CN103417502B - 一种硫酸氢氯吡格雷片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种硫酸氢氯吡格雷片剂及其制备方法，首先将硫酸氢氯吡格雷和羟丙基纤维素利用液中干燥法制备成微囊，然后与药剂学上常用的辅料混合，压片而成。

Description

一种硫酸氢氯吡格雷片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种硫酸氢氯吡格雷片剂及其制备方法。

背景技术

氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，通过选择性抑制二磷酸腺苷(ADP)与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化，从而达到抑制血小板聚集的作用。氯吡格雷是一种药物前体，通过氧化作用形成2-氧基-氯吡格雷，然后再经过水解形成活性代谢物(一种硫醇衍生物)；氧化作用主要由细胞色素P450同功酶2B6和3A4调节，1A1、1A2和2C19也有一定的调节作用。体外分离这种活性代谢物显示它可迅速不可逆的与血小板受体结合，从而抑制血小板聚集。氯吡格雷通过抑制血小板凝集减少了动脉阻塞的机会，达到预防中风和心脏病发作的疗效，并能有效冶疗和预防动脉粥样硬化。

硫酸氢氯吡格雷的化学名称为S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7，-四氢噻吩[3，2-c]并吡啶-5)乙酸甲酯的硫酸氢盐，其结构式如下：

硫酸氢氯吡格雷在水、甲醇、乙醇或冰醋酸中溶解，在丙酮或氯仿中极微溶解；在醋酸乙酯中几乎不溶。片剂生产存在的两个主要问题是：1)稳定性较差：硫酸氢氯吡格雷具有羧酸酯结构，对湿热不稳定，容易水解脱脂，形成氯吡格雷酸，尤其是，US6914141指出润滑剂硬脂酸镁可以加速氯吡格雷的降解；2)硫酸氢氯吡格雷片剂在生产过程中易粘冲。

CN101590023B本发明公开了一种硫酸氢氯吡格雷片剂及其制备方法。添加了维生素C、丁羟基茴香醚中的一种或两种的混合物，其重量百分比为0.05～5％。能很好的抑制氯吡格雷转化为氯吡格雷酸和氯吡格雷右旋异构体转化为左旋异构体。但维生素C、丁羟基茴香醚本身容易氧化降解，对人体造成一定危害。

CN101766573B公开了硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备工艺。含有下述成分：作为活性成分的硫酸氢氯吡格雷，作为抗粘剂/覆盖剂的微粉硅胶，以及选自下组的载体：稀释剂、粘合剂、助流剂、崩解剂和/或润滑剂。本发明还提供了所述的硫酸氢氯吡格雷片剂的制备方法。本发明可有效减少冲压过程中的粘结情况，提高成品质量。加入微粉硅胶，虽然有抗粘效果，但由于微粉硅胶极易吸潮，不利于贮存过程中的稳定性。

美国专利US6914141公开了一种药用片剂包含硫酸氢氯吡格雷并且润滑剂需要硬脂酸锌、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠。但硬脂酸熔点低，压片容易因冲头发热而融化，反而加速粘冲；硬脂酸锌、硬脂酰醇富马酸钠在国内为非药用辅料，安全性无法保障。

美国专利US4591592公开一种防止硫酸氢氯吡格雷降解的方法，使用抗坏血酸、安息香酸、酒石酸、富马酸、柠檬酸等。加入酸性物质抑制药物降解，但同样没有解决压片粘冲问题。

PCT申请WO2005/048992公开一类氯吡格雷甲磺酸盐、氢溴酸盐和盐酸盐的处方，公开了用聚醋酸乙烯酯或聚乙烯醇和一种疏水性成分如氢化植物油包住氯吡格雷微粒、颗粒或附聚物。利用疏水性成分包裹氯吡格雷，尽管可以避免压片粘冲问题，但不利于药物溶出。

CN101791309B，含硫酸氢氯吡格雷的固体组合物，它包括100重量份的硫酸氢氯吡格雷和5-100重量份的液体石蜡与滑石粉的混合物。液体石蜡与滑石粉的加入，尽管可以避免粘冲问题，但大量液体石蜡与滑石粉的摄入对患者不利。

