情况
200例患者参与了本品的临床研究，随机平均分为试验组和对照组，其中试验组服用本发明氯吡格雷片剂，对照组服用市售氯吡格雷普通片剂，规格均为75mg/片，2次/日，每次1片，连续服用35周，见表2。
表2临床研究中本发明固体制剂与市售普通制剂的不良反应
由于本发明制剂具有明显的缓释作用，减少了毒副作用，提高了患者的顺应性，与市售普通制剂相比明显的减轻了皮疹、腹泻、腹痛、消化不良、颅内出血、消化道出血，严重粒细胞减少、胃肠道出血、紫癜、淤血、血肿、鼻衄、血尿、眼出血(主要是结膜出血)、重中性粒细胞减少，再生障碍性贫血和严重血小板减少等，荨麻疹、瘙痒等不良反应的发生，具有显著的技术进步。
显然，本发明中上述实施例仅仅是为清楚说明而列举的实例，而并非是对本发明保护范围的限定，在上述基础上做出的其它形式的变化，仍处于本发明的保护范围之中。
Claims (5)
1.一种氯吡格雷或其可药用盐固体制剂，其特征在于，它包括氯吡格雷或其可药用盐纳米微囊和药用辅料，所述纳米微囊中氯吡格雷或其可药用盐与载体材料的重量比为5～10∶1，所述载体材料为黄原胶-丝素蛋白-微粉硅胶制成的组合物，其中黄原胶、丝素蛋白、微粉硅胶的用量比为1.5～4.5∶1∶1；所述氯吡格雷或其可药用盐纳米微囊和药用辅料的重量比为1∶0.6；
制备按如下步骤进行：
a.制备组合物：将黄原胶与丝素蛋白按用量比例混合后，于55～60℃条件下搅拌熔融并保温，边搅拌边缓慢加入微粉硅胶，使微粉硅胶分散均匀，得组合物备用；
b.制备微乳：按照丙氧基化甲基葡萄糖苷重量、异丁醇体积、乙酸乙酯体积比为3∶1∶8的比例制得微乳，向乳液中加入氯吡格雷或其可药用盐，置于40～60℃水浴中；加入时，微乳与氯吡格雷或其可药用盐的体积重量比按ml/g计为：0.24～0.57∶1；
c.制备反应液：在微乳中加入步骤a中所得组合物，搅拌至均匀，以此溶液作为反应液，用10％质量浓度的NaOH溶液调节该反应液的pH值为8.0～10.0，加入10～20ml甲醇，恒温反应1～2小时；
d.制备悬浊液：将反应液降温至0℃，加入反应液体积0.08～0.125倍的戊二醛继续搅拌30分钟，再缓慢升温至40～60℃，加冰醋酸至pH值为2.0～4.0，得到悬浊液；
e.制备微囊：静止后待沉降完全，倾去上清液，过滤，用水洗至无醛味，抽干，即得微囊；
f.制备制剂：将所得微囊通过干法或湿法制粒与稀释剂、黏合剂、崩解剂、助流剂及润滑剂混合均匀制成颗粒剂、或压片或装入胶囊，即得固体制剂。
2.根据权利要求1所述的固体制剂，其特征在于：
所述步骤a中搅拌熔融并保温的温度为57℃；
所述步骤b中水浴温度为50℃；
所述步骤c中反应液的pH值为9.0；甲醇用量15ml；恒温反应1.5小时；
所述步骤d中戊二醛用量为反应液体积的0.1倍，缓慢升温至50℃，冰醋酸调pH值为3.0。
3.根据权利要求1或2所述的固体制剂，其特征在于，所述黄原胶、丝素蛋白、微粉硅胶的重量比为2.7∶1∶1。
4.根据权利要求3所述的固体制剂，其特征在于，所述药用辅料为稀释剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂及助流剂，其用量的重量比为20∶0.6∶0.3∶1.2∶3。
5.根据权利要求4所述的固体制剂，其特征在于，所述固体制剂为片剂、胶囊剂或颗粒剂。
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