CN102961355A本发明公开了一种硫酸氢氯吡格雷片及其制备方法，在制粒过程中，采用内加和外加法加入预胶化淀粉和聚乙二醇6000，减少了压片过程中药物的粘冲。另外，本发明采用干法制粒。聚乙二醇熔点低，压片过程本身就会熔融而造成压片粘冲。

发明内容

针对现有技术的不足，发明人考虑到将硫酸氢氯吡格雷制备微囊，药物作为囊心物被包裹在囊材中，增避免制剂生产过程中的粘冲问题。制备微囊方法较多，但从已发表的论文看，相分离法普遍存在微囊粘连、聚集问题，该方法过分敏感，条件的微小变化可引起明显的效果差异，因硫酸氢氯吡格雷有羧酸酯结构，在制备过程中，pH的改变，温度、水分都可能造成硫酸氢氯吡格雷的降解。故不能选用该方法。

喷雾干燥法，需要喷雾设备，制备与干燥过程温度较高，容易造成药物降解。

缩聚法，需加化学交联剂固化，易造成残留，故不宜采用。

经过大量实验摸索，发明人最终选用液中干燥法制备硫酸氢氯吡格雷微囊。

发明人在本项发明中，创造性提出，利用羟丙基纤维素作为囊材，制备硫酸氢氯吡格雷微囊制剂。发明人是这样考虑的：羟丙基纤维素在丙酮中溶解，硫酸氢氯吡格雷极微溶解，故能制成微囊；羟丙基纤维素水溶性好，无吸湿性，因此制备含药微囊后，药物无法与外界接触，可解决粘冲问题，也避免了药物与碱性润滑剂接触，故可以随意选用润滑剂；由于药物被包封在微囊内部，避免了水分对药物的影响，稳定性可能会得到改善。

实验结果表明：本发明工艺，不但解决了硫酸氢氯吡格雷粘冲问题，而且制备的制剂稳定性好，所制备的制剂经6个月稳定性考察，各项指标基本不变，取得了意想不到的效果。

本发明是通过如下技术实现的：

所述的硫酸氢氯吡格雷片剂及其制备方法，先将硫酸氢氯吡格雷和羟丙基纤维素利用液中干燥法制备成微囊，然后与药剂学上常用的辅料混合，压片而成。

所述的片剂及其制备方法，硫酸氢氯吡格雷与羟丙基纤维素的重量比为1∶2-6，优选的重量比为1∶3-5，最优选的重量比为1∶4。

所述的片剂及其制备方法，药剂学上常用辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂。

所述的片剂及其制备方法，填充剂为乳糖、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙、糊精中的一种或多种。优选的是微晶纤维素。

所述的片剂及其制备方法，崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。优选的是交联聚维酮。

所述的片剂及其制备方法，润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸中的一种或多种，优选的是硬脂酸镁。

所述的片剂及其制备方法，液中干燥法制各微囊时，所用的有机溶剂为丙酮。

所述的片剂及其制备方法，其特征在于由如下方法制备：

(1)硫酸氢氯吡格雷过100目筛，分散在液体石蜡中；

(2)羟丙基纤维素溶解在丙酮中；

(3)搅拌下，将(1)加入到(2)中，连续蒸发除去丙酮；

(4)分离得微囊，微囊用乙醚洗涤，干燥；

(5)将干燥后的微囊与微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合，压片。

与现有技术相比，本发明具有如下优势：

(1)润滑剂可自由选择，都不会造成药物降解；

(2)制备的制剂稳定性好；

(3)不影响药物溶出；

(4)生产工艺易放大。

具体实施例

现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1

制备工艺：

硫酸氢氯吡格雷过100目筛，混悬于液体石蜡中，与溶有羟丙基纤维素的丙酮溶液混合，搅拌形成乳状液，蒸发除去丙酮，从液体石蜡中分离含药的微囊，用乙醚充分洗涤，干燥。

将得到的微囊与羧甲基淀粉钠、乳糖、硬脂酸镁混合均匀，压片。

实施例2

制备工艺：

硫酸氢氯吡格雷过100目筛，混悬于液体石蜡中，与溶有羟丙基纤维素的丙酮溶液混合，搅拌形成乳状液，蒸发除去丙酮，从液体石蜡中分离含药的微囊，用乙醚充分洗涤，干燥。

将得到的微囊与交联聚维酮、淀粉、滑石粉混合均匀，压片。

实施例3

制备工艺：

硫酸氢氯吡格雷过100目筛，混悬于液体石蜡中，与溶有羟丙基纤维素的丙酮溶液混合，搅拌形成乳状液，蒸发除去丙酮，从液体石蜡中分离含药的微囊，用乙醚充分洗涤，干燥。

将得到的微囊与交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀，压片。

对比实施例1

制备工艺：

硫酸氢氯吡格雷过100目筛，与羟丙基纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀，压片。

对比实施例2

制备工艺：

硫酸氢氯吡格雷过100目筛，混悬于液体石蜡中，与溶有羟丙基纤维素的乙醇溶液混合，搅拌形成乳状液，蒸发除去乙醇，从液体石蜡中分离含药的微囊，用乙醚充分洗涤，干燥。

将得到的微囊与交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀，压片。

对比实施例3

制备工艺：

硫酸氢氯毗格雷、羟丙基纤维素溶于乙醇中，蒸发除去乙醇，得到硫酸氢氯吡格雷与羟丙基纤维素混合物，用乙醚充分洗涤，干燥。

将得到的混合物与交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀，压片。

验证实施例

1、溶出度测定方法：取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，以0.01mol/L盐酸溶液1000ml为溶剂，转速为每分钟50转。依法操作，经30min时，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液(75mg规格：精密量取续滤液3ml，用0.01mol/L盐酸溶液稀释至10ml，摇匀，作为供试品溶液)。另精密称取硫酸氢氯吡格雷对照品适量，加甲醇20ml使溶解，并用溶出介质稀释制成每1ml中约含30μg的溶液，作为对照品溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA)，240nm处测定其吸收值，计算每片的溶出量。结果见表1。

2、有关物质检测方法：照高效液相色谱法测定(中国药典2010年版附录VD)。色谱条件：ULTRON ES-OVM(150mm×4.6mm，5μm)色谱柱，以硫酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.36g，用水500ml溶解并稀释至1000m )∶乙腈(80∶20)为流动相，检测波长220nm，柱温25℃，流速1.0ml/min。硫酸氢氯吡格雷与相邻杂质峰的分离度应符合要求。硫酸氢氯吡格雷对照品溶液配制：精密称取约25mg硫酸氢氯吡格雷对照品，置50ml容量瓶，加约5ml甲醇，超声使溶解，用流动相定容至刻度，移取5.0ml上述溶液至50ml容量瓶，用流动性定容至刻度，移取1.0ml上述溶液至100ml容量瓶，用流动相定容至刻度，即得。

杂质对照品储备液配制：精密称取约10mg氯吡格雷有关物质A(化学名(+)-S-(O氯苯基)-6，7二氢噻吩[3，2-c]吡啶-5(4H-醋酸))对照品置100ml容量瓶，加约5ml甲醇超声使溶解，用甲醇定容至刻度，摇匀，即为0.1mg/ml氯吡格雷有关物质A对照品储备液。同法制备氯吡格雷有关物质B(化学名：甲基(±)-(O-氯苯基)-4，5二氢噻吩[2，3-c]吡啶-6(7H-醋酸盐，硫酸氢盐)和氯吡格雷有关物质C(化学名：甲基(-)-(O-氯苯基)-6，7二氢噻吩[3，2-c]吡啶-5(4H-醋酸盐，硫酸氢盐)对照品储备液。

杂质对照品混合溶液：移取1.0ml氯吡格雷有关物质A储备溶液、3.0ml有关物质B储备溶液和5.0ml有关物质C储备液置100ml容量瓶，用流动相定容至刻度，摇匀，作为杂质对照品混合溶液。

供试品溶液：取本品10片，研细，精密称取细粉适量(约相当于氯吡格雷37.5mg)，置100ml容量瓶中，加流动相振摇使硫酸氢氯吡格雷溶解，再加流动相稀释至刻度，滤过，取续滤液作为供试品溶液。

精密量取杂质对照品混合溶液及供试品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算单个未知杂质和总杂质含量。结果见表2。

3、片剂外观检查，结果见表3

表1溶出度测定结果

实施例	0天结果(％)	40℃，75％RH加速6个月(％)
			实施例1	99.8	98.9
实施例2	98.7	97.8
			实施例3	100.2	99.6
对比实施例1	99.6	86.2
			对比实施例2	98.7	85.4
对比实施例3	96.9	83.2

从表1中看出：实施例1-3完全溶出，加速6个月，药物仍能完全溶出：对比实施例4-6经过加速后，溶出度明显下降，可能与药物降解有关。

表2有关物质测定结果

实施例	0天结果(％)	40℃，75％RH加速6个月(％)
			实施例1	单杂0.05，总杂0.21	单杂0.07，总杂0.31
实施例2	单杂0.04，总杂0.23	单杂0.06，总杂0.32
			实施例3	单杂0.05，总杂0.24	单杂0.07，总杂0.29
对比实施例1	单杂0.11，总杂0.32	单杂0.52，总杂2.18
			对比实施例2	单杂0.12，总杂0.35	单杂0.31，总杂1.02
对比实施例3	单杂0.14，总杂0.36	单杂0.74，总杂3.89

从表2中看出：本发明实施例1-3，加速考察6个月，有关物质基本不变，稳定性好；对比实施例1，采用直接压片，原料与硬脂酸镁充分接触，导致原料迅速降解；对比实施例2，用乙醇代替丙酮，因药物在乙醇中溶解，过制备的为微球，即药物分散在羟丙基纤维素中，仍与硬脂酸镁有所接触，故有关物质仍会明显增加；对比实施例3，仅制备了主药与羟丙基纤维素的混合物，故稳定性差。

表3片剂外观检查

实施例	外观性状
		实施例1	片面光滑
实施例2	片面光滑
		实施例3	片面光滑
对比实施例1	粘冲明显
		对比实施例2	略有粘冲
对比实施例3	粘冲明显

从表3中看出：本发明实施例片面光滑，没有粘冲现象；对比实施例1，直接压片，粘冲明显；对比实施例2，用乙醇代替丙酮，原料与外界仍有接触，故略有粘冲；对比实施例3，制备了原料与羟丙基纤维素混合物，未将原料包裹，故粘冲明显。

上述结果进一步表明：本发明技术制备的硫酸氢氯吡格雷片溶出度、有关物质较好，不因加速考察而明显变化，解决了其稳定性差的问题，同时本发明技术制备的片剂片面光滑，解决粘冲问题。

进一步验证了本发明的优越性。

Claims (11)

1.一种硫酸氢氯吡格雷片剂，其特征在于：它由如下方法制备：先将硫酸氢氯吡格雷和羟丙基纤维素利用液中干燥法制备成微囊，然后与药剂学上常用的辅料混合，压片而成；硫酸氢氯吡格雷与羟丙基纤维素的重量比为1∶2-6，液中干燥法制备微囊时，所用的有机溶剂为丙酮。

2.如权利要求1所述的片剂，其特征在于硫酸氢氯吡格雷与羟丙基纤维素的重量比为1∶3-5。

3.如权利要求1所述的片剂，其特征在于硫酸氢氯吡格雷与羟丙基纤维素的重量比为1∶4。

4.如权利要求1所述的片剂，其特征在于药剂学上常用辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂。

5.如权利要求4所述的片剂，其特征在于填充剂为乳糖、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙、糊精中的一种或多种。

6.如权利要求4所述的片剂，其特征在于填充剂为微晶纤维素。

7.如权利要求4所述的片剂，其特征在于崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。

8.如权利要求4所述的片剂，其特征在于崩解剂为交联聚维酮。

9.如权利要求4所述的片剂，其特征在于润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸中的一种或多种。

10.如权利要求4所述的片剂，其特征在于润滑剂为硬脂酸镁。

11.如权利要求1所述的片剂，其特征在于由如下方法制备：

(1)硫酸氢氯吡格雷过100目筛，分散在液体石蜡中；

(2)羟丙基纤维素溶解在丙酮中；

(3)搅拌下，将(1)加入到(2)中，连续蒸发除去丙酮；

(4)分离得微囊，微囊用乙醚洗涤，干燥；

(5)将干燥后的微囊与微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合，压片。